PT1778668E

PT1778668E - Processo para a preparação de di-hidropteridinonas

Info

Publication number: PT1778668E
Application number: PT57712184T
Authority: PT
Inventors: Guenter Linz; Gerd F Kraemer; Ludwig Gutschera; Geert Asche
Original assignee: Boehringer Ingelheim Int
Priority date: 2004-08-14
Filing date: 2005-08-11
Publication date: 2013-08-01
Also published as: WO2006018220A2; US8138341B2; NO20070753L; CN101023070B; KR101214394B1; EA013820B1; ES2429873T3; EP1778668B1; AU2005274338A1; SI1778668T1; EA200700199A1; JP2008509951A; IL181303A; NZ553650A; IL181303A0; UY29061A1; CA2576290C; TW200621779A; AU2005274338B2; PE20060644A1

Description

DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DI-HIDROPTERIDINONAS" A invenção refere-se a um processo para a preparaçao ae di-hidropteridinonas da fórmula geral (I)

Antecedentes da invenção

Os derivados de pteridinona sao conhecidos do estado da técnica como substâncias activas com efeito antiproliferativo. 0 documento WO 03/020722 descreve a u^ilizaçao ae derivados de di-hidropteridinona para. o tratamento de aoenças tumorais, bem como processos para a sua preparação. O objectivo da presente invenção é disponibili2ar um processo melhorado para a preparação das di-hidropteridinonas de acordo com a invenção. 1

Descrição detalhada da invenção A presente invenção soluciona o objectivo mencionado anteriormente pelo processo de síntese descrito em seguida, que representa um processo convergente quando comparado com o processo descrito no documento WO 03/020722. É assim objecto da invenção um processo para a preparação de di-hidropteridinonas da fórmula geral (I)

(I) em que R1, Rz sao, iguais ou diferentes, hidrogénio ou alquilo(Ci-Ce) e v e n t ua1me nt e s ub s ti t u í d o, ou κ e Rz são, em conjunto, uma ponte alquilo de 2 a 5 membros, que pode conter 1 a 2 heteroátomos, 2 grupo

Fr nidrogenio ou um resíduo seieccionaao do constituído por alquilo (Cr”C;L2) eventua! 1. mente substituído, alcenilo(C2~C -•12) r aicinilo (C2-C12) g arilo(Cfc-C :14), ou

Por um resíduo seieccionaao do grupo constituído cicloalquilo (C3--C12) eventualmente substituído e/ou ligado p0r uma ponte, cicloalcenilo (C3-C12), policicloalquilo (C7-Ci2) t policicloalcenilo (C7-C12) , espirocicloalquilo (C5-ci2) t heterocicloalquilo(C3-C12) que contém 1 a 2 heteroátomos, e heterocicloalcenilo(C3-C12) que contém 1 a 2 heteroátomos, ou R1 e R3 ou Pd e R3 são, em conjunto, uma ponte alquilo (C3-c4) saturada ou insaturada que pode conter eventualmente ]_ heteroátomo, R4 é um resíduo seleccionado do grupo constituído pQr hidrogénio, -CN, hidroxilo, -NR6R7 e halogéneo, ou

Por 6! , um resíduo seleccionado do grupo constituía alquilo(Ci-C6)eventualmente substituído, alcenilc alcinilo (C2-C6) , alquiloxilo (Ci-C5) , alceniloxilo (C2- alciniloxilo (C2-C5) , alquiltio (Ci-C6) , alquilsulfoxo (Ci-C6) alou i 1 s u 1 f ο η i 1 o (C 2 --- C6) ,

L um ligante seleccionado do grupo constituído

Por alquilo {C2-Ci0} arilo (C6 C14) , eventualmente substituído, alcenilo( ' “ ' f alquil (C2-C4) -arilo (Ce-C14) , aril (C6~Cl4^ f Cr alquilo (Ci C4) , cicloalquilo (C.3-C12) eventualmente ligado por ^ ponte e hetetoarilo, que contém eventualmente 1 ou 2 átomos d azoto, n é 0 01 3 m é 1 ou 2 R" é um resíduo seleecionado do grupo constituído por morfolinilo eventualmente substituído, piperidinilo, piperaziηi1o, piperazi ηi1carbοηi1o, pirro1idinilo, tropeηi1o, Rb-dicetomet ilpiperazinilo, sulfoxomorfolinilo, sulfonilmorfolinilo, tiomorfolinilo, -NRaR9 e azaciclo-heptilo, sao. igi ou diferentes, hidrogénio ou alquilo (Ci-C4) , e k8, R9, substituintes igu ais o u diferentes, azotados não substituídos em Pt, são, hidrogénio ou um resíduo seleecionado do grupo consl pOi _quiro ((

