CN101891646A - 五氯柳胺的制备方法 - Google Patents

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陈连方
张建峰
郁昕
王四香
谢小强
施文俊
王超
吴建才
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Abstract

本发明公开了一种五氯柳胺的制备方法，以市场上易得的2，4-二氯苯酚为原料，经硝化、还原，最后与3，5，6-三氯水杨酸缩合得到五氯柳胺，步骤简单、路线较短，且原料易得、成本较低，适合推广应用。

Description

五氯柳胺的制备方法
技术领域
本发明涉及一种化合物的制备方法，具体涉及一种五氯柳胺的制备方法。
背景技术
五氯柳胺(Oxyclozanide)，又名羟氯柳胺、羟氯柳苯胺和羟氯扎胺，属于卤代水杨酰替苯胺类化合物，是一种水杨酰苯胺类驱虫药，目前主要用于治疗和控制牛羊等动物的吸虫病。
与其他水杨酰苯胺类驱虫药相似，五氯柳胺是一种氧化磷酸化解偶联剂，其作用机理是抑制虫体线粒体的磷酸化过程，阻止虫体内三磷酸腺苷(ATP)即能量的产生，从而导致虫体因能量代谢紊乱而死亡。五氯柳胺的主要应用方式为：作为口服顿服药单独给药、与盐酸左旋咪唑或奥芬达唑联合给药，或以粉剂的形式混合至进饲料中给药。近年来发现五氯柳胺不仅对牛羊肝片吸虫有较好的驱虫效果，而且对绦虫、线虫都有活性，且其毒性低、无残留，因此在驱虫药市场得到了广泛应用。
然而，迄今为止，国内外关于五氯柳胺的合成路线鲜有报道。因此，开发一种简单、经济且适宜工业化生产的五氯柳胺的制备方法具有现实的积极意义。
发明内容
本发明目的是提供一种五氯柳胺的制备方法。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种五氯柳胺的制备方法，包括如下步骤：
(1)将2，4-二氯苯酚进行硝化反应，得到如下通式的化合物2
Figure BSA00000179887800021
其中，R为酚羟基保护基；所述硝化反应所用的试剂为硝酸、混合酸或混合物，所述混合酸为硝酸与硫酸组成的混合酸，所述混合物为硝酸盐与盐酸或硫酸组成的混合物；所述反应溶剂选自水、甲醇、乙醇、二氯甲烷和1，2-二氯乙烷中的一种或几种；所述硝化反应的温度为0～50℃；
(2)将上述化合物2还原成如下通式的化合物3
Figure BSA00000179887800022
其中，R为酚羟基保护基；
(3)将上述化合物3与3，5，6-三氯水杨酸进行缩合反应，即得到所述五氯柳胺；所述缩合反应所用试剂为氯化试剂，反应溶剂为非质子性溶剂，反应温度为50～150℃。
上述反应的反应式如下：
Figure BSA00000179887800023
其中：化合物1为2，4-二氯苯酚，化合物4为3，5，6-三氯水杨酸，化合物5即为五氯柳胺。
进一步的技术方案，在所述步骤(3)之后，再将五氯柳胺进行重结晶，重结晶所采用溶剂选自甲苯、冰醋酸、甲醇和乙醇中的一种或几种，反应温度为10～120℃。即采用重结晶进行精制。上述反应步骤加在一起，反应式如下：
Figure BSA00000179887800031
进一步的技术方案，所述步骤(1)中的硝化反应的温度为10～30℃。
上述技术方案中，所述步骤(2)中的还原反应采用水合肼还原法，采用铁系催化剂，反应溶剂为极性质子性溶剂，反应温度50～100℃。优选的，所述极性质子性溶剂为水、甲醇或乙醇；所述反应温度为60～80℃。
与之相应的另一种技术方案，所述步骤(2)中的还原反应采用催化氢化还原法，采用贵金属催化剂，反应溶剂为甲醇或乙醇，反应温度0～80℃。优选的，所述贵金属催化剂为Pd/C、Pt/C或Raney Ni。
上述技术方案中，所述步骤(3)中缩合反应的氯化试剂为氯化亚砜，三氯化磷或三氯氧磷，所述非质子性溶剂为1，2-二氯乙烷、甲苯或氯苯。上述技术方案中，所述步骤(1)和(2)中的化合物的R为H、CH3、CH3CO或C6H5CO。
由于上述技术方案的采用，与现有技术相比，本发明具有如下优点：
1.本发明开发了一种新的五氯柳胺的制备方法，以市场上易得的2，4-二氯苯酚(化合物1)为原料，经硝化、还原，最后与3，5，6-三氯水杨酸(化合物4)缩合得到五氯柳胺，步骤简单、路线较短，且原料易得、成本较低，适合推广应用。
2.本发明的第一步硝化反应采用硝酸或混合酸，成本较低，且硝化反应的温度较低，操作较安全。
3.本发明的第二步还原反应采用水合肼法或催化氢化法，两种还原方法过程清洁、基本无污染，且反应速度快、周期短。
4.本发明的制备方法收率较高，经重结晶精制后，最终产品品质较高。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述：
实施例一
一种五氯柳胺的制备方法，包括如下步骤：
(1)在一干净250ml烧杯中投入2，4-二氯苯酚(化合物1)48.9克(0.3mol)，加入甲醇60g，玻棒搅拌至溶解，在一500ml四口烧瓶中投入15％硝酸280g(1.0mol)，启动搅拌，25℃下滴加上述2，4-二氯苯酚的甲醇溶液，约4小时，滴毕，保温反应2小时，反应结束，蒸馏蒸去甲醇，剩余反应液降温至10℃，并保温结晶30分钟，抽滤，滤饼用水100ml洗涤，55℃干燥5小时得黄色固体59.7g，收率95.7％，纯度(GC)为99.9％，熔点118～120℃，即得到2，4-二氯-6-硝基苯酚(化合物2)；
(2)在一干燥的500ml的四口烧瓶中投入上述2，4-二氯-6-硝基苯酚41.6g(0.2mol)、甲醇185g、氯化铁2.1g和活性炭5.8g，启动搅拌，升温至回流，并回流10分钟至稳定，缓慢滴加85％的水合肼29.5g(0.5mol)，约2小时，滴毕，继续回流1小时；降温至50℃，过滤除去活性炭，母液蒸馏，蒸去溶剂甲醇约140g，蒸毕，缓慢滴加水300ml，过程中有黄灰色絮状固体析出，约2小时；降温至15℃，并保温搅拌30分钟，抽滤，滤饼用水200ml洗涤，45℃干燥8小时得黄灰色絮状固体32.5g，收率91.3％，纯度(HPLC)99.3％，即得到2-氨基-4，6-二氯苯酚(化合物3)；
HPLC条件(BP2003)：流动相A：0.1％v/v磷酸水溶液，B：甲醇；流速：2.0ml/min；进样量：10μL；波长：300nm；柱温：25℃；
(3)在一干燥的500ml的四口烧瓶中投入氯苯380g，3，5，6-三氯水杨酸36.6g(0.152mol)和上述2-氨基-4，6-二氯苯酚(化合物3)26.7g(0.15mol)，启动搅拌，加热至回流至物料完全溶解，回流状态下缓慢滴加氯化亚砜18.9g(0.159mol)，约3小时，过程中产生的尾气经液碱吸收；滴毕，继续回流反应2小时，缓慢降温至10℃，约2小时，抽滤，滤饼用甲苯250ml洗涤，55℃干燥6小时得棕色固体58.4g，收率97.0％，即为五氯柳胺(化合物5，又名2，3，5-三氯-N-(3，5-二氯-2-羟基苯基)-6-羟基苯甲酰胺)；
(4)将上述五氯柳胺进行精制：在一干燥的500ml的四口烧瓶中加入甲醇256g、上述五氯柳胺(化合物5)40.0g和活性炭2.0g，启动搅拌，加热至回流，并保温回流30分钟；降温至50℃，过滤除去活性炭，母液蒸馏，至有黄色固体析出，蒸去溶剂甲醇约180g，降温至10℃，并保温结晶2小时，抽滤，滤饼用少量甲醇漂洗，55℃干燥4小时得淡黄色粉末25.9g，收率64.7％，纯度(HPLC)99.7％，熔点207～209℃。
上述反应过程的反应式如下：
Figure BSA00000179887800051

