CN105968048B - 一种合成吡唑醚菌酯中间体1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇的方法 - Google Patents
一种合成吡唑醚菌酯中间体1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种合成吡唑醚菌酯中间体1‑（4‑氯苯基）‑3‑吡唑醇的方法，以对溴氯苯、水合肼为反应原料，加入相转移催化剂、溶剂、催化剂反应后制得对氯苯肼盐酸盐；用上述对氯苯肼盐酸盐与碱、醇钠、丙烯酸酯反应，在甲苯存在的情况下，制得中间体吡唑酮的甲苯溶液；将上述甲苯溶液除甲苯后，加入碱、双氧水氧化后，制得1‑（4‑氯苯基）‑3‑吡唑醇。本发明合成方法使用对溴氯苯和水合肼反应制备对氯苯肼盐酸盐能大幅降低合成过程中产生的废水量，避免亚硫酸盐还原剂和大量酸的使用，避免整个工艺过程中的有害物质的产生，实现绿色生产，可实现1‑（4‑氯苯基）‑3‑吡唑醇HPLC含量≥98%，收率≥90%。
Description
技术领域
本发明是一种合成吡唑醚菌酯中间体1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇的方法，具体涉及由对氯苯肼合成吡唑醚菌酯中间体1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇的方法，属于农药有机化合物的合成技术领域。
背景技术
吡唑类化合物是一类具有广谱生物活性的含氮杂环化合物 ，具有良好的杀虫活性，其中，1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇是农药吡唑醚菌酯的重要中间体，在《农药科学与管理》（2012，33（1），“1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇的合成工艺”）中提到1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇是以对氯苯肼为原料经环合、氯化而合成的，在最优条件下，可实现1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇合成的总收率为68.35%，含量为98.5%。
对氯苯肼，分子式为C6H7ClN2，结构式为，由对氯苯胺经重氮化、亚硫酸氢钠还原、水解而得，且该方法使用由来已久。例如：
专利文献CN104926682A（一种对氯苯肼盐酸盐的制备方法，2015.09.23）公开的以对氯苯胺为原料，经过重氮化、还原后，用非极性溶剂甲苯或苯、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷萃取水相除杂，然后水相加盐酸水解得到对氯苯肼盐酸盐，冷却，过滤干燥即得对氯苯肼盐酸盐。本发明与现有技术相比，选用非极性的溶剂萃取除杂质，所得产品收率和纯度高，对氯苯肼盐酸盐纯度>99%、收率>86%。而且只要过滤一次，操作简单。废水量比现有技术减少一倍，环保压力降低，但使用溶剂增加了处理过程，收率偏低。
专利文献CN102993044A（对氯苯肼盐酸盐的制备方法，2013.03.27）公开的由对氯苯胺经重氮化反应、还原反应、酸化反应后，再经过滤、洗涤、出料、烘干，得到对氯苯肼盐酸盐成品，过程中，采用亚硫酸铵水溶液作为还原剂，易于操作；酸化反应中生成的氯化铵和硫酸氢铵在水中溶解度大，使产品结晶析出晚，减少副反应；产物结晶松散，流动性好，易出料、洗涤，有效提高产品质量和收率。
专利文献CN103910650A（一种对氯苯肼盐酸盐的制备方法，2014.07.09）公开的以对氯苯胺为原料，经重氮、还原、酸化、降温、过滤、洗涤、出料，烘干得成品。还原反应使用亚硫酸铵水溶液做还原剂，解决了原工艺亚硫酸钠固体物投料易结块不易操作的难题；酸化反应生成的氯化铵和硫酸氢铵在水中溶解度大，结晶析出晚，有利于酸化反应在溶液中进行，减少副反应；产物结晶松散，流动性好，易出料、洗涤，产品质量和收率均优于已有生产水平。
专利文献CN103848752A（对氯苯肼盐酸盐的新型合成工艺，2014.06.11）公开了以对氯苯胺为原料，经重氮、还原、酸化、冷却至室温，过滤，烘干，得到微红色对氯苯肼盐酸盐固体。采用的亚硫酸钠和亚硫酸氢钠的混合物为还原剂，使得体系的PH能够稳定在pH=6-7，避免反应过程一直用NaOH或者HCl调节pH值；反应过程中不需要多次升温，控温方便操作，并且减少了水的用量，废水排量也大大减少，避免了后期废水的治理，降低了成本。
