CN102858735A - N-甲氧羰基-n-甲氧基-(2-氯甲基)苯胺、其制备及其作为制备2-(吡唑-3＇-基氧基亚甲基)酰替苯胺的前体的用途 - Google Patents

N-甲氧羰基-n-甲氧基-(2-氯甲基)苯胺、其制备及其作为制备2-(吡唑-3＇-基氧基亚甲基)酰替苯胺的前体的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式I的N-甲氧羰基-N-甲氧基-(2-氯甲基)苯胺化合物，其中n为0、1、2或3，R1各自独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基。本发明还涉及制备该类式I化合物的方法和中间体。本发明此外还涉及制备2-(吡唑-3'-基氧基亚甲基)酰替苯胺的方法，其中将式I化合物用作前体。

Description

N-甲氧羰基-N-甲氧基-(2-氯甲基)苯胺、其制备及其作为制备2-(吡唑-3＇-基氧基亚甲基)酰替苯胺的前体的用途
本发明涉及N-甲氧羰基-N-甲氧基-(2-氯甲基)苯胺以及制备这些化合物的方法和中间体。本发明此外还涉及制备2-(吡唑-3'-基氧基亚甲基)酰替苯胺的方法，其中将N-甲氧羰基-N-甲氧基-(2-氯甲基)苯胺用作制备2-(吡唑-3'-基氧基亚甲基)酰替苯胺的前体。
2-(吡唑-3'-基氧基亚甲基)酰替苯胺的工业生产方法主要基于WO96/01256中所述途径进行，该途径包括使2-硝基苄基卤和3-羟基吡唑反应成相应的2-(吡唑-3'-基氧基亚甲基)硝基苯。在随后的步骤中将后一化合物的硝基衍生而得到相应的N-烷氧羰基-N-烷氧基苯胺衍生物，如为这类农药的重要代表的唑菌胺酯(pyraclostrobine)。
制备2-(吡唑-3'-基氧基亚甲基)酰替苯胺的更收敛性(convergent)的替换方法描述于WO93/015046中。在其最后步骤中通过将N-甲氧羰基-N-甲氧基-(2-溴甲基)苯胺与1-(4-氯苯基)-3-羟基吡唑偶联而将两个收敛性反应序列合并。N-甲氧羰基-N-甲氧基-(2-溴甲基)苯胺又通过溴化相应甲苯衍生物而制备。然而，该溴化相对呈非选择性的且伴随几个副反应如核溴化和形成亚苄基二溴衍生物。为了避免副产物的过大比例，该反应必须在不完全转化下骤灭，这得到包含原料、所需苄基溴、相应的亚苄基二溴和其他副产物的混合物。该苄基溴化合物仅可通过柱层析与该混合物分离，这对于按比例放大的合成并不是可行的方案。然而，将在溴化之后得到的粗反应混合物直接引入该合成的最终步骤得到被上述和其他杂质污染的2-(吡唑-3'-基氧基亚甲基)酰替苯胺产物。发明人所进行的研究揭示该粗产物也仅可通过复杂的方法提纯，这将妨碍成本有效的生产规模合成。
本发明的目的是提供一种适合生产2-(吡唑-3'-基氧基亚甲基)酰替苯胺的前体化合物，其可以有效地与1-(4-氯苯基)-3-羟基吡唑偶联并且可以以高纯度容易地制备而在偶联应中避免不希望的副产物的形成。
该目的由通式I的N-甲氧羰基-N-甲氧基-(2-氯甲基)苯胺化合物以及下文详细描述的其制备方法实现：
Figure BDA00002153195800021
其中：
n为0、1、2或3，尤其是0，
R1各自独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基。
本发明提供了一种制备如本文所定义的通式I的2-氯甲基苯胺化合物的方法，该方法包括下列步骤：
(a)使式II的苄基溴化合物与式III的仲胺反应：
Figure BDA00002153195800022
其中n和R1如对式I所定义，
X为NO2或结构部分X1，
Figure BDA00002153195800023
R2和R3各自相互独立地选自C1-C6烷基、C3-C6链烯基、C2-C6烷氧基烷基、C3-C8环烷基、苯基和苄基，其中后提到的2个基团的苯基结构部分可以带有或可以不带有1、2或3个独立地选自卤素、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基，或者
R2和R3与它们所键合的氮原子一起形成未取代或取代的5、6或7员环，该环除了氮外还可以含有另一杂原子O、S或N，
得到式IV的苄基胺化合物：
Figure BDA00002153195800031
其中X、n、R1、R2和R3如前文所定义，
(b)合适的话将其中X为NO2的式IV的苄基胺化合物转化成其中X为结构部分X1的式IV的苄基胺化合物，以及
(c)使其中X为结构部分X1的式IV的苄基胺化合物与式V的酰氯反应：
Figure BDA00002153195800032
其中
R4选自C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6链烯氧基、C2-C6卤代链烯氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6链烯基、C2-C6卤代链烯基、苄基、苯基和苄氧基，其中后提到的3个基团的苯基结构部分可以带有或可以不带有1、2或3个独立地选自卤素、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基，
得到式I的2-氯甲基苯胺化合物。
本发明方法和化合物具有几个优点。例如，一种本发明方法以高纯度和良好产率提供式I的2-氯甲基苯胺，而不要求过度的提纯程序如柱层析。这尤其已经通过将其中变量X为X1的式IV的苄基胺化合物用作化合物I的直接前体而实现，该化合物易于由式II的苄基溴化合物得到且可以通过简单措施容易地提纯。本发明的特别益处是苄基胺IV可以以高纯度得到，即使苄基溴起始化合物II含有大量杂质。因此，本发明方法提供了制备用于制备下文所定义的式X的杀真菌活性2-(吡唑-3'-基氧基亚甲基)酰替苯胺化合物的纯原料的有效手段，从而在合成2-(吡唑-3'-基氧基亚甲基)酰替苯胺X的后期阶段避免了复杂提纯。根据本发明的另一方法，使式I的2-氯甲基苯胺与下文所定义的式XI的1-(4-氯苯基)-3-羟基吡唑化合物有效偶联，以高产率和优异选择性得到2-(吡唑-3'-基氧基亚甲基)酰替苯胺X。
在本发明上下文中，以上位概念使用的术语定义如下：
前缀Cx-Cy表示特定情形下可能的碳原子数目。
术语“卤素”在每种情况下表示氟、溴、氯或碘，尤其是氯或溴。
术语“C1-C4烷基”表示包含1-4个碳原子的线性或支化烷基，如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基(异丙基)、丁基、1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)或1,1-二甲基乙基(叔丁基)。
术语“C1-C6烷基”表示包含1-6个碳原子的线性或支化烷基。实例除了对C1-C4烷基所述基团外还有戊基、己基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1-乙基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基及其位置异构体。
术语“环烷基”表示具有3-6个(C3-C6环烷基)、3-8个(C3-C8环烷基)或3-10个(C3-C10环烷基)碳环成员的单环饱和烃基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基和环癸基；
本文以及在C1-C4卤代烷氧基的卤代烷基单元中所用术语“C1-C4卤代烷基”描述的是具有1-4个碳原子的直链或支化烷基，其中这些基团的部分或所有氢原子已经被卤原子替代。其实例是氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯一氟甲基、一氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基、3,3,3-三氟丙-1-基、1,1,1-三氟丙-2-基、3,3,3-三氯丙-1-基、七氟异丙基、1-氯丁基、2-氯丁基、3-氯丁基、4-氯丁基、1-氟丁基、2-氟丁基、3-氟丁基、4-氟丁基等。
术语“C1-C4烷氧基”表示经由氧原子与分子的其余部分键合的包含1-4个碳原子的直链或支化饱和烷基。C1-C4烷氧基的实例是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、1-甲基丙氧基(仲丁氧基)、2-甲基丙氧基(异丁氧基)和1,1-二甲基乙氧基(叔丁氧基)。
术语“C1-C4卤代烷氧基”描述的是经由氧原子与分子的其余部分键合的包含1-4个碳原子的直链或支化饱和卤代烷基。其实例是氯甲氧基、溴甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯氟甲氧基、二氯一氟甲氧基、一氯二氟甲氧基、1-氯乙氧基、1-溴乙氧基、1-氟乙氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-氯-2-氟乙氧基、2-氯-2,2-二氟乙氧基、2,2-二氯-2-氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基、1,1,2,2-四氟乙氧基、1-氯-1,2,2-三氟乙氧基、五氟乙氧基、3,3,3-三氟丙-1-氧基、1,1,1-三氟丙-2-氧基、3,3,3-三氯丙-1-氧基、1-氯丁氧基、2-氯丁氧基、3-氯丁氧基、4-氯丁氧基、1-氟丁氧基、2-氟丁氧基、3-氟丁氧基、4-氟丁氧基等。
