CN101553456A - 脂氧素a4类似物的晶体钾盐 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)脂氧素A4类似物的晶体钾盐：制备晶体钾盐的工艺、其用于治疗以炎症为特征的疾病状态的方法、和包含上述晶体钾盐的药物组合物。

Description

脂氧素A4类似物的晶体钾盐
技术领域
本发明涉及脂氧素A4类似物的晶体钾盐、其治疗以炎症为特征的疾病状态的应用、和包含类似物的晶体钾盐的药物组合物以及其制备工艺。
背景技术
脂氧素与白三烯素、前列腺素和血栓凝集素一起构成共同称为二十酸的一组生物学活性氧化的脂肪酸。二十酸都经酶的花生四烯酸级联从头自膜磷脂合成。自从1984年它们最初被发现以来，已发现结构独特的二十酸类的脂氧素具有强有力的抗炎性质，这暗示它们可能具有治疗潜力(Serhan，C.N.，Prostaglandins(1997)，Vol.53，pp.107-137；O′Meara，Y.M.等，KidneyInt.(Suppl.)(1997)，Vol.58，pp.S56-S61；Brady，H.R.等，Curr.Opin.Nephrol.Hypertens.(1996)，Vol.5，pp.20-27；以及Serhan，C.N.，Biochem.Biophys.Acta.(1994)，Vol.1212，pp.1-25)。其中特别有价值的是脂氧素拮抗除如血小板活化因子、fMLP(甲酰基-Met-Leu-Phe)肽、免疫复合物、和TNFα外的其他致炎剂之外的白三烯素的促炎功能的能力。因此，脂氧素是有效的抗嗜中性白细胞剂，可抑制polymorphoneutrophil(PMN)趋化性、同型聚集(homotypic aggregation)、附着、越过内皮和上皮细胞迁移、边缘化(margination)/血细胞渗出和组织浸润(Lee，T.H.，等，Clin.Sci.(1989)，Vol.77，pp.195-203；Fiore，S.，等，Biochemistry(1995)，Vol.34，pp.16678-16686；Papyianni，A.，等，J.Immunol.(1996)，Vol.56，pp.2264-2272；Hedqvist，P.，等，Acta.Physiol.Scand.(1989)，Vol.137，pp.157-572；Papyianni，A.，等，KidneyIntl.(1995)，Vol.47，pp.1295-1302)。此外，脂氧素能下调内皮P-选择蛋白的表达和PMN粘附性(Papyianni，A.，等，J.Immunol.(1996)，Vol.56，pp.2264-2272)、支气管和血管平滑肌收缩、系膜细胞(mesangial cell)收缩和粘附性(Dahlen，S.E.，等，Adv.Exp.Med.Biol.(1988)，Vo..229，pp.107-130；Christie，P.E.，等，Am.Rev.Respir.Dis.(1992)，Vol.145，pp.1281-1284；Badr，K.F.，等，Proc.Natl.Acad.Sci.(1989)，Vol.86，pp.3438-3442；and Brady，H.R.，等，Am.J.Physiol.(1990)，Vol.259，pp.F809-F815)和嗜曙红细胞趋化性和脱粒(Soyombo，O.，等，Allergy(1994)，Vol.49，pp.230-234)。
脂氧素，特别是脂氧素A4的该独特的抗炎性质引起探索它们用于治疗炎性疾病或自身免疫性疾病和肺部及呼吸道炎症的兴趣。这种显示显著的炎性浸润的疾病和炎症特别重要，包括但不限于炎性肠疾病如克罗恩病(Crohn’s disease)、皮肤病如银屑病、类风湿性关节炎、和呼吸系统疾病如哮喘。
与其它内源性二十酸一样，天然存在的脂氧素是不稳定的产物，其快速被代谢和灭活(Serhan，C.N.，Prostaglandins(1997)，Vol.53，pp.107-137)。这限制了脂氧素领域研究的发展，特别是关于脂氧素抗炎性质的体内药理学评估。若干涉及具有脂氧素A4活性位点、但是具有更长的组织半衰期的化合物的美国专利已授权。参见如第5,441,951和5,648,512号美国专利。这些化合物保留脂氧素A4受体的结合活性和天然脂氧素体外和体内抗炎性质的效力(Takano，T.，等，J.Clin.Invest.(1998)，Vol.101，pp.819-826；Scalia，R.，等，Proc.Natl.Acad.Sci.(1997)，Vol.94，pp.9967-9972；Takano，T.，等，J.Exp.Med.(1997)，Vol.185，pp.1693-1704；Maddox，J.F.，等，J.Biol.Chem.(1997)，Vol.272，pp.6972-6978；Serhan，C.N.，等，Biochemistry(1995)，Vol.34，pp.14609-14615)。
本发明感兴趣的脂氧素A4类似物公开于第6,831,186号美国专利和第2004/0162433号美国专利申请公开。
本领域技术人员公认晶体而非无定形的固体药物物质是特别有利的。通常在通过从溶液结晶形成结晶固体过程中，获得纯化的晶体产物。结晶固态形式可很好地表征并通常相较无定形相显示更高的稳定性。通过采用结晶固体作为药物物质或药品的成分，可避免无定形相潜在的重结晶，包括药物物质或药品特性的变化。因此，存在公开于第6,831,186号美国专利和第2004/0162433号美国专利申请公开中的脂氧素A4类似物的稳定的结晶固态形式的需求。
发明内容
本发明涉及有效的、选择性、和代谢地以及化学地稳定的脂氧素A4类似物的晶体钾盐和其在治疗哺乳动物特别是人类的特征为炎症的疾病状态如炎性疾病或自身免疫疾病和肺部或呼吸道炎症中的应用。
因此，本发明的一个方面涉及式(I)的脂氧素A4类似物的晶体钾盐：
Figure A20078004485700131
其中：
R1是-O-、-S(O)t-(其中t是0、1或2)或直链或支链的亚烷基链；和
R2是芳基(任选地被一个或多个选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代)或芳烷基(任选地被一个或多个选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代)；
并且其中式(I)化合物是单一的立体异构体或任何立体异构体的混合物。
本发明包括式(I)钾盐的所有晶形。
本发明的盐在应激试验(stress test)条件下显示极好的稳定性。
在另一个方面，本发明涉及制备式(I)的晶体钾盐的方法，所述方法包括i)将在合适的溶剂中的钾碱和在合适的溶剂中的对应于式(I)钾盐的游离酸共同混合；ii)任选地冷却所得的悬浮液；iii)从所得的悬浮液中分离所得的晶体；iv)任选地用合适的溶剂洗涤分离出来的晶体；和v)干燥分离出来的晶体，获得晶体钾盐。
在一个实施方案中本发明的方法包括制备酸和碱的合适的溶液，即添加适量的水以诱导具有高结晶性的晶体形成。
在一个实施方案中本发明的方法包括控制干燥所述盐以获得所需的水合物状态，所述状态为二水合物、一水合物或脱水状态。
在一个实施方案中本发明的方法涉及制备式(I)钾盐的晶体无水物(anhydrate)形式，所述方法包括在合适的溶剂中浸煮(digesting)钾盐(I)的水合物或水合物的混合物。
本发明的另一方面涉及包含治疗有效量的如上所述的式(I)晶体钾盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
另一方面，本发明涉及如上所述式(I)晶体钾盐在制造治疗患有特征为炎症的疾病状态例如炎性疾病或自身免疫疾病或者肺部或呼吸道炎症的哺乳动物的药物中的应用。
