CN102036714A - 晶体2-((2s，3r，4e，6e，10e，12s)-13-(4-氟苯氧基)-2，3，12-三羟基十三碳-4，6，10-三烯-8-炔)氧基)乙酸的无水形式和水合物形式 - Google Patents

晶体2-((2s，3r，4e，6e，10e，12s)-13-(4-氟苯氧基)-2，3，12-三羟基十三碳-4，6，10-三烯-8-炔)氧基)乙酸的无水形式和水合物形式 Download PDF

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Abstract

本发明涉及脂氧素A4类似物的晶体酸，其为无水形式以及水合物形式，所述无水形式在d＝20.48和d＝4.34处显示出特征峰，所述水合物形式在d＝9.8和d＝4.6处显示出特征峰。

Description

晶体2-((2S，3R，4E，6E，10E，12S)-13-(4-氟苯氧基)-2，3，12-三羟基十三碳-4，6，10-三烯-8-炔)氧基)乙酸的无水形式和水合物形式
技术领域
本发明涉及脂氧素A4类似物的固态晶体酸、它们在治疗以炎症为特征的疾病状态中的应用、以及包含所述类似物的晶体酸的药物组合物和它们的制备方法。
背景技术
脂氧素与白三烯、前列腺素和血栓素一起构成了一组统称为类二十烷酸的生物学活性的氧化脂肪酸。类二十烷酸通过酶的花生四烯酸级联从膜磷脂从头开始合成。从它们在1984年最初被发现起，越来越显然的是，作为结构上独特的一类类二十烷酸，脂氧素具有强的抗炎性质，这提示它们可能具有治疗潜力(Serhan，C.N.，Prostaglandins(1997)，Vol.53，pp.107-137；O′Meara，Y.M.等，Kidney Int.(Suppl.)(1997)，Vol.58，pp.S56-S61；Brady，H.R.等，Curr.Opin.Nephrol.Hypertens.(1996)，Vol.5，pp.20-27；和Serhan，C.N.，Biochem.Biophys.Acta.(1994)，Vol.1212，pp.1-25)。特别值得注意的是脂氧素拮抗白三烯以及其它促炎物质，如血小板活化因子、fMLP(甲酰-Met-Leu-Phe)肽、免疫复合物和TNFα的促炎功能的能力。因此，脂氧素为强力的抗嗜中性粒细胞物质，其抑制多形核粒细胞(PMN)趋化性、同型聚集、粘合、迁移跨越内皮和内皮细胞、着边/血细胞渗出和组织浸润(Lee，T.H.，等，Clin.Sci.(1989)，Vol.77，pp.195-203；Fiore，S.，等，Biochemistry(1995)，Vol.34，pp.16678-16686；Papyianni，A.，等，J.Immunol.(1996)，Vol.56，pp.2264-2272；Hedqvist，P.，等，Acta.Physiol.Scand.(1989)，Vol.137，pp.157-572；Papyianni，A.，等，Kidney Intl.(1995)，Vol.47，pp.1295-1302)。此外，脂氧素能够下调内皮P-选择素表达和PMN的粘合性(Papyianni，A.，等，J.Immunol.(1996)，Vol.56，pp.2264-2272)、支气管和血管平滑肌收缩、系膜细胞收缩和粘合性(Dahlen，S.E.，等，Adv.Exp.Med.Biol.(1988)，Vo..229，pp.107-130；Christie，P.E.，等，Am.Rev.Respir.Dis.(1992)，Vol.145，pp.1281-1284；Badr，K.F.，等，Proc.Natl.Acad.Sci.(1989)，Vol.86，pp.3438-3442；和Brady，H.R.，等，Am.J.Physiol.(1990)，Vol.259，pp.F809-F815)，以及嗜酸性细胞趋化性和脱粒(Soyombo，O.，等，Allergy(1994)，Vol.49，pp.230-234)。
脂氧素，特别是脂氧素A4的此独特的抗炎性质已促使人们关注它们在用作治疗炎性或自身免疫障碍以及肺和呼吸道炎症的治疗剂方面的潜力。显示出显著炎性浸润的这种障碍和炎症特别值得关注，且包括但不限于炎性肠病如克罗恩病(Crohn′s disease)、皮肤病(如银屑病)、类风湿性关节炎和呼吸障碍(如哮喘)。
如同其它内源性的类二十烷酸，天然存在的脂氧素是被快速代谢和灭活的不稳定的产物(Serhan，C.N.，Prostaglandins(1997)，Vol.53，pp.107-137)。这已限制了脂氧素领域的研究的发展，特别是关于脂氧素的抗炎性质的体内药理学分析。一些已授权的美国专利涉及具有脂氧素A4活性位点，但具有更长的组织半衰期的化合物。参见例如美国专利第5,441,951号和第5,648,512号。这些化合物保留了脂氧素A4受体结合活性，以及天然脂氧素的体外和体内抗炎性质(Takano，T.，等，J.Clin.Invest.(1998)，Vol.101，pp.819-826；Scalia，R.，等，Proc.Natl.Acad.Sci.(1997)，Vol.94，pp.9967-9972；Takano，T.，等，J.Exp.Med.(1997)，Vol.185，pp.1693-1704；Maddox，J.F.，等，J.Biol.Chem.(1997)，Vol.272，pp.6972-6978；Serhan，C.N.，等，Biochemistry(1995)，Vol.34，pp.14609-14615)。
本发明关注的脂氧素A4类似物公开于美国专利第6,831,186号和美国专利申请公布第2004/0162433号中。