alquil(C -c4)- cicloalquilo (C3-C10) , alquil (C1-C4) -arilo (C6-C14 a1qu i1(C1-C 4) o x ic arbο η i1o alquil (C1-C4) carbonilo, aril (C6-Ci4)-sulfonilo, alquil(C1-C4) sulfonilo, cicloalquilo (C3-C10) , arilo (C-6-C14) , ), piranilo, piridinilo, pirimidinilo, , a r i 1 (C g - C14) c a r b o n i 1 o, aril (C6“Ci4) metiloxicarbonilo, alquil (C1-C4) sulfonilo e aril (C6-Ci4) - em que um composto da fórmula (li)

em que 4 1 R a k" apr< abandonante,

;am o significaao inaicaao e A um gruj é transformado, na presença de ácidos sulfónicos orgânicos, com um composto da fórmula (III),

(Hl) em que R4, R3, L e m, n podem apresentar o significado indicado. É um objecto adicional da invenção um processo para a preparação de di-hidropteridinonas da fórmula geral (I) tal como descrito atrás, em que Pt representa um resíduo morfolinilo ou piperazinilo, que pode estar mono ou dissubstituído com um grupo alquilo ou cicloalquilo, de um modo preferido, ciclopropilmetilo ou dimetilo. É um objectivo adicional da invenção um processo para a preparação de di-hidropteridinonas da fórmula geral (I) tal como descrito atrás, em que a di-hidropteridinona é seleccionada do grupo constituído pelas seguintes di-hidropteridinonas da fórmula geral (I) 5 0 U R5-l„—N'^s m η cr; γ^γΗ Ν^ΥΝΎ° Εχ. R/ R2 Conf. R1 ou R2 R3 p " Ln-R5m 27 Η R °^H, ó 6 X>V/CH3 X X H3C CH3 44 Η R ò H φ CH, 55 Η R ò CH, 1 3 °x X z 58 Η >K^ch3 R 6 Çh3 N CH3 102 Η R h3c^ch3 CH, 1 3 N 103 Η R 6 ^ch3 CH, a; 105 Η Xn* ^ch3 R ò ''CH, 6 2 6 110 H *N^CH3 R X, 1 h3c xh3 6 $ 115 H >w ^CH3 R ô 0-0 R “ 3 133 H R 6 ò ô 134 H R 6 °'CHS 234 H X>V/CH3 R x, X H3C CH3 %H, 6 Λ 240 H R ó CH, 1 3 °x ¥ .A Hf- SCH, X4 e X5 utilizadas na tabela ligação com uma posição na a no luga tr dos correspondentes realizada na inorgânicos e que a reacçao é tais como ácidos em que as abreviaturas Xi, X2, X3, representam, respectivamente, uma fórmula geral apresentada na tabel resíduos Ri, R2, RJ, R4 e L---R0. É preferido um processo em presença de catalisadores ácidos, orgânicos, 7 É preferiao, além disso, um processo em que, catalisadores ácidos, são empregues ácidos sulfónicos orgânicos, de um modo preferido, ácido metanossulfónico, ácido etanossuifónico, ácido etano-1,2-dissulfónico, ácido benzenossulfónico 0u ácido p-toluoenossulfónico, É particularmente preferido um. processo, em que a quantidade de catalisador ácido adicionado se situa entre 0,001 e 2 equivalentes. além disso um processo como Q o composto da fórmula ( I) contiver um ou vários s grupos básicos no resíduo R5m· -Ln, então é necessário adicionar ainda à quantid aae catalítica de ácido , um equivalente adicional de ácido, ou correspondentemente vários equivalentes de ácido, destinados a protonizar e, com isso bloquear, o grupo básico ou os grupos básicos. Neste caso, é particularmente preferido um processo no qual a quantidade de catalisador ácido adicionado está acima de um equivalente. É particularmente preferido, além disso, um processo no qual a reacção é realizada num solvente seleccionado o'o grupo constituído por amidas, tais como dimetilformamida, dimetilacetamida ou iv-metilpirrolidinona, ureias, tal como a 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2(1H)-pirimidona (DMPU ou climetilpropilureia) , sulfóxidos, tal como o sulfóxido de dimetilo ou sulfonas, tal como o sulfolano, álcoois primários, tais como metanol, etanol, 1-propanol, 1-butanol ou 1-pentanol, álcoois secundários, tais como 2-propanol ou 2-butanol, aicoois secundários isoméricos do pentano ou hexano, álcoois terciários cio butano, pentano ou hexano, acetonitrilo e 2-propilnitrilo. São particularmente preferidos os álcoois secundários, tais como 2-propanol, 2-butanol ou 2~metil-4-pentanol. É particularmente preferido um processo, em que a temperatura reaccional perfaz entre 18 °C a 180 °C, de um modo preferido, entre 100 °C a 150 °C. se sob pressão, em a u x í 1 i o d e m i c r o -das transformações por meio de passos

