KR20110010755A - 결정질 2-((2ｓ,3ｒ,4ｅ,6ｅ,10ｅ,12ｓ)-13-(4-플루오로페녹시)-2,3,12-(트리히드록시트리데카-4,6,10-트리엔-8-이닐)옥시)아세트산의 무수물 및 수화물 형태 - Google Patents

결정질 2-((2ｓ,3ｒ,4ｅ,6ｅ,10ｅ,12ｓ)-13-(4-플루오로페녹시)-2,3,12-(트리히드록시트리데카-4,6,10-트리엔-8-이닐)옥시)아세트산의 무수물 및 수화물 형태

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KR20110010755A
KR20110010755A KR1020107027173A KR20107027173A KR20110010755A KR 20110010755 A KR20110010755 A KR 20110010755A KR 1020107027173 A KR1020107027173 A KR 1020107027173A KR 20107027173 A KR20107027173 A KR 20107027173A KR 20110010755 A KR20110010755 A KR 20110010755A
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Abstract

본 발명은 d = 20.48 Å 및 d = 4.34 Å에서 특성 피크를 나타내는, 무수 형태의 리폭신 A4 유사체의 결정질 산, 및 d = 9.8 Å 및 d = 4.6 Å에서 특성 피크를 나타내는, 수화물 형태의 리폭신 A4 유사체의 결정질 산에 관한 것이다.

Description

결정질 2-((2Ｓ,3Ｒ,4Ｅ,6Ｅ,10Ｅ,12Ｓ)-13-(4-플루오로페녹시)-2,3,12-(트리히드록시트리데카-4,6,10-트리엔-8-이닐)옥시)아세트산의 무수물 및 수화물 형태 {ANHYDROUS AND HYDRATE FORMS OF CRYSTALLINE 2-((2S,3R,4E,6E,10E,12S)-13-(4-FLUOROPHENOXY)-2,3,12-(TRIHYDROXYTRIDECA-4,6,10-TRIEN-8-YNYL)OXY)ACETIC ACID}
본 발명은 리폭신 (lipoxin) A4 유사체의 고체상 결정질 산, 염증을 특징으로 하는 질환-상태의 치료에서의 그의 용도, 상기 유사체의 결정질 산을 함유하는 제약 조성물, 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
리폭신은 류코트리엔, 프로스타글란딘 및 트롬복산과 함께 에이코사노이드 (eicosanoid)로 집합적으로 지칭되며, 생물학적으로 활성인 산소화 지방산 군을 구성한다. 에이코사노이드는 모두, 효소의 아라키돈산 캐스케이드를 통해 막 인지질로부터 새롭게 합성된다. 1984년의 최초 발견 이후, 구조적으로 독특한 부류의 에이코사노이드인 리폭신이 치료적 잠재력을 가질 수 있음을 시사하는 강력한 항-염증 특성을 보유한다는 것이 명백해졌다 (문헌 [Serhan, C.N., Prostaglandins (1997), Vol. 53, pp. 107-137]; [O'Meara, Y.M. et al., Kidney Int. (Suppl.) (1997), Vol. 58, pp. S56-S61]; [Brady, H.R. et al., Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. (1996), Vol. 5, pp. 20-27]; 및 [Serhan, C.N., Biochem. Biophys. Acta. (1994), Vol. 1212, pp. 1-25]). 혈소판 활성화 인자, fMLP (포르밀-Met-Leu-Phe) 펩티드, 면역 복합체 및 TNFα와 같은 여타 염증 요인 이외에도 류코트리엔의 전구-염증 기능을 길항하는 리폭신의 능력이 특히 흥미롭다. 따라서, 리폭신은 다형호중구 (PMN) 화학주성, 동형 응집, 유착, 내피 및 상피 세포를 통한 이동, 변연화/누출 및 조직 침윤을 억제하는 강력한 항-호중구제이다 (문헌 [Lee, T.H., et al., Clin. Sci. (1989), Vol. 77, pp. 195-203]; [Fiore, S., et al., Biochemistry (1995), Vol. 34, pp. 16678-16686]; [Papyianni, A., et al., J. Immunol. (1996), Vol. 56, pp. 2264-2272]; [Hedqvist, P., et al., Acta. Physiol. Scand. (1989), Vol. 137, pp. 157-572]; [Papyianni, A., et al., Kidney Intl. (1995), Vol. 47, pp. 1295-1302]). 또한, 리폭신은 내피 P-셀렉틴 발현 및 PMN의 유착 (문헌 [Papyianni, A., et al., J. Immunol. (1996), Vol. 56, pp. 2264-2272]), 기관지 및 혈관 평활근 수축, 혈관간 세포 수축 및 유착 (문헌 [Dahlen, S.E., et al., Adv. Exp. Med. Biol. (1988), Vol. 229, pp. 107-130]; [Christie, P.E., et al., Am. Rev. Respir. Dis. (1992), Vol. 145, pp. 1281-1284]; [Badr, K.F., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (1989), Vol. 86, pp. 3438-3442]; 및 [Brady, H.R., et al., Am. J. Physiol. (1990), Vol. 259, pp. F809-F815]), 및 호산구 화학주성 및 탈과립화 (문헌 [Soyombo, O., et al., Allergy (1994), Vol. 49, pp. 230-234])를 하향-조절할 수 있다.
리폭신, 특히 리폭신 A4의 독특한 항-염증 프로파일은 염증성 또는 자가면역성 장애 및 폐 및 기도 염증의 치료를 위한 치료제로서의 잠재력을 개발하는 것에 대한 관심을 촉진시켰다. 현저한 염증성 침윤물을 나타내는 장애 및 염증이 특히 흥미로우며, 이는 염증성 장 질환, 예컨대 크론 질환 (Crohn's disease), 피부 질환 (예컨대, 건선), 류마티스성 관절염 및 호흡기 장애 (예컨대, 천식) (이에 제한되지는 않음)를 포함한다.
다른 내인성 에이코사노이드와 마찬가지로, 천연 리폭신은 신속하게 대사 및 불활성화되는 불안정한 생성물이다 (문헌 [Serhan, C.N., Prostaglandins (1997), Vol. 53, pp. 107-137]). 이는, 특히 리폭신의 항-염증 프로파일의 생체내 약리학적 평가와 관련하여 리폭신 분야 연구의 발전을 제한하였다. 리폭신 A4의 활성 부위를 가지면서도 조직 반감기가 더 긴 화합물에 관한 여러 미국 특허가 허여되었다. 예를 들어, 미국 특허 제5,441,951호 및 5,648,512호를 참조한다. 상기 화합물은 리폭신 A4 수용체 결합 활성 및 천연 리폭신의 강력한 시험관내 및 생체내 항-염증 특성을 갖는다 (문헌 [Takano, T., et al., J. Clin. lnvest. (1998), Vol. 101, pp. 819-826]; [Scalia, R., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (1997), Vol. 94, pp. 9967-9972]; [Takano, T., et al., J. Exp. Med. (1997), Vol. 185, pp. 1693-1704]; [Maddox, J.F., et al., J. Biol. Chem. (1997), Vol. 272, pp. 6972-6978]; [Serhan, C.N., et al., Biochemistry (1995), Vol. 34, pp. 14609-14615]).
본 발명의 관심 리폭신 A4 유사체는 미국 특허 제6,831,186호 및 미국 특허 출원 공개 공보 제2004/0162433호에 개시되어 있다.
당업계에서는 고체 제약학적 물질이 비정질인 것보다는 결정질인 것이 특히 유리한 것으로 인식되어 있다. 전형적으로 용액으로부터의 결정화에 의한 결정질 고체의 형성 동안에 결정질 생성물의 정제가 달성된다. 결정질 고체상 형태는 매우 잘 특성분석될 수 있으며, 일반적으로 비정질 상에 비해 높은 안정성을 나타낸다. 결정질 고체를 약물 물질 또는 약품의 성분으로서 사용함으로써, 약물 물질 또는 약품의 특성 변화를 비롯한 비정질 상의 잠재적 재결정화가 방지된다. 따라서, 미국 특허 제6,831,186호 및 미국 특허 출원 공개 공보 제2004/0162433호에 개시된 리폭신 A4 유사체의 안정한 결정질 고체상 형태가 요구되고 있다.