本领域认识到如果固体药物物质为晶体而非无定形的，则会是特别有利的。通常，在通过自溶液结晶形成晶状固体期间，获得晶体产物的纯化。相比于无定形相，晶体固态形式可被极好地表征，且通常显示出较高的稳定性。通过将晶体固体用作药物产品的药物物质或成分，可避免可能的无定形相的重结晶，包括药物物质或药物产品的特性的变化。因此，需要美国专利第6,831,186号和美国专利申请公布第2004/0162433号中公开的脂氧素A4类似物的稳定的晶体固态形式。
发明内容
本发明涉及脂氧素A4类似物的强力的、选择性的和代谢上/化学上稳定的晶体酸，以及其在治疗哺乳动物，特别是人中的以炎症为特征的疾病状态如炎性或自身免疫障碍以及肺或呼吸道炎症中的应用。
因此，一方面，本发明涉及式(II)的脂氧素A4类似物的晶体游离酸：
Figure BPA00001257621800031
其中：
R1为-O-、-S(O)t-(其中t为0、1或2)，或直链或支链亚烷基链；且
R2为芳基(任选地被选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基和卤代烷氧基中的一个或多个取代基取代)或芳烷基(任选地被选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基和卤代烷氧基中的一个或多个取代基取代)；且
其中所述式(II)的化合物为单独的立体异构体或立体异构体的任何混合物。
本发明涵盖式(II)的游离酸的全部晶体形式。
另一方面，本发明涉及制备所述式(II)的酸的晶体形式的方法，所述方法包括i)将在适合的溶剂中的碱金属氢氧化物与在适合的溶剂中的对应于所述式(II)的酸的酯混合；ii)将所得混合物的pH调节为pH 3-4；iii)在晶体开始形成后，进一步将所述混合物的pH调节为pH 1-3；iv)将所得晶体从所得悬液中分离；和v)干燥所分离的晶体，以得到所述晶体酸。
另一方面，本发明涉及药物组合物，其包含治疗有效量的上述式(II)的晶体酸，和药学上可接受的赋形剂或赋形剂的混合物。
另一方面，本发明涉及上述式(II)的晶体酸在制备用于治疗哺乳动物的药物中的应用，所述哺乳动物具有以炎症为特征的疾病状态，如炎性或自身免疫障碍或肺或呼吸道炎症。
另一方面，本发明涉及治疗哺乳动物如人中以炎症为特征的疾病状态的方法，其中所述方法包括对有此需要的哺乳动物给药治疗有效量的上述式(II)的晶体酸。所述疾病状态可以为例如炎性或自身免疫障碍或肺或呼吸道炎症。
具体实施方式
本文引用的全部参考文献，包括美国专利、美国专利公布和期刊文章都援引加入本文。
A.定义
除本文清楚地说明外，本文所用的单数形式“a”、“an”和“the”包括复数的所指对象。例如，“化合物”是指一种或多种此类化合物，而“所述酶”包括特定的酶，以及本领域技术人员已知的其它的家族成员和其等价物。
除另有说明外，本文中全部百分数都以体积计。
此外，除有相反说明外，本说明书和所附权利要求中使用的以下术语具有所述含义：
“烷基”是指直链或支链烃链基团，其仅由碳和氢原子组成，无不饱和性，具有1至8个碳原子，且其与分子的其余部分通过单键相连，如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)等。
“亚烷基”是指直链或支链二价烃链，其仅由碳和氢原子组成，无不饱和性且具有1至8个碳原子，如亚甲基、亚乙基、亚丙基、正亚丁基等。
“烷氧基”是指式-ORa的基团，其中Ra为以上定义的烷基基团。
“芳基”是指苯基或萘基基团。除非另有说明，芳基基团可以任选地被选自由烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基或卤代烷氧基组成的组中的一个或多个取代基取代。除非说明书中另有说明，应理解这种取代可发生在芳基基团的任何碳上。
“芳烷基”是指式-RaRb的基团，其中Ra为以上定义的烷基基团，Rb为以上定义的芳基基团，如苄基等。如上所述，芳基基团可以任选地被取代。
“卤素”是指溴、氯、碘或氟。
“卤代烷基”是指被如上定义的一种或多种卤素基团取代的如上定义的烷基基团，如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基(1，3-二氟异丙基)、3-溴-2-氟丙基、1-溴甲基-2-溴乙基(1，3-二溴异丙基)等。
“卤代烷氧基”是指式-ORc的基团，其中Rc为如上定义的卤代烷基基团，如三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氯甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、1-氟甲基-2-氟乙氧基、3-溴-2-氟丙氧基、1-溴甲基-2-溴乙氧基等。
本文所用的“包合物”是指这样的物质：其将气体、液体或化合物以包合复合物的形式固定，使得此复合物可以固体形式处理，且包合的成分(或“客体”分子)随后通过溶剂的作用或通过熔化来释放。本文中，术语“包合物”与短语“包合分子”或短语“包合复合物”可交换地使用。本发明中所用的包合物由环糊精制备。普遍地知道环糊精具有与各种分子形成包合物(即包合化合物)的能力。参见如Inclusion Compounds，J.L.Atwood编辑，J.E.D.Davies，和D.D.MacNicol，London，Orlando，Academic Press，1984；Goldberg，I.，″The Significance of Molecular Type，Shape and Complementarity in Clathrate Inclusion″，Topics in Current Chemistry(1988)，Vol.149，pp.2-44；Weber，E.等，″Functional Group Assisted Clathrate Formation-Scissor-Like and Roof-Shaped Host Molecules″，Topics in Current Chemistry(1988)，Vol.149，pp.45-135；和MacNicol，D.D.