As transformações também podem realizar-solventes de baixo ponto de ebulição ou com. ondas como fonte energética. O processamento efectua-se segundo métodos correntes, p, ex., de purificação extractivos o cristalização.

Os compostos de acordo com a invenção podem estar presentes na forma dos isómeros ópticos individuais, misturas dos enantiómeros individuais, diastereómeros ou racematos, na forma dos tautómeros, bem como na forma das bases livres ou dos correspondentes sais de adição de ácido, com ácidos farmacologicamente aceitáveis, tais como, por exemplo, sais de adição de ácido com. ácidos halogenídricos, por exemplo ácido clorídrico ou bromídrico, ou ácidos orgânicos, tais como, por exemplo, ácido oxálico, fumárico, diglicólico ou metanossulfónico.

Designam-se por grupos alquilo, bem como como grupos alquilo que são parte constituinte de outros resíduos, os grupos alquilo ramiricados ou nao ramificados, com 1 a 12 átomos de carbono, de um modo preferido, 1-6, de um modo particularmente preferido, 1 - 4 átomos de carbono, mencionam-se, por exemplo: metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octiio, nomlo, decilo e dodecilo. Salvo indicações em contrário, as designações propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, inniio, decilo d o d e c ilo me n c i o n ada s anteriormente compreendem tod as formas isoméricas possíveis. 9 eende os dois resíduos a des i gn a ç ã o but i1o ilo e terc-butilo, a , neopentilo. A designação propilo, por exemplo, compr isoméricos, n-propilo e isopropilo, compreende n-butilo, isobutiio, sec-but designação pentilo, compreeende isopentilo

Um ou mencionados vários átomos de mteriormente podem hidrogénio nos grupos alquilo estar eventualmente substituídos com outros resíduos. Estes grupos alquilo podem estar substituídos, por exemplo, com flúor. Também podem estar eventualmente substituídos todos os átomos de hidrogénio do arupo alauilo.

Design contrário, 1 a 5 átoim propileno, am-se por pontes alquilo, salvo indicações em os grupos alquilo ramificados ou não ramificados com )S de carbono, por exemplo, pontes metileno, etileno, isopropileno, n-butileno, iso-butilo, sec-butilo e terc-butilo, etc. São particularmente preferidas as pontes metileno, etileno, propileno e butileno. 1 a 2 átomos de C nas pontes alquilo mencionadas podem estar eventualmente substituídos com um ou vários heteroátomos seleccionados do grupo oxigénio, cizoto ou enxofre.

Cons.ideram.-se como grupos alcenilo (também, quando estes são parte constituinte de outros resíduos) os grupos alquileno ramificados ou não ramificados com 2 a 10 átomos de carbono, de um modo preferido, 2-6 átomos de carbono, de um modo particularmente preferido, 2 - 3 átomos de carbono, desde que apresentem, pelo menos, uma ligação dupla. Mencionam-se, por exemplo: etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, etc. Salvo indicações em contrario, as designações propenilo, butenilo mencionados anteriormente, etc. compreendem todas as formas por isoméricas possíveis. A designação butenilo compreende, 10 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, propenilo, l-metil-2-propenilo, 2-metil-l-propenilo, propenilo e 1-etil-l-etenilo. exemplo 1- metil-l- 2- meti1-2-

Salvo hidrogénio estar eve indicações em contrário, um Gu vários átomos de nos grupos alcenilo mencionados anteriormente podem :ualmente substituídos com outros resíduos. Estes grupos alquilo pode srar substituídos, por exemplo, pelos átomos ae halogéneo fluor. Podem estar também eventualmente substituídos todos os átomos de hidrogénio do grupo alcenilo.

Designam-se por grupos alcinilo (também quando estes sao parte consti tuinte de outros residi LIOS ) grupos alcinilo ramificados 01 j não ramificados com 2 a 10 átomos de carbono, desde que apresentem, pelo menos, uma ligação tripla, por exemplo etinilo, propargilo, butinilo, pentinilo, hexinilo etc., de um modo preferido, etinilo ou propinilo.

