WO2020091632A1 - Новый способ получения n,n'-бис[2-(1н-имидазол-4-ил)этил]малонамида - Google Patents

Новый способ получения n,n'-бис[2-(1н-имидазол-4-ил)этил]малонамида Download PDF

Info

Publication number
WO2020091632A1
WO2020091632A1 PCT/RU2019/050199 RU2019050199W WO2020091632A1 WO 2020091632 A1 WO2020091632 A1 WO 2020091632A1 RU 2019050199 W RU2019050199 W RU 2019050199W WO 2020091632 A1 WO2020091632 A1 WO 2020091632A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
malonamide
imidazol
ethyl
histamine
reaction
Prior art date
Application number
PCT/RU2019/050199
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Владимир Евгеньевич НЕБОЛЬСИН
Татьяна Александровна КРОМОВА
Original Assignee
Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" filed Critical Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез"
Priority to EA202191158A priority Critical patent/EA202191158A1/ru
Priority to CN201980086518.2A priority patent/CN113227075A/zh
Publication of WO2020091632A1 publication Critical patent/WO2020091632A1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C239/00—Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds; Hydroxylamino compounds or ethers or esters thereof

Definitions

  • This invention relates to the chemistry of organic compounds, pharmacology and medicine, and relates to a method for producing N, N'-6nc [2- (1 H-imidazol-4-yl) ethyl] malonamide with a purity higher than 99.0% and not containing a single impurity higher 0.1% suitable for use as a pharmaceutical substance in the production of various types of dosage forms.
  • malonic acid amides from the acid itself or its esters has been repeatedly described in the literature. Since malonic acid is not stable at temperatures characteristic of the direct amidation of carboxylic acids, for the synthesis of its amides, as a rule, more reactive derivatives are used, with isolation or obtained in situ.
  • the following are the main methods for producing malonic acid amides classified by type of acylating agent:
  • This method involves the use of special excipients, reacting with which, malonic acid forms highly reactive intermediates, which, in turn, can quickly and in high yields interact with amines, turning into target amides.
  • activating agents can be used:
  • the activated ester method does not allow to obtain N, N'-6nc [2- (1 H-imidazol-4-yl) ethyl] malonamide purity greater than 99% with an acceptable yield for the use of the process in industry.
  • the reaction between malonic acid dichloride and amines is usually carried out under cooling in the presence of a base (or using an excess of an acylated amine as a base) in a wide range of solvents.
  • Malidic acid imidazolid can be obtained from malonic acid by reaction with 1, G-carbonyldiimidazole, in various solvents (Nguyen, M. VD; Nicolas, L .; Gaudemer, A .; Brik, M.E. - Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1998, vol. 8, # 3, p. 227-232).
  • This method involves the interaction of an amine with esters of malonic acid. These compounds are relatively unreactive, but due to their thermal stability, they allow the reaction to be carried out at relatively high temperatures (150-180 ° C).
  • malonic acid diethyl ester (Devarasetty, Kiran; Tharikoppula, Giri; Sridhar, Tailor; Eppakayala, Laxminarayana; Kyasani, Mahesh; Arumugam, Premkumar; Pusuluri, Srinivas - Synthetic Communications, 2016, vol. 4 6, # 3, p.
  • the present invention is to develop a method for
  • a single impurity in this invention is meant any individual chemical compound that may be formed during the synthesis process of the invention.
  • the technical result of this invention is the provision of a method that allows you to get N, N'-6nc [2- (l H-imidazol-4-yl) ethyl] malonamide of the formula (I) with a purity higher than 99.0 wt.%,
  • the specified product does not contain a single impurity of more than 0.1 wt.%, the specified product is suitable for use as a pharmaceutical substance for the production of various types of dosage forms.
  • the specified technical result is achieved by heating dimethyl ester of malonic acid (2) with histamine (1) in butanol at a temperature of 90-110 ° C.
  • the scheme for producing N, N'-6nc [2- (lH-imidazol-4-yl) ethyl] malonamide may further include a purification step by crystallization from water or an organic solvent.
  • the Applicant suggests that the combination of the starting compounds used and the solvent used by him allows one to efficiently carry out the reaction under milder conditions and, as a result, slow down the rate of side reactions, including the formation of thermal degradation products (resins) and leads to the absence of local overheating (they also contribute to resinification, which makes it difficult to extract the reaction mass from the reactor).
  • thermal degradation products resins
  • FIG. 1 HPLC curves of sample analysis] 5G,] 5G-bis [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] malonamide obtained by reacting dimethyl malonate and histamine in butanol at 100 ° C and recrystallizing from ethanol with treatment of a hot solution with activated carbon .
  • FIG. 2 HPLC curves of sample analysis] 5G,] 5G-bis [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] malonamide obtained by reacting dimethyl malonate and histamine in butanol at 100 ° C and recrystallizing from methanol with treatment of a hot solution with activated carbon .
  • FIG. 3 HPLC Curves for Sample Analysis] 5G,] 5G-bis [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] malonamide obtained by reacting dimethyl malonate and histamine in butanol at 100 ° C and recrystallization from water with treatment of the hot solution with activated carbon.
  • FIG. 4 Nuclear Magnetic Resonance Spectrum 1 H (Bruker DRX500, l3, 500.13 MHz, DMSO-yb) of the Y 'bis [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] malonamide sample.
  • FIG. 5 Nuclear Magnetic Resonance Spectrum 13 C (Bruker DRX500, l3 125.76 MHz, DMSO-boo) of a sample of Y ′ bis [2- (1H-imidazol-4-yl) ethyl] malonamide.
  • FIG. 6 High-resolution mass spectrum of sample N, N'-6nc [2- (lH-imidazol-4-yl) ethyl] malonamide.
  • HPLC analysis of the samples was carried out on a liquid chromatograph with an autosampler and a UV detector equipped with a Gemini C18 column, 4.6x250 mm, 5 cm.
  • the activated esters method does not allow obtaining N, N'-6nc [2- (1 H-imidazol-4-yl) ethyl] malonamide with a purity of more than 99% with an acceptable yield.
  • the histamine acylation reaction with maloyl chloride was carried out with a concentrated aqueous solution of histamine ( ⁇ 20% (mass.)) Under cooling.
  • This experiment was carried out in two versions: in the first, the stoichiometric ratio of the reagents was used, and in the second, a twofold excess of histamine. In both cases, even on quantities of a substance typically used on a laboratory scale, a rapid thickening of the reaction mixture occurred, making it impossible to further mix it, and as a result, ensuring adequate mass and heat transfer.
  • Malonic acid imidazolid was obtained from malonic acid and carbonyldiimidazole in situ and did not stand out.
  • the totality of the data indicates the inappropriateness of the application of this method to solve the problem of the present invention.
  • the data of spectral analysis of the sample confirm the high purity of the test sample.
  • dimethyl malonate unlike diphenyl malonate, is currently a more commercially available reagent, and samples obtained using it are more pure than samples obtained from diphenyl malonate, the use of dimethyl malonate for histamine acylation seems most appropriate.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Способ получения N,N'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида формулы (I) реакцией диметилмалоната с гистамином в полярном органическом 5 растворителе при температуре 85-120°С, включающий стадию кристаллизации из воды и/или полярного органического растворителя. Способ позволяет получать продукт чистотой от 99, 0 мас% и пригоден для получения субстанции в фармацевтической промышленности.