使用上述方法的缺陷包括：生产过程中，由于使用大量的酸和亚硫酸盐，会产生巨大的废水量；重氮化和还原过程存在安全隐患，重氮盐的浓度不能高，否则会提高生产的危险性能，还原过程中（如CN103848752A）所用亚硫酸盐会有副产物二氧化硫气体产生。随着近年来对环境保护及绿色生产的意识增强，安全要求的日益提高，安全及三废的问题成为了重氮化制肼的最大制约限制条件，为此，本发明应运而生。
发明内容
本发明的目的在于提供一种合成吡唑醚菌酯中间体1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇的方法，产物1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇采用对溴氯苯和水合肼制得的对氯苯肼盐酸盐与碱、醇钠、丙烯酸酯反应制得中间体吡唑酮的甲苯溶液，然后再加入氢氧化钠水溶液、双氧水氧化后制得，由对溴氯苯和水合肼反应制备对氯苯肼盐酸盐能大幅降低合成过程中产生的废水量，避免亚硫酸盐还原剂和大量酸的使用，避免整个工艺过程中的有害物质的产生，实现绿色生产。
本发明通过下述技术方案实现：一种合成吡唑醚菌酯中间体1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇的方法，包括以下步骤：
（1）以对溴氯苯、水合肼为反应原料，加入相转移催化剂、溶剂、催化剂反应后制得对氯苯肼盐酸盐；
（2）用步骤（1）制得的对氯苯肼盐酸盐与碱、醇钠、丙烯酸酯反应，在甲苯存在的情况下，制得中间体吡唑酮的甲苯溶液；
（3）将步骤（2）的甲苯溶液除甲苯后，加入碱液、双氧水氧化后，制得1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇。
所述步骤（1）包括：
（1.1）以当量比为1：（1～5）的对溴氯苯和30～100%浓度的水合肼为反应原料，加入相转移催化剂、溶剂、催化剂进行反应，所述对溴氯苯与加入的相转移催化剂、催化剂、溶剂的重量比控制在1：（0.01～0.15）：（0.01～0.2）：（1～20）；
（1.2）待反应结束后，过滤分离固体，滤液经蒸馏除去溶剂；
（1.3）在步骤（1.2）所得残留物中加入15～36%的盐酸，调节pH值为1～3，再充分搅拌后过滤；
（1.4）将滤渣水洗、烘干得到对氯苯肼盐酸盐。
由于重氮化（加酸成盐、亚硝酸钠配成溶液）、还原（还原剂亚硫酸盐预先配成溶液）、酸化（加酸分解磺酸盐）、产品成盐、洗涤等步骤均需要使用水。而本发明合成方法步骤（1）则省去了重氮化、还原、酸化等需要大量带入水的步骤，仅在产品成盐、洗涤需要带入部分水，因此，本发明合成方法步骤（1）与重氮化法相比明显减少了水的用量及废水的产生。
在上述过程中，对溴氯苯与水合肼的当量比优选1：（2～3）；对溴氯苯与相转移催化剂、催化剂、溶剂的重量比优选1：（0.02～0.08）：（0.05～0.10）：（3～5）。
所述步骤（1）中，相转移催化剂包括四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基硫酸氢铵、苄基三乙基氯化铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵、18-冠-6、苯并18-冠-6、15-冠-5、PEG400、PEG600、PEG800中的一种或多种的组合。
所述步骤（1）中，溶剂包括水、乙二醇、丙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、丙二醇醚中的一种或多种的组合。
所述步骤（1）中，催化剂包括氯化镍、硫酸铜、氯化钴、氯化亚铜、氯化铜、溴化铜、溴化亚铜、碘化亚铜中的一种或多种。
所述步骤（1）中，反应过程包括：缓慢升温并控制温度至100～180℃，常压回流或保压反应，保持温度反应1～15h，取样HPLC检测至对氯苯肼不再增加，即停止反应。本发明将反应温度控制在100～180℃，有利于反应的顺利进行，避免温度过高使对氯苯肼和水合肼分解，导致反应的失败。
所述步骤（2）包括下述顺序的步骤：
（2.1）在步骤（1）制得的对氯苯肼盐酸盐中加入2～10倍重量的甲苯，搅拌下，以对氯苯肼盐酸盐等当量的比值加入碱，0～20%重量的水，充分搅拌后升温回流，脱水至水含量≤200pm，停止加热；
（2.2）降温后，以对氯苯肼盐酸盐的量计，加入1.05～2.0当量比的醇钠，维持内温在50～80℃；
（2.3）以对氯苯肼盐酸盐的量计，加入1.0～2.0当量比的丙烯酸酯，升温回流后，蒸馏脱去低沸物；
（2.4）降内温至60～70℃，调节pH值为1～3，分出有机相，水相用甲苯萃取后，合并有机相，制得中间体吡唑酮的甲苯溶液。
所述步骤（2）中，碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾中的一种或多种。
