CN108383999A - 聚乙二醇单甲醚-聚酯-氨基酸改性无序共聚物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种聚乙二醇单甲醚‑聚酯‑氨基酸改性无序共聚物,其特征在于,所述的聚乙二醇单甲醚‑聚酯‑氨基酸改性无序共聚物为吗啉二酮或其衍生物、内酯与聚乙二醇单甲醚开环聚合形成的嵌段共聚物,其中聚乙二醇单甲醚与吗啉二酮及其衍生物、内酯的质量比为1:0.01~2.5:0.01~2.5,其中内酯为乙交酯、丙交酯、己内酯、碳酸酯或衍生物等其中的任意一种或几种。本发明制备的聚乙二醇单甲醚‑聚酯‑氨基酸改性无序共聚物用于制备药物胶束的载体时,可以提高药物胶束的稳定性,且在37℃可以稳定较长的时间后再释放。
Description
技术领域
本发明属于高分子材料合成领域,具体地涉及一种聚乙二醇单甲醚-聚酯-氨基酸改性无序共聚物及其制备方法和应用。
背景技术
目前应用的大部分抗癌药物是小分子,对肿瘤选择性(靶向性)差,而在正常的组织内有大量的分布,造成严重的副作用(如骨髓移植、脱发、腹泻、强烈恶心),患者顺应性差,甚至停止治疗或无法坚持治疗。
近年来,已经报道了使用生物可降解聚合物的纳米体系和聚合物胶束体系是有用的技术体系,改善难溶性药物的溶解能力,其可以改变药物的体内分布以降低不良副作用,并可以提供改善的功效,可以实现对靶器官、靶组织或靶细胞的药物的控制释放。
其中,由双亲嵌段共聚物在水溶液中自组装形成的纳米胶束载体系统已经成为一种新型的具有巨大应用前景的药物载体。
纳米聚合物胶束是近年来发展起来的针对难溶性药物的载药系统,具有核-壳状结构,其中核为疏水性部分,壳为亲水性部分。聚合物胶束可以将难溶性药物包裹于核部分达到对难溶性药物的增溶。与常用的增溶剂和潜溶剂相比,由于聚合物胶束载药系统选择生物降解性材料为材料,其安全性较高。胶束系统粒径一般在20~100nm之间,因此较大的表面积/体积比值能增强药物对肿瘤组织血管壁的渗透,使药物通过EPR效应被动富集到实体瘤组织且肿瘤处的浓度可提高数倍。因此作为难溶性药物的包载辅料具有很好的应用前景。
专利200880123622公开了具有改善的稳定性的含紫杉烷的两亲嵌段共聚物胶束组合物,其包括(a)将紫杉烷和两亲嵌段共聚物溶解在有机溶剂中;以及(b)向其中加入含有重量摩尔渗透压浓度调节剂的水溶液以形成聚合胶束。其中,该两亲嵌段共聚物可以包含以A-B、A-B-A或B-A-B结构的形式相互连接的亲水嵌段(A)和疏水嵌段(B)。
专利2010101142891公开了一种以氨基酸为稳定剂的多西他赛聚合物胶束药物组合物,其特征在于,该组合物含有多西他赛,两亲性嵌段共聚物和氨基酸,其中两亲性嵌段共聚物和氨基酸的重量配比为100∶1~15,其中两亲性嵌段共聚物包括二嵌段物和三嵌段物,构成两亲性嵌段共聚物亲水区包括但不限于聚乙二醇、单甲基聚乙二醇、聚维酮、壳聚糖、聚甲基丙烯酸,疏水区包括但不限于聚氧丙烯、聚苯乙烯、聚氨基酸、聚酯、可用生物降解型高分子材料,其中的氨基酸选自甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、赖氨酸、组氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸或脯氨酸。通过添加某些小分子氨基酸可以提高载药胶束的物理稳定性。仅使用了氨基酸做稳定剂,为非化学键结合,仅在胶束溶液添加部分氨基酸,未能提高药物与胶束内核的作用力,在体内循环过程,因低于CMC而结构解离,存在一定的不合理性。
CN2006100165599公开了一种两亲性三嵌段共聚物-紫杉醇键合药及其制备方法,其中亲水性中间嵌段为分子量小于10000的聚乙二醇(PEG);疏水性的两端嵌段是脂肪族环酯与带羧酸侧基的吗啉二酮的开环聚合产物聚酯酰胺(PLGG),分子量2000~50000;紫杉醇通过它的2’-位或7-位的羟基与主链上的侧羧基相连,紫杉醇在整个分子中的质量含量为1~15%;由于具有双亲性分子结构,它在水体系中可自组装成纳米胶束,制成相应的制剂;该键合药进入人体后,由于与紫杉醇相连的酯键的水解和分子主链的降解,释放出紫杉醇,发挥紫杉醇的药效。但键合的缺点在于不能使药物如时释放,同时还存在降解的化学键的不确定性,导致制剂可能有一定的生理毒性的提高及药效的下降。
因此,嵌段共聚物的组成以及改性对于后期合成的载药胶束的性质影响非常大,如何对嵌段共聚物胶束修饰从而提高药物胶束的稳定性以及靶向性是研发人员一直期待解决的问题。