<발명의 요약>
본 발명은 리폭신 A4 유사체의 강력하고 선택적이며 대사적으로/화학적으로 안정한 결정질 산, 및 포유동물, 특히 인간에서 염증성 또는 자가면역성 장애 및 폐 또는 기도 염증과 같이 염증을 특징으로 하는 질환-상태의 치료에 있어서 그의 용도에 관한 것이다.
따라서, 한 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 리폭신 A4 유사체의 결정질 유리 산에 관한 것이며, 화학식 II의 화합물은 단일 입체이성질체 또는 임의의 입체이성질체 혼합물이다.
<화학식 II>
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 -O-, -S(O)t- (여기서, t는 0, 1 또는 2임), 또는 선형 또는 분지형 알킬렌 쇄이고;
R2는 아릴 (알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬 및 할로알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환됨) 또는 아르알킬 (알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬 및 할로알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환됨)이다.
본 발명은 화학식 II의 유리 산의 모든 결정질 형태를 포함한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 i) 적합한 용매 중의 알칼리 히드록시드를 적합한 용매 중의 화학식 II의 산에 상응하는 에스테르와 함께 혼합하고, ii) 생성된 혼합물의 pH를 3 내지 4로 조정하고, iii) 결정이 형성되기 시작한 후에 혼합물의 pH를 1 내지 3으로 추가로 조정하고, iv) 생성된 현탁액으로부터, 생성된 결정을 단리하고, v) 단리된 결정을 건조시켜 결정질 산을 얻는 것을 포함하는, 화학식 II의 산의 결정질 형태의 제조 방법에 관한 것이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 치료적 유효량의 상기 화학식 II의 결정질 산 및 제약상 허용되는 부형제 또는 부형제들의 혼합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 염증성 또는 자가면역성 장애 또는 폐 또는 기도 염증과 같이 염증을 특징으로 하는 질환-상태를 갖는 포유동물의 치료용 의약의 제조를 위한, 앞서 기재된 바와 같은 화학식 II의 결정질 산의 용도에 관한 것이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 염증을 특징으로 하는 질환-상태의 치료가 필요한 포유동물에게 치료적 유효량의 앞서 기재된 바와 같은 화학식 II의 결정질 산을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물, 예컨대 인간에서 염증을 특징으로 하는 질환-상태를 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기 질환-상태는, 예를 들어 염증성 또는 자가면역성 장애 또는 폐 또는 기도 염증일 수 있다.
미국 특허, 미국 특허 출원 공개 공보 및 저널 논문을 비롯한, 본원에 인용된 모든 문헌은 그 전체 내용이 본원에 포함된다.
A. 정의
본원에서 사용된 단수형의 부정관사 및 정관사는 문맥에서 달리 명백하게 기술되지 않는 한 복수의 대상을 포함한다. 예를 들어, "화합물"은 하나 이상의 화합물을 지칭하고, "효소"는 특정 효소뿐만 아니라 당업자에게 공지된 다른 군 구성원 및 그의 등가물을 포함한다.
본원에서 모든 백분율은 달리 표시되지 않는 한 부피 기준이다.
또한, 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 다음과 같은 용어들은 달리 명시되지 않는다면, 하기 의미를 갖는다.
"알킬"은 탄소 및 수소 원자만으로 구성되며, 불포화를 함유하지 않고, 1 내지 8개의 탄소 원자를 가지며, 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 부착되는 선형 또는 분지형의 탄화수소 쇄 라디칼, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸 (이소프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸 (t-부틸) 등을 지칭한다.
"알킬렌 쇄"은 탄소 및 수소만으로 구성되며, 불포화를 함유하지 않고, 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형의 2가 탄화수소 쇄, 예를 들어 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌 등을 지칭한다.
"알콕시"는 화학식 -ORa의 라디칼 (식 중, Ra는 앞서 정의된 바와 같은 알킬 라디칼임)을 지칭한다.
"아릴"은 페닐 또는 나프틸 라디칼을 지칭한다. 달리 언급되지 않는 한, 아릴 라디칼은 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬 또는 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는다면, 상기 치환은 아릴 라디칼의 임의의 탄소에서 발생할 수 있는 것으로 이해한다.
아르알킬은 화학식 -RaRb의 라디칼 (식 중, Ra는 앞서 정의된 바와 같은 알킬 라디칼이고, Rb는 앞서 정의된 바와 같은 아릴 라디칼임), 예를 들어 벤질 등을 지칭한다. 아릴 라디칼은 앞서 기재된 바와 같이 임의로 치환될 수 있다.
"할로"는 브로모, 클로로, 요오도 또는 플루오로를 지칭한다.
"할로알킬"은 앞서 정의된 바와 같은 하나 이상의 할로 라디칼에 의해 치환된, 앞서 정의된 바와 같은 알킬 라디칼, 예를 들어 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리클로로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸 (1,3-디플루오로이소프로필), 3-브로보-2-플루오로프로필, 1-브로모메틸-2-브로모에틸 (1,3-디브로모이소프로필) 등을 지칭한다.
"할로알콕시"는 화학식 -ORc의 라디칼 (식 중, Rc는 앞서 정의된 바와 같은 할로알킬 라디칼임), 예를 들어 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리클로로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 1-플루오로메틸-2-플루오로에톡시, 3-브로모-2-플루오로프로폭시, 1-브로모메틸-2-브로모에톡시 등을 지칭한다.
본원에서 사용된 "클라트레이트 (clathrate)"는 기체, 액체 또는 화합물을 고정시키는 포접 복합체로서의 물질을 나타내며, 이때 복합체는 고체 형태로 취급될 수 있고, 포접된 성분 (또는 "게스트 (guest)" 분자)은 용매의 작용 또는 용융에 의해 추후 방출된다. 용어 "클라트레이트"는 본원에서 용어 "포접 분자" 또는 용어 "포접 복합체"와 상호교환적으로 사용된다. 본 발명에서 사용되는 클라트레이트는 시클로덱스트린으로부터 제조된다. 시클로덱스트린은 각종 분자와의 클라트레이트 (즉, 포접 화합물)를 형성할 수 있는 능력을 갖는 것으로 널리 알려져 있다. 예를 들어, 문헌 [Inclusion Compounds, edited by J.L. Atwood, J.E.D. Davies, and D.D. MacNicol, London, Orlando, Academic Press, 1984]; [Goldberg, I., "The Significance of Molecular Type, Shape and Complementarity in Clathrate Inclusion", Topics in Current Chemistry (1988), Vol. 149, pp. 2-44]; [Weber, E. et al., "Functional Group Assisted Clathrate Formation - Scissor-Like and Roof-Shaped Host Molecules", Topics in Current Chemistry (1988), Vol. 149, pp. 45-135]; 및 [MacNicol, D.D. et al., "Clathrates and Molecular Inclusion Phenomena", Chemical Society Reviews (1978), Vol. 7, No. 1, pp. 65-87]을 참조한다. 시클로덱스트린 클라트레이트로의 전환은 특정 화합물의 안정성 및 용해도를 증가시켜 약제로서의 그의 용도를 용이하게 하는 것으로 알려져 있다. 예를 들어, 문헌 [Saenger, W., "Cyclodextrin Inclusion Compounds in Research and Industry", Angew. Chem. Int. Ed. Engl. (1980), Vol. 19, pp. 344-362]; 미국 특허 제4,886,788호 (쉐링 아게 (Schering AG)); 미국 특허 제6,355,627호 (타카사고 (Takasago)); 미국 특허 제6,288,119호 (오노 파마슈티컬즈 (Ono Pharmaceuticals)); 미국 특허 제6,110,969호 (오노 파마슈티컬즈); 미국 특허 제6,235,780호 (오노 파마슈티컬즈); 미국 특허 제6,262,293호 (오노 파마슈티컬즈); 미국 특허 제6,225,347호 (오노 파마슈티컬즈); 및 미국 특허 제4,935,446호 (오노 파마슈티컬즈)를 참조한다.