所述醇钠可选自甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钠等，丙烯酸酯可选自丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯等。
所述步骤（3）包括下述顺序的步骤：
（3.1）步骤（2）的甲苯溶液经减压蒸馏除去甲苯后，以对氯苯肼盐酸盐的量计，加入1.2～2.0当量比的碱和2~10倍重量的水，加热至60～90℃；
（3.2）边搅拌边加入30%的双氧水，以氯苯肼盐酸盐计，所加双氧水的的量控制在0.9～2.0当量，加入完毕后，保温1～2小时；
（3.3） 用HPLC检测吡唑酮含量≤0.5%时停止反应；
（3.4）将反应液降至室温，调节pH值为1～3，抽滤，水洗涤，干燥后制得1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇。
所述步骤（3.1）中，碱包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡或氢氧化钙中的一种或多种，优选氢氧化钠。
本发明与现有技术相比，具有以下优点及有益效果：
（1）本发明涉及的対氯苯肼盐酸盐是以当量比为1：（1～5）的对溴氯苯、水合肼为反应原料，加入相转移催化剂、催化剂、溶剂进行反应，取样HPLC检测至对氯苯肼不再增加时停止反应，再经过滤、蒸馏、酸化、过滤、水洗、烘干后可得到的，满足HPLC含量≥99%，收率≥80%。
（2）本发明合成方法简单，在制备对氯苯肼盐酸盐时，反应过程缓慢升温至100～180℃，再常压回流或保压反应1～15h，至取样HPLC检测对氯苯肼不再增加后停止反应，反应产物经过滤分离固体催化剂、蒸馏除去溶剂、加盐酸搅拌后过滤、水洗滤渣、烘干后即可得到対氯苯肼盐酸盐产品，较现有普遍采用的以对氯苯胺为原料，经重氮、还原、酸化、降温、过滤、洗涤、出料，烘干得成品的合成方法而言，能减少约90%以上水的用量及减少90%以上废水的产生，经实践证明，使用本合成方法每合成1000kg対氯苯肼盐酸盐产品，用水量可控制在0.8～1.2m3，产生的废水量可控制在0.8～1.2m3，有利于后续工艺的顺利实施。
（3）本发明合成方法所用原料清洁，不会增加三废的产出，特别是对氯苯肼盐酸盐的制备，避免了亚硫酸盐还原剂和大量酸的使用，溶剂和过量的水合肼可以循环套用，催化剂经简单处理返回反应体系中，整个制备过程无有害气体产生，绿色环保。
（4）本发明使用浓度为30～100%的水合肼，以当量比（1～5）：1与对溴氯苯反应，特别是在当量比为（2～3）：1，控制对溴氯苯与相转移催化剂、催化剂的重量比1：（0.01～0.15）：（0.01～0.2），优选1:（0.02~0.08）:（0.05~0.10），对溴氯苯与溶剂的重量比1：（1～20），优选1：（3～5）的情况下，更有利于反应的顺利进行，提高对溴氯苯的反应效率。
（5）本发明合成方法采用步骤（1）制得的对氯苯肼盐酸盐与等当量碱、1.05～2.0当量的醇钠、1.0～2.0当量的丙烯酸酯反应，在2～10倍重量甲苯为溶剂的情况下，得到中间体吡唑酮的甲苯溶液，可实现对氯苯肼较高的转化率，转化率高于99.5%。
（6）本发明合成方法中，在步骤（2）制得的甲苯溶液与氢氧化钠、双氧水反应制备得到吡唑醚菌酯中间体的过程中，一、使用氢氧化钠中和盐酸能降低反应成本；二、吡唑酮不经纯化直接进行氧化反应，简化了工艺过程，提高了收率；三、搅拌并在碱溶液存在下滴加双氧水，提高了反应速度，也大大提高了此步的反应收率，避免了有机溶剂的使用；四、该氧化步骤与步骤（1）、步骤（2）组成一套完整的制备吡唑醚菌酯中间体1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇的连续工艺步骤，可实现吡唑醇HPLC含量≥98%，收率≥90%的产品特性（收率以对氯苯肼盐酸盐计）。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步地详细说明，但本发明的实施方式不限于此。
以下实施例1～8涉及对比氯苯肼盐酸盐的合成。
实施例1：
本实施例中对氯苯肼盐酸盐的合成步骤如下：
（1.1）以当量比为1：1的对溴氯苯、水合肼为反应原料，加入相转移催化剂（四丁基硫酸氢铵）、溶剂（浓度为85%的乙二醇水溶液）、催化剂（质量比为1：1的硫酸铜、氯化钴）进行反应，其中，水合肼的浓度为100%，对溴氯苯与相转移催化剂、催化剂的重量比为1：0.15：0.2，对溴氯苯与溶剂的重量比为1：1；
反应过程包括：缓慢升温并控制温度至100℃，常压回流反应，保持温度反应1h，取样HPLC检测至对氯苯肼不再增加，即停止反应。
（1.2）待反应结束后，过滤分离固体，滤液经蒸馏除去溶剂。
（1.3）在步骤B所得残留物中加入15%的盐酸，调节pH值为1，再充分搅拌后过滤。
