CN107935932A - 一种高纯度吡唑醚菌酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种高纯度吡唑醚菌酯的制备方法，以1‑（4‑氯苯基）‑3‑吡唑醇和邻硝基苄基溴为原料，经缩合、还原、酯化、甲基化、混合溶剂分离提纯得到高纯度吡唑醚菌酯。采用本发明所述方法制备吡唑醚菌酯，具有成本低、产品纯度高、产品收率高、原料易得等特点，反应所需的溶剂回收套用率高，三废也能得到较好治理，能够达到清洁生产的目的。
Description
技术领域
本发明涉及农药合成技术领域，尤其涉及一种高纯度吡唑醚菌酯的制备方法。
背景技术
吡唑醚菌酯又称唑菌胺酯，化学名称为：N-甲氧基-N-2-[(N-对氯苯基)-3-吡唑氧基甲基]苯基氨基甲酸酯，是一种光谱Strobilurin杀菌剂。吡唑醚菌酯的作用机理是：吡唑醚菌酯可作用于细胞色素的b和c1的氧化位点Qo，阻断ATP的合成，抑制病原菌的呼吸作用，使其孢子发芽和菌丝生长被阻而发挥作用。吡唑醚菌酯几乎对藻菌纲、子囊菌纲、半知菌纲、卵菌纲等病原菌所制病害如锈病、白粉病、网斑病、颖枯病、稻瘟病、霜霉病等都显示良好的活性，而且还能有效地防治对其他杀菌剂产生抗性的病害。主要用于防治葡萄白粉病、大麦叶锈病及霜霉病、小麦白粉病和锈病、番茄早晚疫病、香蕉黑叶条斑病等。由于吡唑醚菌酯具有毒性低、杀菌谱广、高效、对使用者及环境均安全友好等特点，其上市以来深受使用者喜爱。
中国专利ZL2015100164256提供了一种吡唑醚菌酯的合成方法，以氯苯胺和邻硝基甲苯为原料，通过对氯苯肼盐酸盐的合成、环合、氧化、溴化、醚化、还原、酯化和甲基化八步反应制备吡唑醚菌酯，采用该专利所述方法制备的嘧菌酯纯度达98％，但收率仅48％，且反应步骤繁多，反应过程中用到无机酸、甲苯等溶剂，对设备要求较高，同时又用到双氧水、溴化试剂等，环境不友好，且整个反应路线时间较长，生产效率低，不适合工业化生产。
发明内容
本发明提供了一种高纯度吡唑醚菌酯的制备方法，采用以1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇为原料，经缩合、还原、酯化及甲基化反应制得吡唑醚菌酯，具有设备常规，产品纯度收率高，溶剂回收利用率高，三废处理难度低等优点，适合工业化生产。
本发明解决技术问题所采用的技术方案为：
一种吡唑醚菌酯的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
(1)缩合：①向反应釜中加入甲醇、氢氧化钾和催化剂四丁基溴化铵，开启搅拌，升温至50～55℃后再加入1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇，并滴加邻硝基苄基溴，于50～55℃下反应2～3小时后，冷却降温至15℃，离心，所得离心固体为缩合物粗品。采用滴加的方式加入邻硝基苄基溴，边滴加边反应，避免一次性加入时，邻硝基苄基溴分解影响反应收率。
②缩合物粗品经甲醇搅拌洗涤后，再经冷却降温，过滤，滤饼烘干得缩合产物，采用甲醇将未反应完全的原料溶解，再经冷却降温析出缩合产物，从而提高缩合产物纯度。将母液转至甲醇回收釜中，在65～70℃、常压条件下蒸出甲醇，经冷凝后入甲醇接收槽，蒸馏残液作为危废处置。