等，″Clathrates and Molecular Inclusion Phenomena″，Chemical Society Reviews(1978)，Vol.7，No.1，pp.65-87。已知向环糊精包合物的转化增加特定化合物的稳定性和溶解度，因此有助于它们作为活性成分的应用。参见如Saenger，W.，″Cyclodextrin Inclusion Compounds in Research and Industry″，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.(1980)，Vol.19，pp.344-362；美国专利第4,886,788号(Schering AG)；美国专利第6,355,627号(Takasago)；美国专利第6,288,119号(Ono Pharmaceuticals)；美国专利第6,110,969号(Ono Pharmaceuticals)；美国专利第6,235,780号(Ono Pharmaceuticals)；美国专利第6,262,293号(Ono Pharmaceuticals)；美国专利第6,225,347号(Ono Pharmaceuticals)；和美国专利第4,935,446号(Ono Pharmaceuticals)。
“环糊精”是指由通过α(1-4)连接(linkage)而连接在一起的至少6个吡喃葡萄糖单元组成的环式寡糖。寡糖环与位于环面窄末端上的葡萄糖残基的伯羟基形成环面。仲吡喃葡萄糖羟基位于较宽的末端上。已经显示环糊精通过将分子结合入它们的空穴中而与水溶液中的疏水分子形成包合复合物。此复合物的形成保护“客体”分子免受蒸发的损失，免受氧、可见光和紫外光的攻击，和免受分子内和分子间反应。在复合物遇到温暖的潮湿环境(此时复合物将溶解并分离为客体分子和环糊精)之前，此复合物也起到“固定”挥发性物质的功能。对于本发明的目的，含六个葡萄糖单元的环糊精被称为α-环糊精，而具有七个和八个葡萄糖残基的环糊精分别被称为β-环糊精和γ-环糊精。对环糊精命名的最常见其它命名是将这些化合物命名为环链淀粉。
本文所用的“可商购”的化合物可从标准化学品提供商或其它商购来源获得，包括但不限于Acros Organics(Pittsburgh PA)、Aldrich Chemical(Milwaukee WI，包括Sigma Chemical和Fluka)、Apin Chemicals Ltd.(Milton Park UK)、Avocado Research(Lancashire U.K.)、BDH Inc.(Toronto，Canada)、Bionet(Cornwall，U.K.)、Chemservice Inc.(West Chester PA)、Crescent Chemical Co.(Hauppauge NY)、Eastman Organic Chemicals，Eastman Kodak Company(Rochester NY)、Fisher Scientific Co.(Pittsburgh PA)、Fisons Chemicals(Leicestershire UK)、Frontier Scientific(Logan UT)、ICN Biomedicals，Inc.(Costa Mesa CA)、Key Organics(Cornwall U.K.)、Lancaster Synthesis(Windham NH)、Maybridge Chemical Co.Ltd.(Cornwall U.K.)、Parish Chemical Co.(Orem UT)、Pfaltz & Bauer，Inc.(Waterbury CN)、Polyorganix(Houston TX)、Pierce Chemical Co.(Rockford IL)、Riedel de Haen AG(Hannover，Germany)、Spectrum Quality Product，Inc.(New Brunswick，NJ)、TCI America(Portland OR)、Trans World Chemicals，Inc.(Rockville MD)和Wako Chemicals USA，Inc.(Richmond VA)。
“哺乳动物”包括人和驯养的动物，如猫、狗、猪、牛、绵羊、山羊、马、兔等。
本文所用的“本领域普通技术人员公知的方法”可通过各种参考书和数据库确定。详述可用于本发明化合物的制备中的反应物的合成或为描述此制备的文章提供参考的适合的参考书和论文包括如″Synthetic Organic Chemistry″，John Wiley & Sons，Inc.，New York；S.R.Sandler等，″Organic Functional Group Preparations，″2nd Ed.，Academic Press，New York，1983；H.O.House，″Modern Synthetic Reactions″，2nd Ed.，W.A.Benjamin，Inc.Menlo Park，Calif.1972；T.L.Gilchrist，“Heterocyclic Chemistry”，2nd Ed.，John Wiley & Sons，New York，1992；J.March，“Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms and Structure”，4th Ed.，Wiley-Interscience，New York，1992。具体的和类似的反应物也可通过可在大多数公众图书馆和大学图书馆中获得的美国化学学会(American Chemical Society)的化学文摘服务(Chemical Abstract Service)编写的已知化合物索引确定，以及通过在线数据库确定(更详细的信息可联系American Chemical Society，Washington，D.C.，www.acs.org)。目录中已知但不可商购的化合物可通过常规的化学合成机构来制备，其中许多标准化学品供应机构(如上所列的那些)提供常规的合成服务。
