CN106732769A - 一种高效合成麦氏酸的负载型固体酸催化剂及其制备方法 - Google Patents

一种高效合成麦氏酸的负载型固体酸催化剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种高效合成麦氏酸的负载型固体酸催化剂及其制备方法，本发明在氧化剂和酸性条件中，加入MCM‑41负载的催化剂，20℃～80℃温度下搅拌至反应完全后，经过滤、洗涤、干燥得负载型固体酸催化剂；在反应釜中加入醋酸酐和丙二酸后开启搅拌，加入上述制备得到的负载型固体酸催化剂，冷却至‑5～10℃，搅拌8～24h后，滴加丙酮，HPLC监测反应，制备得到麦氏酸。本发明原料来源广，价格较低廉，反应条件温和，收率高；同时还具有催化剂活性高、使用寿命长、可重复使用多次、反应容易控制、设备要求简单等优点；与其他工艺相比，得到的麦氏酸纯度很高，水分更少，易保存。

Description

一种高效合成麦氏酸的负载型固体酸催化剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种负载型固体酸催化剂，尤其是涉及一种高效合成麦氏酸的负载型固体酸催化剂及其制备方法。
背景技术
西他列汀，英文名称sitagliptin，中文别名：7-[(3R)-3-氨基-1-氧-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]-5,6,7,8-四氢-3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪，其分子结构如(I)所示。西他列汀是一种安全、有效的治疗2型糖尿病的药物，有良好的耐受性和安全性，主要是通过抑制DPP-4对GLP-1和GIP的灭活以达到治疗糖尿病的目的，而GLP-1是葡萄糖依赖性地刺激胰岛素分泌以降低血糖的，故低血糖的发生率较低。与传统的口服降糖药物相比，低血糖、体重增加、胃肠耐受性差等不良反应的发生率较低。因此，该药具有良好的市场前景。
西他列汀具有很好的市场前景，因而其研究开发也受到了人们极大地重视，其中制备具有(R)-3-氨基-4-(2,4,5-三氟苯基)丁酸是技术关键所在，也是影响该产品工业化生产成本的最主要因数。目前文献报道的合成路线较多，主要有以下二条：
路线一：
该路线(J Med Chem,2005,141-151)以Schollkopf试剂(2S)-(+)-2,5-二氢-3,6-二甲基氧基-2-异丙基吡嗪为起始原料，经烃化，酯化，(Boc)2O保护氨基，脂基水解，Arndt-Eistert反应得到叔丁氧羰基保护的目标产物(>99％ee)。此路线是第一代合成路线，是克量级合成方法。但路线中用到昂贵的试剂，生产成本高。
路线二：
该路线(WO 2004085661)以2,4,5-三氟苯乙酸为起始原料，经氯代，缩合，开环，引入手性试剂，还原双键，脱手性试剂，水解，得到目标产物。
对比二条路线可看出，路线一用到了昂贵的手性辅基Schollkopf试剂，反应条件相对苛刻，需要-78℃，所用的试剂比较危险，中间产物的精制需要经过柱层析分离，不太适宜当前工业化生产条件。路线二使用麦氏酸(2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮)来代替昂贵的Schollkopf试剂，来引入手性胺基的方法，即将手性胺的手性转移到酮，形成新的手性胺，反应方法简单，只要通过简单的重结晶就能拿到产物，收率在95％以上，大大降低了成本。因此高质量的麦氏酸是路线二实施的关键，常见制备麦氏酸的方法主要是在硫酸催化下丙二酸与丙酮在乙酸酐中发生缩合反应，生出麦氏酸和二分子羧酸，但这些方法存在的问题主要有纯度不高、后处理麻烦、需要大量的硫酸、会产生大量的废水、腐蚀设备。