(2)还原：在氮气气氛下，向还原釜中依次加入二氯乙烷、步骤(1)所得缩合产物和乙醇，开启搅拌，控制温度为15～25℃，再加入催化剂雷尼镍，降温至0～3℃，开始滴加水合肼，滴加过程中控制反应温度为2～6℃，保温反应2小时后，停止反应得还原液，静置、分层后，取上层清液待用。由于水合肼还原反应会产生大量气体，同时放出大量热量，因此添加水合肼时需要采用低温滴加加入的方式。还原反应中采用二氯乙烷作溶剂，有助于提高还原反应产物的纯度，提高收率，而且二氯乙烷溶剂更容易回收。催化剂雷尼镍在15～25℃下加入时，还原反应过程中副反应少，产品纯度高。还原反应温度为2～6℃，保温反应2小时时，还原反应的选择性最佳，还原反应的主产物为羟胺化合物，副产物为苯胺类化合物，在此反应温度和反应时间下，主产物羟胺化合物的收率最高，反之，副产物苯胺类化合物含量增加，主产物收率下降。
(3)酯化：向酯化釜中加入步骤(2)所得上层清液和盐酸，控制体系PH为6～7，搅拌0.5～1小时中和体系中少量过量的水合肼，继续加入盐酸保持体系PH为6～7，再向酯化釜中加入碳酸氢钠，降温至0～5℃，滴加氯甲酸甲酯，于0～5℃下保温反应1.5～3小时后，得酯化液；酯化液加入水中，静置分层后，取下层转料层降温至0℃结晶10～12小时后，离心，所得离心固体为酯化物。酯化液加入水中，可以除去大部分杂质，产品纯度进一步提高，再通过降温结晶分离出酯化物。降温结晶的最佳温度为0℃，若结晶温度低于0℃，则结晶速度过快，其他杂质也会结晶析出，导致酯化物纯度不高；若结晶温度高于0℃，则酯化物不能完全析出，收率不高。
在碳酸氢钠的碱性条件下，上述反应为亲核取代反应，反应过程中需使用缚酸剂碳酸氢钠，否则反应收率较低。氯甲酸甲酯与还原产物的酯化反应可以发生在氮原子上，随着温度的升高，也可以发生在与氮相连的氧上，副反应见如下反应方程式：
当反应温度超过5℃时，反应选择性开始下降，其原因可能是产生O—酰化产物，副产物增多，产品纯度下降，而反应温度为0～5℃时，反应选择性较好，目标产物的纯度也较高。
(4)甲基化：向甲基化釜中加入步骤(3)所得酯化物和二氯乙烷，搅拌至物料完全溶解后，升温至50～60℃，再滴加硫酸二甲酯，滴加过程中温度控制在50～55℃，滴加结束后，继续保温反应1.5～3小时，得到甲基化反应液；
(5)成品制备：将步骤(4)所得甲基化反应液加入水洗釜中，滴加氨水调节PH为6～7，再加水搅拌洗涤后，静置分层，下层再加入活性炭，升温至60～70℃，搅拌半小时后，氮气压滤，滤渣作为固废处置，滤液经升温脱溶除去二氯乙烷得反应液M，再加入甲醇和异丙醇，搅拌溶解后，降温至0～5℃结晶，再经离心，离心固体干燥得成品吡唑醚菌酯。
将脱除的二氯乙烷收集加入二氯乙烷回收釜，在55～60℃、-0.09MPa条件下蒸出二氯乙烷，经冷凝后收集即可二次使用。
重结晶溶剂要求能够溶解杂质，在高温时同时能溶解产品，当温度降低时，产品吡唑醚菌酯析出分离，而杂质仍溶解在混合溶剂中。由于吡唑醚菌酯在较低温度时在异丙醇中仍有一定的溶解性，因此需要加入甲醇，从而使得吡唑醚菌酯在低温下在混合溶剂中的溶解性较低，使其尽可能多的析出结晶，增加产品的收率。此外，在混合溶剂中，吡唑醚菌酯的晶体晶型一致性好，产品熔点高。0～5℃为吡唑醚菌酯的最佳重结晶温度，当结晶温度高于5℃时，吡唑醚菌酯的收率不高；当结晶温度低于0℃时，吡唑醚菌酯的纯度较低。
作为优选，步骤(1)①中所述的甲醇、氢氧化钾、四丁基溴化铵、1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇和邻硝基苄基溴的质量比为4～6：1～1.5：0.03：1：2.5～3.5；
步骤(1)②中滤饼的干燥温度为55～65℃，干燥真空度为-0.08MPa，干燥时间为10～12小时。
作为优选，步骤(2)中所述的二氯乙烷、步骤(1)所得缩合产物、乙醇、雷尼镍和水合肼的质量比为1：0.2～0.3：1：0.008～0.01：0.1～0.15。