"시클로덱스트린"은, α(1-4) 결합에 의해 함께 결합된 6개 이상의 글루코피라노스 단위로 구성된 시클릭 올리고사카라이드를 나타낸다. 올리고사카라이드 고리는 글루코스 잔기의 제1 히드록실 기(토러스의 좁은 말단 상에 놓임)와의 토러스를 형성한다. 제2 글루코피라노스 히드록실 기는 넓은 말단 상에 위치한다. 시클로덱스트린은, 그의 공동에 수용액 중의 소수성 분자를 결합시킴으로써 소수성 분자와의 포접 복합체를 형성하는 것으로 밝혀졌다. 이러한 복합체의 형성은, "게스트" 분자를 증발 손실, 산소, 가시광 및 자외선광의 공격, 및 분자내 및 분자간 반응으로부터 보호한다. 이러한 복합체는 또한, 복합체가 온습 환경과 대면할 때까지 (대면시, 복합체는 용해되어 게스트 분자 및 시클로덱스트린으로 해리됨) 휘발성 물질을 "고정"시키는 기능을 한다. 본 발명의 목적상, 시클로덱스트린을 함유하는 6-글루코스 단위는 α-시클로덱스트린으로 특정되며, 7개 및 8개의 글루코스 잔기를 갖는 시클로덱스트린은 각각, β-시클로덱스트린 및 γ-시클로덱스트린으로 지칭된다. 시클로덱스트린 명명법의 가장 흔한 별법은 이들 화합물을 시클로아밀로스로 칭하는 것이다.
본원에서 사용되는 바와 같이 "시판중"인 화합물은 어크로스 오가닉스 (Acros Organics, 미국 펜실베이니아주 피츠버그), 알드리치 케미컬 (Aldrich Chemical, 미국 위스콘신주 밀워키, 시그마 케미컬 (Sigma Chemical) 및 플루카 (Fluka) 포함), 아핀 케미컬즈 리미티드 (Apin Chemicals, Ltd., 영국 밀튼 파크), 아보카도 리서치 (Avocado Research, 영국 랭커셔), BDH 인코포레이티드 (BDH Inc., 캐나다 토론토), 바이오넷 (Bionet, 영국 콘월), 켐서비스 인코포레이티드 (Chemservice Inc., 미국 펜실베이니아주 웨스트 체스터), 크레센트 케미컬 컴퍼니 (Crescent Chemical Co. (미국 뉴욕주 하우포지), 이스트먼 오가닉 케미컬즈 (Eastman Organic Chemicals), 이스트먼 코닥 컴퍼니 (Eastman Kodak Company) (미국 뉴욕주 로체스터), 피셔 사이언티픽 컴퍼니 (Fisher Scientific, Co., 미국 펜실베이니아주 피츠버그), 파이선즈 케미컬즈 (Fisons Chemicals, 영국 레세스터셔), 프론티어 사이언티픽 (Frontier Scientific, 미국 유타주 로건), ICN 바이오메디컬즈, 인코포레이티드 (ICN Biomedicals, Inc., 미국 캘리포니아주 코스타 메사), 키 오가닉스 (Key Organics, 영국 콘월), 랭커스터 신세시스 (Lancaster Synthesis, 미국 뉴 햄프셔주 윈덤), 메이브릿지 케미컬 컴퍼니 리미티드 (Maybridge Chemical Co. Ltd., 영국 콘월), 패리쉬 케미컬 컴퍼니 (Parish Chemical Co., 미국 유타주 오렘), 팔츠 앤드 바우어, 인코포레이티드 (Pfaltz ＆ Bauer, Inc., 미국 코네티컷주 워터베리), 폴리오가닉스 (Polyorganix, 미국 텍사스주 휴스턴), 피어스 케미컬 컴퍼니 (Pierce Chemical Co., 미국 일리노이주 록포드), 리델 데 헨 아게 (Riedel de Haen AG, 독일 하노버), 스펙트럼 퀄리티 프로덕트, 인코포레이티드 (Spectrum Quality Product, Inc., 미국 뉴 저지주 뉴 브런스윅), TCI 아메리카 (TCI America, 미국 오레건주 포틀랜드), 트랜스 월드 케미컬즈, 인코포레이티드 (Trans World Chemicals, Inc., 미국 메릴랜드주 락빌) 및 와코 케미컬즈 USA, 인코포레이티드 (Wako Chemicals USA, Inc., 미국 버지니아주 리치몬드) (이에 제한되지는 않음)를 비롯한, 표준 화학물질 공급처 및 여타 상업적 공급원으로부터 입수할 수 있다.
"포유동물"은 인간 및 가축 동물, 예컨대 고양이, 개, 돼지, 소, 양, 염소, 말, 토끼 등을 포함한다.
본원에서 사용된 "당업자에게 공지된 방법"은 다양한 참고 서적 및 데이타베이스를 통해 확인될 수 있다. 본 발명의 화합물의 제조에 유용한 반응물들의 합성을 상술하거나, 상기 제조를 기술하는 논문에 대한 참고를 제공하는 적합한 참고 서적 및 논문에는, 예를 들어 문헌 ["Synthetic Organic Chemistry", John Wiley ＆ Sons, Inc., New York]; [S.R. Sandler et al., "Organic Functional Group Preparations," 2nd Ed., Academic Press, New York, 1983]; [H.O. House, "Modern Synthetic Reactions", 2nd Ed., W.A. Benjamin, Inc. Menlo Park, Calif. 1972]; [T.L. Gilchrist, "Heterocyclic Chemistry", 2nd Ed., John Wiley ＆ Sons, New York, 1992]; [J. March, "Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure", 4th Ed., Wiley-Interscience, New York, 1992]가 포함된다. 또한, 특정 및 유사한 반응물들은 미국 화학 협회의 화학물질 적요 서비스 (Chemical Abstract Service)에 의해 마련된 공지 화학물질 색인을 통해 확인될 수 있고, 이는 대부분의 공공 및 대학 도서관에서, 그리고 온라인 데이타베이스를 통해 입수할 수 있다 (세부 사항을 위해서는 미국 워싱턴 D.C.에 있는 미국 화학 협회의 www.acs.org에 접속할 수 있음). 공지되어 있으나 카탈로그에서는 시판되지 않는 화학물질은 주문형 화학물질 합성 회사에 의해 제조될 수 있으며, (앞서 열거된 것들과 같은) 표준 화학물질 공급처의 대부분은 주문형 합성 서비스를 제공한다.
"임의적인" 또는 "임의로" 또는 "일 수 있음"이란, 후술되는 사건 또는 상황이 발생할 수 있거나 발생하지 않을 수 있다는 것, 그리고 해당 기재가 상기 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 발생하지 않는 경우를 포함한다는 것을 의미한다. 예를 들어, "임의로 치환된 아릴"이란, 아릴 라디칼이 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있다는 것, 그리고 상기 기재가 치환된 아릴 라디칼 및 치환이 없는 아릴 라디칼 둘 다를 포함한다는 것을 의미한다.
"다형체 (polymorph)"는 본 발명의 산의 결정질 형태를 지칭한다. 고체는 비정질 또는 결정질 형태로 존재한다. 결정질 형태의 경우, 분자는 3차원 격자 부위에 체계적으로 위치한다. 화합물이 용액 또는 슬러리로부터 결정화될 때, 이는 다양한 공간 격자 배열로 결정화될 수 있으며 (즉, "다형성"으로 지칭되는 특성), 다양한 결정 형태는 각각 "다형체"로 지칭된다. 주어진 물질의 다양한 다형체 형태는 하나 이상의 물리적 특성, 예컨대 가용성 및 용해도, 진성 밀도, 결정형, 압밀 거동, 유동 특성 및/또는 고체상 안정성을 참조하여 서로 구별될 수 있다. 둘 (또는 셋 이상)의 다형체 형태로 존재하는 화학 물질의 경우, 불안정한 형태는 일반적으로, 주어진 온도에서 충분한 기간 후에 열역학적으로 더 안정한 형태로 전환된다. 이러한 변형이 신속하게 진행되지 않는다면, 열역학적으로 불안정한 형태는 "준안정" 형태로 지칭된다. 그러나, 준안정 형태는 시판 형태의 사용이 가능하도록 정상 저장 조건 하에 충분한 화학적 및 물리적 안정성을 나타낼 수 있다. 이러한 경우, 준안정 형태는 비록 덜 안정하더라도, 안정한 형태에 비해 바람직한 특성, 예컨대 향상된 용해도 또는 우수한 경구 생체이용률을 나타낼 수 있다.