发明内容
为了克服现有技术存在的不足，本发明提供了一种高效合成麦氏酸的负载型固体酸催化剂及其制备方法。
一种高效合成麦氏酸的负载型固体酸催化剂，其结构式如(I)所示：
作为优选，负载型固体酸催化剂在制备西他列汀中间体麦氏酸中的应用，其方法为：在反应釜中加入醋酸酐和丙二酸后开启搅拌，加入上述制备得到的负载型固体酸催化剂，冷却至-5～10℃，搅拌8～24h后，滴加丙酮，HPLC监测反应，制备得到麦氏酸。
反应路线如下：
作为优选，冷却至10℃，搅拌时间为12h。
本发明还提供了一种上述负载型固体酸催化剂的制备方法，包括下述步骤：
(1)MCM-41和巯丙基三甲氧基硅烷反应制备得到结构式如(II)所示的MCM-41负载的催化剂；
(2)在氧化剂和酸性条件中，加入MCM-41负载的催化剂，20℃～80℃温度下搅拌至反应完全后，经过滤、洗涤、干燥得产物。
本发明步骤(1)中羟基与三甲氧基硅烷易制备，重点在于优化得到结构式如(I)所示负载型固体酸催化剂的制备方法，具体的以氧化剂，和强酸反应得到，其反应路线如下：
本发明所涉及到的试剂的纯度级别为化学纯(CP)以上，MCM-41和巯丙基三甲氧基硅烷购自百灵威科技有限公司。
作为优选，所述MCM-41负载的催化剂、氧化剂、酸的质量比为1∶1～2：1～3。
作为优选，所述氧化剂为双氧水、过氧化叔丁醇、过氧化氢异丙基、或其相应的液体氧化剂。
作为优选，所述酸为下列之一：硫酸、盐酸、硝酸、磷酸。
作为优选，所述氧化剂为双氧水，酸为硫酸，反应温度为30～45℃。
作为优选，所述MCM-41负载的催化剂、氧化剂、酸的质量比为1：2∶2。
作为优选，步骤(2)具体为：在双氧水中，加入MCM-41负载的催化剂、硫酸，40℃温度下搅拌8小时；然后过滤，用水洗涤3次，于真空干燥箱110℃烘10小时得产物；其中，所述MCM-41负载的催化剂、双氧水、硫酸的质量比为1：2：2。
本发明的有益效果在于：
(1)本发明原料来源广，价格较低廉，反应条件温和，收率高；
(2)催化剂活性高、稳定性、活性组分分散度高、使用寿命长，可重复使用多次，流程短，操作简单，反应容易控制，设备要求简单；
(3)与其他工艺相比，得到的麦氏酸纯度很高，水分更少，易保存。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明所要保护的范围并不限于此。
制备负载型固体酸催化剂，包括下述步骤：
(1)MCM-41和巯丙基三甲氧基硅烷反应制备得到结构式如(II)所示的MCM-41负载的催化剂；
(2)在氧化剂和酸性条件中，加入MCM-41负载的催化剂，20℃～80℃温度下搅拌至反应完全后，经过滤、洗涤、干燥得产物，结构式如(I)所示，合成路线如下：
本发明步骤(1)中羟基与三甲氧基硅烷易制备，重点在于优化得到结构式如(I)所示负载型固体酸催化剂的制备方法，步骤(2)具体为：在氧化剂中，加入MCM-41负载的催化剂、酸，30～45℃温度下搅拌8小时；然后过滤，用水洗涤3次，于真空干燥箱110℃烘10小时得产物；其中，氧化剂为下列之一：过氧化叔丁醇、双氧水、过氧化氢异丙基，酸为下列之一：磷酸、硫酸、硝酸、盐酸；所述MCM-41负载的催化剂、氧化剂、酸的质量比为1：2：2。
不同条件下制备负载型固体酸催化剂的各实施例及收率如表1所示：
表1
实施例 酸 氧化剂 温度(℃) 时间(h) 收率(％)
实施例1 磷酸 过氧化叔丁醇 40 8 70.5
实施例2 磷酸 双氧水 40 8 86.2
实施例3 磷酸 过氧化氢异丙基 40 8 65.2
