KR20070105299A - 레트로졸의 제조를 위한 개선된 방법 - Google Patents

레트로졸의 제조를 위한 개선된 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 중간 단계에서 4-[1-(1,3,4-트리아졸릴)메틸]벤조니트릴 불순물을 제거할 필요 없는, 고순도 레트로졸의 제조를 위한 고-수율의 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 제1 단계 동안 불순물 4-[1-(1,3,4-트리아졸릴)메틸]벤조니트릴의 형성을 최소로 하는, 레트로졸의 합성 방법을 제공한다. 상기 방법에서, 4-(할로메틸)벤조니트릴을 1H-1,2,4-트리아졸의 염과 반응시켜 불순물의 형성을 감소시킨다. 바람직하게는, 상기 제조는 원-팟(one-pot) 공정으로 실시한다.

Description

레트로졸의 제조를 위한 개선된 방법{IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF LETROZOLE}
관련 출원 상호-참조
본 출원은 2005년 7월 6일 출원된, 미국 가출원 60/697,217호를 우선권으로 주장하며, 이 가출원의 내용은 전부 참조로서 본원에 포함되어 있다.
기술분야
본 발명은 레트로졸 및 이들의 중간 생성물의 제조를 위한 개선된 방법에 관한 것이다.
하기의 화학 구조를 갖는 레트로졸[4,4'-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸렌)비스벤조니트릴]은 아로마타아제 억제제로서, 항에스트로겐 요법 후에 질병 진행이 있는 폐경 후의 여성에게서 진행된 유방암의 일차 치료에 사용되며, 타목시펜으로 5년간의 치료를 마친 폐경 후의 여성에게 효과가 있음이 미국에서 입증되었다. 다른 아로마타아제 억제제와 같이, 레트로졸은 에스트로겐의 형성에서 효소 아로마타아제의 작용을 억제한다.
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미국 특허 4,978,672호("'672 특허")에, 하기 화학식의 4-(브로모메틸)벤조니트릴 I-Br과 하기 화학식 II의 1H-1,2,4-트리아졸을 반응시켜 하기 화학식 III의 4-[1-1,2,4-트리아졸릴)메틸)벤조니트릴을 제공하고, 이어서 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제한 후, 하기 화학식 V의 4-플루오로-벤조아세토니트릴과 반응시켜 레트로졸로 전환시키는, 레트로졸의 합성이 개시되어 있다.
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국제 공개 공보 WO 2004/076409("WO'409")에 따르면, '672 특허에서 화합물 III를 레트로졸로 전환시키기 전에 컬럼 크로마토그래피로 정제하는데, 화합물 III가 하기 화학식 IV의 4-[1-(1,3,4-트리아졸릴)메틸]벤조니트릴로 오염되기 때문이며, WO'409에는 화합물 III가 대략 20% 내지 40%의 화합물 IV로 오염된다고 개시되어 있다. WO'409에는 또한, 화합물 V와 화합물 III의 반응을 불순물(화합물 IV)의 제거 없이 실시할 경우, 불순물이 USP(Official Monographs, 28, 1112-1113, 2005)에 의해 0.3%로 제한되는 하기 화학식 VI의 4,4'-(1H-1,3,4-트리아졸-1-일메틸렌)비스벤조니트릴(레트로졸 관련 화합물 A로 공지됨)로 전환된다고 개시되어 있다. 화합물 III을 정제할 필요성 때문에 '672 특허의 방법은 장황하고 상업적으로 유리하지 않다.
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WO'409에는 아미노 치환 트리아졸을 사용하여 화합물 IV의 형성을 피하는, 대안적인 방법이 개시되어 있다. 그러나, 이 방법에는 위험한 디아조 중간 생성물의 형성을 수반할 수 있는, 아미노 치환기를 제거하기 위한 추가의 단계가 필요하 다. 따라서, 이 방법도 상업적 규모로 사용하기에는 바람직하지 않다.
미국 특허 5,352,795에는, 이 특허에 개시된 방법에 따라 화합물 V와 화합물 III의 반응을 실시할 경우, 4-플루오로벤조니트릴 V, 4-톨루니트릴[레트로졸의 제조를 위한 4-(브로모메틸)벤조니트릴 출발 물질의 불순물] 및 칼륨 t-부톡시드 사이에, 레트로졸을 오염시키는 유의적인 양의 하기 화학식 VII의 "트리스" 불순물의 형성을 이끄는, 상충하는 부-반응이 발생한다고 개시되어 있다.
Figure 112007026133297-PCT00008
또한, 부-반응은 4-플루오로벤조니트릴 V 반응물의 일부를 소모하면서, 중간 생성물 III와 상기 반응물의 소정 축합을 완성하는 데 과량의 상기 반응물을 필요로 한다.
미국 특허 5,280,035에는, 디메틸포름아미드 중 수소화나트륨과 1,2,4-트리아졸의 반응에 이어, 5℃에서 4-(브로모메틸)벤조니트릴의 첨가에 의한 화합물 III의 제조 방법이 개시되어 있다. 소정의 순도를 얻기 위해서, 화합물 III는 컬럼 크로마토그래피로 분리되어야 한다.
미국 특허 출원 공보 2005/0209294호에도 디메틸포름아미드 중 4-(브로모메틸)벤조니트릴과 1,2,4-트리아졸 나트륨 염의 반응에 의한 화합물 III의 제조 방법이 개시되어 있다. 화합물 III는 96% 초과의 선택도로 결정화에 의해 분리되므로 높은 백분율의 화합물 IV를 포함한다. 미국 특허 출원 공보 2005/0209294호의 실시예 I에서, 디메틸포름아미드를 증류 제거하지 않고, 디클로로메탄 및 물을 첨가함 없이 추출을 하였다. 유기상에 의해서는 두 이성질체가 더 낮은 효율로 분리되어, 침전 후에, 비율이 94/4이다.
따라서, 중간 생성물 III 및 레트로졸 각각의 합성에서, 불순물(화합물 IV 및 화합물 VII)의 형성을 최소로 하거나 실질적으로 제거하는 방법이 필요하다.
발명의 개요
본 발명은 하기 화학식의 4-[1-(1,2,4-트리아졸릴)메틸]벤조니트릴(중간 생성물 III)의 제조 방법 및, 중간 생성물 III의 제조를 통해 하기 화학식의 레트로졸을 형성하는 방법을 제공한다.
화학식 III
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Figure 112007026133297-PCT00010
중간 생성물 III를 제조하기 위한 본 발명의 방법은, 4-(할로메틸)벤조니트릴을 1H-1,2,4-트리아졸 및 디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매와 조합하여 중간 생성물 III를 형성하는 것을 포함한다.
본 발명에 따라서, 4-[1-(1,2,4-트리아졸릴)메틸]벤조니트릴(중간 생성물 III)을 4-할로벤조니트릴; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 테트라히드로푸란, N-메틸-2-피롤리돈, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 유기 용매; 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 헥실 리튬, 부틸 리튬, 리튬 디이소프로필아미드, 알콕시화물 및 이들의 혼합물로부터 선택된 염기와 조합하는 것을 포함하는 방법으로 레트로졸을 제조할 수 있다.