另一方面，本发明涉及治疗哺乳动物特别是人类中的特征为炎症的疾病状态的方法，其中所述的方法包括向有此需要的哺乳动物给药治疗有效量的如上所述的式(I)晶体钾盐。所述的疾病状态可为例如炎性疾病或自身免疫疾病或者肺部或呼吸道炎症。
具体实施方式
A.定义
本文所引用的所有文献，包括美国专利、美国专利申请公开和杂志论文都全文并入此处以作参考。
如本文所用的单数形式“a”、“an”和“the”包括复数个对象，除非上下文中另有明确规定。例如，“a”化合物是指一个或多个上述化合物，而“the”酶包括特定的酶以及本领域技术人员所知的其它家族成员和其等效物(equivalents)。
除非另有规定，否则本文都是体积百分比。
此外，如说明书和所附权利要求书所使用的，除非另有相反指定，下列术语具有所规定的意义：
“烷基”是指只由碳和氢原子组成的直链或支链的烃链基团，其不含不饱和现象，具有一到八个碳原子，并且其通过单键连接至分子的其余部分，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)等。
“亚烷基链”是指直链或支链的只由碳和氢组成的二价烃链，其不包含不饱和现象且具有一到八个碳原子，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基等。
“烷氧基”是指式-ORa的基团，其中Ra为如上所定义的烷基基团。
“芳基”是指苯基或萘基基团。除非另有规定，芳基基团可任选地被一个或多个选自烷基、烷氧基(alkoy)、卤素、卤代烷基或卤代烷氧基的取代基取代。除非说明书中另外具体规定，应理解的是上述取代可发生在芳基基团的任一碳原子上。
“芳烷基”是指式-RaRb的基团，其中Ra为如上所定义的烷基基团且Rb为如上所定义的芳基基团，例如苄基等。如上所述所述芳基基团可任选地被取代。
“卤素”是指溴、氯、碘或氟。
“卤代烷基”是指被如上所定义的一个或多个卤素基团所取代的如上所定义的烷基基团，例如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基(1，3-二氟异丙基)、3-溴-2-氟丙基、1-溴甲基-2-溴乙基(1，3-二溴异丙基)等。
“卤代烷氧基”是指式-ORc的基团，其中Rc是如上所定义的卤代烷基基团，例如三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氯甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、1-氟甲基-2-氟乙氧基、3-溴-2-氟丙氧基、1-溴甲基-2-溴乙氧基等。
如本文所使用的，“可商购获得的”化合物可从标准化学品供应机构和其它商业来源获得，包括但不限于Acros Organics(Pittsburgh PA)、AldrichChemical(Milwaukee WI，包括Sigma Chemical和Fluka)、Apin ChemicalsLtd.(Milton Park UK)、Avocado Research(Lancashire U.K.)、BDH Inc.(Toronto，Canada)、Bionet(Cornwall，U.K.)、Chemservice Inc.(West ChesterPA)、Crescent Chemical Co.(Hauppauge NY)、Eastman Organic Chemicals、Eastman Kodak Company(Rochester NY)、Fisher Scientific Co.(PittsburghPA)、Fisons Chemicals(Leicestershire UK)、Frontier Scientific(Logan UT)、ICN Biomedicals，Inc.(Costa Mesa CA)、Key Organics(Cornwall U.K.)、Lancaster Synthesis(Windham NH)、Maybridge Chemical Co.Ltd.(ComwallU.K.)、Parish Chemical Co.(Orem UT)、Pfaltz&Bauer，Inc.(Waterbury CN)、Polyorganix(Houston TX)、Pierce Chemical Co.(Rockford IL)、Riedel de HaenAG(Hannover，Germany)、Spectrum Quality Product，Inc.(New Brunswick，NJ)、TCI America(Portland OR)、Trans World Chemicals，Inc.(Rockville MD)、和Wako Chemicals USA，Inc.(Richmond VA)。
“哺乳动物”包括人类和驯养动物例如猫、狗、猪、牛、绵羊、山羊、马、兔等。
如本文所使用的，“本领域技术人员所知的方法”可通过各种参考书籍和数据库确定。详述用于制备本发明化合物的反应物的合成或提供记载了所述制备的文章的参考文献的合适的参考书籍和论文包括例如″SyntheticOrganic Chemistry″，John Wiley & Sons，Inc.，New York；S.R.Sandler等，″Organic Functional Group Preparations，″2nd Ed.，Academic Press，New York，1983；H.O.House，″Modem Synthetic Reactions″，2nd Ed.，W.A.Benjamin，Inc.Menlo Park，Calif.1972；T.L.Gilchrist，“Heterocyclic Chemistry”，2nd Ed.，John Wiley & Sons，New York，1992；J.March，“Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms and Structure”，4th Ed.，Wiley-Interscience，New York，1992。具体和类似的反应物还可通过由美国化学文摘社(Chemical AbstractService of the American Chemical Society)编写的已知化学品目录识别，这可在大多数公共图书馆和大学图书馆得到，以及通过在线数据库(theAmerican Chemical Society，Washington，D.C.，可与www.acs.org联系以获得更详细信息)识别。目录中已知但不可商购获得的化学药品可通过定制化学品合成机构制备，其中许多标准化学品供应机构(例如上列的那些)提供定制合成服务。
“任选”或“任选地”或“可能”是指其后所述的事件或情况可能发生或可能不发生，而且该叙述包括所述的事件或情况发生和未发生的场合。例如，“任选地被取代的芳基”是指所述芳基基团可能被或可能不被取代，而且这叙述包括被取代的芳基基团和未被取代芳基基团两者。
“多晶型物”是指本发明的同一化学化合物的各种晶态。其中“化学化合物”包括分子或离子(盐)或分子和离子(盐)的混合物。固体以无定形或晶体形式存在。在以晶体形式存在的情况下，分子系统地位于3-维晶格格位中。当化合物从溶液或浆中结晶时，其可以以不同的空间晶格排列结晶，该性质被称为“同质多晶现象”，而不同的晶形分别被称作“多晶型物”。给定物质的不同多晶型物在一种或多种物理性质上可彼此不同，如溶解度和溶出度、真密度、晶体形状、压实行为、流动性质、和/或固态稳定性。就以两种(或更多种)多晶型存在的化学物质来说，在给定温度下不稳定的形式通常在足够的时间内转化为热力学更稳定的形式。所述热力学不稳定的形式是指“亚稳定”形式。至更稳定的形式的转化可以足够慢以评定该形式的性质甚至适于药物应用。因此，可能发现所述亚稳定形式在正常的贮存条件下显示足够的化学和物理稳定性从而允许其以商业形式应用。在这种情况下，亚稳定形式虽然较不稳定，却可能显示出比那些稳定形式更有利的性质，例如溶解度增加或更好的口服生物利用度。