"용매화물"은 본 발명의 화합물의 하나 이상의 분자를 하나 이상의 용매 분자 또는 비-화학양론적 함량의 용매와 함께 포함하는 응집물을 지칭한다. 용매는 물일 수 있으며, 이러한 경우에 용매화물은 수화물로 지칭된다. 별법으로, 용매는 유기 용매일 수 있다. 따라서, 화학식 II의 리폭신 A4 유사체의 산은 1수화물, 2수화물, 반수화물, 1½수화물, 3수화물, 4수화물, 비-화학양론적 물 함량을 갖는 탈수화 수화물 등을 비롯한 수화물, 및 상응하는 용매화물 형태로서 존재할 수 있다. 화학식 II의 산은 진성 용매화물일 수 있고, 다른 경우에는 염이 불특정 물을 보유하거나 물 및 어떤 불특정 용매의 혼합물일 수 있다. 또한, 화학식 II의 산은 결정질 무수 형태로 존재할 수 있다.
예를 들어, 다형체 및 용매화물, 이들의 특성분석 및 성질, 및 약물 물질 및 약품의 관련성의 논의에 관해서는 문헌 [Byrn, S et al. "Solid State Chemistry of Drugs", SSCI (1999)]을 참조하고, 염, 그의 제조 및 특성의 논의에 관해서는 문헌 [Stahl, P and Wermuth, C "Handbook of Pharmaceutical Salts", Wiley (2002)]를 참조한다.
본원에서 사용된, 합성 단계를 수행하기 위한 "적합한 조건"은 본원에 명시적으로 제공되어 있거나, 또는 합성 유기 화학에서 이용되는 방법에 관한 문헌을 참조함으로써 확인될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 제조에 유용한 반응물들의 합성을 상술하는, 앞서 기재된 바와 같은 참고 서적 및 논문은 본 발명에 따른 합성 단계를 수행하기 위한 적합한 조건을 제공할 것이다.
"적합한 용매"는 반응 성분 및 반응 조건에 적합한 임의의 용매를 지칭한다. 상기 용어는 하나의 용매 또는 용매들의 혼합물을 포함하며, 유기 용매 및 물 (이에 제한되지는 않음)을 포함한다. 적합한 용매는 당업자에게 알려져 있거나, 또는 합성 유기 화학에서 이용되는 방법에 관한 문헌을 참조함으로써 확인될 수 있다.
"치료적 유효량"은, 염증을 특징으로 하는 질환-상태의 치료가 필요한 포유동물, 특히 인간에게 투여되는 경우, 염증을 특징으로 하는 질환-상태에 대해 하기 정의된 치료를 수행하기에 충분한 양의 본 발명의 산을 지칭한다. "치료적 유효량"을 구성하는 본 발명의 산의 양은 염, 그의 용매화물 형태, 치료할 질환-상태 및 그의 중증도, 치료할 포유동물의 연령 등에 따라 달라질 것이되, 당업자에 의해 관례적으로 결정될 수 있다.
본원에서 사용된 "치료하는" 또는 "치료"는 포유동물, 바람직하게는 인간에서 염증을 특징으로 하는 질환-상태, 예컨대 염증성 또는 자가면역성 장애, 또는 폐 또는 기도 염증의 치료를 포함하며,
(i) 특히 장애에 걸리기 쉬운 포유동물이 아직 장애에 걸린 것으로 진단되지 않은 경우, 상기 포유동물에서 장애 또는 염증의 발생을 방지하는 것,
(ii) 장애 또는 염증을 억제하는 것, 즉 장애 또는 염증의 발달을 저지하는 것; 또는
(iii) 장애 또는 염증을 경감시키는 것, 즉 장애 또는 염증을 퇴행시키는 것을 포함한다.
화학식 II의 산은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 절대 입체화학의 측면에서 (R)- 또는 (S)-로, 또는 (D)- 또는 (L)-로 정의될 수 있는 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 여타 입체이성질체 형태를 생성할 수 있다. 본 발명은 모든 가능한 이성질체, 및 이들의 라세미 형태 및 광학 순수 형태를 포함한다. 광학 활성의 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)- 이성질체는 키랄 합성단위체 (synthon) 또는 키랄 시약을 사용하여 제조할 수 있거나, 통상적인 기술 (예컨대, 키랄 컬럼을 이용한 HPLC)을 이용하여 분리할 수 있다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀계 이중 결합 또는 여타 기하학적 비대칭 중심을 함유하는 경우, 달리 명시되지 않는다면, 상기 화합물은 E 및 Z 기하 이성질체 둘 다를 포함한다. 마찬가지로, 모든 호변이성질체 형태도 포함된다.
"입체이성질체"는, 동일한 결합에 의해 결합된 동일한 원자들로 구성되지만 상호교환될 수 없는 상이한 3차원 구조들을 갖는 화합물을 지칭한다. 본 발명은 다양한 입체이성질체 및 이들의 혼합물을 고려하며, 서로 완전히 포개질 수 없는 거울상인 분자들을 갖는 두 입체이성질체를 지칭하는 "거울상이성질체"를 포함한다.
본원에서 사용된 명명법은 I.U.P.A.C. 명명 시스템의 변형된 형태이다. 예를 들어, R1이 -O-이고 R2가 4-플루오로페닐인 화학식 II의 산, 즉 화학식
Figure pct00002
을 갖는 산은 본원에서 2-((2S,3R,4E,6E,10E,12S)-13-(4-플루오로페녹시)-2,3,12-트리히드록시트리데카-4,6,10-트리엔-8-이닐옥시)아세트산으로 지칭된다.
B. 본 발명의 결정질 산
화학식 II의 화합물은 미국 특허 제6,831,186호 및 미국 특허 출원 공개 공보 제2004/0162433호에 상세하게 기재되어 있고, 이들의 적절한 개시 내용은 그 전체가 본원에 포함된다.
그러나, 놀랍게도, 선행된 개발 동안 화학식 II의 산의 결정질 형태의 합성은 발견이 어려운 것으로 밝혀졌다. 결정질 형태는 상기 두 문헌에 기재된 절차에 따라 신뢰가능하지 않은 수준으로 얻어졌다.
제약학적 산의 결정질 고체상 형태가 약제의 안정성을 극적으로 증가시킬 수 있다는 점은 통상의 지식이다. 또한, 결정질 형태가 비정질 형태보다 안정한 것으로 알려져 있다.
따라서, 하기 화학식 II의 화합물 (화학식 II의 화합물은 단일 입체이성질체 또는 임의의 입체이성질체 혼합물임)의 적합한 안정성 고체상 결정질 형태를 제조하기 위한 합성 경로를 발견하려는 목적으로 연구를 수행하였다.