Claims (9)

1.一种五氯柳胺的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将2，4-二氯苯酚进行硝化反应，得到如下通式的化合物2
Figure FSA00000179887700011
其中，R为酚羟基保护基；所述硝化反应所用的试剂为硝酸、混合酸或混合物，所述混合酸为硝酸与硫酸组成的混合酸，所述混合物为硝酸盐与盐酸或硫酸组成的混合物；所述反应溶剂选自水、甲醇、乙醇、二氯甲烷和1，2-二氯乙烷中的一种或几种；所述硝化反应的温度为0～50℃；
(2)将上述化合物2还原成如下通式的化合物3
Figure FSA00000179887700012
其中，R为酚羟基保护基；
(3)将上述化合物3与3，5，6-三氯水杨酸进行缩合反应，即得到所述五氯柳胺；所述缩合反应所用试剂为氯化试剂，反应溶剂为非质子性溶剂，反应温度为50～150℃。
2.根据权利要求1所述的五氯柳胺的制备方法，其特征在于：在所述步骤(3)之后，再将五氯柳胺进行重结晶，重结晶所采用溶剂选自甲苯、冰醋酸、甲醇和乙醇中的一种或几种，反应温度为10～120℃。
3.根据权利要求1所述的五氯柳胺的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中的硝化反应的温度为10～30℃。
4.根据权利要求1所述的五氯柳胺的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中的还原反应采用水合肼还原法，采用铁系催化剂，反应溶剂为极性质子性溶剂，反应温度50～100℃。
5.根据权利要求4所述的五氯柳胺的制备方法，其特征在于：所述极性质子性溶剂为水、甲醇或乙醇；所述反应温度为60～80℃。
6.根据权利要求1所述的五氯柳胺的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中的还原反应采用催化氢化还原法，采用贵金属催化剂，反应溶剂为甲醇或乙醇，反应温度0～80℃。
7.根据权利要求6所述的五氯柳胺的制备方法，其特征在于：所述贵金属催化剂为Pd/C、Pt/C或Raney Ni。
8.根据权利要求1所述的五氯柳胺的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中缩合反应的氯化试剂为氯化亚砜，三氯化磷或三氯氧磷，所述非质子性溶剂为1，2-二氯乙烷、甲苯或氯苯。
9.根据权利要求1所述的五氯柳胺的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)和(2)中的化合物的R为H、CH3、CH3CO或C6H5CO。
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