“溶剂合物”是指包含一个或多个本发明分子以及一个或多个溶剂分子或溶剂的非化学计量含量的聚集物。所述溶剂可为水，在这种情形下溶剂合物称为水合物。或者，所述溶剂可为有机溶剂。因此，式(I)的脂氧素A4类似物的钾盐可以水合物存在，包括一水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物(sesquihydrate)、三水合物、四水合物、具有它们的非化学计量水含量的脱水的水合物等，以及相应的溶剂化的形态。式(I)的钾盐可以是真实的溶剂合物，而在其他情况下所述盐可仅是保留外来的(adventitous)水或水加上一些外来的溶剂的混合物。
参见例如Byrn，S等“Solid State Chemistry of Drugs”，SSCI(1999)，其中讨论了多晶型物和溶剂合物，它们的特征和性质，以及与药物物质和药物产品的关联；以及Stahl，P和Wermuth，C“Handbook of PharmaceuticalSalts”，Wiley(2002)，其中讨论了盐、它们的制备和性质。
如本文所采用的，实施合成步骤的“合适的条件”在本文明确地提供或者可通过参考涉及用于合成有机化学的方法的出版物确定。上述的参考书和论文详述了本发明化合物制备中所使用的反应物的合成，并且还将提供实施本发明合成步骤的合适的条件。
“合适的溶剂”是指任何与反应组分以及反应条件相容的溶剂。所述术语包含一种溶剂或者溶剂的混合物，且包括但不限于有机溶剂和水。合适的溶剂为本领域技术人员所知，或可通过参考涉及用于合成有机化学中的方法的出版物确定。
“治疗有效量”是指当向有此需要的哺乳动物特别是人类给药时，足以治疗如下所述的特征为炎症的疾病状态的本发明钾盐的量。构成“治疗有效量”的本发明钾盐的量将根据盐、其溶剂合物形式、要治疗的疾病状态及其严重性、接受治疗的哺乳动物的年龄等改变，但是其可由本领域技术人员常规地确定。
本文所使用的“治疗”(treating或treatment)包括治疗哺乳动物特别是人类中的特征为炎症的疾病状态，例如炎性疾病或自身免疫疾病或肺部或呼吸道炎症，并且包括：
(i)防止所述疾病或者炎症发生于哺乳动物特别是人类中发生，特别是当该哺乳动物易患所述疾病但是并未诊断出患有所述疾病时；
(ii)抑制所述疾病或炎症，即阻止其发展；或
(iii)减轻所述疾病或炎症，即导致炎症或疾病消退。
式(I)的钾盐有三个不对称中心，从而存在对映体、非对映体、和根据绝对立体构型定义为(R)-或(S)-或为(D)-或(L)-的其它立体异构型。本发明意在包括所有这种可能的异构体、以及它们外消旋和旋光纯的形式。旋光(+)和(-)、(R)-和(S)-、或(D)-和(L)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术如采用手性柱的HPLC拆分。本文所述的化合物包含烯式双键或其它几何非对称中心，并且除非另有说明否则所述化合物意在包括E和Z几何异构体两者。同样地，还意图包括所有互变异构体形式。
“立体异构体”是指通过由相同键结合的相同原子构成但是具有不同三维结构的化合物，其不可互换。本发明预期各种立体异构体和其混合物，并且包括“对映体”，“对映体”是指分子彼此为不能重叠的镜像的两个立体异构体。
B.本发明的晶体钾盐
已知盐的形成会相对于其游离酸显著地增加药物的稳定性，而且成盐剂不同的盐的稳定性也不同。还已知晶体盐形式会比无定形盐形式更稳定。
因此，实施了旨在发现式(II)酸合适的稳定晶体盐的研究：
Figure A20078004485700181
其中：
R1是-O-、-S(O)t-(其中t是0、1或2)或直链或支链的亚烷基链；和
R2是芳基(任选地被一个或多个选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代)或芳烷基(任选地被一个或多个选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代)；
并且其中式(II)的酸是单一的立体异构体或任何立体异构体的混合物。
通过采用各种有机和无机阳离子的盐筛选试验，非常意外地发现酸(IIa)的晶体钾盐显著地比所制备的所有其他盐更稳定且比其酸(IIa)更稳定。
Figure A20078004485700191
在一个实施方案中，本发明涉及如发明内容部分所公开和定义的式(I)的晶体钾盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的晶体钾盐，其中R1是-O-，且R2是任选地被一个或多个选自氟、氯和碘的取代基取代的苯基。
在另一个实施方案中，本发明是式(I)的晶体钾盐，其中R1是-O-，且R2是4-氟苯基。
在另一个实施方案中，本发明化合物选自下列化合物：
2-((2S，3R，4E，6E，10E，12S)-13-(4-氟苯氧基)-2，3，12-三羟基十三碳-4，6，10-三烯-8-炔基氧基)乙酸钾；
2-((2R，3R，4E，6E，10E，12S)-13-(4-氟苯氧基)-2，3，12-三羟基十三碳-4，6，10-三烯-8-炔基氧基)乙酸钾；
2-((2S，3S，4E，6E，10E，12S)-13-(4-氟苯氧基)-2，3，12-三羟基十三碳-4，6，10-三烯-8-炔基氧基)乙酸钾；
2-((2R，3S，4E，6E，10E，12S)-13-(4-氟苯氧基)-2，3，12-三羟基十三碳-4，6，10-三烯-8-炔基氧基)乙酸钾；
2-((2S，3R，4E，6E，10E，12R)-13-(4-氟苯氧基)-2，3，12-三羟基十三碳-4，6，10-三烯-8-炔基氧基)乙酸钾；
2-((2R，3R，4E，6E，10E，12R)-13-(4-氟苯氧基)-2，3，12-三羟基十三碳-4，6，10-三烯-8-炔基氧基)乙酸钾；
2-((2S，3S，4E，6E，10E，12R)-13-(4-氟苯氧基)-2，3，12-三羟基十三碳-4，6，10-三烯-8-炔基氧基)乙酸钾；和
2-((2R，3S，4E，6E，10E，12R)-13-(4-氟苯氧基)-2，3，12-三羟基十三碳-4，6，10-三烯-8-炔基氧基)乙酸钾。
在另一方面，本发明涉及晶体钾盐，其中所述晶体钾盐是2-((2S，3R，4E，6E，10E，12S)-13-(4-氟苯氧基)-2，3，12-三羟基十三碳-4，6，10-三烯-8-炔基氧基)乙酸钾(Ia)：
C.盐筛选：
下文详细描述盐筛选试验：
材料：
研究了许多无机阳离子以确定它们形成酸(IIa)的稳定的晶体盐的能力，包括钾、钠、钙、铝、镁、锂和锌。
研究了若干种有机胺，包括N-甲基葡糖胺、二乙醇胺、乙二胺、胆碱、赖氨酸和精氨酸。
除前述以外，还对形成式(IIa)的酸与多价无机阳离子和有机酸的混盐(mixed salt)进行了研究。
试验参数：
通常，盐筛选试验包括以下不同的试验参数的变化：
i)所使用的阳离子化合物的类型(例如碳酸盐、氢氧化物、甲醇盐、乙醇盐)。
ii)所使用的溶剂的类型。
iii)专门添加或排除水(促使水合物或无水物形成)。
iv)所使用的结晶的类型(冷却结晶、反溶剂(antisolvent)结晶、或蒸发结晶、以及其组合)。
v)筛选的类型(人工筛选以及高通量筛选)。
结果：
意外地发现，只有在使用钾化合物作为碱才可能形成悬浮液并分离酸(IIa)的晶体盐。用其它阳离子进行的试验所产生的溶液无固相只有油相、或是无定形固体。混盐的形成也失败了。同样，高通量筛选也未得到酸(IIa)的其他晶体盐。
D.式(Ia)钾盐的固态形式