Description

НОВЫЙ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ВД'-БИС[2-(1Н-ИМИДАЗОЛ-4- ИЛ)ЭТИЛ]МАЛОНАМИДА
Область техники
Данное изобретение относится к химии органических соединений, фармакологии и медицине и касается способа получения N,N'-6nc[2-( 1 Н- имидазол-4-ил)этил]малонамида с чистотой выше 99,0% и не содержащего единичной примеси выше 0,1% пригодного для использования в качестве фармацевтической субстанции в производстве различных видов лекарственных форм.
Уровень техники
Получение амидов малоновой кислоты из самой кислоты или ее эфиров многократно описано в литературе. Поскольку малоновая кислота не стабильна при температурах, характерных для протекания реакции прямого амидирования карбоновых кислот, для синтеза ее амидов, как правило, используются более реакционноспособные производные, с выделением или получаемые in situ. Ниже приведены основные методы получения амидов малоновой кислоты классифицированные по типу ацилирующего агента:
Метод активированных эфиров.
Метод ацилирования аминов галогенангидридами кислот.
Метод ацилирования аминов имидазолидами карбоновых кислот
Метод ацилирования аминов эфирами кислот.
Рассмотрим детально описанные в литературе варианты реализации каждого из приведенных выше методов:
Метод активированных эфиров
Данный метод подразумевает использование специальных вспомогательных веществ, реагируя с которыми, малоновая кислота образует высокореакционноспособные интермедиаты, которые, в свою очередь, быстро и с высокими выходами способны взаимодействовать с аминами, превращаясь в целевые амиды. В качестве активирующих агентов могут быть использованы:
1) Соли (1-[бис(диметиламино)метилен]-1Я-1,2,3-триазоло[4,5- Ь]пиридиния)-3-оксида при комнатной температуре в среде абсолютного диметилформамида. (Tan, Guanhai; Yao, Yuchao; Gu, Yunjing; Li, Shuai; Lv, Mengjiao; Wang, Kerang; Chen, Hua; Li, Xiaoliu Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2014, vol. 24, # 13, p. 2825-2830).
2) Соли 0-(бензотриазол-1 -ил)-Н, , ', '-тетраметилурониума при комнатной температуре в среде абсолютного диметилформамида (Koval, Vasiliy S.; Arutyunyan, Albert R; Salyanov, Victor L.; Klimova, Regina R.; Kushch, Alla A.; Rybalkina, Ekaterina Yu.; Susova, Olga Yu.; Zhuze, Alexei L. - Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2018, vol. 26, # 9, p. 2302-2309).
3) Дициклогексилкарбодиимид при комнатной температуре в различных растворителях (Cipolla, Laura; Sgambato, Antonella; Forcella, Matilde; Fusi, Paola; Parenti, Paolo; Cardona, Francesca; Bini, Davide - Carbohydrate Research, 2014, vol. 389, # 1, p. 46-49. Wu, Hua; He, Yu-Ping; Xu, Lue; Zhang, Dong- Yang; Gong, Liu- Zhu - Angewandte Chemie - International Edition, 2014, vol. 53, # 13, p. 3466-3469, Angew. Chem., 2014, vol. 126, # 13, p. 3534-3537). Возможно так же проведение реакции с дициклогексилкарбодиимид ом в присутствии бензотриазол-1-ола (Burghardt, Stephan; Hirsch, Andreas; Schade, Boris; Ludwig, Kai; Boettcher, Christoph -Angewandte Chemie - International Edition, 2005, vol. 44, # 19, p. 2976- 2979). Использование бензотриазол-1-ола позволяет, в некоторых случаях, увеличить выход целевого продукта.
4) Гидрохлорид (1-(3-диметиламино)пропил)-3-этилкарбодиимида в диметил-формамиде при 25°С в присутствии основания (Goldberg, Joel; Jin, Qing; Ambroise, Yves; Satoh, Shigeki; Deshamais, Joel; Capps, Kevin; Boger, Dale L. - Journal of the American Chemical Society, 2002, vol. 124, # 4, p. 544-555.) Возможно так же проведение реакции с дициклогексилкарбодиимидом в присутствии бензотриазол-1-ола (SANOFI-AVENTIS - US2009/69368, 2009, А1). Как и в случае с дициклогексилкарбодиимидом, использование бензотриазол-1- ола позволяет, в некоторых случаях, увеличить выход целевого продукта.
5) Соли 1-метил-2-хлорпиридиния в присутствии основания в различных растворителях (Tyler; Webster - Chemical Communications, 2014, vol. 50, # 73, p. 10665-10668. Evans, Vikki; Mahon, Mary E; Webster, Ruth L. - Tetrahedron, 2014, vol. 70, # 41, p. 7593-7597).
Однако как было показано в ходе исследований метод активированных эфиров не позволяет получать N,N'-6nc[2-( 1 Н-имидазол-4-ил)этил]малонамид чистотой более 99% с приемлемым выходом для использования процесса в промышленности.