본 발명에 따라서, 4-(할로메틸)벤조니트릴을 1H-1,2,4-트리아졸의 염과 반응시켜 4-[1-(1,2,4-트리아졸릴)메틸]벤조니트릴(중간 생성물 III)을 형성하는 단계, 이 결과로 생성된 중간 생성물 III를 분리하는 단계, 분리된 중간 생성물 III를 4-할로벤조니트릴과 조합하는 단계, 및 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 헥실 리튬, 부틸 리튬, 리튬 디이소프로필아미드, 알콕시화물, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 염기를 첨가하여 레트로졸을 형성하는 단계를 포함하는 방법으로도 제조할 수 있다.
본 발명에 따라서, 4-(할로메틸)벤조니트릴을 1H-1,2,4-트리아졸의 염과 반응시켜 4-[1-(1,2,4-트리아졸릴)메틸]벤조니트릴(중간 생성물 III)을 형성하는 단계, 이 결과로 형성된 중간 생성물 III를 4-할로벤조니트릴과 조합하는 단계, 및 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 헥실 리튬, 부틸 리튬, 리튬 디이소프로필아미드, 알콕시화물, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 염기를 첨가하여 레트로졸을 형성하는 단계(여기서, 중간 생성물 III는 4-할로벤조니트릴과의 반응에 앞서 분리되지 않음)를 포함하는, 원-팟 공정으로도 레트로졸을 제조할 수 있다.
본 발명은 레트로졸을 환원제의 존재 하에 활성탄으로 처리하는 것을 포함하는, 레트로졸의 탈색 방법도 제공한다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 하기 화학식 IV의 이성질체 4-[1-(1,3,4-트리아졸릴)메틸]벤조니트릴과 같은 불순물의 형성을 최소로 하는, 하기 화학식 III의 중간 생성물 4-[1-(1,2,4-트리아졸릴)메틸]벤조니트릴을 거쳐 레트로졸을 제조하는 방법을 제공한다.
화학식 III
Figure 112007026133297-PCT00011
화학식 IV
Figure 112007026133297-PCT00012
본 발명의 방법은 컬럼 크로마토그래피보다는, 결정화 또는 추출과 같은 공업적 규모의 정제 방법으로 정제할 수 있는, 충분한 순도의 생성물을 생성하는 데 사용할 수 있으므로, 공업적 규모에 적합하다. 인간의 치료에는 일반적으로 임의의 약제의 고순도형(일반적으로 99.5% 초과임)이 필요하기 때문에, 이성질체의 형성의 제어와 용이한 최종 정제를 조합하는 방법이 특히 유리하다. 공업적 규모란 500 그램 이상의 회분, 더 바람직하게는 약 1Kg 이상의 회분을 생성하는 공정을 의미한다.
한 구체예에서, 본 발명은 4-(할로메틸)벤조니트릴을 1H-1,2,4-트리아졸의 염 및 디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매와 조합하여 하기 화학식의 4-[1-(1,2,4-트리아졸릴)메틸]벤조니트릴(중간 생성물 III)을 제조하는 방법을 제공한다.
화학식 III
Figure 112007026133297-PCT00013
1H-1,2,4-트리아졸의 염은 금속염, 예컨대 알칼리 금속 또는 알칼리 금속 염, 바람직하게는 1,2,4-트리아졸릴리튬, 1,2,4-트리아졸릴나트륨, 또는 1,2,4-트리아졸릴칼륨, 더 바람직하게는, 1,2,4-트리아졸릴나트륨 또는 1,2,4-트리아졸릴칼륨일 수 있다.
유용한 4-(할로메틸)벤조니트릴에는 4-(브로모메틸)벤조니트릴, 4-(클로로메틸)벤조니트릴, 또는 4-요오도메틸 벤조니트릴이 포함되며, 여기서 4-(브로모메틸)벤조니트릴이 가장 바람직하다.
4-(할로메틸)벤조니트릴 및 1H-1,2,4-트리아졸 염은 약 1:1 내지 약 1:2, 바람직하게는 약 1:1 내지 약 1:1.1의 할로니트릴:트리아졸 염의 몰 비로 사용하는 것이 바람직하다.
용매는 바람직하게 4-(브로모메틸)벤조니트릴의 양을 기준으로, 용매 약 10 내지 약 50 중량부의 양으로 사용한다. 반응을 디메틸아세트아미드에서 실시할 경우 얻는 이성질체 IV 불순물의 양은, 반응을 디메틸포름아미드에서 실시했을 경우에 얻는 양의 반이다. 바람직한 용매는 디메틸아세트아미드이다.
출발 물질은 상이한 방식으로 조합할 수 있다. 바람직한 구체예에서, 4-(할로메틸)벤조니트릴을 디메틸아세트아미드 및 1H-1,2,4-트리아졸 염의 혼합물에 일부분씩 첨가한다. 이 방법은 바람직하게는 약 30℃ 미만, 더 바람직하게는 약 5℃ 미만, 및 가장 바람직하게는 약 0℃ 미만의 온도에서 실시한다. 특히 바람직한 온도 범위는 약 -20℃ 내지 약 0℃이다.
상술한 바와 같이, 이 방법에 의하면, 공업적 규모에 적합한 정제 공정을 사용하여 더 정제할 수 있는 정도의 순도를 갖는 중간 생성물 III를 얻을 수 있다. 예를 들면, 얻어진 중간 생성물 III를 수성상 및 수불혼화상을 수반하는 추출 과정으로 더 정제할 수 있다.
수불혼화상은 바람직하게는 C5 내지 C12, 더 바람직하게는 C6 내지 C10의 직쇄형, 분지쇄형 또는 환형의 포화 및 방향족 탄화수소, 예컨대 톨루엔, 벤젠, 및 헥산을 포함한다. 바람직하게는 수불혼화상은 톨루엔을 포함한다. 중간 생성물 III의 추출에 사용하는 수불혼화성 용매는, 중간 생성물 III보다 약간 더 극성을 띄고, 더 바람직하게는 불혼화성 용매보다 물에 더 가용성인 이성질체 불순물 IV에 대하여 선택적 용해도를 가져야한다. 따라서, 용매는 이 화합물들에 매우 강한 용매가 아니어야 한다. 바람직하게는 가온되고 물의 염석과 관련된 톨루엔이 이 추출에 바람직한 용매이다(침전 후, 비율은 98.5/1.5임).
미국 특허 출원 공보 2005/0209294에 개시된 방법의 반복은, 결정화가 이성질체의 제거에는 거의 효과가 없으며, 이성질체에서 환원은 오직 추출 단계 동안만 이루어짐을 보여주었다(약 10% 내지 약 5%). 개시된 추출(디메틸포름아미드/디클로로메탄)은 선택성이 낮아, 상당한 양의 생성물이 수성상에 남는데, 추출을 반복적으로 및 철저하게 시행한다면, 추출물 및 이후의 결정질 중간 생성물은 반응 혼합물과 마찬가지로 대략 10%의 이성질체를 포함할 것이다. 대조적으로, 본 발명의 방법에서는, 톨루엔이 선택적으로 생성물을 용해시키므로, 실질적으로 수성상 중에 불순물이 남는다. 미국 2005/0209294호도 4-5%의 이성질체를 함유하는 중간 생성물에서 USP 품질(예컨대 불순물 A가 0.3% 미만)의 레트로졸로의 임의의 전환을 개시하고 있지 않다. 종래의 선행 기술의 절차(그 전부는 순수한 중간 생성물을 사용하도록 디자인됨)가 후속되어도, 이성질체 환원은 USP 규정에 부합하기에 불충분할 것으로 보인다.