式(Ia)的晶体钾盐形成三种明确限定的晶形：无水物和两种水合物。此外，获得两种脱水的水合物形式(脱水的形式I和脱水的形式II)，且在某些研究中检测到无定形相。未检测到溶剂合物。本发明涵盖式(I)和(Ia)的钾盐的所有晶形。
钾盐(Ia)不同的固态形式可通过X-射线粉末衍射(XRPD)图中反射的峰位置区分。晶体钾盐(Ia)的无水物、一水合物和二水合物的最强反射如表1所示：
表1
无水物、一水合物和二水合物的X-射线粉末衍射数据-最强反射的d-值，2Θ-值(锗-单色化的CuKα1-辐射)
Figure A20078004485700211
式(Ia)晶体钾盐的无水物形式在约
Figure A20078004485700212
和
Figure A20078004485700213
显示特征峰。
式(Ia)晶体钾盐的一水合物形式在约约
Figure A20078004485700215
和约
Figure A20078004485700217
显示特征峰，而式(Ia)晶体钾盐的二水合物形式在约约
Figure A20078004485700219
和约
Figure A200780044857002110
显示特征峰。
式(Ia)晶体钾盐的脱水的形式I和脱水的形式II的XRPD图显示，两种脱水的形式批间由于溶剂残留变化而峰位细微地不同。因此，无法给出表征两种形式的精确的d-值、2Θ-值和相对强度。然而，它们在约和约
Figure A20078004485700222
间显示特征峰。
本领域技术人员应理解的是获得的X-射线衍射图可具有取决于所应用的测量条件的测量误差。具体而言，众所周知X-射线衍射图的强度可随物质的晶体习性和所应用的测量条件波动。还应理解的是相对强度亦随试验条件而变化，因此不应考虑确切的强度级。此外，在给定温度下的常规X-射线衍射图的衍射角θ的测量误差通常约为±0.1°，当涉及前述的衍射角时应考虑上述的测量误差。因此，关于X-射线粉末衍射图当在本文中应用术语“约”时，是指本发明的晶形不限于提供与本文所公开的附图中描述的X-射线衍射图完全一致的X-射线衍射图的晶形。任何提供与在附图所公开那些实质上一致的X-射线衍射图的晶形均在本发明范围内。即使X-射线衍射图不完全一致，确定化合物的多晶型是否相同的能力在本领域技术人员范围内。
晶体钾盐(Ia)水合物的IR-光谱显示它们在1214cm-1和1127cm-1具有特征IR带。
晶体钾盐(Ia)的含水量决定了其固态形式(无水物、一水合物、二水合物、脱水的形式I、或脱水的形式II)。盐的实际含水量由环境相对湿度和温度决定。
一水合物和二水合物以及脱水的形式II的相互转化是可逆的。无水物经一水合物转化为二水合物。这种转化是不可逆的。二水合物经脱水作用转化为脱水的形式II。脱水的形式I转化为一水合物和二水合物。未观察到一水合物或二水合物形式转化为脱水的形式I。
一水合物至二水合物形式和反之亦然的转化快速发生并明确地限定在25℃和40℃。这通过动态湿气吸附研究显示。例如，在25℃和相对湿度0％下的一水合物预干燥过程中，从一水合物中释放4.0％的水。这导致脱水的形式II的形成。在相对湿度20％和40％间，一摩尔水被吸收导致形成一水合物。直到相对湿度约50％一水合物是稳定的，然后在相对湿度50％和60％间通过吸收第二摩尔的水转化为二水合物。二水合物在25℃时直到相对湿度98％是稳定的形式。在相对湿度40％和50％解吸循环中，发生至一水合物的转化。所形成的一水合物存在至相对湿度高至10％。在相对湿度0％和10％间出现一水合物脱水至脱水的形式II。图1显示相应的吸附等温线。在两循环中未观察到显著的差异。
在相对湿度45％和55％之间采用较小步长的相对湿度重新研究关于一水合物和二水合物转化的吸湿性。这项研究显示在25℃两种水合物的平衡状态在相对湿度48％和50％间。在40℃一水合物和二水合物之间的可逆转化在相对湿度57％和59％间，比在25℃时约高出10％。对在40℃相对湿度0％和10％间一水合物的解吸范围的更详细的研究显示解吸在相对湿度2％和3％间发生。
同样，在25℃的动态湿气吸附研究显示钾盐(Ia)的无水物形式至水合物形式的转化。直到相对湿度40％无水物是稳定的。在相对湿度40％和60％间吸收约两摩尔的水导致二水合物的形成。
XRPD的数据收集以透射模式(transmission mode)、采用室温下(介于20℃和25℃间的)的锗-单色化CuKα1-辐射进行。通过在40kV和30mA操作铜阳极的X-射线管。若使用孔板，则采用微小线性位置敏感检测器(small linear position sensitive detector)以角分辨率0.08°介于3°≤2Θ≤35°和2°≤2Θ≤35°(步宽0.5°)或7°≤2Θ≤35°(步宽0.5°)之间进行2Θ扫描。于通过双面胶带结合的两片聚乙酸酯膜或两片铝箔之间封闭样品以避免在测量过程中的湿度影响。数据采集和评价采用STOEWinXpow软件包运行。
采用漫反射技术记录IR光谱。样品用溴化钾以1∶100的比例稀释。
吸湿性实验的数据收集在自动水分吸附分析仪上运行。在预定及恒定的相对湿度下将约20mg晶体钾盐(Ia)的被研究固态形式暴露于持续的氮气流下。穿透气(sweep gas)的速率设定为200cm3/min。在25℃测量两个完全循环(吸附/解吸附)作基础分析。上述测量从相对湿度0％开始，目的是除去表面的水分。一旦达到恒重，自动设置下个湿度。在如本文所述的第一步起始标准下以步长10％研究相对湿度介于0％和90％的水分吸附/解吸附。此外，研究了相对湿度约98％时的吸附。采用DVSWin软件采集数据。而且，进行40℃时的研究，并且为了更详细评价一水合物/二水合物的平衡，缩短了相关区域的步长(每步等于相对湿度1％)。
E.钾盐(Ia)固态形式的化学稳定性
本发明式(Ia)钾盐的无水物和一水合物以及本发明钾盐(Ia)的脱水的形式I的化学稳定性通过在4周周期40℃/75％rH下比较稳定性评估。结果如下表2所示。
表2
Figure A20078004485700241
*试验过程中以无水物起始，极可能在试验末为钾盐(Ia)的二水合物形式
**试验过程中以一水合物起始，极可能在试验末为钾盐(Ia)的二水合物形式
钾盐(Ia)三种形式都充分稳定；然而钾盐(Ia)的无水物和一水合物没有降解的迹象。
F.式(I)和(Ia)钾盐的制备
式(II)的化合物即所述酸详细记载于第6,831,186号美国专利和第2004/0162433号美国专利申请公开，其中相关的公开全文并入此处作为参考。
制备晶体钾盐的方法通过采用式(Ia)的盐举例说明，但其可用于制备式(I)其它化合物的晶体钾盐。通常，制备晶体钾盐(Ia)的方法基于用碱处理中和酸(IIa)。所得混合物形成悬浮液，然后任选地冷却。将晶体从悬浮液中分离并干燥产出所需的晶体钾盐(Ia)的水合物形式。
更具体而言，将酸(IIa)溶解于合适的溶剂如乙醇中。然后将钾碱如甲醇钾或氢氧化钾溶解于合适的溶剂如乙醇中。将钾碱的溶液添加至酸(IIa)的溶液中，反之亦然。
钾碱相对于酸(III)的溶液的剂量通过以本领域技术人员周知的方法例如用弄湿的pH-指示试纸测量所得混合物的pH而控制。在一个实施方案中，通常当达到pH 6至15时，一般达到pH 7至14时，在一个目前优选的实施方案中，当达到pH 8至13时停止添加钾碱溶液。
通过除去反应混合物中的水获得钾盐(Ia)的脱水的形式I。例如这可通过采用无水溶剂和通过添加甲醇钾形成盐获得。
此外，钾盐(Ia)的脱水的形式I可通过将晶体钾盐(Ia)的一水合物形式悬浮于有机溶剂如乙腈中获得。通过干燥或加热处理，未观察到一水合物形式或二水合物形式直接转化为脱水的形式I。