作为优选，步骤(2)中所述的水合肼的滴加时间为0.8～1.2小时。由于水合肼还原反应会产生大量气体，同时放出大量热量，因此需要严格控制水合肼的滴加速度，水合肼滴加过快，则反应剧烈，易造成冲料，同时易导致缩合物被过度还原，产生过多副产物；水合肼滴加过慢，则还原速度过慢，生产效率低下。
作为优选，步骤(3)中所述的步骤(2)所得上层清液、碳酸氢钠和氯甲酸甲酯的质量比为2.5～3：1.3～1.5：1。
作为优选，步骤(3)中所述的氯甲酸甲酯的滴加时间为1～1.5小时，氯甲酸甲酯的滴加速度过快，氯甲酸甲酯易分解；滴加速度过慢，则副反应增多影响产品纯度。
作为优选，步骤(4)中所述的酯化物、二氯乙烷和硫酸二甲酯的质量比为2.1～2.4：19～19.5：1。
作为优选，步骤(4)中所述的硫酸二甲酯的滴加时间为2～3小时，硫酸二甲酯的滴加速度过快，则副反应增多；滴加速度过慢，则硫酸二甲酯易分解。
作为优选，步骤(5)中所述的甲基化反应液、水和活性炭的质量比为300～310：800～1000：1。
作为优选，步骤(5)中所述的脱溶条件为温度55～60℃，压力-0.09MPa；所述的反应液M、甲醇和异丙醇的质量比为0.45～0.55：1：1。混合溶剂中甲醇和异丙醇的质量比也对吡唑醚菌酯的结晶效果具有较大影响，主要表现在：异丙醇的含量过高，则低温下吡唑醚菌酯在混合溶剂中仍有较高的溶解度，产品收率降低；异丙醇的含量过低，则混合溶剂的作用不明显，吡唑醚菌酯的收率不高，且晶型不一致，产品熔点较低。
本发明的有益效果为：
1、采用本发明所述方法制备吡唑醚菌酯，具有成本低、产品纯度高、产品收率高、原料易得等特点，反应所需的溶剂回收套用率高，三废也能得到较好治理，能够达到清洁生产的目的。
2、本发明所提供的吡唑醚菌酯制备方法，设备常规，反应周期短，在生产能力和生产效率方面较其他路线具有明显优势。
具体实施方式
下面结合具体实施例来对本发明进一步说明，但并不将本发明局限于这些具体实施方式。
实施例1
(1)缩合：①向反应釜中加入1500kg甲醇、362kg氢氧化钾和10kg催化剂四丁基溴化铵，开启搅拌，升温至50℃后再加入300kg 1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇，并滴加900kg邻硝基苄基溴，于50℃下反应2小时后，冷却降温至15℃，离心，得450kg离心固体为缩合物粗品；
②将450kg缩合物粗品加入500kg甲醇搅拌洗涤后，再经冷却至15℃，过滤，滤饼在-0.08Mpa、60℃下烘干10小时得360kg缩合产物，纯度为98.5％，收率为96.5％；
(2)还原：在氮气(0.05MPa)气氛下，向还原釜中依次加入1000kg二氯乙烷、250kg步骤(1)所得缩合产物和1000kg乙醇，开启搅拌，控制温度为20℃，再加入8kg催化剂雷尼镍，降温至0℃，开始滴加120kg水合肼，滴加过程中控制反应温度为5℃，控制1小时滴加完毕，保温反应3小时后，停止反应得还原液，静置、分层后，取上层清液待用，纯度为97％，收率为97.2％；
(3)酯化：向酯化釜中加入375kg步骤(2)所得下层清液和50kg盐酸，控制体系PH为6.5，搅拌0.5小时中和体系中少量过量的水合肼，继续加入盐酸保持体系PH为6.5，再向酯化釜中加入163kg碳酸氢钠，降温至0℃，滴加125kg氯甲酸甲酯，控制1.5小时滴加完毕，于0℃下保温反应2小时，取样分析合格后，得酯化液；酯化液加入水中，静置分层后，取下层转料层降温至0℃结晶10小时后，离心，得435kg离心固体为酯化物，纯度为97％，收率为97.2％；
(4)甲基化：向甲基化釜中加入435kg步骤(3)所得酯化物和3950kg二氯乙烷，搅拌至物料完全溶解后，升温至50℃，再滴加208kg硫酸二甲酯，滴加过程中温度控制在50℃，2.5小时滴加完毕，滴加结束后，继续保温反应2小时，得到甲基化反应液，纯度为98％，收率为96.8％；