Метод ацилирования аминов галогенангидридами кислот
Реакцию между дихлорангидридом малоновой кислоты и аминами, как правило, проводят при охлаждении в присутствии основания (или используя в качестве основания избыток ацилируемого амина), в широком спектре растворителей. (Lei, Shan; Jin, Во; Zhang, Qingchun; Zhang, Zhichao; Wang, Xiaofang; Peng, Rufang; Chu, Shijin - Polyhedron, 2016, vol. 119, p. 387-395. Das, Swagatika; Das, Umashankar; Sakagami, Hiroshi; Umemura, Naoki; Iwamoto, Shoko; Matsuta, Tomohiko; Kawase, Masami; (.. )Gorecki, Dennis K.J.; Dimmock, Jonathan R. - European Journal of Medicinal Chemistry, 2012, vol. 51, p. 193-199). Однако, как было показано в ходе исследований, данный метод не позволяет добиться высоких выходов целевого продукта, в связи с наличием, помимо основной реакции, побочной реакции гидролиза малонилхлорида. К тому же, для промышленных синтезов нежелательно использование хлорированных производных в целях безопасности.
Метод ацилирования аминов имидазолидами карбоновых кислот
Имидазолид малоновой кислоты может быть получен из малоновой кислоты реакцией с 1,Г-карбонилдиимидазолом, в различных растворителях (Nguyen, М. V. D.; Nicolas, L.; Gaudemer, A.; Brik, М. Е. - Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 1998, vol. 8, # 3, p. 227-232).
Низкий выход продукта, так же, как и в случае использования метода активированных эфиров, объясняется необходимостью удалить из реакционной смеси имидазол который имеет сопоставимые значения растворимости в воде и спиртах.
Метод ацилирования аминов эфирами кислот
Данный метод подразумевает взаимодействие амина со сложными эфирами малоновой кислоты. Данные соединения относительно малореакционноспособны, но в силу своей термической стабильности, позволяют проводить реакцию при относительно высоких температурах (150- 180°С). В качестве ацилирующих агентов в литературе описано использование диэтилового эфира малоновой кислоты (Devarasetty, Kiran; Tharikoppula, Giri; Sridhar, Tailor; Eppakayala, Laxminarayana; Kyasani, Mahesh; Arumugam, Premkumar; Pusuluri, Srinivas - Synthetic Communications, 2016, vol. 4 6, # 3, p. 263-274) и 2,4,6-трихлорфениловго эфира малоновой кислоты (Barbeau, Olivier R.; Cano-Soumillac, Celine; Griffin, Roger J.; Hardcastle, Ian R.; Smith, Graeme C.
M.; Richardson, Caroline; Clegg, William; Harrington, Ross W.; Golding, Bernard T. - Organic and Biomolecular Chemistry, 2007, vol. 5, # 16, p. 2670-2677.).
Существование широкого разнообразия методов получения амидов малоновой кислоты связано с зависимостью селективности протекания реакции, выхода целевого продукта, а также легкость его выделения и очистки от природы ацилируемого амина.
Очевидно, что легкость очистки и выделения особенно важны в случае получения веществ, являющихся фармацевтическими субстанциями, т.к. требования к химической чистоте фармацевтических субстанций особенно высоки. По этой причине оптимизация метода синтеза является важной задачей для технологии производства фармацевтических субстанций.
Таким образом, существует потребность в разработке способа получения таких соединений, который реализуем в промышленных условиях пригоден для получения значительных количеств продукта, пригодного для использования в фармацевтике.
Как было показано на основании анализа литературных источников, для получения N,N'-6nc[2-( 1 Н- имидазол-4- ил)этил]малонамида могут быть применены различные синтетические подходы. Конкретной синтетической стратегии, обеспечивающей получения целевого продукта с высоким выходом и чистотой выше 99,0%, а так же не содержащего единичной примеси выше 0,1% в промышленных масштабах, заявителем в уровне техники не обнаружено.
Раскрытие изобретения
Задачей настоящего изобретения является разработка способа получения
N,N'-6nc[2-( 1 Н- имидазол-4- ил)этил]малонамида формулы (I)
Figure imgf000006_0001
0)
позволяющего получать целевой продукт чистотой выше 99,0% и не содержащий единичной примеси выше 0,1%, пригодный для использования в качестве фармацевтической субстанции в производстве различных видов лекарственных форм.