为了避免在结晶步骤中得到目前较不期望的钾盐(Ia)的脱水的水合物形式(I)，结晶的溶剂至少包含一些水。通常，最终反应混合物包含至少约0.01％的水，一般约0.5％至约99.9％的水，且在一个目前优选的实施方案中，包含约1％到约30％的水。因此，例如，在一个实施方案中，酸(IIa)-溶剂溶液应包含至少一些水。通常，酸(IIa)-溶剂溶液包含至少约0.01％的水，一般约0.5％至约99.9％水，且在一个目前优选的实施方案中，包含约1％到约30％的水。同样，在一个实施方案中，钾碱-溶剂溶液应包含至少一些水。通常，钾碱-溶剂溶液包含至少约0.01％的水，一般约0.5％至约99.9％水，且在一个目前优选的实施方案中，包含约1％到约30％的水。所得的反应混合物将至少包含一些水。所得的混合物形成悬浮液，在固/液分离和任选地用合适的溶剂洗涤的步骤前任选地冷却。通常，洗涤溶剂至少包含约0.01％的水，一般约0.5％至约99.9％的水，且在一个目前优选的实施方案中，包含约1％到约30％的水。随后进行干燥步骤。
分离的晶体的干燥方法限定了所制备的晶体钾盐的水合物形式(一水合物或二水合物或脱水的水合物)，因此当希望获得钾盐(Ia)的一或二水合物时应作适当地控制。同样，干燥方法避免较不期望得到的钾盐(Ia)的脱水的形式(II)的形成，其通过过干燥产物获得。下列G部分描述上述方法的优化。
钾盐(Ia)的脱水的形式II亦可通过热处理(一般在100℃以下的温度)或相对湿度0％贮藏经水合物的脱水作用形成。经一水合物的二水合物脱水作用得到脱水的形式II。
一般而言，制备钾盐(Ia)无水物形式的方法基于将在合适的溶剂中的钾盐的水合物形式于更高温度浸煮一段时间。将晶体从悬浮液分离，然后干燥以得到钾盐(Ia)的无水物形式。
更具体而言，将钾盐的水合物在合适的溶剂如1，4-二氧六环中浸煮。将悬浮液搅拌并加热至几乎达到溶剂的沸点通常约0.1至约10小时，一般约1到约8小时，优选约2到约6小时。然后冷却悬浮液、分离晶体、任选地用合适的溶剂如1，4-二氧六环洗涤，随后干燥晶体得到钾盐(Ia)的无水物形式。
G.式(Ia)晶体钾盐干燥方法的优化
通过改变干燥条件优化优选的晶体水合物形式的钾盐(Ia)的形成。
对湿滤饼的XRPD分析发现，钾盐的二水合物形式在结晶作用步骤形成。在干燥过程中滤饼(即钾盐的二水合物形式)失去水分。但是当钾盐的二水合物形式失去其水分并转化至一水合物形式时，一水合物形式可之后继续转化至较不期望的脱水的形式II。
从DVS数据易见，脱水物-一水合物转化很快，传统的干燥方法如经真空干燥室不会产生二水合物。这也同样存在过干燥一水合物至脱水的形式II的潜在危险。
因此，对干燥方法进行了优化以生成二水合物或一水合物且安全地避免过干燥而生成脱水的形式II。
优化的干燥方法采用良好地调节和控制的穿透气流(sweep gas)。通过专门地控制和设置穿透气(例如N2)的相对湿度及干燥器内的压力和温度，在与所期望水合物形式的稳定域相关的温度和湿度条件下进行所述干燥步骤。根据此方法，可获得钾盐(Ia)的特定水合物形式。
同样，研究显示穿透气的应用有利于保证充分的干燥时间和避免干燥器内液体冷凝。除了上述的穿透气外，任何合适的穿透气也可应用于本发明，所述气体为本领域技术人员所周知或可无需过度试验即可确定。
除了使用真空干燥室外，任何干燥方法或装置均可用于本发明干燥式(I)和(Ia)钾盐的方法，包括但不限于为本领域技术人员所周知或可确定的混合干燥器(例如浆式干燥器或锥形干燥器)、接触式干燥器(contact dryer)、对流干燥器、红外线干燥器等。
H.本发明晶体钾盐的应用
式(I)的晶体钾盐具有类似天然脂氧素A4的生物学活性，却具有更强的对化学和代谢降解的抵抗力。因此，式(I)的晶体钾盐可用于治疗哺乳动物特别是人类的炎性或自发免疫疾病。具体而言，式(I)的晶体钾盐可用于抑制急性或慢性炎症或者由嗜中性粒细胞、嗜曙红细胞、T淋巴细胞、NK细胞或其它促进炎症、免疫或自身免疫疾病的发病机制的免疫细胞介导的炎性或自发免疫反应。式(I)的晶体钾盐还可用于治疗增殖性疾病包括但不限于那些与炎症或免疫反应中紊乱有关的疾病，例如癌症。式(I)的晶体钾盐还可用作为癌症发病机制中血管生成反应的抑制剂。
因此，式(I)的晶体钾盐可用于治疗哺乳动物特别是人类的下列炎性疾病或自身免疫疾病：过敏性反应、变应性反应、变应性接触性皮炎、变应性鼻炎、化学和非特定刺激物接触性皮炎、荨麻疹、特应性皮炎、银屑病、与克罗恩病相关的瘘、囊袋炎(pouchitis)、感染性或内毒素休克、失血性休克、休克样综合征、由癌症的免疫疗法诱导的毛细血管渗漏综合征、急性呼吸窘迫综合征、创伤性休克、免疫-和病原体-诱导的肺炎、免疫复合物-介导的肺部损伤和慢性阻塞性肺病、炎性肠疾病(包括溃疡性结肠炎、克罗恩病和手术后创伤)、胃肠道溃疡、与缺血-再灌注损伤相关的疾病(包括急性心肌缺血和梗塞、急性肾衰竭、缺血性肠病和急性失血或缺血性中风)、免疫-复合物-介导的肾小球肾炎、自身免疫疾病(包括胰岛素-依赖性糖尿病、多发性硬化、类风湿关节炎、骨关节炎和系统性红斑狼疮)、急性和慢性器官移植排斥、移植动脉硬化症和纤维化、心脏血管疾病(包括高血压、动脉粥样硬化、动脉瘤、严重下肢缺血、外周动脉闭塞性疾病和雷诺综合征)、糖尿病并发症(包括糖尿病肾病、神经病和视网膜病)、眼的疾病(包括黄斑变性和青光眼)、神经退行性疾病(包括中风、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、脑炎和HIV痴呆中的延缓性神经退行性病变)、包括关节炎疼痛的炎性和神经性疼痛、包括龈炎的牙周病、耳感染、偏头痛、良性前列腺增生、癌症包括但不限于白血病和淋巴瘤、前列腺癌、乳腺癌、肺癌、恶性黑素瘤、肾癌、头颈瘤和结直肠癌。
式(I)的晶体钾盐还可用于治疗由在实体瘤治疗中应用的表皮生长因子(EGF)或表皮生长因子受体(EGFR)激酶抑制剂诱导的毛囊炎。临床试验显示毛囊炎(表现为脸、胸和上背部的严重痤疮样皮疹的毛囊炎症)为上述治疗的主要的剂量-限制性副作用。这种毛囊炎与嗜中性粒细胞的浸润有关，提示活性嗜中性粒细胞分泌的产物是炎症的原因。式(I)的晶体钾盐抑制嗜中性粒细胞-或嗜曙红细胞-介导的炎症，并且因此可用于治疗这种毛囊炎，从而改善接受癌症治疗的患者的生活质量，并允许增加EGF抑制剂或EGFR激酶抑制剂的伎俩或延长治疗期间，导致改善所期望的抑制剂的效力。
式(I)的晶体钾盐还可用于治疗肺部和呼吸道炎症，包括但不限于哮喘、慢性支气管炎、细支气管炎、闭塞性细支气管炎(包括伴机化性肺炎的闭塞性细支气管炎)、呼吸道变应性炎症(包括鼻炎和鼻窦炎)、嗜酸细胞肉芽肿、肺炎、肺纤维化、结缔组织病的肺部表现、急性或慢性肺损伤、慢性阻塞性肺疾病、成人型呼吸窘迫综合征、和其他以嗜曙红细胞浸润为特征的肺部的非感染性炎性疾病。例如，式(I)的晶体钾盐可用于抑制：肺部或组织的嗜曙红细胞介导的炎症；嗜中性粒细胞介导的肺部炎症；淋巴细胞介导的肺部炎症；细胞因子和趋化因子的产生，包括白细胞介素-5、白细胞介素-13和eotaxin；脂质介质(lipid mediator)的生成，包括前列腺素E2和半胱氨酰白细胞三烯；气道高反应性；和气道和脉管炎症。
I.本发明晶体钾盐的试验
炎症的标记是嗜中性粒细胞、嗜曙红细胞和其它炎性细胞在内皮的附着和变移。观察到发生在肺、胃肠道和其他器官的细胞在极化的上皮细胞间迁移的相似过程。这些过程的细胞培养模型可得到并已经用于显示脂氧素A4和稳定的脂氧素A4类似物抑制人类嗜中性粒细胞穿过人类内皮细胞和上皮细胞包括人类肠的上皮细胞系T84的变移。因此，本领域技术人员可通过进行类似于那些在Colgan，S.P.，等，J.Clin.Invest.(1993)，Vol.92，No.1，pp.75-82；和Serhan，C.N.，等，Biochemistry(1995)，Vol.34，No.44，pp.14609-14615中所描述的方法，测试式(I)晶体钾盐的抑制人类嗜中性粒细胞和嗜曙红细胞穿过人类内皮细胞和上皮细胞变移的能力。