“任选的”或“任选地”或“可”是指随后描述的事件或情况可发生或可不发生，且所述描述包括其中所述事件或情况发生的情形和其中所述事件或情况不发生的情形。例如，“任选地被取代的芳基”是指芳基基团可被取代或可不被取代，且所述描述既包括被取代的芳基基团也包括未被取代的芳基基团。
“多晶型物”是指本发明酸的多晶型形式。固体以无定形形式或晶体形式存在。在晶体形式的情况中，分子系统地位于三维晶格格位中。当化合物从溶液或浆料中结晶时，其可以不同空间点阵排列结晶，此性质被称为“多晶型现象”，不同的晶形单独地被称为“多晶型物”。对于一种或多种物理性质例如溶解度和溶解、真密度、晶形、压实行为、流动性质和/或固态稳定性，给定物质的不同多晶型可能彼此不同。在存在两种(或多种)多晶型形式的化学物质的情况中，在特定的温度下，在足够的一段时间后，不稳定的形式通常转化为热力学上更稳定的形式。当此转换不迅速时，热力学上不稳定的形式被称作“亚稳态”形式。然而，在常规储存条件下，亚稳态形式可显示出充分的化学和物理稳定性，以允许其用在商购形式中。在此情况中，虽然较不稳定，但亚稳态形式可显示出超过那些稳定形式的期望的性质，如更高的溶解度或更好的口服生物利用度。
“溶剂化物”是指包含本发明化合物的一个或多个分子以及溶剂的一个或多个分子或非化学计量含量的溶剂的集合体。溶剂可为水，在此情况众将溶剂合物被称为水合物。或者，溶剂可为有机溶剂。因此，式(II)的脂氧素A4类似物的酸可以水合物的形式存在，包括一水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物、非化学剂量水含量的脱水水合物等，以及相应的溶剂化形式。式(II)的酸可为真正的溶剂化物，而在其它情况中，盐可仅保留外来的水，或为水和一些外来溶剂的混合物。此外，式(II)的酸可以结晶无水形式存在。
参见如Byrn，S等“Solid State Chemistry of Drugs”，SSCI(1999)，对多晶型物和溶剂化物、它们的表征和性质，以及对药物和药品的相关性的讨论；和Stahl，P和Wermuth，C“Handbook of Pharmaceutical Salts”，Wiley(2002)，对盐、它们的制备和性质的讨论。
本文所用的用于进行合成步骤的“适合的条件”清楚地描述在本文中，或可通过参考涉及合成有机化学中所用方法的出版物来知晓。详述可用于本发明的化合物的制备的反应物的合成的上述参考书和论文也将提供用于进行本发明合成步骤的适合条件。
“适合的溶剂”是指与反应的组分和反应条件相容的任何溶剂。此术语涵盖一种溶剂或溶剂的混合物，且包括但不限于有机溶剂和水。适合的溶剂为本领域技术人员所熟知，或可通过参考涉及合成有机化学中所用方法的出版物而知晓。
“治疗有效量”是指当给药至有此需要的哺乳动物特别是人时足以实现对如上所定义的以炎症为特征的疾病状态的治疗的本发明酸的量。构成“治疗有效量”的本发明酸的量将根据盐、其溶剂化形式、待治疗的疾病状态和其严重性、待治疗的哺乳动物的年龄等变化，但可由本领域普通技术人员常规地确定。
本文所用的“治疗”涵盖治疗哺乳动物，优选人，中的以炎症为特征的疾病状态，如炎性或自身免疫障碍或肺或呼吸道炎症，且包括：
(i)预防障碍或炎症在哺乳动物中发生，特别是在当此哺乳动物易患所述障碍，但尚未确诊患有所述障碍时；
(ii)抑制障碍或炎症，即阻止其发展；或
(iii)缓解障碍或炎症，即引起障碍或炎症的消退。
式(II)的酸可包括一个或多个不对称中心，且可因此产生对映体、非对映体和在绝对立体化学方面可被定义为(R)-或(S)-，或(D)-或(L)-的其它立体异构形式。本发明意在包括全部这种可能的异构体，以及它们的外消旋和光学上纯的形式。有光学活性的(+)和(-)、(R)-和(S)-，或(D)-和(L)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术如使用手性柱的HPLC拆分。当本文所述的化合物包含烯烃双键或其它几何不对称中心时，除非另有说明，意在指化合物包括E和Z几何异构体两者。同样，也意在包括全部互变异构体形式。
“立体异构体”是指由通过相同键结合的相同原子组成，但具有不可互换的不同三维结构的化合物。本发明预期各种立体异构体和其混合物，且包括“对映体”，其是指其分子为彼此不能重叠的镜像的两种立体异构体。
本文所用的命名法为I.U.P.A.C.命名体系的改进形式。例如，其中R1为-O-且R2为4-氟苯基的式(II)的酸，即具有下式的酸在本文中被命名为2-((2S，3R，4E，6E，10E，12S)-13-(4-氟苯氧基)-2，3，12-三羟基十三碳-4，6，10-三烯-8-炔氧基)乙酸：
B.本发明的晶体酸
式(II)的化合物详述在美国专利第6,831,186号和美国专利申请公布第2004/0162433号中，其相关公开全部援引加入本文。
然而，出人意料地发现在早期开发期间，式(II)的酸的晶体形式的合成是难以发现的。晶体形式无法按照以上两个出版物中所述的步骤可靠地获得。
公知药物酸的晶体固态形式可显著地增加活性成分的稳定性。也已知晶体形式比无定形形式更稳定。
因此，进行了研究，其目的是找到用于制备式(II)化合物的适合的稳定固态晶体形式的合成途径：
Figure BPA00001257621800101
其中：
R1为-O-、-S(O)t-(其中t为0、1或2)或直链或支链亚烷基链；且