实施例4 硫酸 双氧水 40 8 97.3
实施例5 硝酸 双氧水 40 8 90.0
实施例6 盐酸 双氧水 40 8 82.3
实施例7 硫酸 双氧水 30 8 95.7
实施例8 硫酸 双氧水 35 8 96.5
实施例9 硫酸 双氧水 45 8 97.0
综上得到反应效果最好的是实施例4，在这个条件下制备得到负载型固体酸催化剂的收率可以达到97.3％。
麦氏酸的制备
(a)在双氧水中，加入MCM-41负载的催化剂、硫酸，40℃温度下搅拌8小时；然后过滤，用水洗涤3次，于真空干燥箱110℃烘10小时得负载型固体酸催化剂，备用；其中，所述MCM-41负载的催化剂、双氧水、硫酸的质量比为1：1～2：1～2.5；
(b)反应釜中加入醋酸酐和丙二酸后开启搅拌，加入负载型催化剂，冷却至-5～10℃，搅拌8～24h后，滴加丙酮，HPLC监测反应，制备得到麦氏酸。
不同条件下制备麦氏酸的各实施例及收率如表2所示：
表2
综上得到反应效果最好的是实施例12，在这个条件下制备得到麦氏酸的收率可以达到99.2％。另外在此催化条件下，负载型固体酸催化剂还可以循环使用5次，催化效果没有明显下降，具体如表3所示：
表3
序号 循环次数 麦氏酸收率(％)
1 第一次 99.0
2 第二次 98.5
3 第三次 97.0
4 第四次 97.0
5 第五次 96.0
最后，还需要注意的事，以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种高效合成麦氏酸的负载型固体酸催化剂，其特征在于结构式如(I)所示：
2.根据权利要求1所述的高效合成麦氏酸的负载型固体酸催化剂，其特征在于：负载型固体酸催化剂在制备西他列汀中间体麦氏酸中的应用，其方法为：在反应釜中加入醋酸酐和丙二酸后开启搅拌，加入上述制备得到的负载型固体酸催化剂，冷却至-5～10℃，搅拌8～24h后，滴加丙酮，HPLC监测反应，制备得到麦氏酸。
3.根据权利要求2所述的高效合成麦氏酸的负载型固体酸催化剂，其特征在于：冷却至10℃，搅拌时间为12h。
4.权利要求1所述的负载型固体酸催化剂的制备方法，其特征在于包括下述步骤：
(1)MCM-41和巯丙基三甲氧基硅烷反应制备得到结构式如(II)所示的MCM-41负载的催化剂；
(2)在氧化剂和酸性条件中，加入MCM-41负载的催化剂，20℃～80℃温度下搅拌至反应完全后，经过滤、洗涤、干燥得产物。
5.根据权利要求4所述的负载型固体酸催化剂的制备方法，其特征在于：所述MCM-41负载的催化剂、氧化剂、酸的质量比为1：1～2：1～3。
6.根据权利要求4所述的负载型固体酸催化剂的制备方法，其特征在于：所述氧化剂为双氧水、过氧化叔丁醇、过氧化氢异丙基、或其相应的液体氧化剂。
7.根据权利要求4所述的负载型固体酸催化剂的制备方法，其特征在于：所述酸为下列之一：硫酸、盐酸、硝酸、磷酸。
8.根据权利要求4所述的负载型固体酸催化剂的制备方法，其特征在于：所述氧化剂为双氧水，酸为硫酸，反应温度为30～45℃。
9.根据权利要求5所述的负载型固体酸催化剂的制备方法，其特征在于：所述MCM-41负载的催化剂、氧化剂、酸的质量比为1：2：2。
10.根据权利要求4所述的负载型固体酸催化剂的制备方法，其特征在于：步骤(2)具体为：在双氧水中，加入MCM-41负载的催化剂、硫酸，40℃温度下搅拌8小时；然后过滤，用水洗涤3次，于真空干燥箱110℃烘10小时得产物；其中，所述MCM-41负载的催化剂、双氧水、硫酸的质量比为1：2：2。
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