Salvo indicações em contrário, um ou vários átomos de hidrogénio nos grupos alcinilo mencionados anteriormente podem estar eventualmente substituídos com outros resíduos. Estes grupos alquilo podem estar substituídos, por exemplo, com flúor. Podem estar também eventualmente substituídos todos os átomos de hidrogénio do grupo alcinilo. 0 termo ai a 14 átomos de carbono, de um

Lio representa um sistema de anel aromático com 6 carbono, de um modo preferido, 6 ou 10 átomos de modo preferido fenilo, que, salvo indicações em contrário, pode comportar, substituintes mencionados em -OCF 3, -NH2, halogéneo, de i alquilo (Ci-Cio) , de um modo p por exemplo, um ou vários dos seguida: OH, N02, CN, OMe, -0CHF2, m modo preferido, flúor ou cloro, rererido, alquilo (C1-C5) , de um moao 11 preferido, meti lo ox -O-metilo preferido, alquilo (C1-C3), de um modo particularmente preferido, etilo, - 0 - a 1 qu i 1 o (C1 - C 3) , de um modo preferido ou -O-etilo, -COOH, -000-8100110(01-04), de um modo -O-metilo ou -O-etilo, -CONH2.

Como resíduos heteroarilo, nos quais até dois átomos d.e 0 estão substituídos com um ou dois átomos de azoto mencionam-se, por exemplo, pirrole, pirazole, imidazole, triazole, pindina, pirimidina, em que cada um dos anéis heteroarilo mencionados anteriormente pode estar eventualmente ainda condensado a. um anel benzeno, de um modo preferido, benzimidazole e em que, salvo indi cações em contrár 0 -H estes heterociclos podem comportar, por exemplo, um Ou vários dos substi tuintes me nc i onados em seguida: F, 01, Br, OH, OMe, metilo, eti lo, CN, CONH2, NH2, fenilo eventualmente substituído, hetetoarilo eventualmente substituído, de um modo preferido, piridilo eventualmente substituído.

, ± U Cl -L Ι-j U J__LI

Designam-se por resíduos cicloalquilo com 3-12 átomos de carbono, por exemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentílo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo ou ciclooctilo, de um modo preferido, ciclopropilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo, em. que cada um dos resíduos cicloalquilo mencionados anteriormente pode comportar eventualmente ainda um ou vários substituintes, por exemplo: OH, NO2, CN, OMe, -0CHF2, -OCF3, —nh2 ou halogéneo, de um modo preferido, fxúor ou cloro, alquilo (C1-C10) , de um modo preferido alquilo (C1-C5) , ae um modo preferido, alquilo (C1-C.3) , de um modo particularmeiiL.e preferido, metilo ou etilo, -0-alquil (C1-C3) , de um modo Preferiao, -O-metilo ou -O-etilo, -COOH, -COO-aíquiio (C1-C4) , cie um modo preferido, -COO-metilo ou 12 -COO-etil -CONho, sao substituintes particularmentí «referidos os resíduos cicloalquilo -O, OH, NH2, metilo ou F.

Designam-se por resíduos cicloalcenilo os resíduos cicloaiquiio cora 3-12 átomos de carbono, que apresentam, pelo menos, uma ngaçao dupla, por exemplo, ciclopropenilo, ciclobuuemlo, ciclopentenilo, ciclo-hexenilo ou ciclo-neptenilo, ae um modo preferido, ciclopropenilo, ciclopententilo ou ciclo-hexenilo, em que cada um dos resíduos cicloarcenilo mencionados anteriormente pode conter eventualmenue ainda um ou vários substituintes. <)" e um atomo de oxigénio ligado por via de uma ligação dupla,

Salvo dermiçao contrária nas descrições, mencionam-se como resíduos heterocicloalquilo os heterociclos de 3 a 12 membros, de um modo preferido, de 5, 6 ou 7 membros, saturados ou insaturados, que podem conter azoto, oxigénio ou enxofre como neteroáromos, por exemplo, tetra-hidrofurano, tetra-nidrofuranona, γ-butilrolactona, a-pirano, γ-pirano, dioxolano, tetra-nidropirano, dioxano, di-hidrotiofeno, tiolano, ditiolano, pirrolina, pirrolidina, pirazolina, pirazolidina, ímidazolina, ímidazolidina, tetrazole, piperidina, piridazina, pirimiaina, pirazina, piperazina, triazina, tetrazina, morfolma, tiomorf olina, diazepano, oxazina, tetra-nidrooxazinilo, isotiazole, pirazolidina, de um modo preferido, morfolina, pirrolidina, piperidina ou piperazina, em que o heteroeiclo pode comportar eventualmente substituintes, por exemplo, alquilo (Ch-f^) alquilo, de um modo preferido, metilo, etilo ou propilo. 13