여러 가지의 불순물/중간 생성물 III의 용해도를 조절하기 위해, 이온제를 수성상에 첨가하는 것이 가능하다. 한 구체예에서, 수성상은 염화나트륨의 수성 용액을 함유한다.
중간 생성물 III 1 그램 당 약 15 내지 약 20 ml의 수불혼화성 용매(예컨대, 톨루엔) 및, 중간 생성물 III 1 그램 당 약 4 내지 약 6 ml의 약 20 내지 약 27 중량%의 물(또는 염화나트륨 용액)을 사용하여 중간 생성물 III를 2회 이상 추출하는 것이 바람직하다.
추출 공정은 약 20℃ 내지 약 50℃, 바람직하게는, 약 40℃ 내지 약 45℃에서 실시하는 것이 바람직하다.
두 톨루엔 추출(이소옥탄으로의 침전이 이어짐)은 대부분의 중간 생성물 III를 약 98.5 중량% 초과의 순도로 분리한다. 또한, 4-톨루니트릴은 그 휘발성 때문에, 존재한다면, 농축 동안 톨루엔과 함께 실질적으로 제거된다. 따라서 정제 과정은, 출발 물질 I의 양을 기준으로 약 1.5 중량% 미만의 이성질체 IV 불순물 함유량을 가지며, 약 80 중량% 초과, 바람직하게는 약 82 중량% 초과, 더 바람직하게는 약 82 내지 약 90 중량% 및 가장 바람직하게는 약 83 내지 약 84 중량%의 수율을 제공할 수 있다.
본 발명의 방법의 결과로, 미정제 반응 혼합물 중 약 9 중량% 미만의 이성질체 IV를 갖는, 바람직하게는 미정제 반응 혼합물 중 약 5 중량% 미만의 이성질체 IV를 갖는 중간 생성물 III가 얻어진다. 바람직하게는, 중간 생성물 III는 추출 및 침전 후에, 출발 물질 I의 양을 기준으로 약 1.5 중량% 미만의 이성질체 IV 함유량을 가지며, 약 83 내지 약 84 중량%의 수율로 얻어진다.
중간 생성물 III는 필요할 경우, 예컨대 C5 내지 C12, 바람직하게는 C6 내지 C10의 방향족 또는 포화 탄화수소로부터 결정화시켜 결정형으로 분리할 수 있다. 적합한 용매의 예에는 톨루엔과 이소옥탄, 헥산, 헵탄의 혼합물, 및 이들의 이성질체 혼합물이 포함된다. 임의의 잔류물 4-톨루니트릴이 모액에 남는다.
중간 생성물 III는 그의 산성염, 예컨대 염산염, 브롬화수소산염, 또는 메탄술폰산염으로서 더 정제하여 이성질체 IV의 함유량을 바람직하게는 약 0.1 중량% 미만으로 더 감소시킬 수 있다. 그러나, 높은 수준의 이성질체 IV를 함유하는 중간 생성물 III를 레트로졸의 합성에서 만족스럽게 사용하여, U.S.P 요건(레트로졸 관련 화합물 A의 함유량에 대한 요건이 포함됨)에 맞는 레트로졸을 형성할 수 있으므로 이러한 정제가 상업적으로는 필요치 않다.
본 발명의 방법으로 제조한 중간 생성물 III는 이어서 레트로졸로 전환될 수 있다. 이 전환은 미국 특허 4,978,672에 개시된 것과 같은 선행 기술 방법으로 실시할 수 있다.
본 발명에 따라서, 중간 생성물 III는 4-할로벤조니트릴; 유기 용매; 및 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 헥실 리튬, 부틸 리튬, 리튬 디이소프로필아미드, 알콕시화물, 및 이들의 혼합물으로 이루어진 군으로부터 선택된 염기와 조합하고, 첨가하여, 레트로졸을 형성한다. 4-(할로메틸)벤조니트릴은 디메틸아세트아미드 중 1H-1,2,4-트리아졸의 염과 반응시키는 것이 바람직하다. 염기는 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드인 것이 바람직하다. 다른 구체예에서, 염기는 특히 DMF와 조합해 사용되는 칼륨 t-부톡시트와 같은 알칼리 금속 알콕시화물이다.
본 발명에 따르면, 염기는 중간 생성물 III 1 몰 당 약 0.077 내지 약 0.0077 몰/분의 속도로 첨가하는 것이 바람직하다. 염기를 적가하는 것이 가장 바람직하다. 고농도의 염기를 피하는 속도로 염기(여기서, 염기는 바람직한 염기임)를 첨가한 결과로, 선행 기술로 제공되는 것보다 착색이 덜한 레트로졸이 얻어진다.
바람직한 구체예에서는, 중간 생성물 III를 4 할로벤조니트릴 및 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 헥실 리튬, 부틸 리튬, 리튬 디이소프로필아미드, 및 이들의 혼합물과 같은 염기[여기서는, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드임]와 반응시킨다. 이 방법은 중간 생성물 III를 제조하는 데 사용하는 두 용매 중 하나로 원 팟(one pot)으로 실시할 수 있다.
한 구체예에서, 4-할로벤조니트릴은 4-플루오로벤조니트릴이다.
한 구체예에서, 4-할로벤조니트릴 및 중간 생성물 III를 약 0.9:1 내지 약 1.1:1, 바람직하게는 약 0.95:1 내지 약 1.05:1의 몰 비로 혼합한다. 염기 및 중간 생성물 III는 약 2:1 내지 약 3:1, 바람직하게는 약 2.1:1 내지 약 2.5:1의 몰 비로 사용한다. 중간 생성물 III 및 4-할로벤조니트릴은 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 테트라히드로푸란, N-메틸-2-피롤리돈, 또는 이들의 혼합물과 같은 극성 비양성자성 유기 용매에서 반응시키는 것이 바람직하다(여기서, 중간 생성물 III 1 그램 당 약 10 내지 50 ml의 용매가 존재함). 용매는 디메틸아세트아미드 및 N-메틸-2-피롤리돈이 바람직하다.
염기와 4-할로벤조니트릴 간의 반응을 감소 또는 제거하기 위해, 염기를 고농도의 염기를 피하는 속도로, 예컨대 염기를 적가하여 첨가한다. 염기를 중간 생성물 III 1 몰 당 약 0.077 내지 약 0.0077 몰/분의 속도로 첨가하는 것이 바람직하다. 염기와 사용하기 바람직한 용매는 디메틸아세트아미드 및 N-메틸-2-피롤리돈이다.