<화학식 II>
Figure pct00003
상기 식에서,
R1은 -O-, -S(O)t- (여기서, t는 0, 1 또는 2임), 또는 선형 또는 분지형 알킬렌 쇄이고;
R2는 아릴 (알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬 및 할로알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환됨) 또는 아르알킬 (알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬 및 할로알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환됨)이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 R1이 -O-이고 R2가 플루오로, 클로로 및 요오도로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 페닐인 화학식 II의 결정질 산에 관한 것이다. 또다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 R1이 -O-이고 R2가 4-플루오로페닐인 화학식 II의 결정질 산이다. 추가의 실시양태에서, 상기 화합물은
2-((2S,3R,4E,6E,10E,12S)-13-(4-플루오로페녹시)-2,3,12-트리히드록시트리데카-4,6,10-트리엔-8-이닐옥시)아세트산;
2-((2R,3R,4E,6E,10E,12S)-13-(4-플루오로페녹시)-2,3,12-트리히드록시트리데카-4,6,10-트리엔-8-이닐옥시)아세트산;
2-((2S,3S,4E,6E,10E,12S)-13-(4-플루오로페녹시)-2,3,12-트리히드록시트리데카-4,6,10-트리엔-8-이닐옥시)아세트산;
2-((2R,3S,4E,6E,10E,12S)-13-(4-플루오로페녹시)-2,3,12-트리히드록시트리데카-4,6,10-트리엔-8-이닐옥시)아세트산;
2-((2S,3R,4E,6E,10E,12R)-13-(4-플루오로페녹시)-2,3,12-트리히드록시트리데카-4,6,10-트리엔-8-이닐옥시)아세트산;
2-((2R,3R,4E,6E,10E,12R)-13-(4-플루오로페녹시)-2,3,12-트리히드록시트리데카-4,6,10-트리엔-8-이닐옥시)아세트산;
2-((2S,3S,4E,6E,10E,12R)-13-(4-플루오로페녹시)-2,3,12-트리히드록시트리데카-4,6,10-트리엔-8-이닐옥시)아세트산; 및
2-((2R,3S,4E,6E,10E,12R)-13-(4-플루오로페녹시)-2,3,12-트리히드록시트리데카-4,6,10-트리엔-8-이닐옥시)아세트산
으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 결정질 2-((2S,3R,4E,6E,10E,12S)-13-(4-플루오로페녹시)-2,3,12-트리히드록시트리데카-4,6,10-트리엔-8-이닐옥시)아세트산, 즉
Figure pct00004
에 관한 것이다.
C. 결정질 2-((2S,3R,4E,6E,10E,12S)-13-(4-플루오로페녹시)-2,3,12-트리히드록시트리데카-4,6,10-트리엔-8-이닐옥시)아세트산의 제조
2-((2S,3R,4E,6E,10E,12S)-13-(4-플루오로페녹시)-2,3,12-트리히드록시트리데카-4,6,10-트리엔-8-이닐옥시)아세트산의 결정질 형태의 제조 방법을 이용하여 다른 화학식 II의 화합물의 결정질 산을 제조할 수도 있다. 일반적으로, 결정질 2-((2S,3R,4E,6E,10E,12S)-13-(4-플루오로페녹시)-2,3,12-트리히드록시트리데카-4,6,10-트리엔-8-이닐옥시)아세트산의 제조 방법은 하기 화학식 III을 갖는 에스테르를 염기로 처리한 후에 생성된 혼합물을 산으로 처리하여 산성화시키는 것에 의한 비누화에 기초한다. 생성된 혼합물은 현탁액을 형성하고, 이후에 이를 임의로 냉각시킨다. 현탁액으로부터 결정을 단리하고, 건조시켜 목적하는 수화물 형태의 결정질 산을 생성한다.
<화학식 III>
Figure pct00005
상기 식에서, R은 알킬 또는 아릴이다.
특정 실시양태에서, 화학식 III의 에스테르를 적합한 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 테트라히드로푸란 (THF)에 용해시킨다. 이후, 알칼리 히드록시드 염기, 예컨대 나트륨 히드록시드 또는 칼륨 히드록시드를 적합한 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 물, 또는 이들 용매의 혼합물에 용해시킨다. 알칼리 히드록시드의 용액을 에스테르의 용액에 첨가하거나, 역으로 수행한다. 필요한 경우, 추가량의 물을, 산성화시에 적합한 생성물 결정화가 달성되기에 충분한 양으로 첨가한다.
생성된 혼합물을 적합한 산, 예컨대 염산 (HCl)으로 산성화시켜 현탁액을 형성하고, 이를 단리 및 건조시킨다. 단리된 결정의 건조 절차는 제조된 결정질 산의 "수화물 형태"를 결정한다.
D. 2-((2S,3R,4E,6E,10E,12S)-13-(4-플루오로페녹시)-2,3,12-트리히드록시트리데카-4,6,10-트리엔-8-이닐옥시)아세트산의 고체상 형태
본 발명에 따라 제조된 2-((2S,3R,4E,6E,10E,12S)-13-(4-플루오로페녹시)-2,3,12-트리히드록시트리데카-4,6,10-트리엔-8-이닐옥시)아세트산은 결정질 무수 형태 (다형체 I로 지칭됨), 결정질 수화물 형태 및 비정질 상으로서 존재한다.
다형체 I 및 수화물의 X-선 분말 회절 데이타 -
d-값 (게르마늄-단색화 CuKα1-방사선)
다형체 I
d (Å) 		수화물
d (Å)
20.48 9.8
10.05 4.6
4.46 4.4
4.41 4.3
4.34 4.0
4.17 3.5
4.03 3.4
3.67
3.51
3.35
3.14
결정질 2-((2S,3R,4E,6E,10E,12S)-13-(4-플루오로페녹시)-2,3,12-트리히드록시트리데카-4,6,10-트리엔-8-이닐옥시)아세트산의 무수 형태 (다형체 I)는 d = 20.48 Å 및 d = 4.34 Å에서 특성 피크를 나타내고, 2-((2S,3R,4E,6E,10E,12S)-13-(4-플루오로페녹시)-2,3,12-트리히드록시트리데카-4,6,10-트리엔-8-이닐옥시)아세트산의 결정질 산의 수화물 형태는 d = 9.8 Å 및 d = 4.6 Å에서 특성 피크를 나타낸다 (도 2 및 3 참조).
게르마늄-단색화 CuKα1-방사선 (λ = 1.5406 Å)을 이용한 자동화 STOE 분말 회절계 (투과 방식) 상에서 XRPD에 관한 데이타 수집을 수행하였다. 구리 애노드를 갖는 X-선 튜브는 40 kV 및 30 mA로 작동시켰다. 소형의 선형 위치 민감형 검출기를 이용하여 3°≤ 2θ ≤ 35° 내지 2°≤ 2θ ≤ 35° (간격폭 0.5°) 또는 7°≤ 2θ ≤ 35° (간격폭 0.5°) (웰플레이트가 사용되는 경우)에서 0.08°의 각도 분해능으로 2θ 스캔을 수행하였다. 측정 동안에 습도의 영향을 피하기 위해 2개의 알루미늄 포일 또는 2개의 폴리아세테이트 필름 (양면 접착 테이프로 고정시킴) 사이에 샘플을 넣었다. STOE WinXpow 소프트웨어 패키지를 이용하여 데이타 수집 및 평가를 수행하였다. 당업자는 X-선 회절 패턴이, 이용되는 측정 조건에 따라 달라질 수 있는 측정 오류와 함께 얻어질 수 있음을 알 것이다. 특히, X-선 회절 패턴의 강도는 사용되는 물질의 정벽 및 측정 조건에 따라 변동될 수 있다는 점이 일반적으로 알려져 있다. 또한, 상대 강도는 실험 조건에 따라 달라질 수 있으며, 이에 따라 정확한 강도 순서는 고려되지 않아야 하는 것으로 이해한다. 또한, 주어진 온도에서 통상적인 X-선 회절 패턴에 대한 회절 각의 측정 오류는 전형적으로 약 ±0.1이고, 이러한 정도의 측정 오류는 앞서 언급된 회절 각과 관련되는 것으로 고려되어야 한다. 따라서, 용어 "약"은 본원에서 X-선 분말 회절 패턴과 관련하여 사용되는 경우, 본 발명의 결정 형태가, 본원에 개시된 첨부 도면에 도시된 X-선 회절 패턴과 완전히 동일한 X-선 회절 패턴을 제공하는 결정 형태에 제한되지는 않음을 의미한다. 첨부된 도면에 개시된 것들과 실질적으로 동일한 X-선 회절 패턴을 제공하는 임의의 결정 형태는 본 발명의 범주 내에 있다. X-선 회절 패턴들이 완전히 동일하지 않더라도 화합물의 다형체 형태들이 동일한지 여부를 확인할 수 있는 능력은 당업자의 소관이다.
E. 결정질 2-((2S,3R,4E,6E,10E,12S)-13-(4-플루오로페녹시)-2,3,12-트리히드록시트리데카-4,6,10-트리엔-8-이닐옥시)아세트산의 흡습성
유리 산의 다형체 I은 60％ 초과의 상대 습도에서 수화물로 변형된다. 이는 흡습성이며 80％ 상대 습도에서 대략 8％ 수분을 흡착한다 (물질의 2수화물에 상응함). 수화는 가역적이다. 40％ 미만의 상대 습도에서는 다형체 I로의 변형이 관측된다. 도 1에 흡착 등온선이 제공된다.