发明内容
发明目的:为解决现有技术中存在的技术问题,本发明提出一种聚乙二醇单甲醚-聚酯-氨基酸改性无序共聚物,该共聚物形成胶束后水复溶的稳定性好,具有一定的医学用途。
本发明要解决的另一个技术问题是提供上述聚乙二醇单甲醚-聚酯-氨基酸改性无序共聚物的制备方法及其应用。
技术内容:为实现上述技术目的,本发明提出的一种聚乙二醇单甲醚-聚酯-氨基酸改性无序共聚物,其特征在于,所述的聚乙二醇单甲醚-聚酯-氨基酸改性无序共聚物为吗啉二酮或其衍生物、内酯与聚乙二醇单甲醚开环聚合形成的嵌段共聚物,其中聚乙二醇单甲醚与吗啉二酮及其衍生物、内酯的质量比为1:0.01~2.5:0.01~2.5,优选1:0.2~2:0.2~2,所述内酯为乙交酯、丙交酯、己内酯、碳酸酯或上述内酯的衍生物中的任意一种或几种的混合物;所述吗啉二酮及其衍生物的结构通式为:
其中R1为氢、C1~C6烷烃及其衍生物;R2为氨基酸的R基侧链。
吗啉二酮的合成
合成工艺:用4mol/L氢氧化钠水溶液溶解1eq氨基酸,至pH在10左右,冰盐浴控制温度在5℃以下,滴加1.5eq氯乙酰氯的二氧六环或乙醚溶液,滴加完毕后,室温反应1小时,升温至35℃,反应1小时,将有机溶剂旋蒸除去,调pH至2左右,用乙酸乙酯萃取氯乙酰-氨基酸,旋干,得第一步产物氯乙酰-氨基酸,收率在60%左右。
称取1eq氯乙酰-氨基酸,用DMF溶解至浓度0.1mol/L,缓慢滴加至0.6倍体积DMF(含3eqTEA)中,控制温度在110℃,滴加完毕后,保持110℃反应2小时。降温至-10℃左右,将析出的三乙胺盐酸盐滤除,油浴120℃旋蒸掉DMF,用适量的异丙醇80℃溶解油状物,降温至4℃左右,过滤,取析出物,用适量乙腈回流溶解,室温冷却,重结晶,有针状物出现,过滤,真空干燥,得白色针状或粉末产物,本步收率在40%左右。
其工艺流程为:
其中,R为不局限于20种常见氨基酸的R基侧链。
无序共聚物的结构通式:
其中,R1为氢、C1~C6烷烃及其衍生物等,R2为氢、C1~C6烷烃及其衍生物等,R3为不局限于20中常见氨基酸的侧基团,R4为氢、C1~C6烷烃及其衍生物等,a为40~120,b为1~42,c为1~30。其中以乙醇酸-苯丙氨酸改性聚乳酸的合成的聚乙二醇单甲醚-聚乳酸-氨基酸改性无序共聚物的结构式为:
其中,a为40~120,b为1~42,c为1~30。
本发明进一步提出了上述聚乙二醇单甲醚-聚酯-氨基酸改性无序共聚物的制备方法,包括如下步骤:
称取配方量的吗啉二酮或其衍生物、内酯和聚乙二醇单甲醚备用,将配方量的聚乙二醇单甲醚加入到反应器中,氮气保护,60~130℃,最优是优选80~120℃,下真空干燥除水1~4h;
将配方量的内酯干燥后加入到反应瓶中,氮气置换,投入金属催化剂,氮气置换,氮气保护,升温至90~160℃,最优为110℃~150℃,反应4~20h,优选4~8h,降温至50℃左右(避免凝固,方便转移),得到溶液A,用0.2~0.8倍体积的第一有机溶剂溶解,然后用8~15倍体积的0℃第二有机溶剂析出,抽滤,真空干燥24~48小时,得白色疏松块状物,即为聚乙二醇单甲醚-聚酯-氨基酸改性无序共聚物。
其中,所述聚乙二醇单甲醚的分子量为1000~20000,优选1000~6000。
所述的催化剂为辛酸亚锡,辛酸亚锡的质量占吗啉二酮及其衍生物、内酯和聚乙二醇单甲醚总质量的0.05~0.5wt%。
所述的第一有机溶剂为乙腈、甲醇、丙酮、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲亚飒、四氢呋喃、丙酮、短链脂肪醇和乙酸乙酯中的任意一种或几种,有机溶剂的用量为溶液A的重量体积比的0.2~0.8倍。
所述的第二有机溶剂为无水冰乙醚、异丙醚、石油醚、环己烷中的任意一种或几种,每克第二有机溶剂的用量为溶液A的重量体积比的8~15倍。
更进一步地,本发明提出了上述聚乙二醇单甲醚-聚酯-氨基酸改性无序共聚物在制备药物冻干制剂上的应用,其中,所述药物为疏水微溶性药物,所述药物包裹于所述聚乙二醇单甲醚-聚酯-氨基酸改性无序共聚物中,药物和聚乙二醇单甲醚-聚酯-氨基酸改性无序共聚物的质量比为0.01~0.25:1,优选0.02~0.20:1。
其中,紫杉烷类药物不限于紫杉醇、多西他赛、拉洛他赛、卡巴他赛、喜树碱、厚朴酚、康普瑞汀、洛莫司汀、六甲蜜胺、丝裂霉素、放线菌素、长春花碱及衍生物、替尼泊苷、依托泊苷、环孢素、姜黄素、雷帕霉素、三尖杉碱及衍生物中的任意一种。