（1.4）将滤渣水洗、50℃下烘干得到对氯苯肼盐酸盐。
本实施例可实现对氯苯肼盐酸盐的收率为80%，HPLC含量为99%。
实施例2：
本实施例中对氯苯肼盐酸盐的合成步骤如下：
（1.1）以当量比为1：3的对溴氯苯、水合肼为反应原料，加入相转移催化剂（质量比为2：1的四丁基溴化铵和四丁基硫酸氢铵）、溶剂（乙二醇二甲醚）、催化剂（溴化铜）进行反应，其中，水合肼的浓度为55%，对溴氯苯与相转移催化剂、催化剂的重量比为1：0.08：0.12，对溴氯苯与溶剂的重量比为1：12；
反应过程包括：缓慢升温并控制温度至150℃，保压反应，保持温度反应10h，取样HPLC检测至对氯苯肼不再增加，即停止反应。
（1.2）待反应结束后，过滤分离固体，滤液经蒸馏除去溶剂。
（1.3）在步骤B所得残留物中加入28%的盐酸，调节pH值为2.7，再充分搅拌后过滤。
（1.4）将滤渣水洗、60℃下烘干得到对氯苯肼盐酸盐。
本实施例可实现对氯苯肼盐酸盐的收率为84.6%，HPLC含量为99.2%。
实施例3：
本实施例中对氯苯肼盐酸盐的合成步骤如下：
（1.1）以当量比为1：4.5的对溴氯苯、水合肼为反应原料，加入相转移催化剂（质量比为2：1：3的三辛基甲基氯化铵、15-冠-5和PEG400）、溶剂（浓度为85%的丙二醇醚水溶液）、催化剂（氯化亚铜）进行反应，其中，水合肼的浓度为88%，对溴氯苯与相转移催化剂、催化剂的重量比为1：0.11：0.09，对溴氯苯与溶剂的重量比为1：8.6；
反应过程包括：缓慢升温并控制温度至120℃，常压回流反应，保持温度反应9h，取样HPLC检测至对氯苯肼不再增加，即停止反应。
（1.2）待反应结束后，过滤分离固体，滤液经蒸馏除去溶剂。
（1.3）在步骤B所得残留物中加入30%的盐酸，调节pH值为2.5，再充分搅拌后过滤。
（1.4）将滤渣水洗、65℃下烘干得到对氯苯肼盐酸盐。
本实施例可实现对氯苯肼盐酸盐的收率为85.0%，HPLC含量为99.1%。
实施例4：
本实施例中对氯苯肼盐酸盐的合成步骤如下：
（1.1）以当量比为1：2.8的对溴氯苯、水合肼为反应原料，加入相转移催化剂（苯并18-冠-6）、溶剂（浓度为90%的丙二醇水溶液）、催化剂（溴化亚铜）进行反应，其中，水合肼的浓度为59.5%，对溴氯苯与相转移催化剂、催化剂的重量比为1：0.15：0.2，对溴氯苯与溶剂的重量比为1：16.6；
反应过程包括：缓慢升温并控制温度至172℃，保压反应，保持温度反应5h，取样HPLC检测至对氯苯肼不再增加，即停止反应。
（1.2）待反应结束后，过滤分离固体，滤液经蒸馏除去溶剂。
（1.3）在步骤B所得残留物中加入24.8%的盐酸，调节pH值为1.8，再充分搅拌后过滤。
（1.4）将滤渣水洗、70℃下烘干得到对氯苯肼盐酸盐。
本实施例可实现对氯苯肼盐酸盐的收率为86.3%，HPLC含量为99.2%。
实施例5：
本实施例中对氯苯肼盐酸盐的合成步骤如下：
（1.1）向反应容器中加入反应原料：96.5g的对溴氯苯和4当量的水合肼，水合肼浓度为40%，再加入12%重量比的相转移催化剂（四丁基氯化铵）、14倍重量的溶剂（乙二醇）和12%重量的催化剂（硫酸铜），进行反应；
反应过程包括：缓慢升温并控制温度至162℃，保压反应，保持温度反应8h，取样HPLC检测至对氯苯肼不再增加，即停止反应。
（1.2）待反应结束后，过滤分离固体，滤液经蒸馏除去溶剂。
（1.3）在步骤B所得残留物中加入20.5%的盐酸，调节pH值为2.2，再充分搅拌后过滤。
（1.4）将滤渣水洗、60℃下烘干得到对氯苯肼盐酸盐。
本实施例可实现对氯苯肼盐酸盐的收率为84.6%，HPLC含量为99.3%。
实施例6：
本实施例中对氯苯肼盐酸盐的合成步骤如下：
（1.1）向反应容器中加入反应原料：98.25g的对溴氯苯和3.3当量的水合肼，水合肼浓度为71%，再加入10%重量比的相转移催化剂（PEG400）、3倍重量的溶剂（丙二醇）和20%重量的催化剂（质量比为3：1的硫酸铜和氯化钴），进行反应；
反应过程包括：缓慢升温并控制温度至152℃，常压回流或保压反应，保持温度反应10h，取样HPLC检测至对氯苯肼不再增加，即停止反应。
（1.2）待反应结束后，过滤分离固体，滤液经蒸馏除去溶剂。
（1.3）在步骤B所得残留物中加入30%的盐酸，调节pH值为3，再充分搅拌后过滤。
（1.4）将滤渣水洗、55℃下烘干得到对氯苯肼盐酸盐。
本实施例可实现对氯苯肼盐酸盐的收率为88.1%，HPLC含量为99.29%。
实施例7：
本实施例中对氯苯肼盐酸盐的合成步骤如下：
（1.1）向反应容器中加入反应原料：95.36g的对溴氯苯和2当量的水合肼，水合肼浓度为86%，再加入14%重量比的相转移催化剂（质量比为1：5：1的18-冠-6、PEG600、四丁基溴化铵）、5倍重量的溶剂（浓度为75%的丙二醇醚水溶液）和2%重量的催化剂（氯化铜），进行反应；