Под единичной примесью в данном изобретении подразумевается любое индивидуальное химическое соединение, которое может образовываться в ходе осуществления процесса синтеза по изобретению.
Техническим результатом данного изобретения является предоставление способа, который позволяет получать N,N'-6nc[2-( l Н-имидазол-4- ил)этил]малонамид формулы (I) чистотой выше 99,0 мас.%, указанный продукт не содержит единичной примеси более 0,1 мас.%, указанный продукт пригоден для использования в качестве фармацевтической субстанции для производства различных видов лекарственных форм.
Указанный технический результат достигается путем нагревания диметилового эфира малоновой кислоты (2) с гистамином (1) в бутаноле при температуре 90-110°С.
Figure imgf000006_0002
1 2 (I)
Схема получения N,N'-6nc[2-( l Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида может дополнительно включать стадию очистки путем кристаллизации из воды или органического растворителя.
Соединение (N,N'-6nc[2-( l Н-имидазол-4-ил)этил]малонамид формулы (I) и способ его получения путем взаимодействия диэтилового эфира малоновой кислоты и гистамина, описаны в патенте на изобретение RU 2 665 688. Воспроизведение описанной в нем методики позволяет получать образец N,N'- бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида с чистотой менее 90%.
Попытки осуществить синтез N,N'-6nc[2-( 1 Н-имидазол-4- ил)этил]малонамида путем нагревания стехиометрических соотношений диэтилмалоната и гистамина до 170°С приводили к значительному осмолению реакционной смеси и образованию по данным ВЭЖХ значительного количества (до 38%) побочных продуктов.
Неожиданно было обнаружено, что замена диэтилмалоната на диметилмалонат, позволила снизить температуру проведения реакции, добиться высокой конверсии. Кроме того, использование в разработанной методике растворителя (бутанола) позволило сделать методику масштабируемой для получения соединения формулы (I) в промышленных количествах. В результате проведенной оптимизации, удалось увеличить общий выход целевого соединения с 44% до 60%, при этом продукт по данным ВЭЖХ не содержит каких-либо примесей.
Не желая связывать себя теорией, Заявитель предполагает, что найденная им комбинация используемых исходных соединений и растворителя позволяет эффективно провести реакцию в более мягких условиях и, как следствие, замедлить скорость протекания побочных реакций, в том числе процесс образования продуктов термической деградации (осмоления) а также приводит к отсутствию локальных перегревов (они также способствуют осмолению, что затрудняет извлечение реакционной массы из реактора).
Краткое описание фигур
Фиг. 1. Кривые ВЭЖХ анализа образца ]5Г,]5Г-бис[2-(1Н-имидазол-4- ил)этил]малонамида, полученного взаимодействием диметилмалоната и гистамина в бутаноле при 100°С и перекристаллизации из этанола с обработкой горячего раствора активированным углем.
Фиг. 2. Кривые ВЭЖХ анализа образца ]5Г,]5Г-бис[2-(1Н-имидазол-4- ил)этил]малонамида, полученного взаимодействием диметилмалоната и гистамина в бутаноле при 100°С и перекристаллизации из метанола с обработкой горячего раствора активированным углем.
Фиг. 3. Кривые ВЭЖХ анализа образца ]5Г,]5Г-бис[2-(1Н-имидазол-4- ил)этил]малонамида полученного взаимодействием диметилмалоната и гистамина в бутаноле при 100°С и перекристаллизации из воды с обработкой горячего раствора активированным углем.
Фиг. 4. Спектр ядерного магнитного резонанса 1 Н (Bruker DRX500,l3, 500,13 МГц, ДМСО-йб) образца Й '-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида.
Фиг. 5. Спектр ядерного магнитного резонанса 13С (Bruker DRX500,l3 125,76 МГц, ДМСО-ёб) образца Й '-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида.
Фиг. 6. Масс-спектр высокого разрешения образца N,N'-6nc[2-(lH- имидазол-4-ил)этил]малонамида.
Подробное раскрытие изобретения
Для решения задачи получения 1чГ,15Г'-бис[2-(Ш-имидазол-4- ил)этил]малонамида формулы (I) чистотой выше 99,0% и не содержащего единичной примеси выше 0,1%, исходя из литературных данных, был осуществлен синтез данного соединения согласно всем описанным методам с целью определения выхода и оценки методов выделения и очистки N,N'-6nc[2- (1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида и произведено сравнение со способом по изобретению.