Designam-se por c i c 1 o a 1 qu i 1 o b i, t. r i , esíduos policicloalquilo os resíduos tetra o u p e n t a. c í c 1 i c os, eventua 1 me n t e substituídos, por exemplo, pinano, 2.2.2-octano, 2.2.1-heptano ou adamantano. Designam-se por resíduos policicloalcenilo os resíduos cicloalcenilo bi, tri, tetra ou pentacíclicos, de 8 membros, eventualmente ligados por pontes ou/e substituídos, de um modo preferido, resíduos cicicloalcenilo ou tricicloalcenilo, desde que apresentem, pelo menos, uma ligação dupla, por exemplo norborneno. Designam-se por resíduos espiroalquilo os resíduos alquilo(C5-C12) espirocíclicos eventualmente substituídos.

Designa-se por halogéneo, de um modo geral, flúor, cloro, bromo ou iodo, de um modo preferido flúor, cloro ou bromo, de um modo particularmente preferido, cloro.

Designa-se por grupo abandonante A um grupo abandonante, tal como, por exemplo, flúor, cloro, bromo, iodo, metanossulfonilo, etanossulfonilo, trifluorometanssulfonilo ou p-toluenossulfonilo, de um modo preferido, cloro. se A preparação dos compostos intermédios (II) e (III) pode-efectuar segundo métodos conhecidos da literatura, por exernpl analogamente às sínteses descritas no documento WO 03/020722. A preparação do composto intermédio (III), para o caso dos ciclo-hexanos substituídos com trans-diamino, também pode ser preparada segundo os processos descritos em seguida.

Analogamente ao modo processual descrito anteriormente, obtêm-se, entre outros, os compostos da fórmula (I) apresentados na tabela 1. 14 X3, X4 e X5 u tilizadas na tabel a 1 uma ligação com. uma posição na na tabela “j n Q lugar dos R“ R1 e Ln-R'J„

As abreviaturas Χ4, X2, representam respect ivamen t e fórmula geral apresentada correspondentes resíduos R1, Rz

Tabela 1 O CHj Rm-Ç,—N yv N jp γ R4 R3 Ex, n° R1 R2 Conf . R1 ou P2 O R" R.4 Ln”R5m 1 M ^ch3 R V rc-^cr .0. CH3 Λ Ηρ'Τ' Ν'^Τόη, \c 1 cr, s CR 2 H R V RC CR >Kch3 Y CH3 H ^ch3 R íx RC^CR H i RÇT^N^RCR CH3CH3 4 H ^ch3 R RC^CR H Λ 5 H >Kch3 R u Rcrí CH3 Y CH3 í CH3 15 6 H ^CH3 R k/CH3 Hjcrí CHj .0. CH3 Λ ’Ί j H ^ch3 R L/CH3 BjCrl CHj CH3 Xkr 8 H ^ch3 R H HC Q H ^ch3 R \ h3c^ch, Ϊ· “''CH, 8 10 H >Kch3 R u Hjtrl * CHj H V3 1— 0 11 H ^ch3 R k/CH3 η3(τΓ ch. H 12 H ^ch3 R k/CH3 HjCrT CH3 H *Όγ» CH, 13 H s R Χ3 ò ch3 A. Xs í HfT sCH3 14 H ^VCH3 R ò H i h3c^ch, 15 H ^ch3 R <ÍJ CH, 6 ò 16 16 Η ^ch3 R 6 CH, 6 ó 1 7 Η ^vch3 R 6 ÇH3 0. í 18 Η ^vch3 R X, ó H £ 19 Η >S*/CH3 R 6 ^OH, ô ó 2 0 Η R CH, 1 3 N $ Hc >ςν vch3 x X H3C CH3 21 Η >S*^CH 3 R 6 CH, 1 3 ‘S A. 5hLC | CH, 3 ^ ch3 3 22 Η ^'>V/CH3 R 6 CH, 1 3 ‘S £ HtfT 23 Η X^CH 3 R 6 CH, 1 3 $ Hp' T3H3 24 Η ^CH3 R 6 Ϊ· 'CH, X Ó ò 17