(5)成品制备：将步骤(4)所得3000kg甲基化反应液加入水洗釜中，滴加氨水调节PH为6，再加10000kg水搅拌洗涤后，静置分层，下层再加入10kg活性炭，升温至65℃，搅拌半小时后，氮气压滤，滤渣作为固废处置，滤液经升温脱溶除去二氯乙烷得反应液M，取375kg反应液M，再加入750kg甲醇和750kg异丙醇，搅拌溶解后，降温至2℃结晶，再经离心，离心固体干燥得成品吡唑醚菌酯，所得吡唑醚菌酯的纯度为99.2％，收率为96.8％，经计算吡唑醚菌酯的总收率为88.4％。
实施例2
(1)缩合：①向反应釜中加入1200kg甲醇、450kg氢氧化钾和10kg催化剂四丁基溴化铵，开启搅拌，升温至52℃后再加入300kg 1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇，并滴加1050kg邻硝基苄基溴，于52℃下反应2.5小时后，冷却降温至15℃，离心，得482kg离心固体为缩合物粗品；
②将450kg缩合物粗品加入500kg甲醇搅拌洗涤后，再经冷却至15℃，过滤，滤饼在-0.08Mpa、60℃下烘干10小时得360kg缩合产物，纯度为98.5％，收率为96.5％；
(2)还原：在氮气(0.05MPa)气氛下，向还原釜中依次加入1000kg二氯乙烷、200kg步骤(1)所得缩合产物和1000kg乙醇，开启搅拌，控制温度为20℃，再加入10kg催化剂雷尼镍，降温至1℃，开始滴加150kg水合肼，滴加过程中控制反应温度为2℃，控制0.8小时滴加完毕，保温反应3小时后，停止反应得还原液，静置、分层后，取上层清液待用，纯度为97％，收率为97.2％；
(3)酯化：向酯化釜中加入400kg步骤(2)所得下层清液和50kg盐酸，控制体系PH为6，搅拌0.8小时中和体系中少量过量的水合肼，继续加入盐酸保持体系PH为6，再向酯化釜中加入240kg碳酸氢钠，降温至2℃，滴加160kg氯甲酸甲酯，控制1.5小时滴加完毕，于2℃下保温反应3小时，取样分析合格后，得酯化液；酯化液加入水中，静置分层后，取下层转料层降温至0℃结晶11小时后，离心，得405kg离心固体为酯化物，纯度为97.3％，收率为96.5％；
(4)甲基化：向甲基化釜中加入400kg步骤(3)所得酯化物和3357kg二氯乙烷，搅拌至物料完全溶解后，升温至50℃，再滴加174kg硫酸二甲酯，滴加过程中温度控制在50℃，2小时滴加完毕，滴加结束后，继续保温反应1.5小时，得到甲基化反应液，纯度为97.6％，收率为96.3％；
(5)成品制备：将步骤(4)所得3050kg甲基化反应液加入水洗釜中，滴加氨水调节PH为7，再加9000kg水搅拌洗涤后，静置分层，下层再加入10kg活性炭，升温至60℃，搅拌半小时后，氮气压滤，滤渣作为固废处置，滤液经升温脱溶除去二氯乙烷得反应液M，取375kg反应液M，再加入750kg甲醇和750kg异丙醇，搅拌溶解后，降温至0℃结晶，再经离心，离心固体干燥得成品吡唑醚菌酯，所得吡唑醚菌酯的纯度为99.0％，收率为97.5％，经计算吡唑醚菌酯的总收率为85.0％。
实施例3
(1)缩合：①向反应釜中加入1800kg甲醇、300kg氢氧化钾和10kg催化剂四丁基溴化铵，开启搅拌，升温至55℃后再加入300kg 1-(4-氯苯基)-3-吡唑醇，并滴加750kg邻硝基苄基溴，于55℃下反应3小时后，冷却降温至15℃，离心，得475kg离心固体为缩合物粗品；
②将450kg缩合物粗品加入500kg甲醇搅拌洗涤后，再经冷却至15℃，过滤，滤饼在-0.08Mpa、55℃下烘干11小时得365kg缩合产物，纯度为98.8％，收率为98.2％；