术语“C2-C6烷氧基烷基”指通常包含1-4个碳原子的烷基，其中1个碳原子带有通常包含如上所定义的1-5个，尤其是1-4个碳原子的烷氧基。实例是CH2OCH3、CH2-OC2H5、正丙氧基甲基、CH2-OCH(CH3)2、正丁氧基甲基、(1-甲基丙氧基)甲基、(2-甲基丙氧基)甲基、CH2-OC(CH3)3、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、2-正丙氧基乙基、2-(1-甲基乙氧基)乙基、2-(正丁氧基)乙基、2-(1-甲基丙氧基)乙基、2-(2-甲基丙氧基)乙基、2-(1,1-二甲基乙氧基)乙基、2-甲氧基丙基、2-乙氧基丙基、2-正丙氧基丙基、2-(1-甲基乙氧基)丙基、3-甲氧基丙基、3-乙氧基丙基、3-正丙氧基丙基、3-(1-甲基乙氧基)丙基、2-甲氧基丁基、2-乙氧基丁基、3-甲氧基丁基、3-乙氧基丁基、4-甲氧基丁基、4-乙氧基丁基等。
术语“C3-C6链烯基”表示具有3-6个碳原子和在相对于连接点的α-β位以外的任意位置的双键的单不饱和直链或支化烃基。其实例是2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、1,3-二甲基-3-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、3,3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1,1,2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基、1-乙基-2-甲基-2-丙烯基等。
术语“C2-C6链烯基”描述的是具有2-6个碳原子和在任意位置的双键的单不饱和直链或支化烃基。C2-C6链烯基的实例包括上面对C3-C6链烯基所给那些，此外还有乙烯基、1-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1,2-二甲基-1-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1,2-二甲基-1-丁烯基、1,3-二甲基-1-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基、3,3-二甲基-1-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基等。
术语“C2-C6卤代链烯基”表示部分或完全被一个或多个上述卤原子，尤其是氟、氯和溴取代的上述链烯基。
术语“C2-C6链烯氧基”表示经由氧原子键合于分子的其余部分的上述链烯基，例如1-乙烯氧基、1-丙烯氧基、2-丙烯氧基、1-甲基乙烯氧基、1-丁烯氧基、2-丁烯氧基、3-丁烯氧基、1-甲基-1-丙烯氧基、2-甲基-1-丙烯氧基、1-甲基-2-丙烯氧基、2-甲基-2-丙烯氧基、1-戊烯氧基、2-戊烯氧基、3-戊烯氧基、4-戊烯氧基、1-甲基-1-丁烯氧基、2-甲基-1-丁烯氧基、3-甲基-1-丁烯氧基、1-甲基-2-丁烯氧基、2-甲基-2-丁烯氧基、3-甲基-2-丁烯氧基、1-甲基-3-丁烯氧基、2-甲基-3-丁烯氧基、3-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯氧基、1,2-二甲基-1-丙烯氧基、1,2-二甲基-2-丙烯氧基、1-乙基-1-丙烯氧基、1-乙基-2-丙烯氧基、1-己烯氧基、2-己烯氧基、3-己烯氧基、4-己烯氧基、5-己烯氧基、1-甲基-1-戊烯氧基、2-甲基-1-戊烯氧基、3-甲基-1-戊烯氧基、4-甲基-1-戊烯氧基、1-甲基-2-戊烯氧基、2-甲基-2-戊烯氧基、3-甲基-2-戊烯氧基、4-甲基-2-戊烯氧基、1-甲基-3-戊烯氧基、2-甲基-3-戊烯氧基、3-甲基-3-戊烯氧基、4-甲基-3-戊烯氧基、1-甲基-4-戊烯氧基、2-甲基-4-戊烯氧基、3-甲基-4-戊烯氧基、4-甲基-4-戊烯氧基、1,1-二甲基-2-丁烯氧基、1,1-二甲基-3-丁烯氧基、1,2-二甲基-1-丁烯氧基、1,2-二甲基-2-丁烯氧基、1,2-二甲基-3-丁烯氧基、1,3-二甲基-1-丁烯氧基、1,3-二甲基-2-丁烯氧基、1,3-二甲基-3-丁烯氧基、2,2-二甲基-3-丁烯氧基、2,3-二甲基-1-丁烯氧基、2,3-二甲基-2-丁烯氧基、2,3-二甲基-3-丁烯氧基、3,3-二甲基-1-丁烯氧基、3,3-二甲基-2-丁烯氧基、1-乙基-1-丁烯氧基、1-乙基-2-丁烯氧基、1-乙基-3-丁烯氧基、2-乙基-1-丁烯氧基、2-乙基-2-丁烯氧基、2-乙基-3-丁烯氧基、1,1,2-三甲基-2-丙烯氧基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯氧基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯氧基和1-乙基-2-甲基-2-丙烯氧基等。
术语“C2-C6卤代链烯氧基”描述的是部分或完全被一个或多个上述卤原子，尤其是氟、氯和溴取代的上述链烯氧基。
术语“C1-C4烷氧羰基”表示经由羰基与分子的其余部分键合的具有1-4个碳原子的烷氧基。其实例是甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、正丁氧羰基、仲丁氧羰基、异丁氧羰基和叔丁氧羰基。
术语“芳基”表示具有6-14个碳原子的碳环芳族基团。其实例包括苯基、萘基、芴基、甘菊环基、蒽基和菲基。芳基优选为苯基或萘基，尤其是苯基。
术语“C1-C4烷硫基(C1-C4烷基硫基：C1-C4烷基-S-)”表示经由硫原子与分子的其余部分键合的具有1-4个碳原子的直链或支化饱和烷基。C1-C4烷硫基的实例包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、1-甲基乙硫基、丁硫基、1-甲基丙硫基、2-甲基丙硫基和1,1-二甲基乙硫基。
其中X为基团X1的式IV化合物在下文称为式IV'化合物。
下面就本发明方法的优选实施方案，尤其是就不同反应物和产物的各变量的优选含义以及该方法的反应条件所作描述单独适用或者更具体而言以任何可以想到的相互组合适用。
在式I、II、IV和IV'化合物中，n优选为0、1或2，尤其优选0或1，尤其是0。当n为1时，R1优选位于硝基与基团X1的连接点的对位或间位。
在式I、II、IV和IV'化合物中，R1若存在的话则优选为氯、溴、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基、C1-C2烷氧基或C1-C2卤代烷氧基。R1更优选为氯、C1-C2烷基或C1-C2卤代烷基，甚至更优选为氯、甲基或卤代甲基。具体而言，R1为4-Cl、3-Cl、4-甲基、3-甲基、4-甲氧基、3-甲氧基、3-氯甲基、4-氯甲基、4-三氟甲基、3-三氟甲基、3-氯甲氧基、4-氯甲氧基、4-三氟甲氧基、3-三氟甲氧基、3,4-Cl2、3,4-二甲基或3,4-二甲氧基。位置的描述涉及硝基或基团X1的1位以及亚甲基取代基的6位。
在式III、IV和IV'化合物中，R2和R3优选相互独立地选自C1-C4烷基、C2-C4烷氧基烷基、C3-C8环烷基和苄基，其中苄基的苯基结构部分可以带有或可以不带有1、2或3个独立地选自卤素、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基的取代基，或者R2和R3与它们所键合的氮原子一起形成饱和或部分不饱和5、6或7员环，该环除了氮外还可以含有另一杂原子O、S或N。更优选R2和R3相互独立地选自C1-C3烷基、C2-C4烷氧基烷基和C3-C8环烷基，或者与它们所键合的氮原子一起形成除了氮外还可以含有另一杂原子O或N的饱和5或6员环。具体而言，R2和R3均为甲基、乙基或丙基，或者与它们所键合的氮原子一起形成吡咯烷结构部分、哌啶结构部分或吗啉结构部分。
在式V化合物中，R4优选为C2-C6烷氧基、C2-C6卤代烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、苯基或苯甲酰氧基，其中后提到的两个基团的苯基结构部分可以带有或可以不带有1、2或3个独立地选自卤素、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基的取代基。R4更优选为C2-C5烷氧基、C2-C5卤代烷氧基、C1-C4烷基或C1-C4卤代烷基，甚至更优选C2-C4烷氧基或C2-C4卤代烷氧基。R4尤其为乙氧基、丙氧基、正丁氧基或异丁氧基，具体为乙氧基或异丁氧基。
下文所述的本发明反应在常用于该类反应的反应容器中进行，该反应以连续、半连续或分批方式进行。特定的反应通常在大气压力下进行。然而，反应也可以在降低或升高的压力下进行。
本发明制备2-氯甲基苯胺化合物I的方法的步骤(a)中的转化是导致形成叔苄基胺化合物IV的胺化反应。该转化通过使起始化合物，即仲胺III和苄基溴化合物II以及任选辅助碱，优选在溶剂中，在合适的反应条件下反应而进行。
优选的仲胺III选自二(C1-C4烷基)胺、二(C2-C4烷氧基烷基)胺、C2-C4烷氧基烷基-C1-C4烷基胺、C3-C7环烷基-C1-C4烷基胺、苄基-C1-C4烷基胺和含有一个氮原子(作为N-H)和任选一个或两个选自氧和氮(作为N或N-R，其中R为C1-C4烷基)的额外杂原子作为环成员的5、6或7员饱和或部分不饱和杂环。仲胺III更优选选自二甲胺、二乙胺、二丙胺、甲基乙基胺、甲基丙基胺、乙基丙基胺、吡咯烷、