气囊模型和/或小鼠酵母聚糖-诱导的腹膜炎模型可用于评估式(I)晶体钾盐在治疗炎性反应的体内效力。这些是以炎性细胞浸润至局部区域为特征的炎症的急性试验模型。参考如记载于Ajuebor，M.N.，等，Immunology(1998)，Vol.95，pp.625-630；Gronert，K.，等，Am.J.Pathol.(2001)，Vol.158，pp.3-9；Pouliot，M.，等，Biochemistry(2000)，Vol.39.pp.4761-4768；Clish，C.B.，等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.(1999)，Vol.96，pp.8247-8252；以及Hachicha，M.，等，J.Exp.Med.(1999)，Vol.189，pp.1923-30中的体内试验。
动物模型(即体内试验)还可用于测定式(I)晶体钾盐在治疗哮喘和肺部及呼吸道相关疾病中的效力。参见例如记载于De Sanctis，G.T.等，Journalof Clinical Investigation(1999)，Vol.103，pp.507-515；和Campbell，E.M.，等，J.Immunol.(1998)，Vol.161，No.12，pp.7047-7053中的实验。
或者，可测试式(I)的晶体钾盐在要求保护的方法中应用的效力，其通过采用在第6,831,186号美国专利和第2004/0162433号美国专利申请公开中所述的方法进行，将其相关的公开整体完全并入本文。
J.本发明的晶体钾盐的给药
式(I)的晶体钾盐可作为单一的立体异构体或立体异构体的任何混合物、或作为其环糊精包合物、或作为溶剂合物或多晶型物，以纯的形式或在适当的药物组合物中经任何可接受的给药方式或者是服务于类似应用的药剂给药。因此，可以例如口服、经鼻、非胃肠道、肺部、局部、透皮、或直肠以固体、半固体、冻干粉末、或液体剂量形式给药，例如片剂、栓剂、丸剂、软弹性和硬明胶胶囊、散剂、溶液剂、混悬剂、气雾剂、贴剂等，优选为适于简单地给药准确剂量的单位剂量形式。所述组合物应包括作为活性药物(之一)的本发明的钾盐和常规的药物载体或赋形剂，并且此外可包括本领域技术人员所周知的其他的医用剂、药物、载体、佐剂等。
本领域技术人员已知或将了解制备上述剂型的实际方法，例如，参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，18th Ed.，(Mack Publishing Company，Easton，Pennsylvania，1990)。根据本发明的公开，在任何情况下，要给药的组合物应包含用于治疗以炎症为特征的疾病状态的治疗有效量的式(I)晶体钾盐。
一般而言，取决于所预定的给药方式，所述药学上可接受的组合物应包含约0.1重量％至约99.9重量％的式(I)晶体钾盐和约99.9重量％至约0.1重量％的合适的药物赋形剂。
在一个实施方案中，给药途径是口服，采用可根据被治疗疾病状态严重程度调整的便利的日给药方案。对上述口服给药而言，包含式(I)晶体钾盐的药学上可接受的组合物通过加入一种或多种通常采用的药学上可接受的赋形剂形成。上述组合物采用溶液剂、混悬剂、片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、缓释剂型等形式。
优选地，上述组合物采用胶囊剂、囊片或片剂的形式，因此还通常包含稀释剂、崩解剂、润滑剂和粘合剂。
式(I)的晶体钾盐还可配制成包含置于载体内的活性成分的栓剂，所述载体在体内缓慢溶解，如那些通常因具有这种能力而被采用的。
液体药学可给药的组合物可例如通过将本发明的钾盐和任选的药学上可接受的佐剂溶解、分散等在载体，例如水、盐水、含水的葡萄糖、甘油、乙醇等之中从而形成溶液剂或混悬剂而配制。
若需要的话，本发明的药物组合物还可包含少量的辅助物质如润湿或乳化剂、pH缓冲剂、抗氧化剂等。
式(I)的晶体钾盐以治疗有效量给药，其将根据各种因素改变，包括所采用的特定药物的活性；式(I)晶体钾盐的代谢稳定性和作用长度；患者的年龄、体重、整体健康状态、性别、和膳食；给药的方式和时间；排泄速率；联合用药；被治疗的特定疾病状态的严重性；和接受治疗的主体。
实施例
下列实施例进一步描述了式(Ia)晶体钾盐的制备。式(I)的其他脂氧素A4类似物的晶体钾盐亦可类似地制备。
实施例1：通过在与一水合物稳定域相关的条件下结晶和干燥制备晶体钾盐(Ia)的一水合物形式
将2-((2S，3R，4E，6E，10E，12S)-13-(4-氟苯氧基)-2，3，12-三羟基十三碳-4，6，10-三烯-8-炔基氧基)乙酸(化合物(IIa))(964g)溶解于无水乙醇(3.850L)和水(0.580L)的混合物中。在第二个烧瓶里，将氢氧化钾颗粒(172.2g)溶解于水(0.580L)和无水乙醇(3.850L)的混合物中。在20℃缓慢向起始酸(IIa)的溶液加入氢氧化钾溶液直到pH 8.5，使用湿润的pH试纸测量。将晶种(2.5g)加入溶液中。于22℃过90min后，种床形成，在45min内冷却悬浮液到-10℃并在此温度搅拌另外2小时。然后采用带有滤纸的吸滤器过滤冷却的悬浮液。用1.6L冷却的乙醇/水(-10℃；6.0重量％的水)混合物洗涤收集到的晶体3次，然后在200mbar/30℃真空干燥室以空气(相对湿度～30％)作为穿透气干燥至恒重。由在干燥过程中所取的若干样品的水分含量(经卡氏水分滴定仪)测定控制干燥过程。获得式(Ia)钾盐的晶体一水合物形式(901g)。
实施例2：经微波干燥器干燥制备晶体钾盐(Ia)的一水合物形式
将2-((2S，3R，4E，6E，10E，12S)-13-(4-氟苯氧基)-2，3，12-三羟基十三碳-4，6，10-三烯-8-炔基氧基)乙酸(化合物(IIa))(50.05g)溶解于无水乙醇(158.11g)和水(30.07g)的混合物中。在第二个烧瓶里，将氢氧化钾颗粒(12.24g)溶解于水(41.22g)和无水乙醇(216.15g)的混合物中。在20℃缓慢向起始酸(IIa)的溶液加入氢氧化钾溶液(180.21g)直到pH 8.5，使用湿润的pH试纸测量。上述溶液冷却至0℃。将晶种悬浮在乙醇中，将所得的悬浮液(0.3g)加入溶液中。于30min后，种床形成，在30min内冷却悬浮液到-12℃并在此温度搅拌另外1小时。然后采用带有滤纸的吸滤器过滤冷却的悬浮液。用0.1L冷却的乙醇/水混合物(-12℃；4.0重量％的水)洗涤收集到的晶体。经采用XRPD分析湿滤板的样品显示为二水合物。然后在微波干燥器开始干燥过程。干燥条件：功率＝80W、干燥器内压力＜150mbar。3.7小时干燥时间后晶体恒重，获得式(Ia)钾盐的晶体一水合物形式(38.97g)(XRPD-分析法，热重量分析法)。
实施例3：在与二水合物稳定域相关的条件下通过结晶和干燥制备晶体钾盐(Ia)的二水合物形式
将2-((2S，3R，4E，6E，10E，12S)-13-(4-氟苯氧基)-2，3，12-三羟基十三碳-4，6，10-三烯-8-炔基氧基)乙酸(化合物(IIa))(500mg)溶解于乙醇(2mL)中。添加水(0.75mL)至溶液中。搅拌所得的澄清溶液。将氢氧化钾颗粒(85.3mg)溶解于乙醇(2.84mL)中。所得溶液澄清并没有固相。将等摩尔量的氢氧化钾澄清溶液加入至起始酸(IIa)溶液中。氢氧化钾添加的剂量在pH验证(湿润的pH指示条)下进行。当溶液pH达到8.5时停止添加氢氧化钾溶液。将搅拌的溶液冷却至-10℃。2小时后，发现悬浮液。将悬浮液搅拌另外1小时。将悬浮液在预先冷却的离心机离心和倾出母液。固相在30℃的循环空气干燥器中干燥。循环空气干燥器通过穿透气增湿维持相对湿度70％。穿透气流(N2)被连续引入干燥器中。所述穿透气流交替地为干燥或用水润湿。润湿N2流相对干燥N2流的时间周期经自动控制技术考虑干燥器内的相对湿度做调整。使用此项技术，在贮存时间可能保证干燥器内的相对湿度为70％。对湿的滤板以及8小时和32小时干燥时间后在干燥器内的固体样品(＝干燥产物)的XRPD分析显示为钾盐(Ia)的晶体二水合物形式。