具体地,所述药物通过薄膜水化法包裹于所述聚乙二醇单甲醚-聚酯-氨基酸改性无序共聚物中,具体步骤为:将配方量的药物和聚乙二醇单甲醚-聚酯-氨基酸改性无序共聚物溶于有机溶剂中,混合摇匀,旋转蒸发除去有机溶剂,然后加入水水化,向聚合物胶束中加入冻干助剂或不加,微孔滤膜除菌,分装、冻干,得到药物制剂。
有益效果:本发明制备的聚乙二醇单甲醚-聚酯-氨基酸改性无序共聚物用于制备药物胶束的载体时,可以提高药物胶束的稳定性,且在37℃可以稳定较长的时间后再释放,可以通过根据药物的特性设计控制不同的比例及聚合物分子量,调整不同的体内循环时间及释放速度,以及不同粒度的纳米聚合物胶束,以期达到最优的临床使用效果。
恶性肿瘤病理生理研究表明,绝大部分肿瘤由于快速生长需要,内部血管生长迅速不规则血管结构有缺陷,内部淋巴系统清除慢,存在肿瘤渗透增强因子,这些因素使大分子易滞留在肿瘤内部,本发明的疏水性药物制剂在体内循环的条件下,保持有一定的稳定性,可以在血液中有更长的循环时间,由于增加的疏水段间及药物间的作用力,具有一定的抵抗因输入人体后,由体液稀释导致的胶束浓度低于CMC,依然能胶束结构保持稳定的能力,从而使胶束可以更多的富集到肿瘤组织,且在肿瘤内环境中释放,提高药物的治疗效果,可以通过调整各组分的比例达到控制释放的时间和速度,优于一般的胶束剂型。
动物实验表明:本发明的共聚物安全性较高,利用聚合物制成的抗肿瘤药物制剂(紫杉醇)安全性好于市售制剂(泰索帝),戴菁,张晓冬等(戴菁,张晓冬等.不同剂型紫杉醇注射液毒性比较P522-523.Chin J Pharmacol Toxicol,Vol 27,No 3,Jun 2013.)研究显示紫杉醇注射液小鼠LD50在150mg/kg,本发明的紫杉醇制剂的LD50大于450mg/kg,并避免了市售制剂的过敏反应,具有很好的临床应用价值。
附图说明
图1为实施例1制备得到的无序共聚物的CDCl3 1HNMR图谱;
图2为实施例1制备得到的无序共聚物的GPC图谱;
图3为实施例1制备得到的无序共聚物的红外光谱;
图4为实施例1制备得到的无序共聚物的TGA图谱;
图5为实施例5制备的紫杉醇胶束在室温下放置四天后以及在37℃条件下的稳定性
的结果;
图6为实施例6制备的紫杉醇纳米聚合物胶束冻干制剂复溶后不同时间释放度检测
结果;
图7分别为实施例7~9(A~C)制备的药物胶束在37.4℃条件下的释放曲线;
图8分别为实施例14~17(A~D)制备的药物胶束在37.4℃条件下的释放曲线;
图9为实施例17紫杉醇胶束的粒度图谱。
具体实施方式
以下通过试验例的形式对本发明的上述内容再作进一步的详细说明,但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例,凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1聚乙二醇单甲醚-聚乳酸-聚(乙醇酸-苯丙氨酸)无序共聚物的制备(MPEG:MD:DL-LA=10:2:10)
(1)3-苯甲基-吗啉二酮的合成
用4mol/L氢氧化钠水溶液溶解16.5g(0.1mol)苯丙氨酸,至pH在10左右,冰盐浴控制温度在5℃以下,滴加16.9g(0.15mol)氯乙酰氯(20ml的二氧六环或乙醚),滴加完毕后,室温反应1小时,升温至35℃,反应1小时,将有机溶剂旋蒸除去,调PH至2左右,用乙酸乙酯萃取氯乙酰-苯丙氨酸,旋干,得第一步产物氯乙酰-苯丙氨酸,收率在60%左右。
称取24.2g(0.1mol)氯乙酰-苯丙氨酸,用DMF溶解至浓度0.1mol/L,缓慢滴加至0.6倍体积DMF(含0.3molTEA)中,控制温度在110℃,滴加完毕后,保持110℃反应2小时。降温至-10℃左右,将析出的三乙胺盐酸盐滤除,油浴120℃旋蒸掉DMF,用适量的异丙醇80℃溶解油状物,降温至4℃左右,过滤,取析出物,用适量乙腈回流溶解,室温冷却,重结晶,有针状物出现,过滤,真空干燥,得白色针状或粉末产物,本步收率在40%左右。下文均采用上述方法合成MD。
(2)聚乙二醇单甲醚-聚乳酸-聚(乙醇酸-苯丙氨酸)无序共聚物的制备(MPEG:MD:DL-LA=10:2:10)
将10份的MPEG2000加到反应瓶中,氮气保护,110℃真空干燥除水1~2小时,氮气置换,称取2份MD单体加入到反应瓶中,除水5~10min,氮气置换,称取10份的D,L-LA(已在30℃干燥48小时)加入到反应瓶中,氮气置换,添加0.3%wt的辛酸亚锡做催化剂,氮气置换,氮气保护,升温至140℃反应6~8小时,降温至50℃左右,用0.3倍体积的二氯甲烷溶解,用10倍体积的0℃无水冰乙醚析出,抽滤,真空干燥24小时,得白色疏松块状物,得到辅料聚乙二醇单甲醚-聚乳酸-聚(乙醇酸-苯丙氨酸)无序共聚物。