바람직한 구체예에서, 상기에 개시된 바와 같이 중간 생성물 III를 제조하는 단계, 및 중간 생성물 III의 분리함 없이 원-팟 공정으로 중간 생성물 III를 4-할로벤조니트릴 및 적가되는 염기와 직접 반응시키는 단계를 포함하는 원-팟 공정으로 레트로졸을 제조한다. 4-할로벤조니트릴 및 중간 생성물 III를 약 0.9:1 내지 약 1.1:1, 바람직하게는 약 0.95:1 내지 약 1.05:1의 몰 비로 혼합하며, 적합한 염기, 및 중간 생성물 III는 4-할로벤조니트릴과의 반응 전에 분리되지 않는다. 염기 및 중간 생성물 III는 약 3:1 내지 2:1, 바람직하게는 약 2.1:1 내지 약 2.5:1의 몰 비로 사용한다.
염기는 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 헥실 리튬, 부틸 리튬, 리튬 디이소프로필아미드, 알콕시화물, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직하며, 염기가 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드인 것이 더 바람직하다. 염기가 알콕시화물, 바람직하게는 t-부톡시드일 경우, 용매는 디메틸포름아미드이다. 염기가 바람직한 염기인 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드일 경우, 용매는 디메틸아세트아미드이다. 염기를 바람직하게는 고농도의 염기를 피하는 속도로, 바람직하게는 레트로졸 1 그램 당 약 0.077 내지 약 0.0077 당량/분의 속도로, 예컨대 염기를 적가하여 첨가한다. 반응은 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 또는 테트라히드로푸란으로 이루어진 군으로부터 선택된 용매에서 실시하는 것이 바람직하다.
염기는 헥사메틸디실라잔 및 나트륨 아미드로부터 제조할 수 있거나, 또는 테트라히드로푸란 중 40% 용액으로 구입할 수 있는 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드가 가장 바람직하다. 4-플루오로벤조니트릴 V와 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 간의 반응을 피하기 위해, 염기를 합성 단위체의 혼합물에 서서히 첨가하는 것이 바람직하다(모든 공지된 절차는 먼저 중간 생성물 III의 음이온을 생성한 다음, 이 음이온을 4-플루오로벤조니트릴 V와 접촉시킴). 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 또는 테트라히드로푸란 중 대략 당량몰 양의 중간 생성물 III 및 4-플루오로벤조니트릴 V는 분리 및 정제 후, 약 85 중량%의 순수한 레트로졸의 수율을 제공한다. 4-플루오로벤조니트릴 V의 화학량적 초과량이 필요치 않으므로, 염기와의 임의의 부작용은 무시할 수 있다 믿어진다.
염기가 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 헥실 리튬, 부틸 리튬, 리튬 디이소프로필아미드, 및 이들의 혼합물 중 하나이고, 원-팟 공정으로 적가될 경우, 이 결과로 생성된 레트로졸은 착색이 덜한 레트로졸이고, 선행 기술 방법으로 제조한 황색 레트로졸보다 착색이 상당히 덜하다. 리튬 디이소프로필아미드를 사용하여, 약 99.7 중량%의 순도를 갖는 레트로졸을 75 중량%의 수율로 얻을 수 있다. 상기 합성의 생성물은 칼륨 t-부톡시드를 사용하여 제조한 생성물보다 착색이 덜하다. 생성물이 착색되는 경우, 일반적으로 담황색이다.
나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드를 염기로 사용하여 생성된 레트로졸은, 선행 기술 방법으로 제조한 레트로졸보다 미정제물의 분리 후 이미 실질적으로 착색이 덜하다. 하기의 추가의 임의의 단계 중 1 이상을 실시하여 레트로졸을 더 정제할 수 있다: 미정제 생성물을, 예를 들면, 레트로졸 관련 화합물 A(하기 화학식의 화합물 VI)의 함유량을 낮추는 데 사용할 수 있는 수성 아세톤 또는 수성 디메틸포름아미드 또는 수성 디메틸아세트아미드로부터 결정화하여 더 정제할 수 있고; 재결정화 동안, 바람직하게는 메타중아황산나트륨의 존재 하에, 목탄 변색이 일어나 레트로졸의 분해를 피할 수 있다.
화학식 VI
Figure 112007026133297-PCT00014
활성탄을 사용한 생성물의 탈색은 광범위한 분해를 야기시키면서, 그 결과로 유의적인 양의 하기 화학식의 벤조퀴논 Cp 9425를 형성시킨다:
Figure 112007026133297-PCT00015
본 발명은 또한, 환원제의 존재 하에 레트로졸을 활성탄으로 탈색하는 방법을 제공한다. 이 방법은 생성물의 광범위한 분해를 피한다.
환원제는 메타중아황산나트륨이 바람직하다. 그러나, 티오황산염과 같은 중성 또는 약산성 매질에서 유용한 다른 환원제를 사용할 수 있다.
한 구체예에서, 레트로졸을 바람직하게는 먼저 아세톤, DMA, 및 NMP와 같은 수혼화성 용매(레트로졸 1 그램 당 약 12 내지 약 18 ml의 양이 바람직함), 및 물(레트로졸 1 그램 당 약 1 내지 약 1.5 ml가 바람직함)과 혼합한다. 이어서 이 혼합물이 용해될 때까지 바람직하게는 주위 온도에서 교반한다. 환원제의 수성 용액을 바람직하게는 레트로졸 1 그램 당 약 0.04 내지 약 0.2 그램, 더 바람직하게는 레트로졸 1 그램 당 약 0.045 내지 약 0.055 그램을, 이어서 활성탄을 레트로졸 1 그램 당 약 0.04 내지 약 0.2 그램, 바람직하게는 그램 당 약 0.045 내지 약 0.055 그램을 상기 용액과 조합한다. 이 결과로 생성된 현탁액을 주위 온도에서 바람직하게는 약 0.2 내지 약 1.0 시간 동안 교반하고, 목탄을 여과로 분리하며, 아세톤(레트로졸 1 그램 당 약 1 내지 약 4 그램이 바람직함)과 물(레트로졸 1 그램 당 약 0.1 내지 약 0.5 그램이 바람직함)의 혼합물로 씻어내었다. 맑은 여액을 약 45℃ 내지 약 55℃로 가열하고, 물(레트로졸 1 그램 당 약 15 내지 약 30 그램이 바람직함)로 희석하였다.
이어서 상기 혼합물을 용액을 얻을 때까지 가열하고, 저속의 교반 하에 주위 온도로 냉각되게 두었다. 이 결과로 생성된 침전물을 수거하고, 약 10℃ 내지 약 50℃에서 물로 잘 씻고, 건조하였다.
한 구체예에서, 메타중아황산나트륨과 같은, 환원제를 함유하는 90% 수성 아세톤에 환원제를 용해시키고, 이어서 상기 결과로 생성된 용액을 실온에서 10%의 활성탄으로 처리하고, 정화하며, 물로 희석하여 침전시킴으로써 분해 없이 색을 감소 또는 제거한다.