实施例4：通过在二水合物条件下贮存从一水合物形式制备晶体钾盐(Ia)的二水合物形式
将钾盐(Ia)的一水合物形式(1.697g)转移到皿中。在过程开始时通过XRPD-分析和热重量分析确定物质的一水合物形式。取出127mg重的样品。将皿转移到循环空气干燥器内。贮存条件为大气压和25℃。将类似于实施例2中的润湿穿透气流(N2)连续引进干燥器内。使用此项技术，在贮存期间可保证干燥器内的相对湿度为70％。约48小时后取出第一份样品(质量＝239mg)，其代表钾盐(Ia)的二水合物形式(XRPD分析，热重量分析)。又24小时后取出第二份样品(质量＝220mg)。该贮存物质的样品也代表二水合物形式(XRPD分析，热重量分析)。皿内剩余的质量＝1.168g的钾盐(Ia)的晶体二水合物形式。
实施例5：通过悬浮于合适的溶剂中从一水合物形式制备晶体钾盐(Ia)的无水物形式
将钾盐(Ia)的一水合物形式(12.42g)转移至烧瓶中。通过XRPD-分析和热重量分析确定物质的一水合物形式。将1，4-二氧六环溶剂(125mL)加入烧瓶中，然后用弹性膜封闭。用磁性搅拌器搅动悬浮液并加热至95℃6小时，随后将悬浮液冷却至近室温，并用吸滤器从溶液中分离出晶体。用50mL溶剂(1，4-二氧六环，室温)洗涤湿的滤饼，然后在100mbar和40℃的真空干燥室干燥。44小时干燥时间后，产出10.851g的钾盐(Ia)的晶体无水物形式(XRPD-分析，热重量分析，残留溶剂)。
虽然本发明根据其特定的实施方案进行描述，但本领域技术人员应理解的是可作各种变化，且相等物可在不脱离本发明的精神和范围内被取代。此外，可以做许多更改使特殊的条件、材料、组合物、过程、过程步骤适应于本发明的目的、精神和范围。所有上述修改均包括在于此所附的权利要求书的范围内。

Claims (44)

1.式(I)的晶体钾盐，
Figure A2007800448570002C1
其中：
R1是-O-、-S(O)t-(其中t是0、1或2)，或直链或支链的亚烷基链；和
R2是芳基(任选地被一个或多个选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代)或芳烷基(任选地被一个或多个选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代)；
并且其中式(I)化合物是单一的立体异构体或任何立体异构体的混合物。
2.如权利要求1所述的晶体钾盐，其中R1是-O-，且R2是任选地被一个或多个选自氟、氯和碘的取代基取代的苯基。
3.如权利要求2所述的晶体钾盐，其具有以下结构
Figure A2007800448570002C2
其为单一的立体异构体或任何立体异构体的混合物。
4.如权利要求3所述的晶体钾盐，其中所述的晶体钾盐选自：
2-((2S，3R，4E，6E，10E，12S)-13-(4-氟苯氧基)-2，3，12-三羟基十三碳-4，6，10-三烯-8-炔基氧基)乙酸钾；
2-((2R，3R，4E，6E，10E，12S)-13-(4-氟苯氧基)-2，3，12-三羟基十三碳-4，6，10-三烯-8-炔基氧基)乙酸钾；
2-((2S，3S，4E，6E，10E，12S)-13-(4-氟苯氧基)-2，3，12-三羟基十三碳-4，6，10-三烯-8-炔基氧基)乙酸钾；
2-((2R，3S，4E，6E，10E，12S)-13-(4-氟苯氧基)-2，3，12-三羟基十三碳-4，6，10-三烯-8-炔基氧基)乙酸钾；
2-((2S，3R，4E，6E，10E，12R)-13-(4-氟苯氧基)-2，3，12-三羟基十三碳-4，6，10-三烯-8-炔基氧基)乙酸钾；
2-((2R，3R，4E，6E，10E，12R)-13-(4-氟苯氧基)-2，3，12-三羟基十三碳-4，6，10-三烯-8-炔基氧基)乙酸钾；
2-((2S，3S，4E，6E，10E，12R)-13-(4-氟苯氧基)-2，3，12-三羟基十三碳-4，6，10-三烯-8-炔基氧基)乙酸钾；和
2-((2R，3S，4E，6E，10E，12R)-13-(4-氟苯氧基)-2，3，12-三羟基十三碳-4，6，10-三烯-8-炔基氧基)乙酸钾。
5.如权利要求3所述的晶体钾盐，其中所述的晶体钾盐是2-((2S，3R，4E，6E，10E，12S)-13-(4-氟苯氧基)-2，3，12-三羟基十三碳-4，6，10-三烯-8-炔基氧基)乙酸钾，
Figure A2007800448570003C1
6.如权利要求1至5之一所述的晶体钾盐，其中所述的晶体钾盐是无水物形式。
7.如权利要求5所述的晶体钾盐，其中所述的晶体钾盐是以具有约d＝26.7
Figure A2007800448570004C1
的特征峰的X-射线粉末衍射图为特征的无水物形式。
8.如权利要求5所述的晶体钾盐，其中所述的晶体钾盐是以具有约d＝26.7
Figure A2007800448570004C2
和约d＝3.7的特征峰的X-射线粉末衍射图为特征的无水物形式。
9.如权利要求1至5之一所述的晶体钾盐，其中所述的晶体钾盐形成水合物。
10.如权利要求1至5之一所述的晶体钾盐，其中所述的晶体钾盐是一水合物的形式。
11.如权利要求5所述的晶体钾盐，其中所述的晶体钾盐是以具有约d＝26.5
Figure A2007800448570004C4
的特征峰的X-射线粉末衍射图为特征的一水合物形式。
12.如权利要求5所述的晶体钾盐，其中所述的晶体钾盐是以具有约d＝26.5
Figure A2007800448570004C5
约d＝4.3
Figure A2007800448570004C6
和约d＝4.0
Figure A2007800448570004C7
的特征峰的X-射线粉末衍射图为特征的一水合物形式。
13.如权利要求1至5之一所述的晶体钾盐，其中所述的晶体钾盐是二水合物的形式。
14.如权利要求5所述的晶体钾盐，其中所述的晶体钾盐是以具有约d＝27.1
Figure A2007800448570004C8
的特征峰的X-射线粉末衍射图为特征的二水合物形式。
15.如权利要求5所述的晶体钾盐，其中所述的晶体钾盐是以具有约d＝27.1
Figure A2007800448570004C9
约d＝4.2
Figure A2007800448570004C10
和约d＝4.1
Figure A2007800448570004C11
的特征峰的X-射线粉末衍射图为特征的二水合物形式。
16.如权利要求1至5之一所述的晶体钾盐，其中所述的晶体钾盐是脱水的水合物形式。
17.如权利要求5所述的晶体钾盐，其中所述的晶体钾盐是以具有约d＝27.1
Figure A2007800448570005C1
和约d＝24.1
Figure A2007800448570005C2
的特征峰的X-射线粉末衍射图为特征的脱水的水合物形式。
18.如权利要求1至5之一所述的晶体钾盐，其中所述的晶体钾盐为如权利要求6至17所述的任何形式的混合物的形式。
19.合成式(I)晶体钾盐的方法
Figure A2007800448570005C3
其中：
R1是-O-、-S(O)t-(其中t是0、1或2)或直链或支链的亚烷基链；和
R2是芳基(任选地被一个或多个选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代)或芳烷基(任选地被一个或多个选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代)；