Figure BDA00002153195800091
唑烷、二氢吡咯、哌啶、哌嗪、二氢吡啶和吗啉，尤其选自二甲胺、二乙胺、吡咯烷、哌啶和吗啉。
反应物原则上可以以任何所需顺序相互接触。例如，苄基溴化合物II，合适的话呈溶解或分散形式，可以首先加入并与仲胺III混合，或者相反，仲胺III，合适的话呈溶解或分散形式，可以首先加入并与苄基溴化合物II混合。或者，这两种反应物还可以同时加入反应容器中。任选的辅助碱可以在加入反应物之一之前或之后加入或者与反应物之一一起加入，要么在溶剂中要么以本体形式。
已经发现合适的是首先向反应容器中直接、以分散形式或优选以溶解形式加入苄基溴化合物II，然后加入仲胺III和任选加入辅助碱。若可行的话，仲胺III和辅助碱相互独立地直接或以溶解形式使用。
适合溶解或分散反应物的溶剂优选为对反应物呈惰性的有机溶剂。因此，对用于步骤(a)中的转化的溶剂的选择取决于在每种情况下选择的特定反应物和反应条件。在这里有用的有机溶剂通常包括例如脂族C3-C8醚，如乙醚、二异丙醚、二丁醚、异丁基甲基醚、叔丁基甲基醚、叔丁基乙基醚、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、二甘醇二甲基醚(二甘醇二甲醚)，羧酸酯，例如乙酸乙酯、乙酸丙酯或丙酸乙酯，卤代脂族烃如二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷和三氯乙烷，脂族醇，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇和叔丁醇，脂族烃，如戊烷、己烷、庚烷和辛烷，还有石油醚，脂环族烃，如环戊烷和环己烷，脂环族C3-C6醚，如四氢呋喃(THF)、四氢吡喃、2-甲基四氢吡喃、3-甲基四氢吡喃和1,4-二
Figure BDA00002153195800092
烷，芳族烃，如苯、氯苯、茴香醚、甲苯、二甲苯类和
Figure BDA00002153195800093
短链酮，如丙酮、乙基甲基酮和异丁基甲基酮，酰胺如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)和N-甲基吡咯烷酮(NMP)，二甲亚砜(DMSO)，乙腈，1,3-二甲基咪唑烷-2-酮，1,2-二甲基四氢-2(1H)-嘧啶，或者这些溶剂相互的混合物。
优选用于步骤(a)中的转化的有机溶剂选自卤代脂族烃，如二氯甲烷，芳族烃，如氯苯或甲苯，以及它们的混合物。例如，可以首先将溶于卤代脂族烃中的苄基溴化合物II加入反应容器中，然后可以分开地或者以部分或完全混合物形式加入仲胺III、任选的辅助碱和额外溶剂如芳族烃。
本发明方法的步骤(a)中所用溶剂的总量通常为200-6000g/mol，优选500-5000g/mol，在每种情况下基于苄基溴化合物II。
在本发明的优选实施方案中，在步骤(a)中仲胺III以1.2-3.2mol，更优选1.7-2.7mol，尤其是1.9-2.4mol的量使用，在每种情况下基于1mol苄基溴化合物II。
在本发明的另一优选实施方案中，在步骤(a)中的反应使用0.8-2.5mol，更优选0.9-1.7mol，尤其是0.9-1.3mol仲胺III在0.1-2.5mol，更优选0.7-1.7mol，尤其是0.8-1.3mol辅助碱存在下进行，在每种情况下基于1mol苄基溴化合物II。该实施方案在苄基溴化合物II的变量X为如前文所定义的结构部分X1时是特别优选的。假定通过将仲胺III的量降低到相对于化合物II更接近1摩尔当量，则可以抑制胺III对结构部分X1的可能攻击。
可以用于步骤(a)中的转化的辅助碱的选择取决于几个因素，如所用反应物的反应性，并且在每种情况下可以由本领域熟练技术人员确定，例如通过简单的初步试验确定。该碱通常选自通常已知可以用于类似反应的碱，例如无机化合物，如碱金属和碱土金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钙，碱金属和碱土金属氧化物，例如氧化锂、氧化钠、氧化钙和氧化镁，碱金属和碱土金属碳酸盐，例如碳酸钾和碳酸钙，还有碱金属碳酸氢盐，例如碳酸氢钠，醇盐，尤其是碱金属和碱土金属醇盐，例如甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾和二甲氧基镁，此外还有有机碱，例如叔胺如三甲胺、三乙胺、二异丙基乙基胺和N-甲基哌啶，吡啶，取代吡啶如可力丁、卢剔啶和4-二甲氨基吡啶，以及双环胺如二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯(DBN)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)。就此而言，该辅助碱优选选自叔胺，尤其是三乙胺，碱金属碳酸盐，尤其是碳酸钠和碳酸钾，碱金属碳酸氢盐，尤其是碳酸氢钠和碳酸氢钾，以及碱金属氢氧化物，尤其是氢氧化钠和氢氧化钾，尤其选自三乙胺、碳酸钠和碳酸钾。
步骤(a)通常在温度控制下进行。该反应通常在带有搅拌设备的封闭或敞开反应容器中进行。步骤(a)的反应温度取决于几个因素，例如所用反应物的反应性，并且在每种情况下可以由本领域熟练技术人员确定，例如通过简单的初步试验确定。步骤(a)中的转化通常在-20°C至150°C，优选0-100°C，更优选5-70°C，尤其是10-50°C的温度下进行。取决于所用溶剂、反应温度和反应容器是否具有排气口，通常在反应过程中产生1-5巴，优选1-3巴的压力。
在步骤(a)的胺化反应中得到的反应混合物的后处理以及苄基胺化合物IV的分离以常规方式进行，例如通过含水萃取后处理或通过除去溶剂，例如在减压下除去溶剂。通常而言，苄基胺化合物IV可以通过施加该类措施或其组合而以足够纯度得到。因此，额外的提纯步骤，尤其是复杂的提纯步骤如层析或蒸馏通常并不必要。然而，需要的话可以通过本领域常用的方法进行进一步提纯。
对于后处理，优选用含水酸性溶液，如含水硫酸处理来自步骤(a)的反应混合物，该处理优选在约-10°C至10°C的降温下进行，然后用合适的基本水不溶混性有机溶剂如二氯甲烷萃取水相一次以上。随后用含水碱溶液，如碳酸钾中和水相，然后用合适的基本水不溶混性有机溶剂如二氯甲烷萃取水相一次以上。洗涤合并的有机相，例如用水和/或盐水洗涤，干燥并浓缩。如此分离的产物可以随后保存备用或者直接送去使用，例如用于进一步的反应步骤，或者事先进一步提纯。
若由步骤(a)得到的苄基胺化合物IV带有硝基作为变量X，则在步骤(b)中将其转化成在位置X具有如前文所定义的结构部分X1的相应苄基胺化合物IV。用于实现步骤(b)的该转化的程序在下文更详细讨论。
在本发明制备2-氯甲基苯胺化合物I的方法的步骤(c)中，将其中变量X为结构部分X1的苄基胺化合物IV(本文也表示为苄基胺化合物IV')转变成式I的2-氯甲基苯胺化合物。该反应通过使苄基胺化合物IV'与式V的酰氯优选在溶剂中在合适反应条件下反应而进行。步骤(c)例如可以类似于WO 97/14688进行。
酰氯V优选选自氯甲酸C1-C6烷基酯，尤其是氯甲酸C2-C6烷基酯，氯甲酸C1-C6卤代烷基酯，尤其是氯甲酸C2-C4卤代烷基酯，C1-C6烷基羧酰氯，C1-C6卤代烷基羧酰氯，氯甲酸苄基酯和苯甲酰氯，其中后提到的两组化合物的苯基结构部分可以带有或可以不带有1、2或3个独立地选自卤素、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基的取代基。更优选酰氯V选自氯甲酸C2-C5烷基酯，尤其是氯甲酸乙酯和氯甲酸异丁酯，以及C1-C4烷基羧酰氯，尤其是乙酰氯、丙酰氯、正丁酰氯或异丁酰氯。
为了进行苄基胺化合物IV'与酰氯V的反应，反应物原则上可以以任何所需顺序相互接触。例如，苄基胺化合物IV'，合适的话呈溶解或分散形式，可以首先加入并与酰氯V混合，或者相反地，酰氯V，合适的话呈溶解或分散形式，可以首先加入并与苄基胺化合物IV'混合。或者，这两种混合物也可以同时加入反应容器中。
已经发现合适的是首先以分散形式或者优选以溶解形式向反应容器中加入苄基胺化合物IV'，然后加入酰氯V。酰氯V直接或以分散或溶解形式使用。
适合溶解或分散反应物的溶剂在每种情况下取决于特定反应物和反应条件的选择。非质子有机溶剂通常有利于化合物IV'与化合物V的反应。有用的非质子有机溶剂在这里例如包括脂族C3-C8醚，如乙醚、二异丙醚、二丁醚、异丁基甲基醚、叔丁基甲基醚、叔丁基乙基醚、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、二甘醇二甲基醚(二甘醇二甲醚)，羧酸酯，如乙酸乙酯、乙酸丙酯或丙酸乙酯，卤代脂族烃如二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷和三氯乙烷，脂族烃，如戊烷、己烷、庚烷和辛烷，以及还有石油醚，脂环族烃，如环戊烷和环己烷，脂环族C3-C6醚，如四氢呋喃(THF)、四氢吡喃、2-甲基四氢呋喃、3-甲基四氢呋喃和1,4-二烷，芳族烃，如苯、氯苯、茴香醚、甲苯、二甲苯类和
Figure BDA00002153195800122
短链酮，如丙酮、乙基甲基酮和异丁基甲基酮，酰胺如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮(NMP)，二甲亚砜(DMSO)，乙腈，1,3-二甲基咪唑烷-2-酮，1,2-二甲基四氢-2(1H)-嘧啶，或者这些溶剂相互的混合物。