R2为芳基(任选地被选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基和卤代烷氧基中的一个或多个取代基取代)或芳烷基(任选地被选自烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基和卤代烷氧基中的一个或多个取代基取代)；
且其中式(II)的化合物为单独的立体异构体或立体异构体的任何混合物。
在一个实施方案中，本发明涉及式(II)的晶体酸，其中R1为-O-，且R2为任选地被选自氟、氯和碘中的一个或多个取代基取代的苯基。在另一个实施方案中，本发明的化合物为式(II)的晶体酸，其中R1为-O-，且R2为4-氟苯基。在其它实施方案中，化学物选自以下组中：
2-((2S，3R，4E，6E，10E，12S)-13-(4-氟苯氧基)-2，3，12-三羟基十三碳-4，6，10-三烯-8-炔氧基)乙酸；
2-((2R，3R，4E，6E，10E，12S)-13-(4-氟苯氧基)-2，3，12-三羟基十三碳-4，6，10-三烯-8-炔氧基)乙酸；
2-((2S，3S，4E，6E，10E，12S)-13-(4-氟苯氧基)-2，3，12-三羟基十三碳-4，6，10-三烯-8-炔氧基)乙酸；
2-((2R，3S，4E，6E，10E，12S)-13-(4-氟苯氧基)-2，3，12-三羟基十三碳-4，6，10-三烯-8-炔氧基)乙酸；
2-((2S，3R，4E，6E，10E，12R)-13-(4-氟苯氧基)-2，3，12-三羟基十三碳-4，6，10-三烯-8-炔氧基)乙酸；
2-((2R，3R，4E，6E，10E，12R)-13-(4-氟苯氧基)-2，3，12-三羟基十三碳-4，6，10-三烯-8-炔氧基)乙酸；
2-((2S，3S，4E，6E，10E，12R)-13-(4-氟苯氧基)-2，3，12-三羟基十三碳-4，6，10-三烯-8-炔氧基)乙酸；和
2-((2R，3S，4E，6E，10E，12R)-13-(4-氟苯氧基)-2，3，12-三羟基十三碳-4，6，10-三烯-8-炔氧基)乙酸。
在另一个实施方案中，本发明涉及晶体2-((2S，3R，4E，6E，10E，12S)-13-(4-氟苯氧基)-2，3，12-三羟基十三碳-4，6，10-三烯-8-炔氧基)乙酸：
Figure BPA00001257621800111
C.晶体2-((2S，3R，4E，6E，10E，12S)-13-(4-氟苯氧基)-2，3，12-三羟基十三 碳-4，6，10-三烯-8-炔氧基)乙酸的制备
制备晶体形式的2-((2S，3R，4E，6E，10E，12S)-13-(4-氟苯氧基)-2，3，12-三羟基十三碳-4，6，10-三烯-8-炔氧基)乙酸的方法可也用于制备其它式(II)化合物的晶体酸。通常，制备晶体2-((2S，3R，4E，6E，10E，12S)-13-(4-氟苯氧基)-2，3，12-三羟基十三碳-4，6，10-三烯-8-炔氧基)乙酸的方法是基于通过用碱处理，随后通过用酸处理将所得混合物进行酸化，而使具有下式(III)的酯的皂化：
Figure BPA00001257621800112
其中R为烷基或芳基。所得混合物形成混悬液，随后任选地将此混悬液冷却。将晶体从混悬液中分离并干燥以产生期望的晶体酸的水合物形式。
在具体实施方案中，将式(III)的酯溶解在适合的溶剂如甲醇、乙醇或四氢呋喃(THF)中。随后，将碱金属氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾溶解在适合的溶剂如甲醇、乙醇或水，或这些溶剂的混合物中。将碱金属氢氧化物的溶液加入酯的溶液中，或反过来。需要时，额外加入足量的水，以实现酸化时产物的适当结晶。
将所得混合物用适合的酸如盐酸(HCl)酸化以形成混悬液，将此混悬液分离并干燥。所分离晶体的干燥步骤限定了所制备的晶体酸的“水合物形式”。
D.2-((2S，3R，4E，6E，10E，12S)-13-(4-氟苯氧基)-2，3，12-三羟基十三碳 -4，6，10-三烯-8-炔氧基)乙酸的固态形式
根据本发明制备的2-((2S，3R，4E，6E，10E，12S)-13-(4-氟苯氧基)-2，3，12-三羟基十三碳-4，6，10-三烯-8-炔氧基)乙酸以晶体无水形式(称为多晶型物I)和晶体水合物形式，以及无定形相的形式存在。
表1
多晶型物I和水合物的X-射线粉末衍射数据-
d-值(锗单色化的CuKα1-辐射)
无水形式(多晶型物I)的晶体2-((2S，3R，4E，6E，10E，12S)-13-(4-氟苯氧基)-2，3，12-三羟基十三碳-4，6，10-三烯-8-炔氧基)乙酸在d＝20.48
Figure BPA00001257621800131
和d＝4.34处显示出特征峰，而2-((2S，3R，4E，6E，10E，12S)-13-(4-氟苯氧基)-2，3，12-三羟基十三碳-4，6，10-三烯-8-炔氧基)乙酸的晶体酸的水合物形式在d＝9.8和d＝4.6
Figure BPA00001257621800133
处显示出特征峰(参见图2和3)。
对XRPD的数据收集使用锗单色化的CuKα1-辐射(λ＝1.5406
Figure BPA00001257621800134