본 발명에 따른 임의의 방법으로 제조한 레트로졸을 바람직하게는 물과 수혼화성 용매, 예컨대 디메틸포름아미드, 아세톤, 메틸피롤리돈 및/또는 디메틸아세트아미드의 혼합물로부터의 결정화로 정제할 수도 있다. 본 발명의 바람직한 방법에서, 레트로졸 결정을, 레트로졸 1 그램 당 약 10 그램 내지 약 15 그램의 아세톤과 약 1 그램 내지 약 1.5 그램의 물의 혼합물에 용해시키고, 여과하며, 비등점에서 레트로졸 1 그램 당 약 15 내지 약 30 그램의 물로 희석한다. 이 결과로 생성된 현탁액을 주위 온도에서 약 2 내지 약 20 시간 동안 교반하고, 그 현탁액을 수거하고, 물로 씻어내며, 약 30℃ 내지 약 90℃에서 진공 하에 건조한다.
본 발명의 방법에서 출발 물질로 사용한 1H-1,2,4-트리아졸의 염은 다양한 방법으로 제조할 수 있다. 상기 염을 메탄올과 같은 극성 유기 용매 중에서 1H-1,2,4-트리아졸과 금속 수산화물, 예컨대 수산화칼륨 또는 수산화나트륨을 약 1.1:1 내지 약 0.9:1, 바람직하게는 약 1.05:1 내지 약 0.95:1 및, 더 바람직하게는, 약 1.01:1 내지 약 0.99:1의 몰 비로 혼합하고, 이 혼합물을 약 20℃ 내지 약 70℃ 이상, 바람직하게는 약 40℃ 내지 약 64℃, 더 바람직하게는 약 60℃로, 용액이 형성될 때까지 가열하여 제조할 수 있다. 이어서 상기 용액을 바람직하게는 진공 하에, 1H-1,2,4-트리아졸 염의 반정질질 잔류물로 농축시킨다. 바람직하게는, 이어서 디메틸포름아미드를 첨가하고, 이 혼합물을 더 농축시켜 극성 유기 용매 및 물을 제거한다. 그 다음, 이 결과로 생성된 염을 상기에 개시한 바와 같이 중간 생성물 III를 제조하는 데 사용한다.
일련의 바람직한 구체예와 관련하여 본 발명을 개시하였고, 다른 구체예는 본원을 고찰하면 당업자에게 명백해질 것이다. 조성물의 제조 및 본 발명의 사용 방법을 상세히 개시하는 하기의 실시예를 참조하여 본 발명을 더 정의한다. 재료 및 방법 양쪽에, 본 발명의 범위를 벗어남 없이 많은 변화를 실시할 수 있음이 당업자에게 명백해질 것이다.
실시예 1: 중간 생성물 III 의 제조
유리 반응기를 55 그램의 1H-1,2,4-트리아졸, 52.6 그램의 수산화칼륨, 및 250 그램의 메탄올로 채우고, 용액이 형성될 때까지 60℃로 가열하였다. 용액을 진공 하에 1,2,4-트리아졸릴칼륨의 반정질 잔류물로 농축하였다. 그 다음, 250 그램의 디메틸포름아미드를 첨가하고, 이 혼합물을 더 농축하여 메탄올 및 물을 제거하였다. 이어서 그 혼합물을 1125 그램의 디메틸포름아미드로 희석하고, 그 혼합물을 -10℃의 온도로 냉각시켰다. 혼합물의 온도를 5℃ 이하로 유지하면서, 125 그램의 4-(브로모메틸)벤조니트릴을 일부분씩 첨가하였다. 30분 후, 중간 생성물 III 및 이성질체 IV 불순물을 90:9의 비율로 포함하는 반응 혼합물을 진공 하에 325 그램의 중량으로 농축하고, 이어서 188 그램의 염화나트륨을 함유하는, 625 그램의 물로 희석하였다. 염화나트륨 용액의 첨가 후, 1250 그램의 톨루엔을 첨가하고, 이 혼합물을 30분간 40℃에서 교반한 다음, 층이 형성되도록 두었다. 톨루엔 상이 분리되었고, 추가의 375 그램의 톨루엔을 사용하여 같은 방식으로 수성상을 재추출하였다. 조합된 톨루엔 추출물을 60 그램의 무수 황산나트륨으로 건조하고, 325 그램으로 농축하며, 500 그램의 이소옥탄으로 희석하였다. 이 현탁액을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 중간 생성물 III의 침전물을 수거하고 이소옥탄으로 씻어내었다. 60℃에서 16 시간 동안 건조한 후, 98.6 중량%의 순도를 갖는 98 그램의 중 간 생성물 III 및 1.3 중량%의 이성질체 IV 불순물 함유량을 얻었다.
실시예 2: 중간 생성물 III 의 제조
유리 반응기를 46.2 그램의 1H-1,2,4-트리아졸, 44.2 그램의 수산화칼륨, 250 그램의 메탄올로 채우고, 용액을 얻을 때까지 60℃로 가열하였다. 용액을 진공 하에 1,2,4-트리아졸릴칼륨의 반정질 잔류물로 농축하였다. 이어서, 250 그램의 디메틸포름아미드를 첨가하고, 그 혼합물을 더 농축하여 메탄올 및 물을 제거하였다. 이 혼합물을 1125 그램의 디메틸포름아미드로 희석하고, 온도를 -10℃로 조절하였다. 온도를 5℃ 이하로 유지하면서, 125 그램의 4-(브로모메틸)벤조니트릴을 일부분씩 첨가하였다. 추가의 30분 후, 중간 생성물 대 원지 않는 이성질체 IV를 90.6:9.4의 비율로 함유하는 반응 혼합물을 진공 하에 300 그램의 중량으로 농축하고, 188 그램의 염화나트륨을 함유하는, 625 그램의 물로 희석하였다. 이어서 1250 그램의 톨루엔을 첨가하고, 그 혼합물을 45℃에서 30분간 교반한 다음, 층이 형성되도록 두었다. 톨루엔 상이 분리되었고, 추가의 375 그램의 톨루엔을 사용하여 같은 방식으로 수성상을 재추출하였다. 조합된 톨루엔 추출물을 63 그램의 무수 황산나트륨으로 건조하고, 농축하여 1.3 중량%의 원치않는 이성질체 IV 함유량을 갖는 중간 생성물 III의 유성 잔류물을 얻었다.
실시예 3: 중간 생성물 III 의 제조
유리 반응기를 1 그램의 4-(브로모메틸)벤조니트릴 및 50 그램의 디메틸아세트아미드로 채우고, 온도를 0℃로 조절하였다. 이어서 0.57 그램의 1,2,4-트리아졸릴나트륨을 첨가하고, 그 혼합물을 0℃에서 60분간 교반한 다음, HPLC를 사용하여 분석하였다. 상기 혼합물은 중간 생성물 III 및 원치 않는 이성질체를 96:4의 비율로 함유하고 있었고, 잔류 4-(브로모메틸)벤조니트릴은 검출되지 않았다.