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22 72 Η V '-CH, R X X h3c^ch3 h3c" ^χ \ 0 •η ο / Η V '-CH, R X X H3C' ^ch3 H Ci, 7 4 Η v R X jl H3C 1 CH3 h3c" ^X X ^n^ch, Γ-] / Ο Η ^ch3 R X ό ch3 0. X CH, <-} / D Η ^ch3 R X ό ÇH3 0. X 7 ·~ι ~ ! / Η R H \ 0 v '-cu X χ h3c^ch3 78 Η V CHj R X X h3c^ch3 H \ 0 / Η ^CH3 R X ό H X * 8 0 Η ^CH, R ό CH, 1 3 0^ X H,C α 81 Μ V R h ÇH3 cx X 6 23

91 Μ \ ch3 R Ó o—o / -1 è ϊ ch3 92 Η ch3 R Ó H ό ΐ ch3 93 Η *7 R 6 H 'XX, 9 4 Μ \ CH3 R Ó h3c. 3 XX4 Φ CH, 95 Η \ ch3 R Ó H3C\ 3 ^ ό ch3 96 Η R Ó ό <k ν—CH3 H3CX 3 Χχ4 97 Η R Ó f Ò —CHj 9 8 Η ^ch3 R Ó ^CH, ò Ò 9 9 Η >S^/CH3 R X h3ct xch3 ^CH, β 25 100 Η ^ch3 R Η,Ο^ΟΗ3 l· “''CH, Ò $ 101 Η R *3 η3Λη3 CH, X * ò 13 102 Η )\/CH3 R HjíT^CHj CH, a; x, Ó "o 103 Η ^ch3 R 6 CH, a; ^x, Φ 13 104 Η ^CH3 R ò CH, a; * i 13 10 5 Η ^CH3 R ò l· ''CH, Ô 106 Η ^ch3 R 6 °"CH, 26 10 7 π >Kch3 R 6 Ϊ1 °"CH, t vJ 108 Η >S^/CH3 R H3Cr^CH3 CH, A. * i 10 9 Η ^ch3 R 6 CH, a; >4 Φ ò 110 Η >S^/CH3 R >c Jr H3C'^v'CH3 f· °·ΌΗ, ó 111 Η ^ch3 R h3cxch3 CH, 1 3 0. ò ò 112 Η ^ch3 R X h3c^ch3 “''CH, 6 113 Η R *3 X HaC^CH, “''OH, Φ ò ch3 27

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30 13 9 Η r ο R >ς h3c^ch3 /0. h3c^ > X à ¥ <H 140 Η V '-CH, R X3 í h3c^^ch3 /CL h3cX > ch3 141 Η R /0. h3c^ ^ V X) \ ^ch, >ς h3c^ch3 142 Η V '-'CH, R X, f h3c^^ch3 /0. h3c^ ^ \ Ό 143 Η v '-CU R Xs X H3C' ^ch3 H 7 0 144 Η R H Φ ch3 v '-CHi X, h3c^ch3 145 Η «3C<Y Λ> R n f CH, ^ch3 0 3 1 *4 X ch3 146 Η ^ch3 R h3c^ch3 ch3 Φ CH 147 Η ^Pkv Λ- R H "tL, 148 Η >K/CH3 R Hcr^cHj CH, 1 3 0. 31 149 Η >K/CH3 R / x r 0—0 150 Μ >2>V/CH3 R 1 H 0 151 Η R 1 CH, 1 3 α V Y> <y° 152 Η R ÇH3 0. \ ko 153 Η ^^/CH3 R 1 ÇH3 o. \ Λ CH, CH, 154 Η >S*/CH3 R V H3C ''CHj H \ a. 155 Η R V HjC^CH, H \ o 156 Η R HjCT CHj CH. 1 3 0. it1 0 15 7 Η R 1 ÇH3 o. 158 Η >S*/CH3 R ^cr^cn, ÇH3 o. Λ 32

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35 188 Η ^CH3 R 6 *r / o Φ <=H, 189 Η >S*/CH3 R Ò “oh, ó ò 190 Η ^ch3 R 6 CH, 1 3 CX Ò 191 Η V R >ς H3C^CH3 h3c^ 0. 6 1 ch3 192 Η ^CH3 R ó ÇH3 0. £ WA», 0 193 Μ R ó ÇH3 (X * S H>c>k Λη, 0 194 Η >S^ch3 R ó ÇH3 (X 7*^ 0 o 195 Μ ^ch3 R X k^CH3 CH, ÇH3 0. 0 0 196 Η >S^ch3 R V HsC^CH, ÇH3 (X 0 t 36 197 Η H3cr''CH, o—o H=J f^CH3 9 ch3 198 Η R "P x>^ Φ ch3 199 Η Ο R χ-0\ "P \ ó 6 200 Η R 6 CH3 0 CHa 1 3 201 Μ 0 R CHa 1 3 1 2 02 !x ^cr^cH3 ÇH3 Φ O 2 03 Η ^CH3 R 6 Ck 9 204 Η ^ch3 R k^CH3 Οΐ ÇH3 % 2 05 Η ^ch3 R f k/CH3 ch3 * “"ch, 6 ó 37