实施例2:聚乙二醇单甲醚-聚乳酸-聚(乙醇酸-苯丙氨酸)无序共聚物的制备(MPEG:MD:DL-LA=10:3:13)
合成工艺:将10份的MPEG2000加到反应瓶中,氮气保护,110℃真空干燥除水1~2小时,氮气置换,称取3份MD单体加入到反应瓶中,除水5~10min,氮气置换,称取13份的D,L-LA(已在30℃干燥48小时)加入到反应瓶中,氮气置换,添加0.3%wt的辛酸亚锡做催化剂,氮气置换,氮气保护,升温至140℃反应6~8小时,降温至50℃左右,用0.3倍体积的二氯甲烷溶解,用10倍体积的0℃无水冰乙醚析出,抽滤,真空干燥24小时,得白色疏松块状物,得到辅料。
实施例3:聚乙二醇单甲醚-聚乳酸-聚(乙醇酸-苯丙氨酸)无序共聚物的制备(MPEG:MD:DL-LA=10:3:9)
合成工艺:将10份的MPEG2000加到反应瓶中,氮气保护,110℃真空干燥除水1~2小时,氮气置换,称取3份MD单体加入到反应瓶中,除水5~10min,氮气置换,称取9份的D,L-LA(已在30℃干燥48小时)加入到反应瓶中,氮气置换,添加0.3%wt的辛酸亚锡做催化剂,氮气置换,氮气保护,升温至140℃反应6~8小时,降温至50℃左右,用0.3倍体积的二氯甲烷溶解,用10倍体积的0℃无水冰乙醚析出,抽滤,真空干燥24小时,得白色疏松块状物,得到辅料。
聚乙二醇单甲醚-聚乳酸-聚(乙醇酸-苯丙氨酸)无序共聚物(MPEG:MD:DL-LA=10:3:9)的核磁1HNMR如图1所示,GPC结果如图2所示,红外IR结果如图3所示,TGA结果如图4所示。
实施例4聚乙二醇单甲醚-聚乳酸-聚(乙醇酸-亮氨酸)无序共聚物的制备(MPEG:MD:DL-LA=10:4:8)
(1)3-异丁基-吗啉二酮的合成
用4mol/L氢氧化钠水溶液溶解13.1g(0.1mol)亮氨酸,至pH在10左右,冰盐浴控制温度在5℃以下,滴加16.9g(0.15mol)氯乙酰氯(20ml的二氧六环或乙醚),滴加完毕后,室温反应1小时,升温至35℃,反应1小时,将有机溶剂旋蒸除去,调PH至2左右,用乙酸乙酯萃取氯乙酰-亮氨酸,旋干,得第一步产物氯乙酰-亮氨酸,收率在55%左右。
称取20.7g(0.1mol)氯乙酰-亮氨酸,用DMF溶解至浓度0.1mol/L,缓慢滴加至0.6倍体积DMF(含0.3molTEA)中,控制温度在110℃,滴加完毕后,保持110℃反应2小时。降温至-10℃左右,将析出的三乙胺盐酸盐滤除,油浴120℃旋蒸掉DMF,用适量的异丙醇80℃溶解油状物,降温至4℃左右,过滤,取析出物,用适量乙腈回流溶解,室温冷却,重结晶,有针状物出现,过滤,真空干燥,得白色针状或粉末产物,本步收率在30%左右。
(2)聚乙二醇单甲醚-聚乳酸-聚(乙醇酸-亮氨酸)无序共聚物的制备
将10份的MPEG2000加到反应瓶中,氮气保护,110℃真空干燥除水1~2小时,氮气置换,称取4份MD单体加入到反应瓶中,除水5~10min,氮气置换,称取8份的D,L-LA(已在30℃干燥48小时)加入到反应瓶中,氮气置换,添加0.3%wt的辛酸亚锡做催化剂,氮气置换,氮气保护,升温至140℃反应6~8小时,降温至50℃左右,用0.3倍体积的二氯甲烷溶解,用10倍体积的0℃无水冰乙醚析出,抽滤,真空干燥24小时,得白色疏松块状物,得到辅料。
实施例5药物胶束的制备。
处方:紫杉醇30mg、实施例1制备的辅料270mg、乙腈10ml、水6ml
称取处方量的紫杉醇和辅料,用乙腈溶解过滤后,置55℃水浴旋蒸,除去有机溶剂,加处方量的水,水化,按要求条件配制需要的溶液进行稳定性考察。
同时设置对比例,对比例中,其他条件不同,辅料替换为利用CN200880123622制备的辅料。
稳定性考察外观结果如图5所示。图5为制备的紫杉醇胶束在室温下放置四天后以及在37℃条件下的稳定性的结果,其中,A图和B图中,左侧为对比文件中的辅料,右侧为本发明MD改性的辅料。观察结果表明,对比例中间体溶液(含药1mg/ml)在25℃室温条件下稳定性,在5.5小时左右即出现烟雾状药物析出,37.4℃条件放置稳定性只有50min左右。本发明中间体溶液(含药1mg/ml)在25℃室温条件下稳定性,具有很高的室温稳定性,37.4℃条件放置稳定性也有20h左右,相较于专利CN200880123622有了很大了提高。结果表明,改性后载药胶束具有很好的室温稳定性,并在37.4℃可以释放。