Анализ образцов методом ВЭЖХ осуществляли на жидкостном хроматографе с автосэмплером, УФ-детектором, оснащенным колонкой Gemini С18, 4.6x250 мм, 5цм.
Анализ образцов методом ЯМР осуществляли на приборе Bruker DRX с рабочей частотой 500,13, 500,13 МГц, в ДМСО-ёб.
Анализ образцов методом масс-спектрометрии осуществляли на приборе Bruker micrOTOF-Q с ионизацией электрораспылением.
Пример 1. (сравнительный) Синтез ]Ч,]У-бис[2-(1Н-имидазол-4- ил)этил]малонамида методом активированных эфиров
Реакцию между гистамином и малоновой кислотой в присутствии гексафторфосфата ( 1 - [бис(диметиламино)метилен] - 1 Н- 1 ,2,3 -триазоло[4, 5 -
Ь]пиридиния)-3-оксида (метод al), тетрафторбората О-(бензтриазол-Гил)- N,N,N',N'-тетраметилурониума (метод а2), гидрохлоридом (1-(3- диметиламино)пропил)-3-этилкарбодиимида (метод а4), и гидройодидом 1- метил-2-хлорпиридиния (метод а5) проводили в среде диметилформамида, являющегося полярным, апротонным растворителем, способным хорошо растворять гистамин и являющимся наиболее используемым растворителем в данном типе превращений. Реакции проводили при комнатной температуре по следующей процедуре:
к раствору 22,2 г (0,2 моль) гистамина в 120 мл безводного, дегазированного диметилформамида прибавляли при перемешивании 10,4 г (0,1 моль) высушенной в вакууме малоновой кислоты, 35 мл (~0,25 моль) безводного триэтиламина и 0,22 моль активирующего агента. Реакционную смесь перемешивали 4 часа, растворители удаляли в вакууме, остаток суспендировали в 100 мл холодной воды, осадок отфильтровывали и промывали водой до исчезновения по данным ВЭЖХ сопутствующих продуктов реакции.
Несмотря на высокую конверсию (по данным ВЭЖХ) исходных веществ, общий выход N,N'-6nc[2-( 1 Н- имидазол-4- ил)этил]малонамида в качестве продукта оказался чрезвычайно низким. Это связано с тем, что сопутствующие продукты реакции, образующиеся из активирующего агента, хоть и имеют более высокую, по равнению с N,N'-6nc[2-( 1 Н- имидазол-4- ил)этил]малонамидом растворимость в воде, однако объемы воды, требуемые для их полного удаления (до уровня менее 5%) оказались достаточно велики, что привело к значительным потерям целевого вещества, а плохая растворимость целевого продукта в несмешивающихся с водой растворителях (дихлорметан, бензол, гексан) не позволяла выделять продукт экстракцией из водной фазы.
Также была осуществлена реакция образования амида (целевого продукта формулы (I)) под действием дициклогексилкарбодиимида, т.к. известно, что образующаяся из него в результате синтеза дициклогексилмочевина обладает низкой растворимостью в воде. Реакцию проводили в тетрагидрофуране и диметилформамиде без добавления дополнительных оснований (например, триэтиламина, диизопропилэтиламина). В результате с высоким выходом был получен N,N'-6nc[2-( 1 Н- имидазол-4- ил)этил]малонамид, который однако, даже после двукратного горячего фильтрования водного раствора содержал примесь дициклогексил мочевины. Полученные результаты экспериментальных исследований получения N,N'-6nc[2-( 1 Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида методом активированных эфиров приведены в Таблице 1. Таблица 1
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000011_0001
Как видно из полученных данных, метод активированных эфиров не позволяет получать N,N'-6nc[2-( 1 Н-имидазол-4-ил)этил]малонамид чистотой более 99% с приемлемым выходом.
Пример 2 (сравнительный) Синтез ]Ч,]У-бис[2-(1Н-имидазол-4- ил)этил]малонамида ацилированием гистамина малоилхлоридом
Первоначально реакцию ацилирования гистамина малоилхлоридом проводили с концентрированным водным раствором гистамина (~20% (масс.)) при охлаждении. Данный эксперимент был осуществлен в двух вариантах: в первом было использовано стехиометрическое соотношение реагентов, а во втором двукратный избыток гистамина. В обоих случаях, даже на количествах вещества, типично используемых в масштабах лаборатории, происходило быстрое загустевание реакционной смеси делающее невозможным ее дальнейшее перемешивание, и как следствие, обеспечение адекватного массо- и теплообмена.
Следствием этого стала низкая конверсия гистамина и образование целого ряда трудноотделимых побочных продуктов.
