CN107935933A - 一种5‑哌嗪基‑3‑甲基‑1‑苯基吡唑的制备方法 - Google Patents

一种5‑哌嗪基‑3‑甲基‑1‑苯基吡唑的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN107935933A
CN107935933A CN201711323629.XA CN201711323629A CN107935933A CN 107935933 A CN107935933 A CN 107935933A CN 201711323629 A CN201711323629 A CN 201711323629A CN 107935933 A CN107935933 A CN 107935933A
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl isophthalic
compound
preparation
isophthalic acids
tert
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
CN201711323629.XA
Other languages
English (en)
Inventor
陈陆武
周志军
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Xiangtan Kaiyuan Chemical Co Ltd
Jiangxi Kaiyuan Biological Medicine Science And Technology Co Ltd
Original Assignee
Xiangtan Kaiyuan Chemical Co Ltd
Jiangxi Kaiyuan Biological Medicine Science And Technology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Xiangtan Kaiyuan Chemical Co Ltd, Jiangxi Kaiyuan Biological Medicine Science And Technology Co Ltd filed Critical Xiangtan Kaiyuan Chemical Co Ltd
Priority to CN201711323629.XA priority Critical patent/CN107935933A/zh
Publication of CN107935933A publication Critical patent/CN107935933A/zh
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种替格列汀(Teneligliptin)关键中间体5‑哌嗪基‑3‑甲基‑1‑苯基吡唑哌嗪的制备方法，属于医药制造技术领域。本发明以3‑甲基‑1‑苯基‑5‑吡唑酮为原料直接氯化再与无水哌嗪缩合制得，本发明以三氯氧磷作溶剂同时作原料，同时生成物是液体的特性，能获得比较好的搅拌效果，而且能直接氯化，避免了以DMF为溶剂，以三氯氧磷为氯化试剂，反应后直接加入水中淬灭，与现有工艺相比，不仅简化了三废处理工艺，降低了成本，而且原料易得，收率很高，更适用于工业化生产。

