CN104546797B - 一种五氯柳胺纳米囊及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种五氯柳胺纳米囊，包括药物成份和载药系统，所述药物成份为五氯柳胺，所述载药系统为聚氧乙烯‑聚氧丙烯‑聚氧乙烯/聚己内酯嵌段共聚物。通过如下步骤得到：（1）在辛酸锡的催化下，聚氧乙烯‑聚氧丙烯‑聚氧乙烯共聚物和ε‑己内酯于100‑200℃反应12‑24小时，得到聚氧乙烯‑聚氧丙烯‑聚氧乙烯/聚己内酯嵌段共聚物；（2）将步骤（1）得到的聚氧乙烯‑聚氧丙烯‑聚氧乙烯/聚己内酯嵌段共聚物溶于有机溶剂，再加入五氯柳胺，搅拌，透析，干燥。本发明制得的五氯柳胺纳米囊可以降低了五氯柳胺的毒性，提高生物利用度。
Description
技术领域
本发明属于兽用药物领域，具体涉及一种五氯柳胺纳米囊及其制备方法。
背景技术
五氯柳胺（Oxyclozanide），其化学名为2,3,5-三氯-N-(3,5-二氯-2-羟基苯基)-6-羟基苯甲酰胺，又称为氯羟柳胺、羟氯柳苯胺、羟氯水杨酸苯胺、羟氯扎胺或五氯柳酰苯胺酚等，是一种水杨酸苯胺类驱虫药，主要用于治疗牛羊等动物各种肝片吸虫、蛔虫和绦虫感染。其作用机理为降低虫体内三磷酸腺苷的合成量，从而导致虫体因能量代谢紊乱而终于死亡，是一种高效的兽用驱虫药，但由于其毒性较大，从而限制了其在临床上的应用。
发明内容
本发明的目的在于克服现有五氯柳胺制剂的缺陷，提供一种降低五氯柳胺毒性的纳米囊及其制备方法。
本发明实现上述目的所采用的技术方案如下：
一种五氯柳胺纳米囊，包括药物成份和载药系统，所述药物成份为五氯柳胺，所述载药系统为聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯/聚己内酯嵌段共聚物。
上述五氯柳胺纳米囊的制备方法，步骤如下：
（1）在辛酸锡的催化下，聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯共聚物和ε-己内酯于100-200℃反应12-24小时，得到聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯/聚己内酯嵌段共聚物；
（2）将步骤（1）得到的聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯/聚己内酯嵌段共聚物溶于有机溶剂，再加入五氯柳胺，搅拌，透析，干燥得到五氯柳胺纳米囊。
进一步，所述聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯共聚物和ε-己内酯的质量比为（1～40）:1。
进一步，所述辛酸锡的用量为聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯共聚物质量的0.01%～0.1%。
进一步，所述有机溶剂为二甲基甲酰胺。
进一步，所述聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯/聚己内酯嵌段共聚物与五氯柳胺的质量比为（100～1）:1。
有益效果：本发明以五氯柳胺为有效药物成份，制成纳米囊制剂，从而显著降低了五氯柳胺的毒性。
附图说明
图1为本发明所述五氯柳胺纳米囊的透射电镜图片。
具体实施方式
以下结合附图和实施例对本发明做进一步详细说明。
实施例1
称取100 mg的聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯共聚物（缩写：PEO-PPO-PEO， P127，美国BASF公司）和10mgε-己内酯，于带抽真空装置的100 mL烧瓶中充分混匀，加入0.01 mg的辛酸锡催化剂，烧瓶抽真空后密封，再放入100℃真空烘箱中，反应24小时。反应体系冷却至室温后，沉淀物（未反应完全的反应物及催化剂）过滤并用二乙醚冲洗数次后，真空烤箱中烘干1-3天，得到聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯/聚己内酯嵌段共聚物（缩写：PEO-PPO-PEO/PCL）。
将100mg PEO-PPO-PEO/PCL溶于10mL二甲基甲酰胺中，接着加入20mg五氯柳胺，在室温下搅拌5 h，然后油浴加热，减压抽干二甲基甲酰胺，利用纤维素透析袋透析24小时，除去小分子物质，透析液为水，每隔3～6小时更换一次透析液，透析后，收集透析袋中的残留液，超声，1000～4000 rpm/min离心3 min，除去残留液中的五氯柳胺单体，残留液冷冻干燥得到五氯柳胺纳米囊，载药量为14.8%，包封率达95%以上。
实施例2