실시예 4: 중간 생성물 III 의 제조에서 선택성
여러 가지 용매 및 염기로 실시예 3의 절차를 반복하고, 그 반응 혼합물을 HPLC를 사용하여 분석하여 중간 생성물 III 대 이성질체 IV 불순물의 비율을 검출하였다. 사용한 용매는 아세토니트릴(ACN), 클로로포름(CHCl3), 디메틸 포름아미드(DMF), 디클로로메탄(CH2Cl2), 아세톤, CH(OC2H5)2, N-메틸-2-피롤리돈(MP), 디메틸아세트아미드(DMA), 메탄올, 물, 톨루엔, 및 이들의 혼합물이었다. 사용한 염기는 요오드화나트륨(NaI), 칼륨 t-부톡시드(KOtB), 수산화칼륨(KOH), 탄산칼륨(K2CO3), 요오드화칼륨(KI), 시판되는 나트륨 트리아졸레이트(NAT), 테트라부틸 암모튬 히드록시드(TBAI), 및 이들의 혼합물이었다. 결과들을 하기의 표 1에 요약하였으며, 이 표에서 희석의 단위는 4-(브로모메틸)벤조니트릴의 중량을 기준으로 하는 용매의 중량부이다.
Figure 112007026133297-PCT00016
표 1에 예시된 바와 같이, 용매의 선택은 중간 생성물 III 대 이성질체 IV 불순물의 결과 비율에 가장 큰 영향을 미친다. 염기, 희석, 및 반응 시간/온도의 선택 또한 중간 생성물 III 대 이성질체 IV 불순물의 비율에 영향을 미치나, 그 정도는 더 낮다. 디메틸아세트아미드 용매가 중간 생성물 III에 대한 선택성이 가장 양호하였으며, 그 다음은 메틸피롤리돈이었다.
실시예 5: 새로운 염기를 사용하는, 중간 생성물 III 로부터의 레트로졸의 제조
실시예 2의, 중간 생성물 III의 유성 잔류물에, 63 그램의 4-플루오로벤조니트릴 및 2064 그램의 테트라히드로푸란을 첨가하였다. 0℃ 내지 5℃에서 질소 대기 하에, THF 중 480 그램의 40% 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 용액을 2 시간에 걸쳐 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 그 반응 혼합물을 206 그램의 아세트산에 이어서 1030 그램의 물을 첨가함으로써 퀀칭하였다. 15분간의 교반 후, 2-상 반응 혼합물을 층이 형성되도록 두자, 유기상이 분리되고, 진공 하에 약 500 ml의 부피로 농축하였다. 이어서 이 용액을 500 그램의 톨루엔으로 2 회 희석하고, 다시 약 500 ml로 농축하였다. 이 결과로 생성된 현탁액을 10℃로 90분간 냉각시키고, 레트로졸의 침전물을 수거하였으며, 톨루엔으로 세정하고, 건조하여 128 그램의 생성물을 제공하였다. 결정의 반, 즉, 64 그램을 640 그램의 아세톤과 77 그램의 물의 혼합물에 용해시켰다. 그 다음, 77 그램의 수중 2.56 그램의 메타중아황산나트륨의 용액에 이어서 6.4 그램의 활성탄을 첨가하였다. 이 결과로 형성된 현탁액을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 목탄을 여과로 분리하며, 150 그램의 아세톤과 20 그램의 물의 혼합물로 씻어내었다. 맑은 여액을 진공 하에 농축하고(약 200 그램의 증류액), 약 60℃로 가열하고, 1050 그램의 물로 희석하였다. 그 혼합물을 저속의 교반 하에 주위의 온도로 냉각되도록 두었다. 이 결과로 생성된 침전물을 수거하고, 물로 씻어내고, 80℃에서 진공 하에 건조하여, 99.87 HPLC 면적%의 HPLC 순도를 갖는 59 그램의 생성물, 및 0.13 HPLC 면적%의 레트로졸 관련 화합물 A 함유량을 얻었다.
실시예 6: 새로운 염기를 사용하는, 중간 생성물 III 로부터의 레트로졸의 제조
유리 반응기를 0.1 중량%의 이성질체 IV 불순물 함유량을 갖는, 30 그램의 중간 생성물 III, 19.7 그램의 4-플루오로벤조니트릴, 및 800 그램의 테트라히드로푸란으로 채웠다. 이어서, THF 중 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 40% 용액 160 그램을 0℃ 내지 2℃에서 질소 대기 하에 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 60 그램의 아세트산, 이어서 300 그램의 물을 첨가함으로써 퀀칭하였다. 30분간의 교반 후, 반응 혼합물을 층이 형성되도록 두었고, 유기상을 진공 하에 약 150 ml의 부피로 농축하며, 150 그램의 톨루엔으로 희석하고, 약 150 ml로 다시 농축하였다. 현탁액을 주위 온도로 냉각시키고, 레트로졸의 침전물을 수거하였으며, 톨루엔으로 씻어내고, 건조하여, 41 그램의 생성물을 수득하였다. 그 결정을 400 그램의 아세톤과 40 그램의 물의 혼합물에 용해시키고, 비등점에서 750 그램의 물로 희석하였다. 현탁액을 주위 온도에서 하룻밤 동안 교반하고, 그 현탁액을 수거하며, 물로 씻어내고, 진공 하에 80℃에서 건조하여, 37 그램의 생성물을 수득하였다.
실시예 7: 새로운 염기를 사용하는, 중간 생성물 III 로부터의 레트로졸의 제조
유리 반응기를 30 그램의 중간생성물 III, 19.7 그램의 4-플루오로벤조니트릴, 및 300 그램의 디메틸아세트아미드로 채웠다. 이어서, THF 중 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 용액 150 그램의 40 중량% 용액을 -10℃ 내지 -5℃에서 질소 대기 하에 50분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 약 0℃에서 60분간 교반한 다음, 180 그램의 물에 용해된 60 그램의 아세트산에 이어 1200 그램의 물을 첨가함으로써 퀀칭하였다. 그 현탁액을 하룻밤 동안 주위 온도에서 교반한 다음, 약 5℃로 냉각시키고 침전물을 수거하였으며, 물로 씻어내고, 60℃에서 진공 하에 건조하여, 99.4 HPLC 면적%의 순도를 갖는, 43 그램의 수율을 제공하였다.
실시예 8: 칼륨 t- 부톡시드의 적가에 의한 레트로졸의 제조
유리 반응기를 10 그램의 중간 생성물 III, 7.2 그램의 4-플루오로벤조니트릴, 및 200 그램의 디메틸포름아미드로 채웠다. 이어서, 100 그램의 디메틸포름아미드 중 13.4 그램의 칼륨 t-부톡시드의 용액을 -20℃ 내지 -15℃에서 질소 대기 하에 50분간에 걸쳐 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 그 반응 혼합물을 20 그램의 아세트산에 이어 50 그램의 물을 첨가함으로써 퀀칭하고, 진공 하에 증발시켜 반정질 잔류물을 얻었다. 이 반응 잔류물을 40℃에서 200 그램의 물로 배수처리하고, 냉각 없이 15분 후, 현탁액을 수거하였으며, 물로 씻어내고, 60℃에서 진공 하에 건조하여, 99.5 HPLC 면적%의 순도를 갖는, 14.4 그램의 수율을 제공하였다.