)以传输模式在自动STOE粉末衍射仪上进行。具有铜阳极的X-射线管在40kV和30mA下运行。2Θ扫描使用角分辨率为0.08°的小线性位置灵敏检测器，在3°≤2Θ≤35°和2°≤2Θ≤35°(步长0.5°)或7°≤2Θ≤35°(步长0.5°)(如果使用孔板)之间进行。将样品封装在通过双面胶带结合在一起的两个聚乙酸酯膜之间，或两个铝箔之间，以避免测定期间湿度的影响。数据获得和评价使用STOE WinXpow软件包进行。本领域普通技术人员将明白可获得具有测定误差的X-射线衍射图，所述测定误差取决于所用的测定条件。具体而言，众所周知X-射线衍射图的强度会波动，这取决于材料的晶体习性和所用的测定条件。还应理解的是，根据实验条件，相对强度也可改变，因此不应考虑确切的强度等级。此外，给定温度下的常规X-射线衍射图的衍射角θ的测定误差通常为约±0.1，应考虑到此测定误差的程度与上述衍射角有关。因此，对于X-射线粉末衍射图，本文使用的术语“约”意味着本发明的晶体形式不限于提供与本文公开附图所示的X-射线衍射图完全相同的X-射线衍射图的晶体形式。提供与附图公开的那些X-射线衍射图基本相同的X-射线衍射图的任何晶体形式都落入本发明的范围内。虽然X-射线衍射图不完全相同，但本领域普通技术人员有能力确定化合物的多晶型形式是否相同。
E.晶体2-((2S，3R，4E，6E，10E，12S)-13-(4-氟苯氧基)-2，3，12-三羟基十三 碳-4，6，10-三烯-8-炔氧基)乙酸的吸湿性
在大于60％的相对湿度下，游离酸的多晶型物I转化为水合物。其为吸湿性的，且在80％的相对湿度下吸收约8％的水分，这对应于物质的二水合物。水合是可逆的。在低于40％的相对湿度下，观察到转化为多晶型物I。图1中给出了吸附等温线。
对于吸湿性研究，在自动水吸附分析仪中进行数据收集。将约10mg待研究的固态形式的晶体酸暴露于具有预定的和恒定的相对湿度的连续氮气流。吹扫气的速率设定为200cm3/分钟。对于基本分析，在25℃下测定两个全循环(吸附/解吸附)。测定在0％相对湿度下开始以去除表层水。一旦达到恒定质量，则自动设定下一个湿度。在用于前述第一步开始的标准下，水吸附/解吸附在0％和90％相对湿度间以10％的幅度研究。此外，研究在约98％相对湿度下的吸附。数据使用DVSWin软件获得。
F.2-((2S，3R，4E，6E，10E，12S)-13-(4-氟苯氧基)-2，3，12-三羟基十三碳 -4，6，10-三烯-8-炔氧基)乙酸的相对化学稳定性
除了研究酸的多晶型物I的稳定性域(随相对湿度和温度变化)外，还测定了相对化学稳定性。
在4周内且在不同储存条件下，2-((2S，3R，4E，6E，10E，12S)-13-(4-氟苯氧基)-2，3，12-三羟基十三碳-4，6，10-三烯-8-炔氧基)乙酸的多晶型物I的相对化学稳定性显示在下表2中。
表2
Figure BPA00001257621800141
I.本发明晶体酸的实用性
式(II)的晶体酸具有类似于天然脂氧素A4的生物学活性，但具有更高的对于化学和代谢降解的抗性。因此，式(II)的晶体酸可用于治疗哺乳动物如人中的炎性或自身免疫障碍。具体而言，式(II)的晶体酸可用于抑制由嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、T淋巴细胞、NK细胞或导致炎性、免疫或自身免疫疾病的发病机理的其它免疫细胞介导的急性或慢性炎症或炎性或自身免疫应答。式(II)的晶体酸也可用于治疗增殖性障碍，包括但不限于与炎性或免疫应答错乱相关的那些，例如癌症。式(II)的晶体酸也可用作癌症发病机理中的血管生成应答的抑制剂。
因此，式(II)的晶体酸可用于治疗哺乳动物特别是人中的以下炎性或自身免疫障碍：过敏性反应；变态反应；过敏性接触性皮炎；过敏性鼻炎；化学和非特异性刺激物接触性皮炎；荨麻疹；特应性皮炎；银屑病；与克罗恩病有关的瘘；隐窝炎；感染性或内毒素休克；出血性休克；休克样综合征；由癌症免疫治疗引起的毛细血管渗漏综合征；急性呼吸窘迫综合征；外伤性休克；免疫诱导的和病原体诱导的肺炎；免疫复合物介导的肺损伤和慢性阻塞性肺病；炎性肠病(包括溃疡性结肠炎、克罗恩病和手术后创伤)；胃肠道溃疡；与缺血再灌注损伤相关的疾病(包括急性心肌缺血和梗死、急性肾衰竭、缺血性肠疾病和急性出血性或缺血性中风)；免疫复合物介导的肾小球性肾炎；自身免疫疾病(包括胰岛素依赖型糖尿病、多发性硬化、类风湿性关节炎、骨关节炎和系统性红斑狼疮)；急性和慢性器官移植排斥；移植动脉硬化和纤维化；心血管障碍(包括高血压、动脉硬化、动脉瘤、重症下肢缺血、周围动脉闭塞性疾病和雷诺综合征(Reynaud′s syndrome))；糖尿病并发症(包括糖尿病肾病、神经病和视网膜病)；眼病(包括黄斑变性和青光眼)；神经退行性障碍(包括中风中的迟发性神经退行性障碍、阿尔茨海默病、帕金森病、脑炎和HIV痴呆)；炎性和神经性疼痛，包括关节炎疼痛；牙周病，包括齿龈炎；耳感染；偏头痛；良性前列腺增生；癌症，包括但不限于白血病和淋巴瘤、前列腺癌、乳腺癌、肺癌、恶性黑素瘤、肾癌、头和颈肿瘤和结肠直肠癌。
式(II)的晶体酸还可用于治疗由实体瘤治疗中使用的表皮生长因子(EGF)或表皮生长因子受体(EGFR)的抑制剂诱导的毛囊炎。临床试验揭示了毛囊炎(表现为面部、胸部和上背上严重的痤疮样皮疹的毛囊的炎症)是此类治疗的主要剂量限制性副作用。此类毛囊炎与嗜中性粒细胞的浸润相关，表明由活性嗜中性粒细胞分泌的产物是炎症的起因。式(II)的晶体酸抑制嗜中性粒细胞或嗜酸性粒细胞介导的炎症，并因此可用于治疗此类毛囊炎，从而改进接受治疗的癌症患者的生活质量，并且还可提高EGF抑制剂或EGFR激酶抑制剂的剂量，或延长治疗的疗程，由此改善所需抑制剂的有效性。
式(II)的晶体酸还可用于治疗肺部和呼吸道炎症，包括但不限于哮喘、慢性支气管炎、细支气管炎、闭塞性细支气管炎(包括例如具有机化性肺炎的那些)、呼吸道的过敏性炎症(包括鼻炎和窦炎)、嗜酸细胞肉芽肿、肺炎、肺纤维化、结缔组织疾病的肺部表现、急性或慢性肺损伤、慢性阻塞性肺部疾病、成人呼吸窘迫综合征，和以嗜酸性粒细胞浸润为特征的肺的其他非感染性炎症。例如，式(II)的晶体酸可用于抑制：嗜酸性粒细胞介导的肺部或组织炎症；嗜中性粒细胞介导的肺部炎症；淋巴细胞介导的肺部炎症；细胞因子和趋化因子生成，包括白细胞介素-5、白细胞介素-13和嗜酸性粒细胞趋化因子(Eotaxin)；脂质介质产生，包括前列腺素E2和半胱氨酰白三烯；气管高反应性；和气管和肺泡炎症。
J.式(II)的晶体酸的测试