(2)还原：在氮气(0.05MPa)气氛下，向还原釜中依次加入1000kg二氯乙烷、300kg步骤(1)所得缩合产物和1000kg乙醇，开启搅拌，控制温度为20℃，再加入9kg催化剂雷尼镍，降温至3℃，开始滴加100kg水合肼，滴加过程中控制反应温度为6℃，控制1.2小时滴加完毕，保温反应3小时后，停止反应得还原液，静置、分层后，取上层清液待用，纯度为96.8％，收率为96.9％；
(3)酯化：向酯化釜中加入400kg步骤(2)所得下层清液和50kg盐酸，控制体系PH为7，搅拌0.5小时中和体系中少量过量的水合肼，继续加入盐酸保持体系PH为7，再向酯化釜中加入216kg碳酸氢钠，降温至0℃，滴加154kg氯甲酸甲酯，控制1.2小时滴加完毕，于5℃下保温反应3小时，取样分析合格后，得酯化液；酯化液加入水中，静置分层后，取下层转料层降温至0℃结晶12小时后，离心，得467kg离心固体为酯化物，纯度为97％，收率为97.2％；
(4)甲基化：向甲基化釜中加入400kg步骤(3)所得酯化物和3250kg二氯乙烷，搅拌至物料完全溶解后，升温至55℃，再滴加167kg硫酸二甲酯，滴加过程中温度控制在55℃，3小时滴加完毕，滴加结束后，继续保温反应3小时，得到甲基化反应液，纯度为97.3％，收率为97.6％；
(5)成品制备：将步骤(4)所得3100kg甲基化反应液加入水洗釜中，滴加氨水调节PH为6.5，再加8000kg水搅拌洗涤后，静置分层，下层再加入10kg活性炭，升温至70℃，搅拌半小时后，氮气压滤，滤渣作为固废处置，滤液经升温脱溶除去二氯乙烷得反应液M，取375kg反应液M，再加入750kg甲醇和750kg异丙醇，搅拌溶解后，降温至5℃结晶，再经离心，离心固体干燥得成品吡唑醚菌酯，所得吡唑醚菌酯的纯度为99.5％，收率为97.8％，经计算吡唑醚菌酯的总收率为88.3％。
比较例1
采用与实施例1相同的操作方法和原料投料比，不同的是步骤(5)中采用的重结晶溶剂为1500kg异丙醇，所得吡唑醚菌酯的纯度为90.2％，收率为82.9％，经计算吡唑醚菌酯的总收率为75.6％。
通过对比实施例1和比较例1，可以看出，混合溶剂对吡唑醚菌酯的纯度和收率都有提高。
比较例2
采用与实施例1相同的操作方法和原料投料比，不同的是步骤(5)中采用的重结晶溶剂为750kg异丙醇和750kg乙醇，所得吡唑醚菌酯的纯度为89.2％，收率为77.7％，经计算吡唑醚菌酯的总收率为68.6％。
通过对比实施例1和比较例2，可以看出，混合溶剂异丙醇和甲醇对吡唑醚菌酯的重结晶效果不佳，所得产品的收率和纯度均不如实施例1。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种高纯度吡唑醚菌酯的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
(1) 缩合：①向反应釜中加入甲醇、氢氧化钾和催化剂四丁基溴化铵，开启搅拌，升温至 50～55℃后再加入1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇，并滴加邻硝基苄基溴，于50～55℃下反应2~3小时后，冷却降温至15℃，离心，所得离心固体为缩合物粗品；
②缩合物粗品经甲醇搅拌洗涤后，再经冷却降温，过滤，滤饼烘干得缩合产物；
(2) 还原：在氮气气氛下，向还原釜中依次加入二氯乙烷、步骤(1)所得缩合产物和乙醇，开启搅拌，控制温度为15~25℃，再加入催化剂雷尼镍，降温至0~3℃，开始滴加水合肼，滴加过程中控制反应温度为2~6℃，保温反应3小时后，停止反应得还原液，静置、分层后，取上层清液待用；