실시예 9: 레트로졸의 원-팟 제조
유리 반응기를 24.3 그램의 1,2,4-트리아졸릴나트륨 및 500 그램의 디메틸포름아미드로 채웠다. -10℃ 및 0℃ 사이의 온도에서, 50 그램의 4-(브로모메틸)벤조니트릴(약 94 중량%의 순도를 가지며, 약 6 중량%의 4-톨루니트릴을 함유하는 53.2 그램)을 일부분씩 첨가하였다. 0℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 30.9 그램의 4-플루오로벤조니트릴을 첨가하고, -5℃ 내지 -10℃의 온도를 유지하면서, THF 중 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드의 40% 용액 245 그램을 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 그 반응물을 200 그램의 50% 아세트산을 첨가함으로써 퀀칭하고, 이어서 그 생성물을 1500 그램의 물을 첨가함으로써 침전시켰다. 이 결과로 생성된 현탁액을 교반하고 약 15℃로 냉각시키며, 그 침전물을 수거하고 물로 씻어냈다. 젖은 침전물을 350 그램의 디클로로메탄에 용해시키고, 그 용액을 250 그램의 물로 세정하였다. 유기층을 분리하여, 약 200 ml의 부피로 농축하고, 250 그램의 톨루엔으로 희석하고, 약 300 ml의 부피로 농축하였다. 이 결과로 생성된 현탁액을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 그 침전물을 수거하며, 톨루엔으로 씻어내고, 건조하여 52 그램의 미정제 레트로졸 생성물을 수득하였다.
실시예 10: 레트로졸의 원-팟 제조
유리 반응기를 46 그램의 1,2,4-트리아졸릴나트륨 및 1350 그램의 디메틸아세트아미드로 채웠다. -15℃ 및 -10℃ 사이의 온도에서 90 그램의 4-(브로모메틸)벤조니트릴(약 94 중량%의 순도를 가지며 약 6 중량%의 4-톨루니트릴을 함유하는, 산업 등급의 95 그램)을 30분에 걸쳐 첨가하였다. -15℃ 및 -10℃ 사이의 온도에서 1 시간 동안에 이어, -5℃ 및 0℃ 사이의 온도에서 1 시간 동안 교반한 다음, HPLC 분석으로 18:1의 중간 생성물 III 대 이성질체 IV의 비율을 알아냈다. 이어서, 52.8 그램의 4-플루오로벤조니트릴을 첨가하고, -8℃ 내지 0℃의 온도를 유지하면서, THF 중 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드의 40% 용액 480 그램을 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응물을 -2℃ 및 +2℃ 사이의 온도에서 1 시간 동안 교반한 다음, 그 반응물을 180 그램의 아세트산과 540 그램의 물의 혼합물을 첨가하여 퀀칭한 다음 그 생성물을 3510 그램의 물을 첨가하여 침전시켰다. 이 결과로 생성된 현탁액을 주위 온도, 즉, 15℃ 내지 25℃에서 교반한 다음, 침전물을 수거하고 물로 씻어냈다. 젖은 침전물을 630 그램의 디클로로메탄 및 63 그램의 아세톤에 용해시키고, 이 용액을 450 그램의 물로 세정하였다. 유기상을 30℃에서 분리하고, 450 그램의 톨루엔으로 희석하며, 대기압에서 모든 디클로로메탄이 제거될 때까지 농축한 다음, 진공 하에 약 300 그램의 중량으로 더 농축하였다. 그 현탁액을 추가의 450 그램의 톨루엔으로 희석하고, 진공 하에 500 그램의 중량으로 다시 농축하였다. 이 결과로 생성된 현탁액을 10℃ 내지 15℃ 사이의 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 침전물을 수거하여, 톨루엔으로 씻어내고, 건조하여 99 그램의 레트로졸을 99.3 HPLC 면적%의 순도로 수득하였다. 오직 검출 가능한 불순물은 0.7 HPLC 면적%의 레트로졸 관련 화합물 A였다. 레트로졸 생성물의 최종 정제는 실시예 6에서 개시하였다.
실시예 11: 활성탄을 사용한, 레트로졸의 정제
유리 반응기를, 0.7 HPLC 면적%의 레트로졸 관련 화합물 A를 갖는, 실시예 3의 99 그램의 미정제 레트로졸, 1000 그램의 아세톤, 및 125 그램의 물로 채웠다. 이 혼합물을 주위 온도에서 용해될 때까지 교반한 다음, 125 그램의 물 중 4 그램의 메타중아황산나트륨의 용액에 이어 5 그램의 활성탄을 첨가하였다. 그 현탁액을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 목탄을 여과로 분리하며, 200 그램의 아세톤과 50 그램의 물의 혼합물로 씻어내었다. 그 맑은 여액을 약 55℃로 가열하고, 1950 그램의 물로 희석하였다. 이 결과로 생성된 현탁액을 용액이 다시 얻어질 때까지 가열한 다음, 저속의 교반으로 주위 온도에서 하룻밤 동안 냉각되도록 두었다. 이 결과로 생성된 침전물을 수거하고, 50℃에서 물로 잘 씻어내며, 건조하여, 99.95 중량%의 HPLC 순도를 갖는, 89 그램의 레트로졸 및 0.05 중량%의 레트로졸 관련 화합물 A 함유량을 얻었다. 다른 불순물은 검출되지 않았다.
실시예 12: 활성탄을 사용한, 레트로졸의 정제
유리 반응기를 실시예 4의 미정제 레트로졸 52 그램, 520 그램의 아세톤, 및 65 그램의 물로 채웠다. 그 혼합물을 주위 온도에서 용해될 때까지 교반하고, 65 그램의 물 중 2 그램의 메타중아황산나트륨에 이어 7.6 그램의 활성탄을 첨가하였다. 그 현탁액을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 목탄을 여과로 분리하며 150 그램의 아세톤과 38 그램의 물의 혼합물로 씻어내었다. 그 맑은 여액을 약 55℃로 가열하고, 1000 그램의 물로 희석하였다. 그 혼합물을 용액이 얻어질 때까지 가열한 다음, 저속의 교반 하에 주위 온도로 냉각되도록 두었다. 이 결과로 생성된 침전물을 수거하고, 50℃에서 물로 잘 씻어내며, 건조하여 99.82 중량%의 HPLC 순도를 갖는, 41 그램의 레트로졸 및 0.18 중량%의 레트로졸 관련 화합물 A 함유량을 수득하였다.
실시예 13: 중간 생성물 III 의 염의 정제
중간 생성물 III를 70 그램의 4-(브로모메틸)벤조니트릴을 사용하여 실시예 1의 방법으로 제조하였다. 톨루엔으로 추출한 후, 그 용액을 진공 하에 오일로 농축하고, 400 그램의 아세톤으로 희석하며, 잔류 불용성 염으로부터 여과하고, 80 그램의 아세톤으로 씻어내었다. 교반 하에, 37 그램의 32% 농축된 수성 염산을 상기 용액에 첨가하였다. 1 시간의 교반 후, 이 결과로 생성된 침전물을 여과하고, 아세톤으로 세정하며, 진공 하에 60℃에서 건조하여, 0.2%의 화합물 III 및 71.4%의 수율과 99.1%의 HPLC 순도를 갖는, 56.3 그램의 염산염의 일정한 중량을 얻었다. 이 결과로 생성된 염을 사용하기 전에, 해당하는 염기로 전환시키는 것이 바람직하다.