反应过程包括：缓慢升温并控制温度至180℃，保压反应，保持温度反应4h，取样HPLC检测至对氯苯肼不再增加，即停止反应。
（1.2）待反应结束后，过滤分离固体，滤液经蒸馏除去溶剂。
（1.3）在步骤B所得残留物中加入30%的盐酸，调节pH值为1.5，再充分搅拌后过滤。
（1.4）将滤渣水洗、65℃下烘干得到对氯苯肼盐酸盐。
本实施例可实现对氯苯肼盐酸盐的收率为85.0%，HPLC含量为99.6%。
实施例8：
本实施例中对氯苯肼盐酸盐的合成步骤如下：
（1.1）向反应容器中加入反应原料：97.55g的对溴氯苯和1.8当量的水合肼，水合肼浓度为80%，再加入8%重量比的相转移催化剂（质量比为2：1的苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵）、6倍重量的溶剂（乙二醇）和19%重量的催化剂（质量比为2：1：1的硫酸铜、氯化钴、氯化亚铜），进行反应；
反应过程包括：缓慢升温并控制温度至120℃，常压回流反应，保持温度反应10h，取样HPLC检测至对氯苯肼不再增加，即停止反应。
（1.2）待反应结束后，过滤分离固体，滤液经蒸馏除去溶剂。
（1.3）在步骤B所得残留物中加入35%的盐酸，调节pH值为1.2，再充分搅拌后过滤。
（1.4）将滤渣水洗、70℃下烘干得到对氯苯肼盐酸盐。
本实施例可实现对氯苯肼盐酸盐的收率为86. 2%，HPLC含量为99.7%。
以下实施例9～16是以实施例1～8制得对氯苯肼盐酸盐为原料制备中间体吡唑酮甲苯溶液的合成过程。
实施例9：
本实施例涉及的合成过程包括以下顺序步骤：
（2.1）在实施例1制备得到的对氯苯肼盐酸盐中加入5倍重量的甲苯，搅拌下，以对氯苯肼盐酸盐等当量的比值加入碱（氢氧化钠），充分搅拌后升温回流，脱水至水含量185pm，停止加热；
（2.2）降温后，以对氯苯肼盐酸盐的量计，加入1.5当量比的醇钠（甲醇钠），维持内温在60℃；
（2.3）以对氯苯肼盐酸盐的量计，加入1.2当量比的丙烯酸酯（丙烯酸甲酯），升温回流后，蒸馏脱去低沸物至内温85℃左右停止蒸馏，此时用HPLC检测对氯苯肼含量0.35%；
（2.4）降内温至65℃，调节pH值为2，分出有机相，水相用甲苯萃取后，合并有机相，制得中间体吡唑酮的甲苯溶液。
实施例10：
本实施例涉及的合成过程包括以下顺序步骤：
（2.1）在实施例2制备得到的对氯苯肼盐酸盐中加入10倍重量的甲苯，搅拌下，以对氯苯肼盐酸盐等当量的比值加入碱（碳酸钠），20%重量的水，升温回流，脱水至水含量180pm，停止加热；
（2.2）降温后，以对氯苯肼盐酸盐的量计，加入2.0当量比的醇钠（乙醇钠），维持内温在80℃；
（2.3）以对氯苯肼盐酸盐的量计，加入2.0当量比的丙烯酸酯（丙烯酸乙酯），升温回流后，蒸馏脱去低沸物至内温85℃左右停止蒸馏，此时用HPLC检测对氯苯肼含量0.5%；
（2.4）降内温至70℃，调节pH值为3，分出有机相，水相用甲苯萃取后，合并有机相，制得中间体吡唑酮的甲苯溶液。
实施例11：
本实施例涉及的合成过程包括以下顺序步骤：
（2.1）在实施例3制备得到的对氯苯肼盐酸盐中加入2倍重量的甲苯，搅拌下，以对氯苯肼盐酸盐等当量的比值加入碱（氢氧化钾），15%重量的水，升温回流，脱水至水含量200pm，停止加热；
（2.2）降温后，以对氯苯肼盐酸盐的量计，加入1.05当量比的醇钠（叔丁醇钠），维持内温在50℃；
（2.3）以对氯苯肼盐酸盐的量计，加入1.0当量比的丙烯酸酯（丙烯酸乙酯），升温回流后，蒸馏脱去低沸物至内温85℃左右停止蒸馏，此时用HPLC检测对氯苯肼含量0.44%；
（2.4）降内温至60℃，调节pH值为1，分出有机相，水相用甲苯萃取后，合并有机相，制得中间体吡唑酮的甲苯溶液。
实施例12：
本实施例涉及的合成过程包括以下顺序步骤：
（2.1）在实施例4制备得到的对氯苯肼盐酸盐中加入8倍重量的甲苯，搅拌下，以对氯苯肼盐酸盐等当量的比值加入碱（碳酸氢钾），10%重量的水，升温回流，脱水至水含量190pm，停止加热；
（2.2）降温后，以对氯苯肼盐酸盐的量计，加入1.05当量比的醇钠（甲醇钠），维持内温在70℃；
（2.3）以对氯苯肼盐酸盐的量计，加入1.5当量比的丙烯酸酯（丙烯酸甲酯），升温回流后，蒸馏脱去低沸物至内温85℃左右停止蒸馏，此时用HPLC检测对氯苯肼含量0.30%；
（2.4）降内温至65℃，调节pH值为2，分出有机相，水相用甲苯萃取后，合并有机相，制得中间体吡唑酮的甲苯溶液。
实施例13：
本实施例涉及的合成过程包括以下顺序步骤：
（2.1）将实施例5制备得到的对氯苯肼盐酸盐转移入容器中，向该容器加入5倍重量的甲苯，缓慢搅拌下，以对氯苯肼盐酸盐等当量的比值加入碱（2：1的氢氧化钠溶液和碳酸钠），15%重量的水，升温回流，脱水至水含量160pm，停止加热；