实施例6紫杉醇纳米聚合物胶束冻干制剂复溶后不同时间释放度检测结果。
按照CN201110105540.2公开的实施例1中的处方17(mPEG2000:PLA=1:0.9)制备对照药。按照本发明实施例3制备紫杉醇纳米聚合物胶束冻干制剂,聚乙二醇单甲醚-聚乳酸-氨基酸改性无序聚合物270g(mPEG2000:PLA:MD=1:0.9:0.3)制剂加入生理盐水溶解调节PH至7.4,至浓度1mg/ml(以紫杉醇计)放置室温(37±2℃)下于不同的时间检测其胶束溶液中的紫杉醇含量。含量下降换算后漏药曲线结果见图2。
紫杉醇药物在水中的溶液度只有0.5μg/mg,将相应溶液稀释至0.1mg/ml浓度,放置在37.4℃条件恒温摇床里,在适宜的时间点取样,10000G离心力作用下,离心10min,将漏出的药物及吸附在胶束表层的药物除去,进样分析从而得知药液中药物的浓度,从而换算出释放度。
有一定的缓释能力,可以在血液中有更长的循环时间,由于增加的疏水段间及药物间的作用力,具有一定的抵抗因输入人体后,由体液稀释导致的胶束浓度低于CMC,依然能胶束结构保持稳定的能力,从而使胶束可以更多的富集到肿瘤组织,且在肿瘤内环境中释放,提高药物的治疗效果,优于对照组。
从图6中可以看出,对比例药物浓度在0.1mg/ml时在2小时开始释放,4小时释放较完全,由此可以发现药物释放较快,由于双亲性表面活性剂内核因疏水作用聚合在一起,胶束聚合体在经过人体血液和体液稀释低于CMC后,会破坏胶束结构,也导致药物漏出,所以CN200880123622专利中制剂存在一定的不合理性。
实施例7~9分别研究了利用实施例1、实施例2和实施例3制备得到的辅料制备得到的药物胶束在37.4℃条件下进行稳定性考察,除辅料不同外,其他条件同实施例5的制备方法。结果如下表及图7所示:
实施例10~13分别制备了不同MPEG:MD:DL-LA比例制备得到的辅料,其制备方法同实施例1:
实施例14~17分别为利用实施例10~13制备的辅料制备的药物胶束在37.4℃条件下进行稳定性考察,除辅料不同外,其他条件同实施例5的制备方法。结果如下表及图8所示:
实施例17胶束中间体溶液、用微孔滤膜过滤,冻干。用0.9%氯化钠注射液复溶粒度及分布见附图9,粒度35nm。
实施例18聚乙二醇单甲醚-聚乳酸-聚(乙醇酸-异亮氨酸)无序共聚物的制备(MPEG:MD:DL-LA=10:2:9)
(1)3-异新丁基-吗啉二酮的合成
用4mol/L氢氧化钠水溶液溶解13.1g(0.1mol)异亮氨酸,至pH在10左右,冰盐浴控制温度在5℃以下,滴加16.9g(0.15mol)氯乙酰氯(20ml的二氧六环或乙醚),滴加完毕后,室温反应1小时,升温至35℃,反应1小时,将有机溶剂旋蒸除去,调PH至2左右,用乙酸乙酯萃取氯乙酰-异亮氨酸,旋干,得第一步产物氯乙酰-异亮氨酸,收率在50%左右。
称取20.7g(0.1mol)氯乙酰-异亮氨酸,用DMF溶解至浓度0.1mol/L,缓慢滴加至0.6倍体积DMF(含0.3molTEA)中,控制温度在110℃,滴加完毕后,保持110℃反应2小时。降温至-10℃左右,将析出的三乙胺盐酸盐滤除,油浴120℃旋蒸掉DMF,用适量的异丙醇80℃溶解油状物,降温至4℃左右,过滤,取析出物,用适量乙腈回流溶解,室温冷却,重结晶,有针状物出现,过滤,真空干燥,得白色针状或粉末产物,本步收率在30%左右。
(2)聚乙二醇单甲醚-聚乳酸-聚(乙醇酸-异亮氨酸)无序共聚物的制备
将10份的MPEG2000加到反应瓶中,氮气保护,110℃真空干燥除水1~2小时,氮气置换,称取2份MD单体加入到反应瓶中,除水5~10min,氮气置换,称取9份的D,L-LA(已在30℃干燥48小时)加入到反应瓶中,氮气置换,添加0.3%wt的辛酸亚锡做催化剂,氮气置换,氮气保护,升温至140℃反应6~8小时,降温至50℃左右,用0.3倍体积的二氯甲烷溶解,用10倍体积的0℃无水冰乙醚析出,抽滤,真空干燥24小时,得白色疏松块状物,得到辅料。
实施例19聚乙二醇单甲醚-聚乳酸-聚(乙醇酸-缬氨酸)无序共聚物的制备(MPEG:MD:DL-LA=10:4:10)
(1)3-异丙基-吗啉二酮的合成
用4mol/L氢氧化钠水溶液溶解11.7g(0.1mol)缬氨酸,至pH在10左右,冰盐浴控制温度在5℃以下,滴加16.9g(0.15mol)氯乙酰氯(20ml的二氧六环或乙醚),滴加完毕后,室温反应1小时,升温至35℃,反应1小时,将有机溶剂旋蒸除去,调PH至2左右,用乙酸乙酯萃取氯乙酰-缬氨酸,旋干,得第一步产物氯乙酰-缬氨酸,收率在55%左右。