자동화 물 흡착 분석기에서 흡습성 연구를 위한 데이타 수집을 수행하였다. 결정질 산의 연구용 고체상 형태 (대략 10 mg)를 예정된 일정 상대 습도에서 연속 질소 유동에 노출시켰다. 일소 (sweep) 기체의 속도는 200 cm3/분으로 설정하였다. 기본적인 분석을 위해, 25 ℃에서 2회의 완전 주기 (흡착/탈착)를 측정하였다. 표면의 물을 제거하기 위해 0％ 상대 습도에서 측정을 시작하였다. 일정한 양이 달성되면, 차기 습도가 자동적으로 설정되었다. 본원에 기재된 제1 단계의 개시를 위한 기준 하에, 0％ 내지 90％ 상대 습도에서 10％ 간격으로 물 흡착/탈착을 조사하였다. 또한, 약 98％ 상대 습도에서의 흡착을 조사하였다. DVSWin 소프트웨어를 이용하여 데이타를 수집하였다.
F. 2-((2S,3R,4E,6E,10E,12S)-13-(4-플루오로페녹시)-2,3,12-트리히드록시트리데카-4,6,10-트리엔-8-이닐옥시)아세트산의 상대적인 화학적 안정성
상기 산의 다형체 I의 안정성 도메인 (상대 습도 및 온도의 함수)의 조사에 더하여, 상대적인 화학적 안정성을 측정하였다.
하기 표 2에는 다양한 저장 조건에서 4주에 걸친 2-((2S,3R,4E,6E,10E,12S)-13-(4-플루오로페녹시)-2,3,12-트리히드록시트리데카-4,6,10-트리엔-8-이닐옥시)아세트산의 다형체 I의 상대적인 화학적 안정성이 제시되어 있다.
25 ℃, 건조 25 ℃/60％RH 40 ℃, 건조 40 ℃/75％RH 주차
HPLC-순도
[％]		 97.36 97.36 97.36 97.36 0
97.49 97.49 96.92 95.88 2
97.48 97.72 96.41 92.51 4
I. 본 발명의 결정질 산의 유용성
화학식 II의 결정질 산은 천연 리폭신 A4와 유사한 생물학적 활성을 갖지만, 화학적 및 대사적 분해에 대한 증진된 내성을 갖는다. 따라서, 화학식 II의 결정질 산은 포유동물, 예컨대 인간에서의 염증성 또는 자가면역성 장애의 치료에 유용하다. 특히, 화학식 II의 결정질 산은 호중구, 호산구, T 림프구, NK 세포, 또는 염증성, 면역성 또는 자가면역성 질환의 발병에 기여하는 여타 면역 세포에 의해 매개되는 급성 또는 만성 염증 또는 염증성 또는 자가면역성 반응의 억제에 유용하다. 또한, 화학식 II의 결정질 산은 염증성 또는 면역성 반응의 혼란과 연관된 것들, 예컨대 암 (이에 제한되지는 않음)을 비롯한 증식성 장애의 치료에 유용하다. 화학식 II의 결정질 산은 또한, 암의 발병에서의 맥관형성 (angiogenic) 반응의 억제제로서 유용하다.
따라서, 화학식 II의 결정질 산은 포유동물, 특히 인간에서 다음과 같은 염증성 또는 자가면역성 장애를 치료하는 데 사용될 수 있다: 아나필락시스성 반응, 알레르기성 반응, 알레르기성 접촉성 피부염, 알레르기성 비염, 화학적 및 비-특이적 자극성 접촉성 피부염, 두드러기, 아토피성 피부염, 건선, 크론 질환과 연관된 누공, 낭염, 패혈성 또는 내독소성 쇼크, 출혈성 쇼크, 쇼크-유사 증후군, 암 면역요법에 의해 유도된 모세혈관 누출 증후군, 급성 호흡 곤란 증후군, 외상성 쇼크, 면역- 및 병원체-유도 폐렴, 면역 복합체-매개 폐 손상 및 만성 폐쇄성 폐 질환, 염증성 장 질환 (궤양성 대장염, 크론 질환 및 수술후 외상 포함), 위장관 궤양, 허혈-재관류 손상과 연관된 질환 (급성 심근 허혈 및 경색, 급성 신부전, 허혈성 장 질환 및 급성 출혈성 또는 허혈성 뇌졸중 포함), 면역 복합체-매개 사구체신염, 자가면역성 질환 (인슐린-의존성 당뇨병, 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 골관절염 및 전신성 홍반성 루푸스 포함), 급성 및 만성 기관 이식 거부증, 이식성 동맥경화증 및 섬유증, 심혈관 장애 (고혈압, 아테롬성 동맥경화증, 동맥류, 중증 하지 허혈, 말초 동맥 폐색성 질환 및 레이노 증후군 (Raynaud's syndrome) 포함), 당뇨병 합병증 (당뇨병성 신장병증, 신경병증 및 망막병증 포함), 안구 장애 (황반 변성 및 녹내장 포함), 신경퇴행성 장애 (뇌졸중에서의 지연성 신경퇴행, 알츠하이머 질환 (Alzheimer's disease), 파킨슨 질환 (Parkinson's disease), 뇌염 및 HIV 치매 포함), 염증성 및 신경병증성 통증 (관절염 통증 포함), 치주 질환 (치은염 포함), 귀 감염, 편두통, 양성 전립성 비대증, 암 (백혈병 및 림프종, 전립선암, 유방암, 폐암, 악성 흑색종, 신장 암종, 두경부 종양 및 결장직장암 (이에 제한되지는 않음) 포함).
또한, 화학식 II의 결정질 산은 고형 종양의 치료에 사용되는 상피 성장 인자 (EGF) 또는 상피 성장 인자 수용체 (EGFR) 키나제의 억제제에 의해 유도된 모낭염의 치료에 유용하다. 임상 시험에 따르면, 모낭염 (얼굴, 가슴 및 등 상부 상의 중증 여드름-유사 피부 발진에 의해 나타나는 모낭의 염증)이 상기 치료의 주요한 용량-제한적 부작용으로서 나타났다. 이러한 모낭염은 호중구의 침윤과 연관되어 있고, 이는 활성화된 호중구에 의해 분비된 생성물이 염증의 원인임을 시사한다. 화학식 II의 결정질 산은 호중구- 또는 호산구-매개 염증을 억제하므로 상기 모낭염의 치료에 유용함에 따라, 처치된 암 환자의 삶의 질을 개선할 뿐아니라 EGF 억제제 또는 EGFR 키나제 억제제의 투여량의 증가 또는 치료 기간의 확장을 가능하게 함으로써, 요구되는 억제제의 효능을 개선시킨다.
또한, 화학식 II의 결정질 산은 폐 및 기도 염증, 예를 들어 천식, 만성 기관지염, 세기관지염, 폐쇄성 세기관지염 (경결성 폐렴을 동반하는 세기관지염 포함), 기도의 알레르기성 염증 (비염 및 동염 포함), 호산구성 육아종, 폐렴, 폐 섬유증, 연결 조직 질환의 폐 징후, 급성 또는 만성 폐 손상, 만성 폐쇄성 폐 질환, 성인 호흡 곤란 증후군, 및 호산구 침윤을 특징으로 하는 폐의 여타 비-감염성 염증성 장애 (이에 제한되지는 않음)의 치료에 유용하다. 예를 들어, 화학식 II의 결정질 산은 폐 또는 조직의 호산구-매개 염증; 폐의 호중구-매개 염증; 폐의 림프구-매개 염증; 사이토카인 및 케모카인 생성 (인터류킨-5, 인터류킨-13 및 에오탁신 (eotaxin) 포함); 지질 매개자 생성, 예를 들어 프로스타글란딘 E2 및 시스테이닐 류코트리엔; 기도 과민반응; 및 기도 및 혈관 염증의 억제에 유용하다.