（2.2）降温至70℃后，以对氯苯肼盐酸盐的量计，加入1.6当量比的醇钠（甲醇钠），维持内温在65℃；
（2.3）以对氯苯肼盐酸盐的量计，滴加1.8当量比的丙烯酸酯（丙烯酸乙酯），0.8h滴加完毕，升温回流1h后，蒸馏脱去低沸物至内温85℃左右停止蒸馏，此时用HPLC检测对氯苯肼含量0.4%；
（2.4）降内温至60℃，加入500ml水，滴加盐酸调节pH值为2，分出有机相，水相用甲苯萃取后，合并有机相，制得中间体吡唑酮的甲苯溶液。
实施例14：
本实施例涉及的合成过程包括以下顺序步骤：
（2.1）将实施例6制备得到的对氯苯肼盐酸盐转移入容器中，向该容器加入8倍重量的甲苯，缓慢搅拌下，以对氯苯肼盐酸盐等当量的比值加入碱（碳酸钠），12%重量的水，升温回流，脱水至水含量200pm，停止加热；
（2.2）降温至70℃后，以对氯苯肼盐酸盐的量计，加入1.2当量比的醇钠（乙醇钠），维持内温在80℃；
（2.3）以对氯苯肼盐酸盐的量计，滴加1.4当量比的丙烯酸酯（丙烯酸乙酯），1.0h滴加完毕，升温回流1h后，蒸馏脱去低沸物至内温85℃左右停止蒸馏，此时用HPLC检测对氯苯肼含量0.3%；
（2.4）降内温至60℃，加入500ml水，滴加盐酸调节pH值为3，分出有机相，水相用甲苯萃取后，合并有机相，制得中间体吡唑酮的甲苯溶液。
实施例15：
本实施例涉及的合成过程包括以下顺序步骤：
（2.1）将实施例6制备得到的对氯苯肼盐酸盐转移入容器中，向该容器加入4倍重量的甲苯，缓慢搅拌下，以对氯苯肼盐酸盐等当量的比值加入碱（碳酸氢钠），5%重量的水，升温回流，脱水至水含量200pm，停止加热；
（2.2）降温至70℃后，以对氯苯肼盐酸盐的量计，加入1.8当量比的醇钠（叔丁醇钠），维持内温在70℃；
（2.3）以对氯苯肼盐酸盐的量计，滴加1.1当量比的丙烯酸酯（丙烯酸甲酯），0.9h滴加完毕，升温回流1h后，蒸馏脱去低沸物至内温85℃左右停止蒸馏，此时用HPLC检测对氯苯肼含量0.28%；
（2.4）降内温至60℃，加入500ml水，滴加盐酸调节pH值为2，分出有机相，水相用甲苯萃取后，合并有机相，制得中间体吡唑酮的甲苯溶液。
实施例16：
本实施例涉及的合成过程包括以下顺序步骤：
（2.1）将实施例6制备得到的对氯苯肼盐酸盐转移入容器中，向该容器加入5倍重量的甲苯，缓慢搅拌下，以对氯苯肼盐酸盐等当量的比值加入碱（氢氧化钠），20%重量的水，升温回流，脱水至水含量168pm，停止加热；
（2.2）降温至70℃后，以对氯苯肼盐酸盐的量计，加入1.2当量比的醇钠（甲醇钠），维持内温在75℃；
（2.3）以对氯苯肼盐酸盐的量计，滴加1.3当量比的丙烯酸酯（丙烯酸甲酯），1.2h滴加完毕，升温回流1h后，蒸馏脱去低沸物至内温85℃左右停止蒸馏，此时用HPLC检测对氯苯肼含量0.36%；
（2.4）降内温至65℃，加入500ml水，滴加盐酸调节pH值为1，分出有机相，水相用甲苯萃取后，合并有机相，制得中间体吡唑酮的甲苯溶液。
以下实施例17～24是以实施例9～16制得中间体吡唑酮的甲苯溶液为原料制备吡唑醚菌酯中间体1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇的合成过程。
实施例17：
本实施例涉及的合成过程包括以下顺序步骤：
（3.1）实施例9制得的甲苯溶液经减压蒸馏除去甲苯后，以对氯苯肼盐酸盐的量计，加入1.2当量比的碱（氢氧化钠）和2倍重量的水，加热至60℃；
（3.2）边搅拌边加入30%的双氧水，以对氯苯肼盐酸盐计，所加双氧水的量控制在0.9当量，加入完毕后，保温1小时；
（3.3） 用HPLC检测吡唑酮含量0.5%时停止反应；
（3.4）将反应液降至室温，调节pH值为1，抽滤，水洗涤，干燥后制得1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇，其HPLC含量98%，收率90%。
实施例18：
本实施例涉及的合成过程包括以下顺序步骤：
（3.1）实施例10制得的甲苯溶液经减压蒸馏除去甲苯后，以对氯苯肼盐酸盐的量计，加入2.0当量比的碱（1：1的氢氧化钾和氢氧化钠）液和5倍总量的水，加热至90℃；
（3.2）边搅拌边加入30%的双氧水，以对氯苯肼盐酸盐计，所加双氧水的量控制在2.0当量，加入完毕后，保温2小时；
（3.3） 用HPLC检测吡唑酮含量0.26%时停止反应；
（3.4）将反应液降至室温，调节pH值为3，抽滤，水洗涤，干燥后制得1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇，其HPLC含量99.5%，收率91.2%。
实施例19：
本实施例涉及的合成过程包括以下顺序步骤：