优选用于步骤(c)中的转化的溶剂选自对反应物呈惰性的合适非质子有机溶剂，尤其选自乙腈，DMF，芳族烃，尤其是甲苯，卤代脂族烃，尤其是二氯甲烷，以及它们的混合物。
对于步骤(c)中的转化，优选使用基本无水，即水含量小于1000ppm，尤其不超过100ppm的溶剂。
在本发明方法的步骤(c)中溶剂的总用量通常为500-7000g/mol，优选1000-6000g/mol，在每种情况下基于苄基胺化合物IV'。
在步骤(c)中，酰氯V优选以0.8-3.0mol，更优选0.9-2.5mol，尤其是1.0-2.0mol的量使用，在每种情况下基于1mol苄基胺化合物IV'。
步骤(c)通常在温度控制下进行。该反应通常在带有搅拌设备的封闭或敞开反应容器中进行。步骤(c)的反应温度取决于几个因素，例如所用反应物的反应性，并且在每种情况下可以由本领域熟练技术人员确定，例如通过简单的初步试验确定。步骤(c)中的转化通常在-20°C至150°C，优选0-100°C，更优选5-70°C，尤其是10-50°C的温度下进行。取决于所用溶剂、反应温度和反应容器是否具有排气口，通常在反应过程中产生1-5巴，优选1-3巴的压力。
在步骤(c)的转化中得到的反应混合物的后处理以及2-氯甲基苯胺化合物I的分离以常规方式进行，例如通过含水萃取后处理或通过除去溶剂，例如在减压下除去溶剂。通常而言，2-氯甲基苯胺化合物I可以通过施加该类措施或其组合而以足够纯度得到。因此，额外的提纯步骤，尤其是复杂的提纯步骤如层析或蒸馏并不必要。然而，需要的话可以通过本领域常用的方法进行进一步提纯。
在本发明的优选实施方案中，对于后处理，用合适的基本水不溶混性有机溶剂如二氯甲烷或甲基叔丁基醚稀释来自步骤(c)的反应混合物并用水溶液，尤其是水处理。稀释可以在含水处理之前、之后或同时进行。优选在加入水溶液之前将有机溶剂加入反应混合物中。然后用基本水不溶混性有机溶剂萃取水相一次以上。随后洗涤合并的有机相，例如用水和/或盐水洗涤，干燥并浓缩。如此分离的产物可以随后保存备用或者直接送去使用，例如用于进一步的反应步骤，或者事先进一步提纯。
若式II的起始化合物中变量X为NO2基团，则进行步骤(b)以将苄基胺IV的NO2基团转化成基团X1。NO2基团向基团X1的转化可以通过有机化学的标准方法，例如通过EP 0624155和WO 96/01256中所述方法实现。在本发明的特殊实施方案中，在步骤(b)中的转化包括下列子步骤：
(b-1)还原其中X为NO2的苄基胺化合物IV得到其中变量n、R1、R2和
R3如前文所定义的式IVa的羟胺化合物：
(b-2)用卤代甲酸甲酯酰化羟胺化合物IVa得到其中变量n、R1、R2和R3如前文所定义的式IVb的羟基氨基甲酸酯化合物：
Figure BDA00002153195800142
(b-3)将羟基氨基甲酸酯化合物IVb甲基化得到苄基胺化合物IV'。
式IVa和IVb化合物中的变量n优选为0、1或2，尤其优选0或1。
当n为1时，R1优选位于衍生的氨基的连接点的对位或间位。
式IVa和IVb化合物中的基团R1若存在的话则优选为氯、溴、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基、C1-C2烷氧基或C1-C2卤代烷氧基。R1更优选为氯、C1-C2烷基或C1-C2卤代烷基，甚至更优选氯、甲基或卤代甲基。具体而言，R1为4-Cl、3-Cl、4-甲基、3-甲基、4-甲氧基、3-甲氧基、3-氯甲基、4-氯甲基、4-三氟甲基、3-三氟甲基、3-氯甲氧基、4-氯甲氧基、4-三氟甲氧基、3-三氟甲氧基、3,4-Cl2、3,4-二甲基或3,4-二甲氧基。位置的描述涉及衍生的氨基的1位和氨基甲基取代基的6位。
式IVa和IVb化合物中的基团R2和R3优选相互独立地选自C1-C4烷基、C2-C4烷氧基烷基、C3-C8环烷基和苄基，其中苄基的苯基结构部分可以带有或可以不带有1、2或3个独立地选自卤素、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基的取代基，或者R2和R3与它们所键合的氮原子一起形成饱和或部分不饱和5、6或7员环，该环除了氮外还可以含有另一杂原子O、S或N。更优选R2和R3相互独立地选自C1-C3烷基、C2-C4烷氧基烷基和C3-C8环烷基，或者与它们所键合的氮原子一起形成除了氮外还可以含有另一杂原子O或N的饱和5或6员环。具体而言，R2和R3均为甲基、乙基或丙基，或者与它们所键合的氮原子一起形成吡咯烷结构部分、哌啶结构部分或吗啉结构部分。
在步骤(b-1)中将被硝基环上取代的苄基胺化合物IV还原成对应的N-羟胺化合物IVa。该反应可以以与由文献已知用于将硝基芳烃还原成芳基羟胺的方法类似的方式进行，例如通过使用下列试剂：阮内镍/肼(参见N.R.Ayyangar，K.C.Brahme，U.R.Kalkote，K.V.Srinivasan，Synthesis 1984，938)，碳载铑/肼或钯/膦酸(参见I.D.Entwistle，T.Gilkerson，R.A.W.Johnstone，R.P.Telford，Tetrahedron 1978，34，213)，氯化锡(II)(参见D.Shi，G.Dou，Y.Zhou，Synthesis 2008，2000)，锌/氯化铵(参见S.Blechert，Liebigs Ann.Chem.1985，673)，氯化铋/有机硼酸钾(potassium boronate)(参见P.-D.Ren，X.-W.Pan，Q.-H.Jin，Z.-P.Yao，Synth.Commun.1997，27，3497)或氢气/碳载钯(参见EP 085890)。
然而，在步骤(b-1)中的转化优选通过使用铂或钯催化剂的非均相氢化在胺存在下进行，在任一种情况下该金属通常负载在碳上，例如如GB1458753、US 3992395、GB 1428226、GB 1388523和GB 1092027所述。完成步骤(b-1)的该氢化方法的特别优选方案是WO 96/22967和WO99/12911中所述那些。根据WO 96/22967，该胺为通常也用作溶剂的吗啉化合物，而根据WO 99/12911，该反应在脂族胺存在下在惰性非质子溶剂中进行。
在该反应完成之后，例如通过过滤除去催化剂，并且可以将如此得到粗N-羟胺化合物IVa进一步提纯或不进一步提纯，例如通过蒸馏或层析进一步提纯。优选将N-羟胺化合物IVa作为粗产物用于随后的步骤(b-2)中。
在步骤(b-2)中，根据本领域已知的方法在碱性条件下用卤代甲酸甲酯，尤其是氯甲酸甲酯将N-羟胺化合物IVa酰化，得到式IVb的羟基氨基甲酸酯化合物。
步骤(b-2)中的酰化通常在-20°C至80°C，优选-10°C至30°C的温度下进行。
优选步骤(b-2)在非质子溶剂中进行。
合适的非质子溶剂包括前文有关步骤(c)的转化所述并且优选选自如下的那些：卤代脂族烃，尤其是二氯甲烷，芳族烃，尤其是甲苯，脂族C3-C8醚，尤其是叔丁基甲基醚，羧酸酯，尤其是乙酸乙酯，以及它们的混合物。
合适的碱通常包括前文有关步骤(a)的转化所述并且优选选自如下的那些：碱金属碳酸盐，尤其是碳酸钠和碳酸钾，碱金属碳酸氢盐，尤其是碳酸氢钠和碳酸氢钾，以及碱金属氢氧化物，尤其是氢氧化钠和氢氧化钾，具体选自碳酸氢钠、碳酸钾和氢氧化钠水溶液。
在步骤(b-2)中的酰化优选在由碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸氢盐或碳酸盐的水溶液以及由上述有机溶剂构成的有机相构成的两相体系中进行。该反应可以在或不在相转移催化剂存在下进行。合适的相转移催化剂此时例如为卤化铵，例如苄基三乙基氯化铵、苄基三丁基溴化铵、四丁基氯化铵和十六烷基三甲基溴化铵，四氟硼酸盐，例如四氟硼酸四丁基铵，或卤化
Figure BDA00002153195800161
例如氯化四丁基
Figure BDA00002153195800162
和溴化四苯基
Figure BDA00002153195800163
通常有利的是按如下在步骤(b-2)中进行酰化：首先用碱处理N-羟胺化合物IVa在非质子有机溶剂中的溶液，优选通过加入上述优选无机碱之一的水溶液。然后向如此得到的双相混合物中加入卤代甲酸甲酯，优选在-10°C至10°C的降低温度下。该反应继续至完全或几乎完全转化。
在步骤(b-2)中所得反应混合物的后处理以及羟基氨基甲酸酯化合物IVb的分离以常规方式进行，例如通过含水萃取后处理，通过除去溶剂，例如在减压下除去溶剂，或者通过这些措施的组合。例如可以通过蒸馏或层析进行进一步提纯。
优选在使用双相反应介质的情况下通过用合适的基本水不溶混性有机溶剂如二氯甲烷萃取水相一次以上而后处理来自步骤(b-2)的反应混合物。然后任选用水溶液洗涤合并的有机相、干燥并浓缩。
在随后的步骤(b-3)中通常将在步骤(b-2)中得到的羟基氨基甲酸酯化合物IVb作为粗产物或者在额外提纯步骤之后使用。
在步骤(b-3)中通过暴露于碱性条件并与甲基化试剂反应而将羟基氨基甲酸酯化合物IVb转化成苄基胺化合物IV。
合适的甲基化试剂通常为在本领域常用于类似反应的那些。然而，优选用于步骤(b-3)中的转化的甲基化试剂是甲基碘和硫酸二甲酯。
在步骤(b-3)中的转化通常在基本无水，即水含量小于1000ppm，尤其不超过100ppm的非质子有机溶剂中进行。合适的非质子溶剂包括前文就步骤(c)的转化所述并且优选选自如下的那些：卤代脂族烃，尤其是二氯甲烷，芳族烃，尤其是甲苯，脂族C3-C8醚，尤其是叔丁基甲基醚，脂环族C3-C6醚，尤其是THF，以及它们的混合物。