称取19.3g(0.1mol)氯乙酰-缬氨酸,用DMF溶解至浓度0.1mol/L,缓慢滴加至0.6倍体积DMF(含0.3molTEA)中,控制温度在110℃,滴加完毕后,保持110℃反应2小时。降温至-10℃左右,将析出的三乙胺盐酸盐滤除,油浴120℃旋蒸掉DMF,用适量的异丙醇80℃溶解油状物,降温至4℃左右,过滤,取析出物,用适量乙腈回流溶解,室温冷却,重结晶,有针状物出现,过滤,真空干燥,得白色针状或粉末产物,本步收率在30%左右。
(2)聚乙二醇单甲醚-聚乳酸-聚(乙醇酸-缬氨酸)无序共聚物的制备
将10份的MPEG2000加到反应瓶中,氮气保护,110℃真空干燥除水1~2小时,氮气置换,称取4份MD单体加入到反应瓶中,除水5~10min,氮气置换,称取10份的D,L-LA(已在30℃干燥48小时)加入到反应瓶中,氮气置换,添加0.3%wt的辛酸亚锡做催化剂,氮气置换,氮气保护,升温至140℃反应6~8小时,降温至50℃左右,用0.3倍体积的二氯甲烷溶解,用10倍体积的0℃无水冰乙醚析出,抽滤,真空干燥24小时,得白色疏松块状物,得到辅料。
实施例20:聚乙二醇单甲醚-聚乳酸-聚(乙醇酸-苯丙氨酸)无序共聚物的制备(MPEG:NMD:DL-LA=10:1.2:3.6)
合成工艺:将10份的MPEG5000加到反应瓶中,氮气保护,110℃真空干燥除水1~2小时,氮气置换,称取1.2份MD单体加入到反应瓶中,除水5~10min,氮气置换,称取3.6份的D,L-LA(已在30℃干燥48小时)加入到反应瓶中,氮气置换,添加0.3%wt的辛酸亚锡做催化剂,氮气置换,氮气保护,升温至140℃反应6~8小时,降温至50℃左右,用0.3倍体积的二氯甲烷溶解,用10倍体积的0℃无水冰乙醚析出,抽滤,真空干燥24小时,得白色疏松块状物。
实施例21:
处方:
紫杉醇30mg、辅料按下表中载药量计算用量、乙腈10ml、水6ml。
称取处方量的紫杉醇和辅料,用乙腈溶解过滤后,置55℃水浴旋蒸,除去有机溶剂,加处方量的水,水化。
我们将药物包裹水化后,将药液定容至理论0.2mg/ml,离心后检测药液中实际浓度,计算载药效率。
载药量=实际载药量/投药量×100%。
实施例22:
处方:
紫杉醇30mg、辅料(实施例20)270mg、乙腈10ml、水6ml
称取处方量的紫杉醇和辅料,用乙腈溶解过滤后,置55℃水浴旋蒸,除去有机溶剂,加处方量的水,水化,按要求条件配制需要的溶液在37.4℃条件下进行稳定性考察。
实施例23:
处方:
和厚朴酚10mg;辅料(实施例1)156mg;乙腈10ml;水6ml;
称取处方量的和厚朴酚和辅料,用乙腈溶解过滤后,置55℃水浴旋蒸,除去有机溶剂,加处方量的水,水化,按要求条件配制需要的溶液在25℃、37.4℃条件下进行稳定性考察。
粒度:22.7nm
实施例24:
处方:
康普瑞汀10mg;辅料(实施例1)115mg;乙腈10ml;水6ml;
称取处方量的康普瑞汀和辅料,用乙腈溶解过滤后,置55℃水浴旋蒸,除去有机溶剂,加处方量的水,水化,按要求条件配制需要的溶液在25℃、37.4℃条件下进行稳定性考察。
粒度:22.4nm
实施例25:聚合物(即辅料)小鼠单次给药毒性研究
1试验设计
注:1、n:动物只数;给药体积为10ul/g;
2实验材料
实验动物相关资料
实验动物:
动物品系:ICR小鼠
性别:雄性
动物级别:SPF级
动物数量:12只
3实验动物饲养室的环境条件:实验动物均饲养于恒温恒湿的独立通风盒内,饲养室温度24~26℃,湿度37~51%,10-20次/小时换气,昼夜明暗交替时间12h/12h;持续供给钴60放射灭菌鼠全价颗粒饲料,不限量自由摄取,饮用自来水(高压蒸汽灭菌后使用),饮水瓶不间断供水,自由摄取。饲养鼠盒是聚碳酸脂鼠盒,无病原微生物,规格为325mm×210mm×180mm;垫料是玉米芯,每盒3只动物。
4供试品
供试品编号:HT-N2K-MD
5实验方法和步骤
受试药品的配制
测试药物和阳性药的配制
6实验结果
给药后小鼠体重变化
毒理实验体重记录表
给药后小鼠临床观察
毒理实验症状记录
症状分类
(—)正常normal | 01.活动减少less activity |
02.活动增加more activity | 03.牙齿异常dental defects |
04.被毛无光泽matted fur | 05.阴户,乳腺膨胀breast swelling |