Попытка проведения реакции в разбавленным раствором (~5% (масс.)), показала, что в данном случае в качестве основной реакции, протекает гидролиз малонилхлорида, а не ацилирование гистамина.
Попытка использовать в качестве среды для ацилирования диметилформамида хоть и позволила обеспечить высокие конверсию гистамина и выход продукта, приводила к формированию ряда трудноудаляемых примесей, в частности N-формилгистамина и бисдиметиламида малоновой кислоты. Образование данных примесей, по-видимому, связано с относительно высокой реакционной способностью диметилформамида по отношению к сильным нуклеофилам. Несмотря на низкую температуру проведения реакции (-5-(-)10°С) и интенсивное перемешивание, локальные перегревы приводили к протеканию данных побочных реакций.
Таким образом выделение продукта, полученного по данному методу, осложнялось образованием трудноотделяемых, из-за близких значений растворимости, примесей. Так, перекристаллизация образца N,N'-6nc[2-( 1 Н- имидазол-4-ил)этил]малонамида, полученного данным способом из воды или этанола, практически не повлияла на содержание примесей в образце.
Принимая во внимание необходимость дальнейшего использования гетерогенных ионообменных носителей для выделения свободного основания N,N'-6nc[2-( 1 Н- имидазол-4- ил)этил]малонамида, данный подход так же был признан неудовлетворительным. Полученные результаты экспериментальных исследований получения N,N'-6nc[2-( 1 Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида взаимодействием малонилхлорида с гистамином приведены в Таблице 2.
Таблица 2
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0001
бисимидазолидом малоновый кислоты
Имидазолид малоновой кислоты был получен из малоновой кислоты и карбонилдиимидазола in situ и не выделялся.
Ацилирование проводилось по следующей методике: к раствору 10,4 г
(0, 1 моль) малоновой кислоты в 200 мл безводного тетрагидрофурана прибавили 34,0 г (0,21 моль) карбонилдимидазола. Реакционную смесь перемешивали 30 мин. при комнатной температуре, а затем еще 2 часа при 50°С. Реакционную смесь охлаждали и прибавляли 22,2 (0,2 моль) гистамина и перемешивали 18 часов. Растворитель удаляли в вакууме, к остатку прибавляли 100 мл холодной воды, осадок отфильтровывали и промывали холодной водой 3x50 мл. Выход М)Г '-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида 13,6 г (47%).
Низкий выход продукта, так же как и в случае использования метода активированных эфиров, можно объяснить необходимостью удалить из реакционной смеси имидазол который имеет сопоставимые значения растворимости в воде и спиртах.
Так же, в результате анализа ВЭЖХ было найдено, что в качестве побочного продукта в данной реакции образуется бис(2-этил-4(5)- имидазолил)мочевина.
Совокупность полученных данных свидетельствует о нецелесообразности применения данного метода для решения задачи настоящего изобретения.
Пример 4. Ацилирование гистамина различными сложными эфирами малоновой кислоты
Как указано выше, был известен способ получение соединения формулы (I) путем взаимодействия диэтилового эфира малоновой кислоты с гистамином в отсутствии растворителя.
Заявителем было изучено взаимодействие с гистамином дифенилового и диметилового эфиров малоновой кислоты. Реакцию проводили в различных растворителях. Результаты экспериментальных исследований получения N,N'- бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида путем взаимодействия сложных эфиров малоновой кислоты с гистамином приведены в таблице 3.
Таблица 3
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
Таблица 3 - Продолжение
Figure imgf000015_0002
Как видно из приведенных данных, наиболее перспективным представляется проведение реакции дифенил- и диметилмалоната с гистамином в бутаноле при температуре около 100°С. Данные условия обеспечивают высокую конверсию гистамина и приводят к образованию N,N'-6nc[2-(lH- имидазол-4-ил)этил]малонамида, не содержащего значительного количества примесей. С целью решения задачи данного изобретения была изучена возможность дальнейшей очистки образцов 1чГ,1Ч'-бис[2-(1Н-имидазол-4- ил)этил]малонамида полученных из дифенил- и диметилмалоната с гистамином в бутаноле при 100°С. Результаты экспериментальных исследований по очистке N,N'-6nc[2-( 1 Н- имидазол-4- ил)этил]малонамида представлены в таблице 4. Таблица 4