该碱通常选自通常已知可以用于类似反应的碱，例如无机化合物如碱金属和碱土金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化钙，碱金属和碱土金属氧化物，例如氧化锂、氧化钠、氧化钙和氧化镁，碱金属和碱土金属氢化物，例如氢化锂、氢化钠、氢化钾和氢化钙，碱金属氨化物，例如氨基锂、氨基钠和氨基钾，碱金属和碱土金属碳酸盐，例如碳酸锂和碳酸钙，还有碱金属碳酸氢盐，例如碳酸氢钠，有机金属化合物，尤其是碱金属烷基化物，例如甲基锂、丁基锂和苯基锂，烷基卤化镁，例如甲基氯化镁，氨化物，尤其是碱金属烷基氨化物，例如二异丙基氨基锂，碱金属二(三甲基甲硅烷基)氨化物，例如二(三甲基甲硅烷基)氨基钠以及还有醇盐，尤其是碱金属和碱土金属醇盐，例如甲醇钠、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾和二甲氧基镁，此外还有有机碱，例如叔胺如三甲胺、三乙胺、三异丙基乙基胺和N-甲基哌啶，吡啶，取代吡啶如可力丁、卢剔啶和4-二甲氨基吡啶，以及双环胺如二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯(DBN)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)。就此而言，该碱优选选自碱金属氢氧化物，尤其是氢氧化钠和氢氧化钾，碱金属碳酸盐，尤其是碳酸钠和碳酸钾，碱金属和碱土金属氢化物，尤其是氢化钠和氢化钾，碱金属烷基氨化物，尤其是二异丙基氨基锂，碱金属二(三甲基甲硅烷基)氨化物，尤其是二(三甲基甲硅烷基)氨基锂、二(三甲基甲硅烷基)氨基钠和二(三甲基甲硅烷基)氨基钾，尤其选自氢化钠、氢化钾、二异丙基氨基锂和二(三甲基甲硅烷基)氨基钠。
在步骤(b-3)中的甲基化优选通过首先用碱处理羟基氨基甲酸酯化合物IVb而进行。为此通常在-30°C至20°C，优选-10°C至10°C的温度下将羟基氨基甲酸酯化合物IVb的溶液加入分散或溶解的碱中。然后加入甲基化试剂并将所得混合物保持在-10°C至50°C，优选0-30°C的温度下直到完全或几乎完全转化。
在步骤(b-3)中所得反应混合物的后处理和苄基胺化合物IV的分离以常规方式进行，例如通过含水萃取后处理，通过除去溶剂，例如在减压下除去溶剂，或者通过这些措施的组合。例如可以通过蒸馏或层析进行进一步提纯。
对于后处理，优选将水加入来自步骤(b-3)的反应混合物中以骤灭该反应，通常在用合适的基本水不溶混性有机溶剂如二氯甲烷稀释该混合物之后。水相用水不溶混性有机溶剂萃取一次以上，然后将合并的有机相任选用水溶液洗涤、干燥并浓缩。
式II的苄基溴起始化合物在本领域是已知的或者它们可以通过类似于有机化学的标准方法制备，例如通过Houben-Weyl，“Methods of organicChemistry”，第5/4卷，第331页及随后各页(1960)中所述方法制备。本发明的特别益处是对于所用苄基溴II的纯度没有特殊要求。例如，苄基溴II基于苄基溴II和杂质的总量可以具有小于80重量%，例如10-80重量%，尤其是15-50重量%的纯度。典型的杂质包括如下所述的相应亚苄基二溴IIa、式VI或式VII的甲苯化合物以及II、IIa和VI或VII的核溴化副产物(即其中n不为0且R1包括Br的化合物)。
Figure BDA00002153195800181
在本发明的再一方面，在制备2-氯甲基苯胺化合物I的方法的步骤(a)中所用苄基溴化合物II通过包括下列步骤的方法制备：
(i)转化式VI的2-硝基甲苯化合物：
Figure BDA00002153195800182
其中变量n和R1如前文所定义，得到式II的苄基溴化合物：
Figure BDA00002153195800191
其中变量n、R1和X如前文所定义，
当X为如前文所定义的结构部分X1时，通过下列子步骤(i-a1)和(i-a2)：
(i-a1)将2-硝基甲苯化合物VI转化成式VII化合物：
其中X1、n和R1如前文所定义，
(i-a2)溴化化合物VII的侧链得到其中X为结构部分X1的苄基溴II，或者当X为NO2时，通过下列步骤(i-b)：
(i-b)溴化2-硝基甲苯化合物VI的侧链得到其中X为NO2的苄基溴II。
在步骤(i-a1)中将2-硝基甲苯化合物VI转化成对应的甲氧基氨基甲酸酯化合物VII。该转化优选通过下列子步骤(i-a1')-(i-a1″′)实现：
(i-a1')将2-硝基甲苯化合物VI还原成式VIII的相应羟胺化合物：
Figure BDA00002153195800193
(i-a1″)用卤代甲酸甲酯酰化羟胺VIII得到式IX的羟基氨基甲酸酯化合物：
(i-a1″′)甲基化所述羟基氨基甲酸酯化合物IX，得到苄基胺化合物IV'。
式VI、VII、VIII和IX化合物中的变量n优选为0、1或2，尤其优选0或1。当n为1时，R1优选位于硝基、基团X1或衍生的氨基的连接点的对位或间位。
式VI、VII、VIII和IX化合物中的基团R1若存在的话优选为氯、溴、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基、C1-C2烷氧基或C1-C2卤代烷氧基。R1更优选为氯、C1-C2烷基或C1-C2卤代烷基，甚至更优选为氯、甲基或卤代甲基。具体而言，R1为4-Cl、3-Cl、4-甲基、3-甲基、4-甲氧基、3-甲氧基、3-氯甲基、4-氯甲基、4-三氟甲基、3-三氟甲基、3-氯甲氧基、4-氯甲氧基、4-三氟甲氧基、3-三氟甲氧基、3,4-Cl2、3,4-二甲基或3,4-二甲氧基。位置的描述分别涉及硝基、基团X1或衍生的氨基的1位和甲基取代基的6位。
步骤(i-a1')、(i-a1″)和(i-a1″′)的转化可以分别类似于上述步骤(b-1)、(b-2)和(b-3)完成。本文对(b-1)-(b-3)所述反应和反应条件，包括优选的那些，也适用于相应步骤(i-a1')-(i-a1″′)。
除了对步骤(b-1)作为优选描述的非均相氢化之外，步骤(i-a1')中的还原也优选类似于S.Blechert，Liebigs Ann.Chem.1985，673所述方法通过使2-硝基甲苯化合物VI与锌/氯化铵反应而进行。
在步骤(i-a2)中通过使用合适溴化试剂的自由基溴化将化合物VII转化而获得其中X为如前文所定义的结构部分X1的苄基溴II。
合适的溴化试剂在这里为在烷基芳烃在氧化剂存在下的侧链溴化领域中众所周知的那些，例如单质溴，N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)或溴源，如溴化氢、溴盐或溴。在所有情况下自由基溴化通常通过用光辐射照或者通过使用有机自由基引发剂如偶氮二异丁腈(AIBN)而引发。
根据本发明步骤(i-a2)中转化的一个实施方案，将NBS用作溴化试剂。该反应通常在优选选自芳族烃和卤代烃的惰性有机溶剂中进行。
在本发明的另一实施方案中，在步骤(i-a2)中的溴化使用溴源在根据EP 0336567或EP 0999999的氧化剂如过氧化氢存在下完成。溴化氢是优选的溴源且优选将过氧化氢用作氧化剂。该反应可以用光引发(参见EP0336567)或用有机自由基引发剂引发(参见EP 0999999)。
2-硝基甲苯化合物VI在步骤(i-b)中的溴化可以类似于上述步骤(i-a2)完成。本文对(i-a2)所述反应和反应条件，包括优选的那些，也适用于步骤(i-b)。
在步骤(i-b)中的转化使用NBS作为溴化试剂进行时，该反应优选用有机自由基引发剂，尤其是AIBN引发，其以0.05mol%以上，更优选0.1-0.3mol%，尤其是0.15-0.25mol%的浓度使用，在每种情况下基于1mol2-硝基甲苯化合物VI。
式I的2-氯甲基苯胺化合物和式IV'的苄基胺化合物是新的且同样为本发明主题的一部分：
Figure BDA00002153195800211
其中n、R1、R2和R3各自如上所定义。
根据上述评述，优选其中n为0的那些式I化合物。
同样优选如下式IV'化合物，其中n为0且R2和R3相互独立地选自C1-C3烷基、C2-C4烷氧基烷基和C3-C8环烷基或者与它们所键合的氮原子一起形成除了氮外还可以含有另一杂原子O或N的5或6员环。特别优选其中n为0且R2和R3均为甲基、乙基或丙基或者与它们所键合的氮原子一起形成吡咯烷基结构部分、哌啶基结构部分或吗啉基结构部分的式IV'化合物。
根据本发明的再一方面，将式I的2-氯甲基苯胺化合物用于制备式X的2-(吡唑-3'-基氧基亚甲基)酰替苯胺化合物：
Figure BDA00002153195800212
其中变量R1和n如前文所定义，
m为0、1、2或3，
p为0、1或2，
R5各自独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基，以及
R6各自独立地选自氰基、硝基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基和C1-C4烷氧羰基。
根据本发明，制备式X化合物的方法包括下列步骤：
(A)通过上述本发明方法提供式I的2-氯甲基苯胺化合物：
Figure BDA00002153195800221
其中n和R1如前文所定义，
(B)使2-氯甲基苯胺化合物I与式XI的苯基吡唑化合物在碱存在下反应：
Figure BDA00002153195800222
其中变量m、p、R5和R6如对式X所定义，
得到式X的2-(吡唑-3'-基氧基亚甲基)酰替苯胺化合物。
式X化合物中的变量n优选为0、1或2，尤其优选0或1。当n为1时，R1优选位于基团X1的连接点的对位或间位。