（3.1）实施例11制得的甲苯溶液经减压蒸馏除去甲苯后，以对氯苯肼盐酸盐的量计，加入1.5当量比的碱（氢氧化锂）和3.5倍重量的水，加热至65℃；
（3.2）边搅拌边加入30%的双氧水，以对氯苯肼盐酸盐计，所加双氧水的量控制在1.2当量，加入完毕后，保温1.5小时；
（3.3） 用HPLC检测吡唑酮含量0.33%时停止反应；
（3.4）将反应液降至室温，调节pH值为2，抽滤，水洗涤，干燥后制得1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇，其HPLC含量99.1%，收率90.5%。
实施例20：
本实施例涉及的合成过程包括以下顺序步骤：
（3.1）实施例12制得的甲苯溶液经减压蒸馏除去甲苯后，以对氯苯肼盐酸盐的量计，加入1.8当量比的碱（2：1：1氢氧化钠、氢氧化钡、氢氧化钙）和10倍重量的水，加热至80℃；
（3.2）边搅拌边加入30%的双氧水，以对氯苯肼盐酸盐计，所加双氧水的量控制在1.6当量，加入完毕后，保温1.5小时；
（3.3） 用HPLC检测吡唑酮含量0.4%时停止反应；
（3.4）将反应液降至室温，调节pH值为1.8，抽滤，水洗涤，干燥后制得1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇，其HPLC含量99.2%，收率92.0%。
实施例21：
本实施例涉及的合成过程包括以下顺序步骤：
（3.1）将实施例13制得的甲苯溶液转入另一容器中，经减压蒸馏除去甲苯后，以对氯苯肼盐酸盐的量计，加入1.8当量比的碱（2：1氢氧化钾和氢氧化钙）和8倍重量的水，加热至85℃；
（3.2）快速搅拌下缓慢滴加30%的双氧水，以对氯苯肼盐酸盐计，所加双氧水的量控制在1.1当量，滴加完毕后，保温2小时；
（3.3） 用HPLC检测吡唑酮含量0.35%时停止反应；
（3.4）将反应液降至室温，滴加盐酸调节pH值为2，抽滤，水洗涤，50℃减压干燥后制得1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇，其HPLC含量99.0%，收率91.8%。
实施例22：
本实施例涉及的合成过程包括以下顺序步骤：
（3.1）将实施例14制得的甲苯溶液转入另一容器中，经减压蒸馏除去甲苯后，以对氯苯肼盐酸盐的量计，加入1.7当量比的碱（1：2氢氧化锂和氢氧化钠）和4.5倍重量的水，加热至70℃；
（3.2）快速搅拌下缓慢滴加30%的双氧水，以对氯苯肼盐酸盐计，所加双氧水的量控制在1.7当量，滴加完毕后，保温1.5小时；
（3.3） 用HPLC检测吡唑酮含量0.30%时停止反应；
（3.4）将反应液降至室温，滴加盐酸调节pH值为1，抽滤，水洗涤， 80℃减压干燥后制得1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇，其HPLC含量98.9%，收率90.8%。
实施例23：
本实施例涉及的合成过程包括以下顺序步骤：
（3.1）将实施例15制得的甲苯溶液转入另一容器中，经减压蒸馏除去甲苯后，以对氯苯肼盐酸盐的量计，加入1.4当量比碱（氢氧化钠）和5倍重量的水，加热至80℃；
（3.2）快速搅拌下缓慢滴加30%的双氧水，以对氯苯肼盐酸盐计，所加双氧水的量控制在1.9当量，滴加完毕后，保温1.8小时；
（3.3） 用HPLC检测吡唑酮含量0.4%时停止反应；
（3.4）将反应液降至室温，滴加盐酸调节pH值为2，抽滤，水洗涤，60℃减压干燥后制得1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇，其HPLC含量99.1%，收率91.2%。
实施例24：
本实施例涉及的合成过程包括以下顺序步骤：
（3.1）将实施例16制得的甲苯溶液转入另一容器中，经减压蒸馏除去甲苯后，以对氯苯肼盐酸盐的量计，加入1.3当量比的碱（1：1氢氧化钠和氢氧化钾）和6倍重量的水，加热至85℃；
（3.2）快速搅拌下缓慢滴加30%的双氧水，以对氯苯肼盐酸盐计，所加双氧水的量控制在1.6当量，滴加完毕后，保温2小时；
（3.3） 用HPLC检测吡唑酮含量0.45%时停止反应；
（3.4）将反应液降至室温，滴加盐酸调节pH值为1.2，抽滤，水洗涤，70℃减压干燥后制得1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇，其HPLC含量99.6%，收率90.7%。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明做任何形式上的限制，凡是依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化，均落入本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种合成吡唑醚菌酯中间体1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇的方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1）以对溴氯苯、水合肼为反应原料，加入相转移催化剂、溶剂、催化剂反应后制得对氯苯肼盐酸盐，具体步骤如下：