炎症的特点是嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和其他炎性细胞的粘附和迁移跨越内皮。还观察到发生在肺、胃肠道和其他器官中的细胞跨越极性上皮细胞迁移的类似过程。这些过程的细胞培养模型是可获得的，并已被用于显示脂氧素A4和稳定的脂氧素A4类似物抑制人嗜中性粒细胞跨越人内皮细胞和上皮细胞包括人肠上皮细胞系T84的迁移。因此，本领域技术人员能够通过实施类似于Colgan，S.P.，等，J.Clin.Invest.(1993)，Vol.92，No.1，pp.75-82；和Serhan，C.N.，等，Biochemistry(1995)，Vol.34，No.44，pp.14609-14615中描述的试验来测试式(II)的晶体酸抑制人嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞跨越人内皮细胞和上皮细胞迁移的能力。
可使用气囊模型(air pouch model)和/或酵母聚糖诱导的小鼠腹膜炎模型评价式(II)的晶体酸在治疗炎性反应中的体内有效性。这些是以炎性细胞浸润到局部区域中为特征的炎症的急性试验模型。参见，例如Ajuebor，M.N.，等，Immunology(1998)，Vol.95，pp.625-630；Gronert，K.，等，Am.J.Pathol.(2001)，Vol.158，pp.3-9；Pouliot，M.，等，Biochemistry(2000)，Vol.39.pp.4761-4768；Clish，C.B.，等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.(1999)，Vol.96，pp.8247-8252；和Hachicha，M.，等，J.Exp.Med.(1999)，Vol.189，pp.1923-30中描述的体内试验。
也可使用动物模型(即体内试验)测定式(II)的晶体酸在治疗哮喘和肺部及呼吸道的相关障碍中的有效性。参见，例如De Sanctis，G.T.等，Journal of Clinical Investigation(1999)，Vol.103，pp.507-515；和Campbell，E.M.，等，J.Immunol.(1998)，Vol.161，No.12，pp.7047-7053中描述的试验。
或者，也可通过采用美国专利第6,831,186号和美国专利申请公开第2004/0162433号中描述的试验来测试式(II)的晶体酸在所主张的使用方法中的有效性，这些相关公开都全文援引加入本文。
K.式(II)的晶体酸的给药
可通过可接受的给药方式或用于类似应用的试剂以纯净形式或在适合的药物组合物中，以单个立体异构体或立体异构体的任意混合物的形式，或以其环式糊精包合物的形式，或以溶剂化物或多晶型物的形式进行式(II)的晶体酸的给药。因此，给药可以是例如口服、经鼻、非胃肠道、经肺、局部、透皮或经直肠，以固体、半固体、冻干粉或液体剂型例如片剂、栓剂、丸剂、软弹性和硬质明胶胶囊剂、散剂、溶液剂、混悬剂、气溶胶或贴剂的形式给药，优选以适合精确剂量的单次给药的单位剂型给药。所述组合物可包含作为活性物质的本发明晶体酸和常规药物载体或赋形剂，此外，还可包括本领域中熟知的其他药用试剂、活性成分、载体、助剂等。
用于制备此类剂型的现行方法是已知的，或对本领域技术人员而言是显而易见的，参见例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，18th Ed.(Mack Publishing Company，Easton，Pennsylvania，1990)。在任何情况下，待给药的药物组合物均将包含治疗有效量的式(II)的晶体酸，以用于治疗以符合本发明教导的炎症为特征的疾病状态。
通常，取决于意图的给药模式，药学可接受的组合物将包含约0.1重量％至约99.9重量％的式(II)的晶体酸和约99.9重量％至约0.1重量％的适合的药物赋形剂。
在一个实施方案中，优选的给药途径是口服，使用可根据待治疗的疾病状态的严重程度调节的常规日常给药策略进行。对于此类口服给药，通过并入一种或多种通常采用的药学可接受的赋形剂形成包含式(II)的晶体酸的药学可接受的组合物。此类组合物采用溶液剂、混悬剂、片剂、丸剂、胶囊剂、散剂和缓释制剂等形式。
优选地，此类试剂可采用胶囊剂、囊片或片剂的形式，并因此常包含稀释剂、崩解剂、润滑剂和粘结剂。
也可将式(II)的晶体酸配制成包含置于载体中的活性成分的栓剂，所述载体在体内缓慢地溶解，例如常在此方面采用的那些。
例如，可通过将本发明的酸和任选存在的药学可接受的助剂溶解、分散等在载体例如水、盐水、水性葡萄糖、甘油和乙醇等中，从而形成溶液剂或混悬剂来制备药学可接受的液体组合物。
任选地，本发明的药物组合物还可包含少量的辅助物质例如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂和抗氧化剂等。
可将式(II)的晶体酸以药学有效量给药，所述药学有效量将随多种因素而改变，包括所采用的具体化合物的活性；式(II)的晶体酸的代谢稳定性和作用长度；患者的年龄、体重、健康状况、性别和饮食；给药的模式和时间；排泄速率；药物组合；待治疗的具体疾病状态的严重性；和接受治疗的主体。
实施例
以下实施例进一步描述了晶体2-((2S，3R，4E，6E，10E，12S)-13-(4-氟苯氧基)-2，3，12-三羟基十三碳-4，6，10-三烯-8-炔氧基)乙酸的制备。按照本文中描述且在实施例1-4中例举的一般方法，也可类似地制备式(II)的其他脂氧素A4类似物的晶体酸。
实施例1：无水形式的晶体2-((2S，3R，4E，6E，10E，12S)-13-(4-氟苯氧基)-2，3，12-三羟基十三碳-4，6，10-三烯-8-炔氧基)乙酸的制备