J. 화학식 II의 결정질 산의 시험
염증의 특징은 호중구, 호산구 및 다른 염증성 세포의 내피를 통한 유착 및 이행이다. 폐, 위장관 및 여타 기관에서 발생하는 분극된 상피 세포들을 통한 세포 이동에서도 유사한 과정이 관찰된다. 이러한 과정의 세포 배양 모델은 입수가능하며, 이의 사용을 통해 리폭신 A4 및 안정한 리폭신 A4 유사체가 인간 내피 세포 및 상피 세포, 예를 들어 인간 장 상피 세포주 T84를 통한 인간 호중구의 이행을 억제한다는 점이 밝혀졌다. 따라서, 당업자는 문헌 [Colgan, S.P., et al., J. Clin. Invest. (1993), Vol. 92, No. 1, pp. 75-82]; 및 [Serhan, C.N., et al., Biochemistry (1995), Vol. 34, No. 44, pp. 14609-14615]에 기재된 것들과 유사한 검정법을 수행함으로써 화학식 II의 결정질 산을, 인간 내피 세포 및 상피 세포를 통한 인간 호중구 및 호산구의 이행을 억제할 수 있는 능력에 대해 시험할 수 있다.
공기 파우치 모델 및/또는 마우스 지모산-유도 복막염 모델을 이용하여, 염증성 반응의 치료에서 화학식 II의 결정질 산의 생체내 효능을 평가할 수 있다. 이들은, 염증성 세포가 국소 부위로 침윤하는 것을 특징으로 하는 급성 염증 실험 모델이다. 예를 들어, 문헌 [Ajuebor, M.N., et al., Immunology (1998), Vol. 95, pp. 625-630]; [Gronert, K., et al., Am. J. Pathol. (2001), Vol. 158, pp. 3-9]; [Pouliot, M., et al., Biochemistry (2000), Vol. 39. pp. 4761-4768]; [Clish, C.B., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. (1999), Vol. 96, pp. 8247-8252]; 및 [Hachicha, M., et al., J. Exp.Med. (1999), Vol. 189, pp. 1923-30]에 기재된 생체내 검정법을 참조한다.
또한, 동물 모델 (즉, 생체내 검정)을 이용하여 천식 및 폐 및 기도의 관련 장애의 치료에서 화학식 II의 결정질 산의 효능을 측정할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [De Sanctis, G.T. et al., Journal of Clinical Investigation (1999), Vol. 103, pp. 507-515]; 및 [Campbell, E.M., et al., J. Immunol. (1998), Vol.161, No. 12, pp. 7047-7053]에 기재된 검정법을 참조한다.
별법으로, 미국 특허 제6,831,186호 및 미국 특허 출원 공개 공보 제2004/0162433호 (이들의 적절한 개시 내용은 그 전체가 본원에 포함됨)에 기재된 검정법을 이용하여, 화학식 II의 결정질 산을 청구된 사용 방법에서의 효능에 대해 시험할 수 있다.
K. 화학식 II의 결정질 산의 투여
단일 입체이성질체 또는 임의의 입체이성질체 혼합물, 또는 시클로덱스트린 클라트레이트, 또는 용매화물 또는 다형체로서의 화학식 II의 결정질 산을 순수 형태 또는 적절한 제약 조성물로 투여하는 것은 임의의 허용된 투여 방식 또는 유사한 유용성을 제공하는 보조제를 통해 수행할 수 있다. 따라서, 투여는, 예를 들어 경구, 비내, 비경구, 폐, 국소, 경피 또는 직장내로, 고체, 반-고체, 동결건조 분말 또는 액체 투여 형태 (예컨대, 정제, 좌약제, 환제, 연질 탄성 및 경질 젤라틴 캡슐, 산제, 용액제, 현탁제, 에어로졸, 패치 등)의 형태로, 바람직하게는 정확한 투여량의 간단한 투여에 적합한 단위 투여 형태로 수행될 수 있다. 조성물은 활성 물질로서의 본 발명의 결정질 산 및 통상적인 제약학적 담체 또는 부형제를 포함할 것이며, 또한 당업계에 일반적으로 알려져 있는 여타 의약, 약제, 담체, 보조제 등을 포함할 수 있다.
이러한 투여 형태의 실제 제조 방법은 당업자에게 알려져 있거나 명백할 것이다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. (Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 1990] 참조). 어떠한 경우에서든, 투여될 조성물은 본 발명의 교시에 따라, 염증을 특징으로 하는 질환-상태의 치료를 위한 치료적 유효량의 화학식 II의 결정질 산을 함유할 것이다.
일반적으로, 제약상 허용되는 조성물은 의도된 투여 방식에 따라, 약 0.1 중량％ 내지 약 99.9 중량％의 화학식 II의 결정질 산 및 약 99.9 중량％ 내지 약 0.1 중량％의 적합한 제약학적 부형제를 함유할 것이다.
한 실시양태에서, 바람직한 투여 경로는 치료할 질환-상태의 중증도에 따라 조정될 수 있는 편리한 일일 투여 요법을 이용한 경구 경로이다. 이러한 경구 투여의 경우, 화학식 II의 결정질 산을 함유하는 제약상 허용되는 조성물은 일반적으로 사용되는 제약상 허용되는 부형제(들) 중 하나 이상의 도입에 의해 형성된다. 이러한 조성물은 용액제, 현탁제, 정제, 환제, 캡슐, 산제, 지속 방출 제제 등의 형태를 취한다.
바람직하게는, 상기 조성물은 캡슐, 캐플릿 또는 정제의 형태를 취할 것이며, 따라서 희석제, 붕해제, 윤활제 및 결합제도 일반적으로 함유할 것이다.
또한, 화학식 II의 결정질 산은 체내에서 서서히 용해되는 담체 (예컨대, 이러한 용도로 통용되는 것들)에 담긴 활성 성분을 포함하는 좌약제로 제제화될 수 있다.
제약상 투여가능한 액체 조성물은, 예를 들어 본 발명의 산 및 임의적인 제약상 허용되는 보조제를 담체, 예컨대 물, 염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등에 용해, 분산 등을 시켜 용액 또는 현탁액을 형성함으로써 제조될 수 있다.
필요한 경우, 본 발명의 제약 조성물은 또한, 습윤제 또는 에멀션화제, pH 완충제, 항산화제 등과 같은 소량의 보조 물질을 함유할 수 있다.
화학식 II의 결정질 산은 치료적 유효량으로 투여되며, 이는 사용되는 특정 화합물의 활성; 화학식 II의 결정질 산의 대사적 안정성 및 작용 시간; 환자의 연령, 체중, 일반 건강, 성별 및 식생활; 투여 방식 및 시간; 배설률; 약물 조합; 치료할 특정 질환-상태(들)의 중증도; 및 요법을 겪는 수용자를 비롯한 각종 인자에 따라 달라질 것이다.
<실시예>
하기 실시예는 결정질 2-((2S,3R,4E,6E,10E,12S)-13-(4-플루오로페녹시)-2,3,12-트리히드록시트리데카-4,6,10-트리엔-8-이닐옥시)아세트산의 제법을 추가로 기술한다. 또한, 화학식 II의 다른 리폭신 A4 유사체의 결정질 산은, 본원에 기재되어 있거나 실시예 1 내지 4에 예시된 일반적인 절차에 따라 유사하게 제조될 수 있다.
실시예 1: 결정질 2-((2S,3R,4E,6E,10E,12S)-13-(4-플루오로페녹시)-2,3,12-트리히드록시트리데카-4,6,10-트리엔-8-이닐옥시)아세트산의 무수 형태의 제조
Tert-부틸 2-{[(4E,6E,10E)-(2S,3R,12S)-13-(4-플루오로페녹시)-2,3,12-트리히드록시트리데카-4,6,10-트리엔-8-인-1-일]옥시}아세테이트를 톨루엔/메탄올 혼합물에 용해시키고, 용리액으로서 헥산 및 tert-부틸 메틸 에테르의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 플러그 상에서 여과하였다. 분획을 수집하고, 진공 하에 농축시켰다.