06.流涎Salivation | 07.鼻分泌物Nasal secretion |
08.稀便Loose stools | 09.步态不稳incoordination |
10.竖毛piloerection | 11.眼角分泌物canthus secretion |
12.上睑下垂ptosis | 13.呼吸急促breathlessness |
14.抽搐convulsion | 15.肌肉震颤trembling |
16.脱毛lipsotrichia | 17.全身无力weakness |
18.呼吸困难anhelation |
症状轻重分级标准:正常normal—;轻度slight+;中度midrange++;重度severe+++
实施例26:紫杉醇聚合物胶束单次给药毒性
1试验设计
组别 | n | 给药组 | 剂量(mg/kg) | 给药方式 | 给药周期 |
1 | 6 | 实施例14 | 450 | IV | 单次给药 |
2实验材料
实验动物相关资料
实验动物:
动物品系:ICR小鼠
性别:雄性
动物级别:SPF级
动物数量:6只
3实验动物饲养室的环境条件:实验动物均饲养于恒温恒湿的独立通风盒内,饲养室温度24~26℃,湿度37~51%,10-20次/小时换气,昼夜明暗交替时间12h/12h;持续供给钴60放射灭菌鼠全价颗粒饲料,不限量自由摄取,饮用自来水(高压蒸汽灭菌后使用),饮水瓶不间断供水,自由摄取。饲养鼠盒是聚碳酸脂鼠盒,无病原微生物,规格为325mm×210mm×180mm;垫料是玉米芯,每盒3只动物。
4供试品
供试品编号:PD-HT-N2K-MD
5实验方法和步骤
受试药品的配制
测试药物和阳性药的配制
6实验结果
给药后小鼠体重变化
给药后小鼠临床观察
毒理实验症状记录
症状分类
(—)正常normal | 01.活动减少less activity |
02.活动增加more activity | 03.牙齿异常dental defects |
04.被毛无光泽matted fur | 05.阴户,乳腺膨胀breast swelling |
06.流涎Salivation | 07.鼻分泌物Nasal secretion |
08.稀便Loose stools | 09.步态不稳incoordination |
10.竖毛piloerection | 11.眼角分泌物canthus secretion |
12.上睑下垂ptosis | 13.呼吸急促breathlessness |
14.抽搐convulsion | 15.肌肉震颤trembling |
16.脱毛lipsotrichia | 17.全身无力weakness |
18.呼吸困难anhelation |
症状轻重分级标准:正常normal—;轻度slight+;中度midrange++;重度severe+++
本发明避免使用具有溶血及导致超敏反应的聚氧乙烯蓖麻油增溶剂,降低不良溶媒带来的副反应。研究发现,MD改性后辅料,可以提高紫杉醇胶束的稳定性,且在37℃可以稳定较长的时间后再释放,提示我们可以延长胶束在体内血液循环的周期。利用肿瘤组织和正常组织的血管的差异性(EPR效应),提高肿瘤组织的血药浓度,提高原剂型的靶向效率,并相对减少其他组织的血药量;利用肿瘤组织和正常组织的微环境(弱酸性)的差异,在肿瘤组织漏药,在人体内可以保持一定的循环时间,再缓慢释放,可以降低紫杉醇本身导致的不良反应。
Claims (9)
1.一种聚乙二醇单甲醚-聚酯-氨基酸改性无序共聚物,其特征在于,所述的聚乙二醇单甲醚-聚酯-氨基酸改性无序共聚物为吗啉二酮或其衍生物、内酯与聚乙二醇单甲醚开环聚合形成的嵌段共聚物,其中聚乙二醇单甲醚与吗啉二酮及其衍生物、内酯的质量比为1:0.01~2.5:0.01~2.5,所述内酯为乙交酯、丙交酯、己内酯、碳酸酯或上述内酯的衍生物中的任意一种或几种的混合物;所述吗啉二酮及其衍生物的结构通式为:
其中R1为氢、C1~C6烷烃及其衍生物;R2为氨基酸的R基侧链。
2.权利要求1所述的聚乙二醇单甲醚-聚酯-氨基酸改性无序共聚物的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
称取配方量的吗啉二酮或其衍生物、内酯和聚乙二醇单甲醚备用,将配方量的聚乙二醇单甲醚加入到反应器中,氮气保护,60~130℃,下真空干燥除水1~4h;