(3) 酯化：向酯化釜中加入步骤(2)所得上层清液和盐酸，控制体系pH为6~7，搅拌0.5~1小时中和体系中少量过量的水合肼，继续加入盐酸保持体系pH为6~7，再向酯化釜中加入碳酸氢钠，降温至0~5℃，滴加氯甲酸甲酯，于0~5℃下保温反应1.5~3小时后，得酯化液；酯化液加入水中，静置分层后，取下层转料层降温至0℃结晶10~12小时后，离心，所得离心固体为酯化物；
(4) 甲基化：向甲基化釜中加入步骤(3)所得酯化物和二氯乙烷，搅拌至物料完全溶解后，升温至50～60℃，再滴加硫酸二甲酯，滴加过程中温度控制在 50～55℃，滴加结束后，继续保温反应1.5~3小时，得到甲基化反应液；
(5) 成品制备：将步骤(4)所得甲基化反应液加入水洗釜中，滴加氨水调节PH为6~7，再加水搅拌洗涤后，静置分层，下层再加入活性炭，升温至60～70℃，搅拌半小时后，氮气压滤，滤渣作为固废处置，滤液经升温脱溶除去二氯乙烷得反应液M，再加入甲醇和异丙醇，搅拌溶解后，降温至0~5℃结晶，再经离心，离心固体干燥得成品吡唑醚菌酯。
2.如权利要求1所述的高纯度吡唑醚菌酯的制备方法，其特征在于，步骤(1) ①中所述的甲醇、氢氧化钾、四丁基溴化铵、1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇和邻硝基苄基溴的质量比为4~6：1~1.5：0.03：1：2.5~3.5；
步骤(1)②中滤饼的干燥温度为55~65℃，干燥真空度为-0.08MPa，干燥时间为10~12小时。
3.如权利要求1所述的高纯度吡唑醚菌酯的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的二氯乙烷、步骤(1)所得缩合产物、乙醇、雷尼镍和水合肼的质量比为1： 0.2~0.3：1：0.008~0.01：0.1~0.15。
4.如权利要求1所述的高纯度吡唑醚菌酯的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的水合肼的滴加时间为0.8~1.2小时。
5.如权利要求1所述的高纯度吡唑醚菌酯的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述的步骤(2)所得上层清液、碳酸氢钠和氯甲酸甲酯的质量比为2.5~3：1.3~1.5：1。
6.如权利要求1所述的高纯度吡唑醚菌酯的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述的氯甲酸甲酯的滴加时间为 1~1.5小时。
7.如权利要求1所述的高纯度吡唑醚菌酯的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述的酯化物、二氯乙烷和硫酸二甲酯的质量比为 2.1~2.4：19~19.5：1。
8.如权利要求1所述的高纯度吡唑醚菌酯的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述的硫酸二甲酯的滴加时间为2~3小时。
9.如权利要求1所述的高纯度吡唑醚菌酯的制备方法，其特征在于，步骤(5)中所述的甲基化反应液、水和活性炭的质量比为 300~310：800~1000：1。
10.如权利要求1所述的高纯度吡唑醚菌酯的制备方法，其特征在于，步骤(5)中所述的脱溶条件为温度55～60℃，压力-0.09MPa；所述的反应液M、甲醇和异丙醇的质量比为0.45~0.55：1：1。
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