式X化合物中的基团R1若存在的话则优选为氯、溴、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基、C1-C2烷氧基或C1-C2卤代烷氧基。R1更优选为氯、C1-C2烷基或C1-C2卤代烷基，甚至更优选氯、甲基或卤代甲基。具体而言，R1为4-Cl、3-Cl、4-甲基、3-甲基、4-甲氧基、3-甲氧基、3-氯甲基、4-氯甲基、4-三氟甲基、3-三氟甲基、3-氯甲氧基、4-氯甲氧基、4-三氟甲氧基、3-三氟甲氧基、3,4-Cl2、3,4-二甲基或3,4-二甲氧基。位置的描述涉及基团X1的1位和亚甲基取代基的6位。
式X和XI化合物中的变量m优选为0或1，尤其优选0。当m为1时，R5优选位于吡唑结构部分的连接点的间位。
化合物X和XI中的基团R5若存在的话则优选为氯、氟、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基、C1-C2烷氧基或C1-C2卤代烷氧基。R5若存在的话则更优选为氯、氟、C1-C2烷基或C1-C2卤代烷基，甚至更优选为氯、甲基或卤代甲基。具体而言，R5为3-Cl、3-甲基、2-甲基、3-甲氧基、3-氯甲基、3-三氟甲基、3-氯甲氧基或3-三氟甲氧基。位置的描述涉及吡唑环的1位。
式X和XI化合物中的变量p优选为0或1，尤其优选0。当p为1时，R6优选连接于吡唑环4位或5位的碳原子。
式(X)和(XI)化合物中的基团R6若存在的话则优选为卤素、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤代烷氧基或C1-C2烷氧羰基。R6更优选为氯、氟、C1-C2烷基、C1-C2卤代烷基或C1-C2烷氧羰基，甚至更优选为氯、氟、甲基、卤代甲基或甲氧羰基。
在步骤(B)中由2-氯甲基苯胺化合物I和1-苯基-3-羟基吡唑化合物XI制备2-(吡唑-3'-基氧基亚甲基)酰替苯胺化合物X以与EP 0624155中所述2-硝基苄基卤和3-羟基吡唑的醚化类似的方式进行。
在步骤(B)中的转化通过使式I和XI化合物在辅助碱存在下优选在溶剂中在合适反应条件下反应而进行。
适合溶解或分散反应物的溶剂优选为对反应物呈惰性的有机溶剂。因此，步骤(B)中的转化所用溶剂的选择取决于在每种情况下选择的特定反应物和反应条件。在这里有用的有机溶剂通常包括前文就步骤(a)的转化所述那些。
步骤(B)中的转化所用有机溶剂优选选自卤代脂族烃，如二氯甲烷，芳族烃，如氯苯或甲苯，脂环族C3-C6醚，如THF，酰胺如DMF，DMA或NMP，DMSO，乙腈及其混合物。
合适的碱通常包括前文就步骤(a)的转化所述那些且优选选自碱金属碳酸盐，尤其是碳酸钠和碳酸钾，碱金属碳酸氢盐，尤其是碳酸氢钠和碳酸氢钾，醇盐，尤其是碱金属醇盐如叔丁醇钾，以及碱金属氢氧化物，尤其是氢氧化钠和氢氧化钾，具体选自碳酸钠、碳酸钾、叔丁醇钾和氢氧化钠。
该碱通常以0.8-3mol，优选0.9-2.5mol，尤其是1-2mol的量使用，在每种情况下基于1mol 2-氯甲基苯胺化合物I。
式XI和I的反应物通常以等摩尔量或近似等摩尔量使用。然而，可能有利的是使用过量的2-氯甲基苯胺化合物I，如1-1.2倍过量，尤其是1.01-1.1倍过量，在每种情况下基于1mol 1-苯基-3-羟基吡唑化合物XI。
步骤(B)的醚化通常在0-100°C，优选5-80°C，尤其是0-60°C的温度下进行。
通过步骤(B)中的转化得到的反应混合物的后处理以及2-(吡唑-3'-基氧基亚甲基)酰替苯胺化合物X的分离以常规方式进行。优选通过用水溶液，尤其是水稀释并且随后用合适的基本水不溶混性有机溶剂如甲基叔丁基醚萃取水相一次以上而后处理来自步骤(B)的反应混合物。合并的有机相例如用水和/或盐水洗涤，干燥并浓缩。如此分离的产物可以进行熟练技术人员已知的进一步提纯步骤，如结晶、蒸馏或层析。
在步骤(B)中作为起始物质所要求的1-苯基-3-羟基吡唑化合物XI可以通过本领域已知的方法，例如WO 98/27062和EP 0680954中所公开的那些得到。
本发明的2-氯甲基苯胺I易于使用本发明方法以良好产率和高纯度得到，其特征在于作为化合物I的直接前体的苄基胺IV'也为本发明化合物。此外，根据本发明的其他方法，可以使2-氯甲基苯胺I与苯基吡唑XI偶联而以高产率选择性得到式X的1-(吡唑-3'-基氧基亚甲基)酰替苯胺。
制备实施例
I.制备通式IV的苄基胺化合物，其中变量X为NO2
实施例1：
N-(2-硝基苄基)吡咯烷
向粗2-硝基苄基溴(185g，除了原料2-硝基甲苯及其溴化副产物如2-硝基亚苄基二溴外还含有约21重量%2-硝基苄基溴(约39g，180mmol))在氯苯中的溶液中加入二氯甲烷(500ml)和吡咯烷(28.1g，395mmol)。将该溶液在室温下搅拌过夜。然后将该溶液冷却至0°C并加入H2SO4水溶液(200g，10重量%)。水相用二氯甲烷萃取4次(每次30ml)。然后将水相用饱和K2CO3水溶液处理，直到气体放出停止。然后将其用二氯甲烷萃取4次(每次30ml)。合并的有机相用水和盐水洗涤并在MgSO4上干燥，得到黄色液体(产率：89%)。所得产物对于随后的步骤足够纯(>95%)，无需进一步提纯。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ(ppm)=7.81(dd，J=1.5Hz，J=8.0Hz，1H)；7.67(d，J=7.5Hz，1H)；7.53(dt，J=1.0Hz，J=7.5Hz，1H)；7.35(dt，J=1.0Hz，J=8.0Hz，1H)；3.91(s，2H)；2.47-2.51(m，4H)；1.72-1.76(m，4H)。
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ(ppm)=149.0；134.8；132.3；130.5；127.2；123.9；56.3；53.9；23.4。
以类似于实施例1的制备的方式制备下列实施例2-5的化合物。
实施例2
二甲基-2-硝基苄基胺
使粗硝基苄基溴与二甲胺反应而得到黄色液体(产率：97%，纯度：>95%)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ(ppm)=7.81(dd，J=1.0Hz，J=8.0Hz，1H)；7.61(d，J=7.5Hz，1H)；7.54(dt，J=1.5Hz，J=7.5Hz，1H)；7.38(dt，J=1.5Hz，J=8.0Hz，1H)；3.70(s，2H)；2.21(s，6H)。
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ(ppm)=149.6；134.2；132.3；130.9；127.7；124.1；60.1；45.4。
实施例3
二乙基-2-硝基苄基胺
使粗硝基苄基溴与二乙胺反应而得到黄色液体(产率：94%，纯度：>95%)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ(ppm)=7.76(dd，J=1.5Hz，J=8.0Hz，1H)；7.70(d，J=8.0Hz，1H)；7.51(dt，J=1.0Hz，J=7.5Hz，1H)；7.34(dt，J=1.5Hz，J=8.0Hz，1H)；3.83(s，2H)；2.47(q，J=7.0Hz，4H)；0.97(t，J=7.0Hz，6H)。
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ(ppm)=149.5；135.6；132.0；130.6；127.2；123.8；54.5；46.9；11.5。
实施例4
N-(2-硝基苄基)哌啶
使粗硝基苄基溴与哌啶反应而得到黄色液体(产率：83%，纯度：>95%)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ(ppm)=7.77(dd，J=1.5Hz，J=8.0Hz，1H)；7.62(d，J=7.5Hz，1H)；7.51(dt，J=1.0Hz，J=7.5Hz，1H)；7.35(dt，J=1.0Hz，J=8.0Hz，1H)；3.71(s，2H)；2.27-2.32(m，4H)；1.51(pent.，J=5.5Hz，4H)；1.37-1.42(m，2H)。
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ(ppm)=149.7；134.4；132.0；130.7；127.4；123.9；59.5；54.4；25.8；24.1。
实施例5
N-(2-硝基苄基)吗啉
使粗硝基苄基溴与吗啉反应而得到黄色液体(产率：95%，纯度：>95%)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ(ppm)=7.79(dd，J=1.5Hz，J=8.0Hz，1H)；
7.59(d，J=7.5Hz，1H)；7.54(dt，J=1.5Hz，J=7.5Hz，1H)；7.40(dt，J=1.5Hz，J=8.0Hz，1H)；3.77(s，2H)；3.63(t，J=5.0Hz，4H)；2.41(t，J=5.0Hz，4H)。
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ(ppm)=149.6；132.9；132.0；130.7；127.7；124.0；66.5；59.0；53.2。
II.制备通式IV'的甲氧基氨基甲酸酯化合物
实施例6
N-甲氧羰基-N-甲氧基-(2-吡咯烷基甲基)苯胺
6.1N-羟基-(2-吡咯烷基甲基)苯胺