Description

一种5-哌嗪基-3-甲基-1-苯基吡唑的制备方法
技术领域
本发明涉及医药制造领域，具体涉及一种5-哌嗪基-3-甲基-1-苯基吡唑的制备方法。
背景技术
5-哌嗪基-3-甲基-1-苯基吡唑是替格列汀(Teneligliptin)关键中间体，替格列汀(Teneligliptin)是由日本田边三菱制药株式会社研制，2012年9月在日本上市，化学名为：3-[[(2S,4S)-4-[4-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基]羰基]-噻唑烷，结构式：
目前关于化合物A的制备方法有以下一些：
1)原创公司田边三菱的专利WO2002/01427公布了一种1-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪的制备方法，收率低，用到价格昂贵的BOC哌嗪和三氟乙酸及醋酸钯，成本高，收率低，三废处理麻烦，技术路线如下所示：
2)原创公司田边三菱的专利WO2012/165547公布了一种1-(3-甲基-1- 苯基-1-1H-吡唑-5-基)哌嗪的制备方法，该方法以十硫化四磷为原料并用到乙酰乙酰基BOC-哌嗪和三氟乙酸，原料剧毒，成本高，产生大量有机硫废水，不适合于工业化生产，工艺路线如下：
3)专利WO2012/099915描述了一种合成化合物A的方法，由苯肼和乙酰乙酸乙酯在大量三氯氧磷存在下用二氯乙烷做溶剂合成化合物A，三氯氧磷过量106倍，同时采用二氯甲烷作溶剂，二氯甲烷沸点只有39℃，达不到氯代反应所需的温度；同时此资料报道其合成的化合物B3-甲基-1-苯基-5-氯吡唑为白色固体，实际上此生成物为液体，与实际不符；在合成化合物A的方法中用到难以处理的DMF和昂贵的醋酸钯，不适合工业化生产，同时描化合物A是浅黄色液体，实际上化合物A为白色固体(熔点为170℃以上)，与实际不符，所以该工艺不确定，成本昂贵，三废处理麻烦，不能用于工业化生产，工艺路线如下：
4)CN105418507专利描述了化合物A的制备方法，由苯肼合成化合物C，再由C在DMF和三氯氧磷存在下生成3-甲基-1-苯基-5--4-甲酰基吡唑，再用 DMF作溶剂加入无水哌嗪合成了3-甲基-1-苯基-5-哌嗪基-4-吡唑甲醛，再水解得到化合物A，此工艺较前述工艺大大降低了成本，但由于用到DMF给三废水处理带来麻烦，而且哌嗪在合成化合物A的过程中因局部3-甲基-1-苯基-5- 哌嗪基-4-吡唑甲醛过量而极易形成双聚物：
因而造成收率低，产品质量不纯，工艺路线如下：
发明内容
本发明的目的在于提供一条工艺路线短，成本低，尤其利于环保处理的5- 哌嗪基-3-甲基-1-苯基吡唑的制备方法。我们直接使用市售的化合物C，价格便宜，能够减少合成步骤。
本发明的技术方案为：
一种5-哌嗪基-3-甲基-1-苯基吡唑的制备方法，该方法以3-甲基-1-苯基-5- 吡唑酮(记为化合物C)作为原料直接氯化、缩合得到化合物A，该方法工艺路线短，收率高，安全，绿色环保，成本低，适用于大工业化生产，具体包括如下步骤：
(1)将化合物C加入到三氯氧磷中升温溶解进行反应，溶清后降温，然后倒入水中分层，得到化合物B；
(2)将步骤(1)所得化合物B溶于叔丁醇中，然后滴入到无水哌嗪和叔丁醇及缚酸剂叔丁醇碱的混合液中，回流反应直到终点，然后加入水，然后萃取化合物A，浓缩结晶，得化合物A，具体工艺路线如下：
进一步地，步骤(1)中，所用原料3-甲基-1-苯基吡唑-5-酮(化合物C) 不管是市场购买的还是通过苯肼或其他任何方式合成的都通过直接氯化法合成化合物B，不采用任何除三氯氧磷外的其他任何溶剂。
进一步地，步骤(1)中，反应温度为60-115℃。
进一步地，步骤(1)中，化合物C与三氯氧磷的摩尔比为1：1-3，优选为1：1.1-1.5。
进一步地，步骤(2)中，所述的缚酸剂叔丁醇碱优选叔丁醇锂，叔丁醇钾或叔丁醇钠，更优选为叔丁醇锂或叔丁醇钠，化合物B与叔丁醇碱的摩尔比为1:1-1.5。
进一步地，步骤(2)中，化合物B与无水哌嗪的摩尔比为1：2-5，优选为1：2.5-5。
进一步地，步骤(2)中，叔丁醇用量为无水哌嗪质量的5～12％。
进一步地，步骤(2)中，萃取采用的溶剂优选甲苯，二甲苯，烷烃，卤代烷烃等非极性溶剂，更优选为甲苯。
进一步地，步骤(2)中，回流反应的温度为90～140℃，更优选为120～130 ℃。
本发明的有益效果在于：
本发明以三氯氧磷作溶剂同时作原料，同时生成物是液体的特性，能获得比较好的搅拌效果，而且能直接氯化，避免了以DMF为溶剂，以三氯氧磷为氯化试剂，反应后直接加入水中淬灭，与现有工艺相比，不仅简化了三废处理工艺，降低了成本，而且原料易得，收率很高，更适用于工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步详细说明，但本发明并不限于此。
实施例1
化合物B的制备过程：
在干燥的四口烧瓶中加入三氯氧磷184克，然后加入化合物C(3-甲基-1- 苯基-5-吡唑酮)172克，搅拌搅拌30分钟后升温到60℃，然后让其处自然升温到80℃，保持30分钟，不再升温，再加热到110℃保持2小时，将物料倒入到1500ml水中，在分液漏斗中分取下层油状物，3X100ml水洗三次,将油状物减压蒸馏3mm汞柱100-110℃得3-甲基-1-苯基-5-氯吡唑干品174克，含量 99.5％(收率90.5％)。
实施例2
在干燥的四口烧瓶中充入氮气，在氮气保护下加入无水哌嗪78克，叔丁醇8克，叔丁醇钾35克，升温到95-100℃，2小时时内慢慢滴加48克3-甲基 -1-苯基-5-氯吡唑和10克叔丁醇的混合液，温保持在120-128℃，回流反应16-30 小时，液相色谱测定反应终点，到达终点后加入水400ml，过滤去除白色固体物，滤液加入甲苯300ml,搅拌搅拌30分钟，静置，下层水用2X50ml甲苯萃取二次，收集甲苯溶液，2X50ml水洗涤二次，加入活性碳酸2克搅拌搅拌30 分钟，过滤，再收集滤液，不高于于60℃真空蒸馏掉甲苯350ml，残液降温到到0℃结晶5小时，然后过滤，充分吸干，烘干，得5-哌嗪基-3-甲基-1-苯基吡唑干品品68克，含量99.7％，母液用于下批套用。
实施例3
如实施例2中得到的有机相与上次结晶母液合并脱色后蒸馏出400ml甲苯，降温结晶，过滤烘干，得5-哌嗪基-3-甲基-1-苯基吡唑干品77克，含量99.5％。

Claims (8)