将配方量的内酯干燥后加入到反应瓶中,氮气置换,投入金属催化剂,氮气置换,氮气保护,升温至90~160℃,反应4~20h,降温至50℃左右,得到溶液A,用0.3~0.6倍体积的第一有机溶剂溶解,然后用8~15倍体积的0℃第二有机溶剂析出,抽滤,精制多次,真空干燥24~48小时,得白色疏松块状物,即为聚乙二醇单甲醚-聚酯-氨基酸改性无序共聚物。
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述聚乙二醇单甲醚的分子量为1000~20000。
4.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述的催化剂为辛酸亚锡,辛酸亚锡的质量占吗啉二酮及其衍生物、内酯和聚乙二醇单甲醚总质量的0.05~0.5wt%。
5.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述的第一有机溶剂为乙腈、甲醇、丙酮、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲亚飒、四氢呋喃、丙酮、短链脂肪醇和乙酸乙酯中的任意一种或几种,有机溶剂的用量为溶液A的重量体积比的0.2~0.8倍。
6.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述的第二有机溶剂为乙醚、异丙醚、石油醚、环己烷中的任意一种或几种,第二有机溶剂的用量为溶液A的重量体积比的8~15倍。
7.权利要求1所述的聚乙二醇单甲醚-聚酯-氨基酸改性无序共聚物在制备药物冻干或喷雾制剂上的应用,其中,所述药物为难溶性、微溶性药物,所述药物包裹于所述聚乙二醇单甲醚-聚酯-氨基酸改性无序共聚物中,药物和聚乙二醇单甲醚-聚酯-氨基酸改性无序共聚物的质量比为0.01~0.25:1,优选0.02~0.20:1。
8.根据权利要求7所述的应用,其特征在于,所述药物为紫杉烷类药物,包括紫杉醇、多西他赛、拉洛他赛、卡巴他赛、喜树碱、厚朴酚、康普瑞汀、洛莫司汀、六甲蜜胺、丝裂霉素、放线菌素、长春花碱及衍生物、替尼泊苷、依托泊苷、环孢素、姜黄素、雷帕霉素、三尖杉碱及衍生物中的任意一种。
9.根据权利要求7所述的应用,其特征在于,所述药物通过薄膜水化法包裹于所述聚乙二醇单甲醚-聚酯-氨基酸改性无序共聚物中,具体步骤为:将配方量的药物和聚乙二醇单甲醚-聚酯-氨基酸改性无序共聚物溶于有机溶剂中,混合摇匀,旋转蒸发除去有机溶剂,然后加入水水化,待完全水化后迅速将胶束溶液温度降至5℃,得胶束溶液,加或不加冻干保护剂,然后无菌过滤,分装,冻干。
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CN113264863A (zh) * | 2021-04-25 | 2021-08-17 | 合肥利夫生物科技有限公司 | 一种高手性纯度(s)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈的制备方法 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103709411A (zh) * | 2013-12-13 | 2014-04-09 | 天津大学 | 含有吗啉-2,5-二酮衍生物共聚物的两亲性三嵌段共聚物及制备方法及用途 |
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Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
曾戎,屠美编著: "《生物医用仿生高分子材料》", 30 October 2010, 华南理工大学出版社 * |
李娟等: "Synthesis and characterization of a novel polydepsipeptide contained tri-block copolymer (mPEG-PLLA-PMMD) as self-assembly micelle delivery system for paclitaxel", 《INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS》 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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