38

39

40 228 Η ^CH3 R λ °"CH, Ò 0 Hp CH3 229 Η >^/ch3 R Ó CH, 1 3 α Ψ "^ 0 23 0 Η ^ch3 R 0 ÇH3 0. 7^* 0 231 Η R 6 ch3 0. T^H, 0 232 Η >Kch3 R ò ch3 CL ό ò 233 Η *^<*3 R k^CH3 hcH3 ch3 “'CH, ò A UcrAr^cK, 234 Μ XN^CH3 R X H3c^^a % f· Vh, ó A H3cAAr >;h3 235 Η ^CH, R η,οΤΝκ, * Vh, 0 II 0 41 236 Η R V HaC^CH, * %Η, ό 6 II 0 237 Η R X X H3C CH3 CH, 1 3 α ό 238 Μ R 6 <fH3 α >4 Ó 239 Η XN^CH3 R 6 ÇH3 α Λ & "X Γ^η3 0 2 40 Μ R ò ÇH3 α Λ χ X h3c xch3 241 Η R \ HjC CH, <fH3 α ΛΛ j= r^-r% Ο X 2 42 Η XN^CH3 R HaC^^CHj ÇH3 α Λ 0 243 Η Xn^ch3 R H3C^CH, ÇH3 CL Λ X S k _,CHj Ijl^ CH3 244 Η XN^CH3 R ÇH3 α Λ \ γο ^«3 42

Os exemplos de síntese seguintes devem ser entendidos c explicai: lomo : a seu modos processuais exemplificativos destinado invenção mais pormenorizadamente, sem limitar a mesma ao objecto. As sínteses estão representadas no esquema (1) a (3) Síntese do composto do exemplo n° 46 (esquema de síntese

43

Preparaçao do fragmento de anilinsi. 4 por: ® Preparaçao do composto 3

Varrante IA

Agita-se uma suspensão de 100 g (0,507 mole) de ácido 3-metoxi-4-nitrobenzóico 2, 163 g (0,508 mole) de tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-l-il)-N,N,N?,N'-tetrametilurónio e 192 mL (1,1 mole) de etilodiisopropilamina em 1,2 L de diclorometano durante uma hora a 2 5 °C. Adicionam-se >8 g mole) de l-metil-4-aminopiperidina

CL O oluçé originada e agita-se durante 16 horas a 2 0 °C. Conce ntra-se a solução por evaporaçao até SOS 6 0 0 mL e íava-se a rase orgânica, cinco vezes ;, com 8 0 mL Q8 solução 1 molar de amoníaco.

Concentra-se a fase orgânica por evaporação e submete-se o resíduo a cromatografia com diclorometano / metanol / amoníaco conc. (15:1:0,1) sobre sílica gel. Reúnem-se as fracções de produto, elimina-se o solvente por evaporação e cristaliza-se o produto a partir de éster etílico do ácido acético / metanol. Obtêm-se 123 g de produto 3. 44

Variante 1B:

Colocam-se previamente 4,00 kg (20,3 mole) de ácido 3-metoxi-4-nitrobenzóico 2 em 54 L de tolueno. Eliminam-se 16 L de tolueno por destilação à pressão normal. Arrefece-se até aos 105 °C e adicionam-se 4 0 mL de dimetilformamida em 2 L de tolueno. A uma temperatura de camisa de 120 °C, deixa-se afluir 2,90 kg (24,3 mole) de cloreto de tionilo ao longo de 30 min e enxagua-se posteriormente com 4 L de tolueno, Agita-se a mistura reacci ona.1 durante 1 hora sob refluxo Subsequentemente eliminam-se 12 L de tolueno por des tilação sob pressão normal. Arrefece-se o conteúdo do reactor. Deixa-se afluir uma solução composta por 2,55 kg (22, 3 mole) de 1-metil- -4-aminopiperidina 1 em 2 L de tolueno e 2,46 kg (24,3 mole) de trietilamina em 2 L de tolueno a 55 - 65 °C. Enxagua-se pósteri ormente com 4 L de tolueno. Agita-se a suspensão aurante 1 hora. Deixa se afluir 20 L de água e adiciona-se, a 35-40 °C, 3,08 kg (30,4 mole) de ácido clorídrico conc. (36%). Enxagua-se posteriormente com 2 L de água. A 35-40 °C originam-se 2 fases. Separa-se a fase orgânica e transfere-se novamente para o reactor água. Eliminam-se 3,2 L reduzida, a 50 °C. A 40 de solução de hidróxido a fase aquosa que contém o produto Enxagua-se posteriormente com 4 L de de água por destilação sob pressão °C, deixa-se afluir 4,87 kg (60,9 mole) de sódio (50%) à solução remanescente.