1.一种5-哌嗪基-3-甲基-1-苯基吡唑的制备方法，其特征在于，以3-甲基-1-苯基-5-吡唑酮即化合物C为原料直接氯化、缩合得到化合物A，具体包括如下步骤：
(1)将化合物C加入到三氯氧磷中升温溶解进行反应，溶清后降温，然后倒入水中分层，得到化合物B；
(2)将步骤(1)所得化合物B溶于叔丁醇中，然后滴入到无水哌嗪和叔丁醇及缚酸剂叔丁醇碱的混合液中，回流反应直到终点，然后加入水，然后萃取化合物A，浓缩结晶，得化合物A，具体工艺路线如下：
2.根据权利要求1所述的5-哌嗪基-3-甲基-1-苯基吡唑的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，反应温度为60～115℃。
3.根据权利要求1所述的5-哌嗪基-3-甲基-1-苯基吡唑的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，化合物C与三氯氧磷的摩尔比为1：1～3。
4.根据权利要求1所述的5-哌嗪基-3-甲基-1-苯基吡唑的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的缚酸剂叔丁醇碱为叔丁醇锂，叔丁醇钾或叔丁醇钠，化合物B与叔丁醇碱的摩尔比为1:1-1.5。
5.根据权利要求1所述的5-哌嗪基-3-甲基-1-苯基吡唑的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，化合物B与无水哌嗪的摩尔比为1：2～5。
6.根据权利要求1所述的5-哌嗪基-3-甲基-1-苯基吡唑的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，叔丁醇用量为无水哌嗪质量的5～12％。
7.根据权利要求1所述的5-哌嗪基-3-甲基-1-苯基吡唑的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，萃取采用的溶剂为甲苯，二甲苯，烷烃或卤代烷烃。
8.根据权利要求1所述的5-哌嗪基-3-甲基-1-苯基吡唑的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，回流反应的温度为90～140℃。
CN201711323629.XA 2017-12-12 2017-12-12 一种5‑哌嗪基‑3‑甲基‑1‑苯基吡唑的制备方法 Withdrawn CN107935933A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201711323629.XA CN107935933A (zh) 2017-12-12 2017-12-12 一种5‑哌嗪基‑3‑甲基‑1‑苯基吡唑的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201711323629.XA CN107935933A (zh) 2017-12-12 2017-12-12 一种5‑哌嗪基‑3‑甲基‑1‑苯基吡唑的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN107935933A true CN107935933A (zh) 2018-04-20

Family

ID=61943864

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201711323629.XA Withdrawn CN107935933A (zh) 2017-12-12 2017-12-12 一种5‑哌嗪基‑3‑甲基‑1‑苯基吡唑的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN107935933A (zh)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3845194A (en) * 1971-10-08 1974-10-29 Ciba Geigy Ag Process for the regeneration of phosphorus oxychloride or oxybromide from reaction mixtures
CN103619334A (zh) * 2011-01-19 2014-03-05 朱红文 噻唑烷衍生物和其治疗用途

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3845194A (en) * 1971-10-08 1974-10-29 Ciba Geigy Ag Process for the regeneration of phosphorus oxychloride or oxybromide from reaction mixtures
CN103619334A (zh) * 2011-01-19 2014-03-05 朱红文 噻唑烷衍生物和其治疗用途

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MEENA K. PUROHIT 等: "Structure-activity relationships of pyrazole derivatives as potential therapeutics for immune thrombocytopenias", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY》 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6216073B2 (ja) １ｈ−［１，２，３］トリアゾール及びその中間体１−ベンジル−１ｈ−［１，２，３］トリアゾールの大規模な製造方法
CN103080100A (zh) 1-三唑-2-丁醇衍生物的制造方法
TW200838860A (en) Process
KR20070105299A (ko) 레트로졸의 제조를 위한 개선된 방법
CN104520275A (zh) 用于制备整合酶抑制剂的方法和中间产物
CN105859615B (zh) 一种地喹氯铵的制备方法和中间体
TW201139388A (en) Preparation of gadobutrol using a ceramic membrane
CN107629003A (zh) 一种1‑甲基‑4‑硝基吡唑的制备方法
IL293645A (en) Methods for preparing cytotoxic benzodiazepine derivatives
CN107935933A (zh) 一种5‑哌嗪基‑3‑甲基‑1‑苯基吡唑的制备方法
CN105001118A (zh) 一种含碘叠氮化合物的制备方法
WO2020091632A1 (ru) Новый способ получения n,n'-бис[2-(1н-имидазол-4-ил)этил]малонамида
CN1321972C (zh) 从苯酐硝化制备3－硝基邻苯二甲酸的反应母液中制备4－硝基邻苯二甲酸的方法
CN105017066A (zh) 一种氯代叠氮化合物的制备方法
CN107286132A (zh) 一种用于新烟草碱的制备方法
CN109232254B (zh) 一种化合物的合成方法及应用
CN104370965B (zh) 三(4-(1h-1,2,4-三唑-1-基)苯基)磷化合物及其制备方法与应用
CN100408554C (zh) 高纯度肼基碳酸甲酯的合成新工艺
CN109111369B (zh) N,n-二（4-甲氧羰基-2,4-戊二烯酸甲酯-5-）氮烷的合成方法及其应用
Cheng et al. Structural study and fluorescent property of a novel organic microporous crystalline material
CN109053585B (zh) 一种三氯苯达唑的合成方法
CN102863341B (zh) 一种（1r,2s）-2-芳基环丙胺衍生物的化学合成方法
CN101391969A (zh) N-甲基-2-(2,4-二氯苯氧基)乙酰胺的制备方法
CN104341360A (zh) 一种卢非酰胺的制备方法
CN107840823A (zh) 用于制备甲苯磺酸索拉非尼乙醇溶剂化物和iii 型甲苯磺酸索拉非尼的可变规模的方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WW01 Invention patent application withdrawn after publication

Application publication date: 20180420

WW01 Invention patent application withdrawn after publication