Claims (39)

  1. 4-(할로메틸)벤조니트릴을, 1H-1,2,4-트리아졸의 염 및, 디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 용매와 조합하여 중간 생성물 III를 형성하는 것을 포함하는, 하기 화학식 III의 4-[1-(1,2,4-트리아졸릴)메틸]벤조니트릴(중간 생성물 III)의 제조 방법:
    화학식 III
    Figure 112007026133297-PCT00017
  2. 제1항에 있어서, 4-(할로메틸)벤조니트릴이 4-(클로로메틸)벤조니트릴, 4-(브로모메틸)벤조니트릴 또는 4-(요오도메틸)벤조니트릴인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 4-(할로메틸)벤조니트릴이 4-(브로모메틸)벤조니트릴인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 1H-1,2,4-트리아졸의 염이 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 1H-1,2,4-트리아졸의 염이 1,2,4-트리아졸릴나트륨 또는 1,2,4-트리아졸릴칼륨인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 용매가 디메틸아세트아미드인 방법.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 용매가 N-메틸-2-피롤리돈인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 중간 생성물 III를 약 30℃ 미만의 온도에서 제조하는 것인 방법.
  9. 제8항에 있어서, 온도가 약 -20℃ 내지 약 0℃인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 2상계에서 중간 생성물 III로부터 불순물을 추출하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 2상계에서 수성상 및 수불혼화상을 포함하며, 수불혼화상은 C5 내지 C12의 직쇄형, 분지쇄형 또는 환형의 포화 및 방향족 탄화수소를 포함하 는 것인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 수불혼화상이 톨루엔, 벤젠 및 헥산으로 이루어진 군으로부터 선택된, 1 이상의 탄화수소를 포함하는 것인 방법.
  13. 제11항에 있어서, 수불혼화상이 톨루엔을 포함하는 것인 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 IV를 갖는 이성질체를 약 10 중량% 미만의 양으로 얻는 것인 방법:
    화학식 IV
    Figure 112007026133297-PCT00018
  15. 4-[1-(1,2,4-트리아졸릴)메틸]벤조니트릴(중간 생성물 III)을, 4-할로벤조니트릴; 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 테트라히드로푸란, N-메틸-2-피롤리돈 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 유기 용매; 및 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 헥실 리튬, 부틸 리튬, 리튬 디이소프로필아미드, 알콕시화물 및 이들의 혼합물로부터 선택된 염기와 조합하는 단계를 포함하는, 하기 화학식의 레트로졸의 제조 방법:
    Figure 112007026133297-PCT00019
  16. 제15항에 있어서, 염기가 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드인 방법.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, 4-할로벤조니트릴이 4-플루오로벤조니트릴, 4-클로로벤조니트릴 및 4-브로모벤조니트릴로부터 선택되는 것인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 4-할로벤조니트릴이 4-플루오로벤조니트릴인 방법.
  19. 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 반응이 극성 비양성자성 용매의 존재 하에 실시되는 것인 방법.
  20. 제19항에 있어서, 용매가 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 테트라히드로푸란, N-메틸-2-피롤리돈 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  21. 제20항에 있어서, 용매가 임의로 THF 또는 디메틸포름아미드와의 혼합물로, 디메틸아세트아미드 및 N-메틸-2-피롤리돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  22. 제15항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 염기를 4-[1-(1,2,4-트리아졸릴)메틸]벤조니트릴(중간 생성물 III)과 4-할로벤조니트릴의 혼합물에 첨가하는 것인 방법.
  23. 제22항에 있어서, 염기를 적가하는 것인 방법.
  24. 제23항에 있어서, 염기를 중간 생성물 III 1 몰 당 약 0.077 내지 약 0.0077 몰/분의 속도로 첨가하는 것인 방법.
  25. (a) 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 방법에 따라 4-[1-(1,2,4-트리아졸릴)메틸]벤조니트릴(중간 생성물 III)을 제조하는 단계, 및
    (b) 중간 생성물 III를 레트로졸로 전환시키는 단계
    를 포함하는, 레트로졸의 제조 방법.
  26. 제25항에 있어서, 제12항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 방법으로, 중간 생성물 III를 레트로졸로 전환시키는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  27. 제25항에 있어서, 단계 (a)에서 4-(할로메틸)벤조니트릴이 4-(브로모메틸)벤 조니트릴이고, 단계 (b)에서 4-할로벤조니트릴이 4-플루오로벤조니트릴인 방법.
  28. 제25항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a) 및 (b)를 중간 생성물 III의 분리 없이 원 팟(one pot)으로 실시하는 것인 방법.
  29. 제15항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 레트로졸을 결정화시키는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  30. 제29항에 있어서, 레트로졸을 물과 수혼화성 용매의 혼합물로부터 결정화시키는 방법.
  31. 제30항에 있어서, 수혼화성 용매가 디메틸포름아미드, 아세톤, 메틸피롤리돈, 디메틸아세트아미드 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  32. 제15항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 레트로졸을 환원제의 존재 하에 활성탄으로 탈색하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  33. 레트로졸을 환원제의 존재 하에 활성탄으로 처리하는 것을 포함하는, 레트로졸의 탈색 방법.
  34. 제33항에 있어서, 환원제가 메타중아황산나트륨인 방법.
  35. 레트로졸의 제조 공정에서의, 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 방법의 용도.
  36. 4-(할로메틸)벤조니트릴을 1H-1,2,4-트리아졸의 염과 반응시켜 4-[1-(1,2,4-트리아졸릴)메틸]벤조니트릴(중간 생성물 III)을 형성하는 단계, 이 결과로 생성된 중간 생성물 III를 분리하는 단계, 분리된 중간 생성물 III를 4-할로벤조니트릴과 조합하는 단계, 및 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 헥실 리튬, 부틸 리튬, 리튬 디이소프로필아미드, 알콕시화물 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 염기를 첨가하여 레트로졸을 형성하는 단계를 포함하는, 하기 화학식의 레트로졸의 제조 방법:
    Figure 112007026133297-PCT00020
  37. 4-(할로메틸)벤조니트릴을 1H-1,2,4-트리아졸의 염과 반응시켜 4-[1-(1,2,4-트리아졸릴)메틸]벤조니트릴(중간 생성물 III)을 형성하는 단계, 이 결과로 생성된 중간 생성물 III를 4-할로벤조니트릴과 조합하는 단계, 및 나트륨 비스(트리메틸실 릴)아미드, 헥실 리튬, 부틸 리튬, 리튬 디이소프로필아미드, 알콕시화물 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 염기를 첨가하여 레트로졸을 형성하는 단계를 포함하는, 하기 화학식의 레트로졸의 원-팟 제조 방법으로서, 여기서 중간 생성물 III가 4-할로벤조니트릴과의 반응 전에 분리되지 않는 방법:
    Figure 112007026133297-PCT00021
  38. 제36항에 있어서, 결과로 생성된 중간 생성물 III를 디메틸아세트아미드의 용매 중에서 4-할로벤조니트릴과 조합하는 단계를 더 포함하며, 여기서 염기는 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드인 방법.
  39. 제36항에 있어서, 결과로 생성된 중간 생성물 III를 디메틸포름아미드의 용매 중에서 4-할로벤조니트릴과 조합하는 단계를 더 포함하며, 여기서 염기는 t-부톡시드인 방법.
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