3.3 g의 여과된 tert-부틸 2-{[(4E,6E,10E)-(2S,3R,12S)-13-(4-플루오로페녹시)-2,3,12-트리히드록시트리데카-4,6,10-트리엔-8-인-1-일]옥시}아세테이트를 10 ml의 메탄올에 용해시켰다. 0.89 ml의 25 ％ (w/w) 수산화나트륨 수용액을 첨가하였다. 실온에서 1시간 후, 추가의 0.27 ml (w/w) 수산화나트륨 수용액을 첨가하였다. 전환이 완료된 후, 100 ml의 물을 첨가하였다. 생성된 용액의 pH를, 3.7 ml의 2 N 염산을 사용하여 pH 4로 조정하였고, 생성물이 결정화되기 시작하였다. pH 2.5에 도달할 때까지 추가량 (1.6 ml)의 2 N 염산을 서서히 첨가하였다. 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 플라스크를 얼음/물 냉각 배스에 넣고, 1시간 더 교반하였다. 추가의 1 ml 염산을 첨가하였다. 현탁액을 여과하고, 생성된 결정을 물로 세척하고, 질소를 담체 기체로서 사용하는 진공-건조 캐비넷 (30 ℃/200 mbar)에서 건조시켰다. 2.3 g의 연갈색 결정이 단리되었다.
실시예 2: 결정질 2-((2S,3R,4E,6E,10E,12S)-13-(4-플루오로페녹시)-2,3,12-트리히드록시트리데카-4,6,10-트리엔-8-이닐옥시)아세트산의 수화물 형태의 제조
무수 결정질 유리 산 (15 mg)을 0.1 mL 고온 아세토니트릴에 용해시켰다. 용매를 실온에서 서서히 증발시킴으로써 용액을 농축하였다.
실시예 3: 결정질 2-((2S,3R,4E,6E,10E,12S)-13-(4-플루오로페녹시)-2,3,12-트리히드록시트리데카-4,6,10-트리엔-8-이닐옥시)아세트산의 수화물 형태의 제조
무수 결정질 유리 산 (15 mg)을 대략 100 ℃에서 0.1 mL 물에 용해시켰다. 용매를 실온에서 서서히 증발시킴으로써, 얻어진 용액을 농축하였다.
실시예 4: 결정질 2-((2S,3R,4E,6E,10E,12S)-13-(4-플루오로페녹시)-2,3,12-트리히드록시트리데카-4,6,10-트리엔-8-이닐옥시)아세트산의 수화물 형태의 제조
유리 산의 다형체 I (8 mg)을 25 ℃ 및 90％ 상대 습도에서 저장하였다.
본 발명은 특정 실시양태들을 통해 기술되었으나, 당업자는 본 발명의 진정한 취지 및 범주를 벗어나지 않으면서 다양한 변화가 이루어질 수 있으며 등가물이 치환될 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 특정 상황, 물질, 조성물, 공정, 공정 단계(들)을 본 발명의 목적, 취지 및 범주에 적합화시키기 위해 여러 변형이 이루어질 수 있다. 이러한 모든 변형은 본원에 첨부된 청구범위의 범주 내에 있다.

Claims (12)

  1. d = 20.48 Å 및 d = 4.34 Å에서 특성 피크를 나타내는, 무수 형태의 결정질 2-((2S,3R,4E,6E,10E,12S)-13-(4-플루오로페녹시)-2,3,12-트리히드록시트리데카-4,6,10-트리엔-8-이닐옥시)아세트산.
    Figure pct00006
  2. d = 9.8 Å 및 d = 4.6 Å에서 특성 피크를 나타내는, 수화물 형태의 결정질 2-((2S,3R,4E,6E,10E,12S)-13-(4-플루오로페녹시)-2,3,12-트리히드록시트리데카-4,6,10-트리엔-8-이닐옥시)아세트산.
    Figure pct00007
  3. 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제(들) 및 치료적 유효량의 제1항 또는 제2항의 결정질 산을 포함하는 제약 조성물.
  4. 염증을 특징으로 하는 질환-상태를 갖는 포유동물의 치료용 의약의 제조를 위한, 제1항 또는 제2항의 결정질 산의 용도.
  5. 제4항에 있어서, 포유동물이 인간인 용도.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 질환-상태가 염증성 또는 자가면역성 장애인 용도.
  7. 제6항에 있어서, 염증성 또는 자가면역성 장애가 아나필락시스성 반응, 알레르기성 반응, 알레르기성 접촉성 피부염, 알레르기성 비염, 화학적 및 비-특이적 자극성 접촉성 피부염, 두드러기, 아토피성 피부염, 건선, 크론 질환과 연관된 누공, 낭염, 패혈성 또는 내독소성 쇼크, 출혈성 쇼크, 쇼크-유사 증후군, 암 면역요법에 의해 유도된 모세혈관 누출 증후군, 급성 호흡 곤란 증후군, 외상성 쇼크, 면역- 및 병원체-유도 폐렴, 면역 복합체-매개 폐 손상, 만성 폐쇄성 폐 질환, 궤양성 대장염, 크론 질환 및 수술후 외상을 비롯한 염증성 장 질환, 위장관 궤양, 급성 심근 허혈 및 경색, 급성 신부전, 허혈성 장 질환 및 급성 출혈성 또는 허혈성 뇌졸중을 비롯한 허혈-재관류 손상과 연관된 질환, 면역 복합체-매개 사구체신염, 인슐린-의존성 당뇨병, 다발성 경화증, 류마티스성 관절염, 골관절염 및 전신성 홍반성 루푸스를 비롯한 자가면역성 질환, 급성 및 만성 기관 이식 거부증, 이식성 동맥경화증 및 섬유증, 고혈압, 아테롬성 동맥경화증, 동맥류, 중증 하지 허혈, 말초 동맥 폐색성 질환 및 레이노 증후군 (Raynaud's syndrome)을 비롯한 심혈관 장애, 당뇨병성 신장병증, 신경병증 및 망막병증을 비롯한 당뇨병 합병증, 황반 변성 및 녹내장을 비롯한 안구 장애, 뇌졸중에서의 지연성 신경퇴행, 알츠하이머 질환 (Alzheimer's disease), 파킨슨 질환 (Parkinson's disease), 뇌염 및 HIV 치매를 비롯한 신경퇴행성 장애, 관절염 통증을 비롯한 염증성 및 신경병증성 통증, 치은염을 비롯한 치주 질환, 귀 감염, 편두통, 양성 전립성 비대증, 백혈병 및 림프종, 전립선암, 유방암, 폐암, 악성 흑색종, 신장 암종, 두경부 종양 및 결장직장암을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 암으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 용도.
  8. 제6항에 있어서, 염증성 또는 자가면역성 장애가 크론 질환, 낭염, 궤양성 대장염 및 위장관 궤양으로 이루어진 군으로부터 선택된 염증성 장 질환인 용도.
  9. 제6항에 있어서, 염증성 또는 자가면역성 장애가 크론 질환인 용도.
  10. 제4항 또는 제5항에 있어서, 질환-상태가 폐 또는 기도 염증성 장애인 용도.
  11. 제10항에 있어서, 폐 또는 기도 염증성 장애가 천식, 만성 기관지염, 세기관지염, 경결성 폐렴을 동반하는 세기관지염을 비롯한 폐쇄성 세기관지염, 비염 및 동염을 비롯한 기도의 알레르기성 염증, 호산구성 육아종, 폐렴, 폐 섬유증, 연결 조직 질환의 폐 징후, 급성 또는 만성 폐 손상, 만성 폐쇄성 폐 질환, 성인 호흡 곤란 증후군, 및 호산구 침윤을 특징으로 하는 폐의 여타 비-감염성 염증성 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 용도.
  12. 염증을 특징으로 하는 질환-상태의 치료가 필요한 포유동물에게 치료적 유효량의 제1항 또는 제2항의 결정질 산을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 염증을 특징으로 하는 질환-상태를 치료하는 방법.
KR1020107027173A 2008-05-22 2008-05-22 결정질 2-((2ｓ,3ｒ,4ｅ,6ｅ,10ｅ,12ｓ)-13-(4-플루오로페녹시)-2,3,12-(트리히드록시트리데카-4,6,10-트리엔-8-이닐)옥시)아세트산의 무수물 및 수화물 형태 KR20110010755A (ko)

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