Figure imgf000016_0001
Данные ВЭЖХ, подтверждающие чистоту продуктов по опытному методу
13 (таб. 4), приведены на фигурах 1, 2 и 3, соответственно.
Также для опытного образца, полученного методом 13 (таб. 4), очищенного путем кристаллизации из воды с обработкой горячего раствора активированным углем были получены спектры ЯМР :
1H (Bruker DRX500,l3, 500,13 МГц, ДМСО-ёб) образца N,N'-6nc[2-(lH- имидазол-4-ил)этил]малонамида. (Ή NMR (500 MHz, DMSO-i/б) d: 11.82 (s, 1Н, ГШимидазол,), 8.09 (t, = 5.6 Hz, 1Н, CONH), 7.51 (s, Ш, H2), 6.79 (s, 1Н, Н5), 3.28 (q, /=7.2 Hz, 2Н, Ha), 3.01 (s, 2Н, СОСН2СО), 2.63 (t, J=1.2 Hz, 2H, HP).
13С (Bruker DRX500,l3 125,76 МГц, ДМСО-ёб) образца N,N'-6nc[2-(lH- имидазол-4-ил)этил]малонамида: d : 166.9 (СО), 134.7 (С5), 134.3 (С3), 116.9 (С2), 43.5 (СН2), 39.0 (С“), 26.8 (СР).
Указанные спектры 1Н и 13С образца приведены на фиг.4 и фиг.5., соответственно а также на фиг.6 приведен масс-спектр высокого разрешения.
Данные спектрального анализа образца подтверждают высокую чистоту исследуемого опытного образца.
В ходе создания настоящего изобретения найдено, что реакция гистамина с диметилмалонатом в бутаноле при температуре предпочтительно до 100°С, в сочетании с кристаллизацией продукта из этанола, метанола или воды с обработкой горячего раствора активированным углем позволяет получать N,N'- бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамид чистотой выше 99,0% и не содержащий единичной примеси выше 0,1% (см. фиг. 1), пригодный для использования в качестве фармацевтической субстанции в производстве различных видов лекарственных форм.
Резюмируя приведенные экспериментальные данные, авторы отмечают, что поскольку диметилмалонат, в отличии от дифенилмалоната, является в настоящий момент более коммерчески доступным реагентом, и образцы, полученные с его использованием, являются более высокочистыми, чем образцы, полученные из дифенилмалоната, применение диметилмалоната для ацилирования гистамина представляется наиболее целесообразным.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Способ получения ]5Г,]5Г'-бис[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]малонамида формулы
Figure imgf000018_0001
реакцией диметилмалоната с гистамином в полярном органическом растворителе при температуре 85-120°С, включающий стадию кристаллизации из воды и/или полярного органического растворителя.
2. Способ по п.1, включающий проведение реакции в растворе, содержащем 3-30 масс. % гистамина.
3. Способ по п.1 или 2 включающий проведение реакции в бутаноле, пропаноле, изоппропаноле, этиленгликоле, диоксане, или комбинации указанных растворителей, или их смесях с водой.
4. Способ по п.1, включающий использование на стадии кристаллизации воды, метанола, этанол, н-пропанола, изопропанола, этиленгликоля и других спиртов, или их смеси с водой и/или друг с другом.
5. Способ по любому из пи.1-4, дополнительно включающий внесение затравки в раствор для кристаллизации продукта формулы (I).
6. Способ по любому из и. и.1-5, включающий следущие стадии:
к 15% (по массе) раствору гистамина в бутаноле или изопропаноле, или этаноле, необязательно в виде смеси друг с другом, при этом смесь необязательно содержит воду в количестве до 10 мас.%, прибавляют диметилмалонат в количестве 0, 4-0,55 моль-эквивалентов,
полученную смесь выдерживают при температуре от 90 до 110°С до достижения содержания гистамина в реакционной смеси менее 3% (масс.) в течение 4-8 часов, охлаждают, осадок отфильтровывают, растворяют в горячей воде, добавляют 1-10% (масс) активированного угля, перемешивают, горячий раствор фильтруют и оставляют для кристаллизации.
PCT/RU2019/050199 2018-10-29 2019-10-25 Новый способ получения n,n'-бис[2-(1н-имидазол-4-ил)этил]малонамида WO2020091632A1 (ru)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EA202191158A EA202191158A1 (ru) 2018-10-29 2019-10-25 Новый способ получения n,n'-бис[2-(1н-имидазол-4-ил)этил]малонамида
CN201980086518.2A CN113227075A (zh) 2018-10-29 2019-10-25 用于产生n,n’-双[2-(1h-咪唑-4-基)乙基]丙二酰胺的新方法