将N-(2-硝基苄基)吡咯烷(20mmol)溶于N-甲基吗啉(20ml)中。加入碳载钯(5mol%，0.17mmol，350mg，Degussa Type F105RS/W)。将反应容器抽空并用氮气冲洗3次，然后应用氢气气氛。薄层色谱控制显示原料在4小时后完全消耗。铂催化剂通过在C盐(celite)上过滤而除去。在减压下蒸发所有挥发分之后以>90%的纯度(由1H NMR测量)得到粗产物。
6.2N-甲氧羰基-N-羟基-(2-吡咯烷基甲基)苯胺
将粗N-羟基-(2-吡咯烷基甲基)苯胺溶于二氯甲烷(20ml)中。加入NaHCO3(2.52g，30.0mmol)在水(10ml)中的溶液。将该双相混合物冷却至0°C；此时在30分钟内加入氯甲酸甲酯(1.70g，18.0mmol)。在0°C下继续搅拌60分钟。分离各相并将水相用二氯甲烷萃取3次(各50ml)。合并的有机相在Na2SO4上干燥。在除去所有挥发分之后得到粗产物并进行快速柱层析(在使用环己烷/乙酸乙酯的硅胶上)，以无色液体得到纯羟基氨基甲酸酯(产率：44%)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ(ppm)=7.28-7.44(m，4H)；3.80(bs，3H)；3.69(s，2H)；2.60(bs，4H)；1.79-1.83(m，4H)。
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ(ppm)=156.2；141.9；135.8；130.4；129.4；129.2；128.6；58.5；53.4；53.2；23.3。
6.3N-甲氧羰基-N-甲氧基-(2-吡咯烷基甲基)苯胺
将氢化钠(60重量%，在矿物油中，84mg，2mmol)悬浮于THF(5ml)中。在0°C下加入N-甲氧羰基-N-羟基-(2-吡咯烷基甲基)苯胺(2mmol)在THF(5ml)中的溶液。将所得溶液在0°C下搅拌60分钟。然后加入甲基碘(298mg，2.10mmol)并将该混合物在室温下搅拌过夜。将该混合物用二氯甲烷和水稀释；水相用二氯甲烷萃取3次(每次10ml)。合并的有机相用水和盐水洗涤。在MgSO4上干燥并蒸发所有挥发分之后得到粗产物。需要的话可以通过快速柱层析(在使用环己烷/乙酸乙酯的硅胶上)提纯粗产物而以无色液体得到纯甲氧基氨基甲酸酯(产率：76%)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ(ppm)=7.59(d，J=8.0Hz，1H)；7.32-7.36(m，1H)；7.25-7.28(m，2H)；3.75(s，3H)；3.73(s，3H)；3.64(s，2H)；2.47-2.51(m，4H)；1.74-1.78(m，4H)。
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ(ppm)=156.1；138.4；137.6；129.9；128.9；128.0；127.1；61.8；55.7；54.3；53.2；23.7。
以类似于实施例6的制备的方式制备下列实施例7-11的化合物。
实施例7
N-甲氧羰基-N-甲氧基-(2-二甲氨基甲基)苯胺
7.1N-甲氧羰基-N-羟基-(2-二甲氨基甲基)苯胺
通过类似于步骤6.1和6.2还原二甲基-2-硝基苄基胺并随后与氯甲酸甲酯反应而得到无色液体(产率：11%)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ(ppm)=7.36-7.42(m，2H)；7.28-7.32(m，2H)；3.80(bs，3H)；3.51(s，2H)；2.29(s，6H)。
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ(ppm)=156.2；142.1；135.2；131.1；129.6；129.3；128.7；62.3；53.2；44.4。
7.2N-甲氧羰基-N-甲氧基-(2-二甲氨基甲基)苯胺
通过类似于步骤6.3将N-甲氧羰基-N-羟基-(2-二甲氨基甲基)苯胺甲基化而得到无色液体(产率：74%)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ(ppm)=7.58(d，J=9.5Hz，1H)；7.33-7.38(m，1H)；7.27-7.29(m，2H)；3.75(s，3H)；3.73(s，3H)；3.43(s，2H)；2.22(s，6H)。
实施例8
N-甲氧羰基-N-甲氧基-(2-二乙氨基甲基)苯胺
8.1N-甲氧羰基-N-羟基-(2-二乙氨基甲基)苯胺
通过类似于步骤6.1和6.2还原二乙基-2-硝基苄基胺并随后与氯甲酸甲酯反应而得到无色液体(产率：11%)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ(ppm)=7.40-7.44(m，1H)；7.38(dt，J=2.0Hz，J=6.5Hz，1H)；7.27-7.32(m，2H)；3.80(bs，3H)；3.62(s，2H)；2.58(q，J=7.2Hz，4H)；1.10(t，J=7.2Hz，6H)。
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ(ppm)=155.9；141.2；135.3；131.3；129.2；129.1；128.4；56.3；52.9；45.9；10.4。
8.2N-甲氧羰基-N-甲氧基-(2-二乙氨基甲基)苯胺
通过类似于步骤6.3将N-甲氧羰基-N-羟基-(2-二乙氨基甲基)苯胺甲基化而得到无色液体(产率：74%)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ(ppm)=7.68(d，J=7.5Hz，1H)；7.31-7.36(m，1H)；7.25-7.28(m，2H)；3.76(s，3H)；3.73(s，3H)；3.55(s，2H)；2.50(q，J=7.0Hz，4H)；1.10(t，J=7.0Hz，6H)。
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ(ppm)=155.8；138.8；137.6；129.9；128.7；127.7；126.8；61.7；53.2；53.0；47.1；11.8。
实施例9
N-甲氧羰基-N-甲氧基-(2-哌啶子基甲基)苯胺
9.1N-甲氧羰基-N-羟基-(2-哌啶子基甲基)苯胺
通过类似于步骤6.1和6.2还原N-(2-硝基苄基)哌啶并随后与氯甲酸甲酯反应而得到无色液体(产率：62%)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ(ppm)=12.58(bs，1H)；7.34-7.44(m，2H)；7.26-7.30(m，2H)；3.80(bs，3H)；3.52(s，2H)；2.40-2.64(m，4H)；1.52-1.61(m，4H)；1.40-1.52(m，2H)。
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ(ppm)=155.9；141.9；134.5；131.1；129.0；128.9；128.2；61.4；53.5；52.9；25.1；23.4。
9.2N-甲氧羰基-N-甲氧基-(2-哌啶子基甲基)苯胺
通过类似于步骤6.3将N-甲氧羰基-N-羟基-(2-哌啶子基甲基)苯胺甲基化而得到无色液体(产率：66%)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ(ppm)=7.58(d，J=7.5Hz，1H)；7.30-7.35(m，1H)；7.25-7.28(m，2H)；3.76(s，3H)；3.73(s，3H)；3.45(s，2H)；2.35(bs，4H)；1.54(pent.，J=4.5Hz，4H)；1.40-1.45(m，2H)。
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ(ppm)=155.9；138.0；137.4；130.1；128.7；127.9；127.1；61.7；58.8；54.0；53.2；26.0；24.3。
实施例10
N-甲氧羰基-N-甲氧基-(2-吗啉代甲基)苯胺
10.1N-甲氧羰基-N-羟基-(2-吗啉代甲基)苯胺
通过类似于步骤6.1和6.2还原N-(2-硝基苄基)吗啉并随后与氯甲酸甲酯反应而得到无色液体(产率：29%)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ(ppm)=11.86(bs，1H)；7.39-7.45(m，2H)；7.31-7.34(m，2H)；3.80(bs，3H)；3.70(bs，4H)；3.59(s，2H)；2.55(bs，4H)。
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ(ppm)=155.9；141.9；133.7；131.3；129.6；129.2；128.6；66.2；61.2；53.0；52.8。
10.2N-甲氧羰基-N-甲氧基-(2-吗啉代甲基)苯胺