（1.1）以当量比为1：（1～5）的对溴氯苯和30～100%浓度的水合肼为反应原料，加入相转移催化剂、溶剂、催化剂进行反应，所述对溴氯苯与加入的相转移催化剂、催化剂、溶剂的重量比控制在1：（0.01～0.15）：（0.01～0.2）：（1～20），
（1.2）待反应结束后，过滤分离固体，滤液经蒸馏除去溶剂，
（1.3）在步骤（1.2）所得残留物中加入15～36%的盐酸，调节pH值为1～3，再充分搅拌后过滤，
（1.4）将滤渣水洗、烘干得到对氯苯肼盐酸盐；
（2）用步骤（1）制得的对氯苯肼盐酸盐与碱、醇钠、丙烯酸酯反应，在甲苯存在的情况下，制得中间体吡唑酮的甲苯溶液；
（3）将步骤（2）的甲苯溶液除甲苯后，加入碱液、双氧水氧化后，制得1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇,
所述步骤（1）中，相转移催化剂选自四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基硫酸氢铵、苄基三乙基氯化铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵、18-冠-6、苯并18-冠-6、15-冠-5、PEG400、PEG600、PEG800中的一种或多种的组合，
所述步骤（1）中，溶剂选自水、乙二醇、丙二醇、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、丙二醇醚中的一种或多种的组合，
所述步骤（1）中，催化剂选自氯化镍、硫酸铜、氯化钴、氯化亚铜、氯化铜、溴化铜、溴化亚铜、碘化亚铜中的一种或多种，
所述步骤（1）中，反应过程包括：缓慢升温并控制温度至100～180℃，常压回流或保压反应，保持温度反应1～15h，取样HPLC检测至对氯苯肼不再增加，即停止反应。
2.根据权利要求1所述的一种合成吡唑醚菌酯中间体1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇的方法，其特征在于：所述步骤（2）包括下述顺序的步骤：
（2.1）在步骤（1）制得的对氯苯肼盐酸盐中加入2～10倍重量的甲苯，搅拌下，以对氯苯肼盐酸盐等当量的比值加入碱，0～20%重量的水，充分搅拌后升温回流，脱水至水含量≤200pm，停止加热；
（2.2）降温后，以对氯苯肼盐酸盐的量计，加入1.05～2.0当量比的醇钠，维持内温在50～80℃；
（2.3）以对氯苯肼盐酸盐的量计，加入1.0～2.0当量比的丙烯酸酯，升温回流后，蒸馏脱去低沸物；
（2.4）降内温至60～70℃，调节pH值为1～3，分出有机相，水相用甲苯萃取后，合并有机相，制得中间体吡唑酮的甲苯溶液。
3.根据权利要求1所述的一种合成吡唑醚菌酯中间体1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇的方法，其特征在于：所述步骤（2）中，碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的一种合成吡唑醚菌酯中间体1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇的方法，其特征在于：所述步骤（3）包括下述顺序的步骤：
（3.1）步骤（2）的甲苯溶液经减压蒸馏除去甲苯后，以对氯苯肼盐酸盐的量计，加入1.2～2.0当量比的碱和2~10倍重量的水，加热至60～90℃；
（3.2）边搅拌边加入30%的双氧水，以氯苯肼盐酸盐计，所加双氧水的的量控制在0.9～2.0当量，加入完毕后，保温1～2小时；
（3.3） 用HPLC检测吡唑酮含量≤0.5%时停止反应；
（3.4）将反应液降至室温，调节pH值为1～3，抽滤，水洗涤，干燥后制得1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇。
5.根据权利要求4所述的一种合成吡唑醚菌酯中间体1-（4-氯苯基）-3-吡唑醇的方法，其特征在于：所述步骤（3.1）中，碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡或氢氧化钙中的一种或多种。
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