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2018138004A RU2679636C1 (ru) 2018-10-29 2018-10-29 Новый способ получения n,n'-бис[2-(1н-имидазол-4-ил)этил]малонамида
RU2018138004 2018-10-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2020091632A1 true WO2020091632A1 (ru) 2020-05-07

Family

ID=65442779

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2019/050199 WO2020091632A1 (ru) 2018-10-29 2019-10-25 Новый способ получения n,n'-бис[2-(1н-имидазол-4-ил)этил]малонамида

Country Status (4)

Country Link
CN (1) CN113227075A (ru)
EA (1) EA202191158A1 (ru)
RU (1) RU2679636C1 (ru)
WO (1) WO2020091632A1 (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2745265C2 (ru) * 2019-09-12 2021-03-22 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента - Интеллект" Новые составы 2-(имидазол-4-ил)-этанамида пентандиовой-1,5 кислоты для лечения и профилактики вирусных заболеваний
WO2023224519A1 (ru) * 2022-05-19 2023-11-23 Общество С Ограниченной Ответственностью "Валента-Интеллект" Новая кристаллическая форма n,n'-бис-[2-(1н-имидазол-4-ил)этил]пропандиамида и ее фармацевтическое применение

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2287524C1 (ru) * 2005-03-31 2006-11-20 ООО "Фарминтерпрайсез" Аспартильные производные гистамина, способ их получения, фармацевтическая композиция и их применение в качестве модуляторов активности ферментов антиоксидантной защиты
WO2014168523A1 (ru) * 2013-04-12 2014-10-16 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Производные бисамидов дикарбоновых кислот, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017205622A1 (en) * 2016-05-25 2017-11-30 Savant Neglected Diseases, Llc Method of making benznidazole

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2287524C1 (ru) * 2005-03-31 2006-11-20 ООО "Фарминтерпрайсез" Аспартильные производные гистамина, способ их получения, фармацевтическая композиция и их применение в качестве модуляторов активности ферментов антиоксидантной защиты
WO2014168523A1 (ru) * 2013-04-12 2014-10-16 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Производные бисамидов дикарбоновых кислот, их применение, фармацевтическая композиция на их основе, способы их получения

Also Published As

Publication number Publication date
RU2679636C1 (ru) 2019-02-12
EA202191158A1 (ru) 2021-07-20
CN113227075A (zh) 2021-08-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20170029506A (ko) 4-알콕시-3-히드록시피콜린산의 제조 방법
WO2020091632A1 (ru) Новый способ получения n,n'-бис[2-(1н-имидазол-4-ил)этил]малонамида
CN110590635A (zh) 左乙拉西坦及其中间体的制备方法
CN106699595A (zh) 一种拉科酰胺制备方法
KR20140013232A (ko) Ｎ-(2-히드록시에틸)니코틴아미드 및 니코란딜의 제조방법
US10501403B2 (en) Method for preparation of (S)-N1-(2-aminoethyl)-3-(4-alkoxyphenyl)propane-1,2-diamine trihydrochloride
CN107814757B (zh) 一种合成多取代吡咯衍生物的方法
WO2019049824A1 (ja) 保護ｌ－カルノシン誘導体、ｌ－カルノシン、および結晶性ｌ－カルノシン亜鉛錯体の製造方法
EA040924B1 (ru) Новый способ получения n,n'-бис[2-(1н-имидазол-4-ил)этил]малонамида
KR101525493B1 (ko) 고순도 탐술로신 또는 이의 염 제조방법
JP4031536B2 (ja) １，２−ジアシル−２−ｔ−アルキルヒドラジンの製造方法
JP2020535192A (ja) レナリドミドの結晶形
KR20130134407A (ko) 게피티닙의 제조방법 및 이의 제조에 사용되는 중간체
CN114105857B (zh) 3-叠氮二氢吲哚化合物及其制备方法
WO2013105029A1 (en) Process for preparation of rufinamide
JP6277470B2 (ja) ｔｒａｎｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサンの製造方法
CN115010754B (zh) （1-氰基乙基）磷酸二乙酯的制备方法
RU2227141C2 (ru) Способ получения соединения бензиламина
CN107759483B (zh) 一种甲氨基取代的环戊烷甲酸烷基酯的制备方法
JP2017155039A (ja) カルムスチンの安全で効率的な製造方法
CN107207435B (zh) 制备4-氰基哌啶盐酸盐的方法
WO2022271109A1 (en) New polymorph of vismodegib and method for its preparation
WO2023140809A1 (en) Novel polymorph of vismodegib and method of preparation
WO2023100110A1 (en) Process for preparing brivaracetam
JPH0987288A (ja) １，３−ビス（３−アミノプロピル）−１，１，３，３−テトラオルガノジシロキサンの精製方法

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 19880698

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 19880698

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1