称取200 mg的聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯共聚物和5 mg的ε-己内酯，于100 mL烧瓶中充分混匀，然后冷却烧瓶，加入0.06mg的辛酸锡催化剂，烧瓶抽真空后密封，再放入200℃真空烘箱中，反应12小时。反应体系冷却至室温后用二氯甲烷溶解，再用甲醇萃取，除去未反应完全的反应物及催化剂，沉淀物过滤并用二乙醚冲洗数次后，真空烤箱中烘干1-3天，得到PEO-PPO-PEO/PCL。
将100mg PEO-PPO-PEO/PCL溶于10mL二甲基甲酰胺中，接着加入100mg五氯柳胺，在室温下搅拌5 h，然后减压抽干二甲基甲酰胺，利用纤维素透析袋透析24小时，透析液为水，每隔3～6小时更换一次透析液，透析后，收集透析袋中的残留液，超声，1000～4000rpm/min离心3 min，除去残留液中的杂物后，残留液冷冻干燥得到五氯柳胺纳米囊，载药量为15%，包封率达95%以上。
用透射电镜观察，纳米囊大小均匀，平均粒径为50 nm左右，如图1所示。
急性毒性试验
1.材料
健康昆明小鼠200只，雌雄各半，体重18-22 g；五氯柳胺和本发明的五氯柳胺纳米囊。
2.方法
1）预实验：找出0（Dn）和100%（Dm）估计致死剂量。取健康昆明系小鼠80只，随机分为8组，每组10只。禁食24 h，不禁水。配置系列浓度的药液，称取体重，对小鼠进行一次性腹腔注射，连续观察7天，每天观察4次，记录动物的死亡情况。以小鼠心跳、呼吸停止为LD50的观察指标，重复预实验，确定五氯柳胺Dm,Dn分别为500和188.5 mg/kg，五氯柳胺纳米囊Dm,Dn分别为9.5和5. 6g/kg。
2）正式实验:根据预实验得到的数据，按1:0.8分别计算五氯柳胺实验和五氯柳胺纳米囊实验中各组给药剂量(表1、表2)。各组动物禁食24h后按照各组给药剂量一次性腹腔注射给药，给药后饲喂全价日粮，密切观察7天并记录实验结果。
表1 五氯柳胺的LD50实验结果
表2 五氯柳胺纳米囊的LD50实验结果
。
以SPSS软件统计分析得到五氯柳胺的LD50为295.43mg/kg，95%的置信区间为257.08-336.96 mg/kg，根据急性毒性分级标准，五氯柳胺属于中等毒性物质。五氯柳胺纳米囊的LD50为7.33 g/kg，95%的置信区间为6.91-7.74 g/kg，根据急性毒性分级标准，五氯柳胺纳米囊属于实际无毒级物质。
Claims (6)
1.一种五氯柳胺纳米囊，包括药物成份和载药系统，所述药物成份为五氯柳胺，所述载药系统为聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯/聚己内酯嵌段共聚物；
通过在辛酸锡的催化下，聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯共聚物和ε-己内酯于100-200℃反应12-24小时，得到所述的聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯/聚己内酯嵌段共聚物；
所述聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯共聚物和ε-己内酯的质量比为（1～40）:1。
2.权利要求1所述五氯柳胺纳米囊的制备方法，步骤如下：
（1）在辛酸锡的催化下，聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯共聚物和ε-己内酯于100-200℃反应12-24小时，得到聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯/聚己内酯嵌段共聚物；
（2）将步骤（1）得到的聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯/聚己内酯嵌段共聚物溶于有机溶剂，再加入五氯柳胺，搅拌，透析，干燥得到五氯柳胺纳米囊。
3.根据权利要求2所述五氯柳胺纳米囊的制备方法，其特征在于，所述聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯共聚物和ε-己内酯的质量比为（1～40）:1。
4.根据权利要求2所述五氯柳胺纳米囊的制备方法，其特征在于，所述辛酸锡的用量为聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯共聚物质量的0.01%～0.1%。
5.根据权利要求2所述五氯柳胺纳米囊的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为二甲基甲酰胺。
6.根据权利要求2所述五氯柳胺纳米囊的制备方法，其特征在于，所述聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯/聚己内酯嵌段共聚物与五氯柳胺的质量比为（100～1）:1。
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