将叔丁基2-{[(4E，6E，10E)-(2S，3R，12S)-13-(4-氟苯氧基)-2，3，12-三羟基十三碳-4，6，10-三烯-8-炔-1-基]氧基}乙酸酯溶于甲苯/甲醇混合物中，并使用己烷和叔丁基甲基醚的混合物作为洗脱剂将其通过硅胶塞过滤。收集馏分并在真空中浓缩。
将3.3g的经过滤的叔丁基2-{[(4E，6E，10E)-(2S，3R，12S)-13-(4-氟苯氧基)-2，3，12-三羟基十三碳-4，6，10-三烯-8-炔-1-基]氧基}乙酸酯溶于10ml甲醇中。添加0.89ml的25重量％的氢氧化钠水溶液。在室温下1小时后，再添加0.27ml(w/w)的氢氧化钠水溶液。完全转化后，添加100ml水。使用3.7ml 2N盐酸将所得溶液的pH调节至pH 4，且产物开始结晶。再缓慢添加1.6ml 2N盐酸直到pH 2.5。将混悬液在室温下搅拌1小时。将反应瓶放置在冰/水冷却浴中，并再搅拌一小时。再添加1ml盐酸。过滤混悬液，用水洗涤所得晶体，并使用氮作为载气在真空干燥箱中在30℃/200m巴下干燥所述晶体。分离了2.3g浅棕色晶体。
实施例2：水合形式的晶体2-((2S，3R，4E，6E，10E，12S)-13-(4-氟苯氧基)-2，3，12-三羟基十三碳-4，6，10-三烯-8-炔氧基)乙酸的制备
将无水晶体游离酸(15mg)溶于0.1mL热乙腈中。通过在室温下缓慢蒸发溶剂浓缩所述溶液。
实施例3：水合形式的晶体2-((2S，3R，4E，6E，10E，12S)-13-(4-氟苯氧基)-2，3，12-三羟基十三碳-4，6，10-三烯-8-炔氧基)乙酸的制备
在约100℃下，将无水晶体游离酸(15mg)溶于0.1mL的水中。通过在室温下缓慢蒸发溶剂浓缩所得溶液。
实施例4：水合形式的晶体2-((2S，3R，4E，6E，10E，12S)-13-(4-氟苯氧基)-2，3，12-三羟基十三碳-4，6，10-三烯-8-炔氧基)乙酸的制备
将8毫克游离酸的多晶型物I在25℃和90％的相对湿度的条件下贮存。
尽管已经参考本发明的具体实施方式描述了本发明，但本领域技术人员应理解，可进行各种变化和等价替换而不脱离本发明的精神和范围。此外，可进行多种修改以使具体的情形、物质、组合物、方法、方法步骤或步骤适于本发明的目标、精神和范围。意图将所有这些改进均包含在所附的权利要求书的范围内。

Claims (12)

1.无水形式的晶体2-((2S，3R，4E，6E，10E，12S)-13-(4-氟苯氧基)-2，3，12-三羟基十三碳-4，6，10-三烯-8-炔氧基)乙酸
Figure FPA00001257621700011
其在d＝20.48
Figure FPA00001257621700012
和d＝4.34处显示出特征峰。
2.水合物形式的晶体2-((2S，3R，4E，6E，10E，12S)-13-(4-氟苯氧基)-2，3，12-三羟基十三碳-4，6，10-三烯-8-炔氧基)乙酸
其在d＝9.8
Figure FPA00001257621700014
和d＝4.6
Figure FPA00001257621700015
处显示出特征峰。
3.药物组合物，其包含一种或多种药学可接受的赋形剂和治疗有效量的权利要求1或2之一所述的晶体酸。
4.如权利要求1或2之一所述的晶体酸在制备用于治疗患有以炎症为特征的疾病状态的哺乳动物的药物中的应用。
5.如权利要求4所述的应用，其中所述哺乳动物是人。
6.如权利要求4或5所述的应用，其中所述疾病状态是炎性或自身免疫障碍。
7.如权利要求6所述的应用，其中所述炎性或自身免疫障碍选自由以下组成的组中：过敏性反应；变态反应；过敏性接触性皮炎；过敏性鼻炎；化学和非特异性刺激物接触性皮炎；荨麻疹；特应性皮炎；银屑病；与克罗恩病有关的瘘；隐窝炎；感染性或内毒素休克；出血性休克；休克样综合征；由癌症免疫治疗引起的毛细血管渗漏综合征；急性呼吸窘迫综合征；外伤性休克；免疫诱导的和病原体诱导的肺炎；免疫复合物介导的肺损伤；慢性阻塞性肺病；炎性肠病，包括溃疡性结肠炎、克罗恩病和手术后创伤；胃肠道溃疡；与缺血再灌注损伤相关的疾病，包括急性心肌缺血和梗死、急性肾衰竭、缺血性肠疾病和急性出血性或缺血性中风；免疫复合物介导的肾小球性肾炎；自身免疫疾病，包括胰岛素依赖型糖尿病、多发性硬化、类风湿性关节炎、骨关节炎和系统性红斑狼疮；急性和慢性器官移植排斥；移植动脉硬化和纤维化；心血管障碍，包括高血压、动脉硬化、动脉瘤、重症下肢缺血、周围动脉闭塞性疾病和雷诺综合征；糖尿病并发症，包括糖尿病肾病、神经病和视网膜病；眼病，包括黄斑变性和青光眼；神经退行性障碍，包括中风中的迟发性神经退行性障碍、阿尔茨海默病、帕金森病、脑炎和HIV痴呆；炎性和神经性疼痛，包括关节炎疼痛；牙周病，包括齿龈炎；耳感染；偏头痛；良性前列腺增生；癌症，包括但不限于白血病和淋巴瘤、前列腺癌、乳腺癌、肺癌、恶性黑素瘤、肾癌、头和颈肿瘤和结肠直肠癌。
8.如权利要求6所述的应用，其中所述炎性或自身免疫障碍为选自由克罗恩病、隐窝炎、溃疡性结肠炎和胃肠溃疡组成的组中的炎性肠病。
9.如权利要求6所述的应用，其中所述炎性或自身免疫障碍是克罗恩病。
10.如权利要求4或5所述的应用，其中所述疾病状态是肺或呼吸道炎症。
11.如权利要求10所述的应用，其中所述肺或呼吸道炎症选自以下组中：哮喘、慢性支气管炎、细支气管炎、闭塞性细支气管炎包括具有机化性肺炎的细支气管炎、呼吸道的过敏性炎症包括鼻炎和窦炎，嗜酸细胞肉芽肿、肺炎、肺纤维化、结缔组织疾病的肺部表现、急性或慢性肺损伤、慢性阻塞性肺部疾病、成人呼吸窘迫综合征，和以嗜酸性粒细胞浸润为特征的肺的其他非感染性炎症。
12.治疗哺乳动物中以炎症为特征的疾病状态的方法，所述方法包括向有此需要的哺乳动物给药治疗有效量的如权利要求1或2之一所述的晶体酸。
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