通过类似于步骤6.3将N-甲氧羰基-N-羟基-(2-吗啉代甲基)苯胺甲基化而得到无色液体(产率：68%)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ(ppm)=7.55(d，J=8.0Hz，1H)；7.31-7.35(m，1H)；7.28-7.30(m，2H)；3.78(s，3H)；3.73(s，3H)；3.67(t，J=4.5Hz，4H)；3.52(s，2H)；2.42(t，J=4.5Hz，4H)。
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ(ppm)=155.9；138.1；136.1；130.2；128.7；128.3；127.4；66.9；61.8；58.6；53.7；53.2。
III.制备通式I的2-氯甲基苯胺化合物
实施例11
N-甲氧羰基-N-甲氧基-(2-氯甲基)苯胺
将N-甲氧羰基-N-甲氧基-(2-吡咯烷基甲基)苯胺(0.5mmol)溶于乙腈(2ml)中。向该溶液中加入氯甲酸异丁酯(102mg，0.75mmol)并将该混合物在室温下搅拌直到HPLC控制显示完全转化(通常为4-16小时)。向反应混合物中加入叔丁基甲基醚(10ml)和水(10ml)。该相用叔丁基甲基醚萃取两次。合并的有机相用水和盐水洗涤并在MgSO4上干燥。粗产物可以在不进一步提纯下用于下一步中或者进行快速柱层析(在使用环己烷/乙酸乙酯的硅胶上)而得到纯苄基氯。在快速柱层析之后，得到无色液体(产率：94%)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ(ppm)=7.51-7.55(m，1H)；7.34-7.39(m，3H)；4.64(s，2H)；3.79(s，3H)；3.76(s，3H)。
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ(ppm)=155.8；137.9；135.0；130.5；129.1；129.0；127.2；62.3；53.5；41.8。
IV.制备通式X的2-(吡唑-3'-基氧基亚甲基)酰替苯胺化合物
实施例12
N-{2-[N'-(4-氯苯基)-吡唑-3'-氧基甲基]苯基}-N-甲氧基氨基甲酸甲酯
将N-甲氧羰基-N-甲氧基-(2-氯甲基)苯胺(0.20g，0.87mmol)、1-(4-氯苯基)-3-羟基吡唑(0.17g，0.87mmol)和K2CO3悬浮于DMF(10ml)中。将反应混合物在50°C下搅拌过夜。薄层色谱控制显示两种原料完全消耗。将该悬浮液用叔丁基甲基醚(100ml)稀释，用水萃取4次并在MgSO4上干燥。粗产物可以任选通过在SiO2上柱层析而提纯得到所需产物(0.25g，0.64mmol，74%产率)。或者可以将该产物通过由乙醇/H2O(3:1(v/v))重结晶而提纯。

Claims (15)

1.制备式I的2-氯甲基苯胺化合物的方法：
Figure FDA00002153195700011
其中：
n为0、1、2或3，
R1各自独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基，
包括下列步骤：
(a)使式II的苄基溴化合物与式III的仲胺反应：
Figure FDA00002153195700012
其中
n和R1如对式I所定义，
X为NO2或结构部分X1，
Figure FDA00002153195700013
R2和R3各自相互独立地选自C1-C6烷基、C3-C6链烯基、C2-C6烷氧基烷基、C3-C8环烷基、苯基和苄基，其中后提到的2个基团的苯基结构部分可以带有或可以不带有1、2或3个独立地选自卤素、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基，或者
R2和R3与它们所键合的氮原子一起形成未取代或取代的5、6或7员环，该环除了氮外还可以含有另一杂原子O、S或N，
得到式IV的苄基胺化合物：
Figure FDA00002153195700021
其中X、n、R1、R2和R3如前文所定义，
(b)合适的话将其中X为NO2的式IV的苄基胺化合物转化成其中X为结构部分X1的式IV的苄基胺化合物：
以及
(c)使其中X为结构部分X1的式IV的苄基胺化合物与式V的酰氯反应：
Figure FDA00002153195700022
其中：
R4选自C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C2-C6链烯氧基、C2-C6卤代链烯氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6链烯基、C2-C6卤代链烯基、苄基、苯基和苄氧基，其中后提到的3个基团的苯基结构部分可以带有或可以不带有1、2或3个独立地选自卤素、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基，
得到式I的2-氯甲基苯胺化合物。
2.根据权利要求1的方法，其中变量n为0。
3.根据权利要求1或2的方法，其中根据步骤(a)的反应在辅助碱存在下进行。
4.如前述权利要求中任一项所要求的方法，其中所述仲胺III选自二甲胺、二乙胺、吡咯烷、哌啶和吗啉。
5.如前述权利要求中任一项所要求的方法，其中在步骤(b)中的转化通过下列子步骤完成：
(b-1)还原其中X为NO2的苄基胺化合物IV得到式IVa的羟胺化合物：
Figure FDA00002153195700023
(b-2)用卤代甲酸甲酯酰化羟胺化合物IVa得到式IVb的羟基氨基甲酸酯化合物：
Figure FDA00002153195700031
(b-3)将羟基氨基甲酸酯化合物IVb甲基化得到其中X为如权利要求1所定义的结构部分X1的苄基胺化合物IV。
6.如前述权利要求中任一项所要求的方法，其中在步骤(c)中将氯甲酸C1-C6烷基酯，尤其是氯甲酸异丁酯或氯甲酸乙酯用作酰氯V。
7.如前述权利要求中任一项所要求的方法，其中式II的苄基溴化合物由包括下列步骤的方法提供：
(i)转化式VI的2-硝基甲苯化合物：
Figure FDA00002153195700032
其中变量n和R1如权利要求1所定义，得到式II的苄基溴化合物：
Figure FDA00002153195700033
其中变量n、R1和X如权利要求1所定义，
当X为如权利要求1所定义的结构部分X1时，通过下列子步骤(i-a1)和(i-a2)：
(i-a1)将2-硝基甲苯化合物VI转化成式VII化合物：
Figure FDA00002153195700034
其中X1、n和R1如权利要求1所定义，
(i-a2)溴化化合物VII的侧链得到其中X为结构部分X1的苄基溴II，或者当X为NO2时，通过下列步骤(i-b)：
(i-b)溴化2-硝基甲苯化合物VI的侧链得到其中X为NO2的苄基溴II。
8.根据权利要求7的方法，其中在步骤(i-a1)中的转化通过下列子步骤完成：
(i-a1')将2-硝基甲苯化合物VI还原成式VIII的相应羟胺化合物：
(i-a1″)用卤代甲酸甲酯酰化羟胺VIII得到式IX的羟基氨基甲酸酯化合物：
(i-a1″′)甲基化所述羟基氨基甲酸酯化合物IX，得到其中X为如权利要求1所定义的结构部分X1的苄基胺化合物IV。
9.式I的2-氯甲基苯胺化合物：
Figure FDA00002153195700043
其中：
n为0、1、2或3，以及
R1各自独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基。
10.根据权利要求9的2-氯甲基苯胺化合物I，其中n为0。
11.式IV'的苄基胺化合物：
Figure FDA00002153195700051
其中：
N和R1如权利要求9所定义，以及
R2和R3各自相互独立地选自C1-C6烷基、C3-C6链烯基、C2-C6烷氧基烷基、C3-C8环烷基、苯基和苄基，其中后提到的2个基团的苯基结构部分可以带有或可以不带有1、2或3个独立地选自卤素、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的取代基，或者
R2和R3与它们所键合的氮原子一起形成未取代或取代的5、6或7员环，该环除了氮外还可以含有另一杂原子O、S或N。
12.根据权利要求11的苄基胺化合物IV'，其中n为0。
13.根据权利要求11或12的苄基胺化合物IV'，其中R2和R3各自为乙基或者R2和R3与它们所键合的氮原子一起形成吡咯烷基结构部分、哌啶基结构部分或吗啉基结构部分。
14.制备式X的2-(吡唑-3'-基氧基亚甲基)酰替苯胺化合物的方法：
Figure FDA00002153195700052
其中变量R1和n如权利要求1所定义，
m为0、1、2或3，
p为0、1或2，
R5各自独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基，以及
R6各自独立地选自氰基、硝基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基和C1-C4烷氧羰基，包括下列步骤：
(A)通过根据权利要求1-8中任一项的方法提供式I的2-氯甲基苯胺化合物：
Figure FDA00002153195700061
其中n和R1如权利要求1所定义，
(B)使2-氯甲基苯胺化合物I与式XI的苯基吡唑化合物在碱存在下反应：
其中变量m、p、R5和R6如对式X所定义，
得到式X的2-(吡唑-3'-基氧基亚甲基)酰替苯胺化合物。
15.根据权利要求14的方法，其中变量n、m和p各自为0。
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