所述方法包括：
1)将在合适的溶剂中的钾碱和在合适的溶剂中的对应于式(I)钾盐的游离酸共同混合；
2)任选地冷却所得的悬浮液；
3)从所得的悬浮液中分离所得的晶体；
4)任选地用合适的溶剂洗涤分离出来的晶体；和
5)干燥分离出来的晶体，获得晶体钾盐(I)；
并且其中式(I)化合物是单一的立体异构体或任何立体异构体的混合物。
20.如权利要求19所述的方法，其中对于钾碱合适的溶剂包括有机溶剂和水，并且其中对于游离酸合适的溶剂包括有机溶剂和水，并且其中对于洗涤分离出来的晶体的合适的溶剂包括有机溶剂和水。
21.如权利要求19或20所述的方法，其中所述晶体钾盐为一水合物、二水合物、脱水的水合物、水合物的混合物、或水合物和脱水的水合物的混合物的形式。
22.如权利要求19或20所述的方法，其中干燥步骤在与一水合物形式或二水合物形式的稳定域相关的条件下发生以分别得到晶体钾盐的一水合物形式或二水合物形式。
23.如权利要求22所述的方法，其中干燥步骤的条件包括具有与一水合物形式或二水合物形式稳定域相关的特定水分压或者活度的用水润湿的穿透气。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述的穿透气是N2。
25.如权利要求19至24之一所述的干燥方法，其被严密地调节和控制以产生所期望的水合物态。
26.合成如权利要求1所述的钾盐的晶体无水物的方法
Figure A2007800448570006C1
其中：
R1是-O-、-S(O)t-(其中t是0、1或2)或直链或支链的亚烷基链；和
R2是芳基(任选地被一个或多个选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代)或芳烷基(任选地被一个或多个选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基和卤代烷氧基的取代基取代)；
所述方法包括：
1)在合适的溶剂中浸煮式(I)钾盐的水合物或水合物的混合物；
2)任选地加热所得的悬浮液；
3)分离所得的晶体；
4)任选地用合适的溶剂洗涤分离出来的晶体；和
5)干燥分离出来的晶体，获得钾盐(I)的晶体无水物形式；
并且其中式(I)化合物是单一的立体异构体或任何立体异构体的混合物。
27.如权利要求26所述的方法，其中对于钾盐的水合物或水合物的混合物合适的溶剂包括有机溶剂，并且其中对于洗涤分离出来的晶体合适的溶剂包括有机溶剂。
28.如权利要求26或27所述的方法，其中干燥步骤在与无水物形式的稳定域相关的条件下发生。
29.如权利要求28所述的方法，其中干燥步骤的条件包括与无水物形式的稳定域相关的具有特定水分压或者活度的用水润湿的穿透气。
30.如权利要求29所述的方法，其中穿透气是N2。
31.如权利要求26至30之一所述的干燥方法，其被严密地调节和控制以产生所述的无水物。
32.如权利要求19至31之一所述的方法，其中R1是-O-，且R2是任选地被一个或多个选自氟、氯和碘的取代基取代的苯基。
33.如权利要求32之一所述的方法，其中所述的晶体钾盐选自：
2-((2S，3R，4E，6E，10E，12S)-13-(4-氟苯氧基)-2，3，12-三羟基十三碳-4，6，10-三烯-8-炔基氧基)乙酸钾；
2-((2R，3R，4E，6E，10E，12S)-13-(4-氟苯氧基)-2，3，12-三羟基十三碳-4，6，10-三烯-8-炔基氧基)乙酸钾；
2-((2S，3S，4E，6E，10E，12S)-13-(4-氟苯氧基)-2，3，12-三羟基十三碳-4，6，10-三烯-8-炔基氧基)乙酸钾；
2-((2R，3S，4E，6E，10E，12S)-13-(4-氟苯氧基)-2，3，12-三羟基十三碳-4，6，10-三烯-8-炔基氧基)乙酸钾；
2-((2S，3R，4E，6E，10E，12R)-13-(4-氟苯氧基)-2，3，12-三羟基十三碳-4，6，10-三烯-8-炔基氧基)乙酸钾；
2-((2R，3R，4E，6E，10E，12R)-13-(4-氟苯氧基)-2，3，12-三羟基十三碳-4，6，10-三烯-8-炔基氧基)乙酸钾；
2-((2S，3S，4E，6E，10E，12R)-13-(4-氟苯氧基)-2，3，12-三羟基十三碳-4，6，10-三烯-8-炔基氧基)乙酸钾；和
2-((2R，3S，4E，6E，10E，12R)-13-(4-氟苯氧基)-2，3，12-三羟基十三碳-4，6，10-三烯-8-炔基氧基)乙酸钾。
34.如权利要求32之一所述的方法，其中所述晶体钾盐是2-((2S，3R，4E，6E，10E，12S)-13-(4-氟苯氧基)-2，3，12-三羟基十三碳-4，6，10-三烯-8-炔基氧基)乙酸钾：
Figure A2007800448570008C1
(Ia)。
35.一种药物组合物，其包含一种或多种药学上可接受的赋形剂和治疗有效量的如权利要求1至18之一所述的晶体钾盐。
36.如权利要求1至18之一所述的晶体钾盐在制造用于治疗具有以炎症为特征的疾病状态的哺乳动物的药物中的应用。
37.如权利要求36所述的应用，其中所述的哺乳动物是人类。
38.如权利要求36或37所述的应用，其中所述的疾病状态是炎性疾病或自身免疫疾病。
39.如权利要求38所述的应用，其中所述炎性疾病或自身免疫疾病选自：过敏性反应、变应性反应、变应性接触性皮炎、变应性鼻炎、化学和非特定刺激物接触性皮炎、荨麻疹、特应性皮炎、银屑病、与克罗恩病相关的瘘、囊袋炎、感染性或内毒素休克、失血性休克、休克样综合征、由癌症的免疫疗法诱导的毛细血管渗漏综合征、急性呼吸窘迫综合征、创伤性休克、免疫-和病原体-诱导的肺炎、免疫复合物-介导的肺部损伤、慢性阻塞性肺病，包括溃疡性结肠炎、克罗恩病和手术后创伤的炎性肠疾病，胃肠道溃疡，包括急性心肌缺血和梗塞、急性肾衰竭、缺血性肠病和急性失血或缺血性中风的与缺血-再灌注损伤相关的疾病，免疫-复合物-介导的肾小球肾炎，包括胰岛素-依赖性糖尿病、多发性硬化、类风湿关节炎、骨关节炎和系统性红斑狼疮的自身免疫疾病，急性和慢性器官移植排斥、移植动脉硬化症和纤维化，包括高血压、动脉粥样硬化、动脉瘤、严重下肢缺血、外周动脉闭塞性疾病和雷诺综合征的心血管疾病，包括糖尿病肾病、神经病和视网膜病的糖尿病并发症，包括黄斑变性和青光眼的眼的疾病，包括中风、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、脑炎和HIV痴呆中的延缓性神经退行性病变的神经退行性疾病，包括关节炎疼痛的炎性和神经性疼痛、包括龈炎的牙周病、耳感染、偏头痛、良性前列腺增生，包括但不限于白血病和淋巴瘤、前列腺癌、乳腺癌、肺癌、恶性黑素瘤、肾癌、头颈瘤和结直肠癌的癌症。
40.如权利要求38所述的应用，其中所述的炎性疾病或自身免疫疾病是选自克罗恩病、囊袋炎、溃疡性结肠炎和胃肠道溃疡的炎性肠病。
41.如权利要求38所述的应用，其中所述的炎性疾病或自身免疫疾病是克罗恩病。
42.如权利要求36或37所述的应用，其中所述的疾病状态是肺部或呼吸道炎性疾病。
43.如权利要求42所述的应用，其中所述的肺部或呼吸道炎性疾病选自：哮喘、慢性支气管炎、细支气管炎、闭塞性细支气管炎包括伴机化性肺炎的细支气管炎、呼吸道变应性炎症包括鼻炎和鼻窦炎、嗜酸细胞肉芽肿、肺炎、肺纤维化、结缔组织病的肺部表现、急性或慢性肺损伤、慢性阻塞性肺疾病、成人型呼吸窘迫综合征、和其他以嗜曙红细胞浸润为特征的肺部的非感染性炎性疾病。
44.治疗哺乳动物中以炎症为特征的疾病状态的方法，所述方法包括向有此需要的哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1至18之一所述的晶体钾盐。
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