Enxagua-se posteriormente com suspensão de produto ate aos esta temperatura. Filtra-se a bolo de filtração com 40 u de a vácuo sl 40 °C. Obtêm-se 5,6o 4 L de água. Deixa-se arrefecer a 22 °C e agita-se durante 30 min a suspensão por sucção e lava-se o água. Seca-se o produto na estufa kg de produto. 45 * Preparação do composto 4:

Variante 2A

Hidrogena-se uma solução de 145 g (0, 494 mole) de 3 em 2 L de metanol na presença de 2 g de paládio sobre carvão (10%) a 4 bar. Separa-se o catalisador por filtração e concentra-se o filtrado por evaporação. Obtêm-se 128 g de produto 4.

Variante 2B A 5,00 kg (17,0 mole) de 3 e 600 g de carvão activo (técn.) adicionam-se 25 L de água desmineralizada. Subsequentemente adicionam-se 2,05 kg (34,1 mole) de ácido acético. Agita-se a suspensão durante 15 minutos a 22-25 °C. Adicionam-se 500 g de paládio sobre carvão (10%) suspendidos em 3 L de água desmineralizada e enxagua-se com 2 L de água desmineralizada. Aquece-se o conteúdo do reactor até aos 40 °C e hidrogena-se a esta temperatura até cessar a absorção de hidrogénio. Filtra-se a mistura reaccional e lava-se o bolo de filtração com 10 L de água desmineralizada. 46

Para a cristalização, transfere-se o filtrado para um reactor e enxagua-se posteriormente o recipiente de transporte com 5 L de água desmineralizada. Aquece-se o conteúdo do reactor até aos 50 °C. Adiciona-se uma mistura composta por 5,45 kg (68,2 mole) de solução de hidróxido de sódio (50%, técn.) e 7 L de água desmineralizada. Agita-se durante 10 minutos a 45-50 °C. Arrefece-se a suspensão até aos 20 °C e agita-se durante 1-1,5 horas a esta temperatura. Filtra-se o produto por sucção, lava-se com 30 L de água desmineralizada e seca-se a 45 °C na estufa a vácuo. Obtêm-se 4,13 kg de produto _4.

Preparação do fragmento de di-hidropteridinona 9, po:

Preparação dos ésteres de éster de aminoácido 6a-d

A preparação do éster metílíco 6a, do éster etílico 6b e do éster 2-propilílico 6c efectua-se segundo instruções conhecidas da literatura, por exemplo, segundo o documento WO 03/020722 AI. O éster terc-butilico 6d é preparado por reesterificação com éster terc-butílico do ácido acético na presença de ácido perclórico (J. Med. Chem., vol. 37, n° 20, 1994, 3294- 3302). 47

Na reacção de substituição nucleofílica seguinte, os aminoácidos poderá ser empregues na forma das bases ou como cloridratos. • Preparação das amidas de aminoácido 6e,f

A preparação da amida aminólise do éster metílico de metilamina à temperatura de aminoácido 6e efectua-se por 6a com solução aquosa a 40 porcento ambiente. A preparação da amida de aminoácido 6f efectua-se por formação de amida do aminoácido livre com um quíntuplo excesso em solução 2 molar de di meti1amina em tetra-h i drofur aη o tetrafluoroborato de N,N,Nf,N'-tetrametilurónio como reagente na presença O-(benzotriazol-de acoplamento. de -il) - 48 * Preparação dos compostos 1_

• Preparaçao do éster metílico 7a (2,06 mole) do éster g (8,25 mole) de em 10 L de ciclo-hexa.no

Agita-se umai suspensão de 45 7 g metílico do aminoácido 6a e 693 hidrogenocarbonato de sódio pulverizado durante 15 minutos à temperatura ambiente. Adicionam-se 440 g (2,27 mole) de 2,4-dicloro-5-nitropirimidina 5 e 1,5 L de ciclo-hexano e agita-se durante 3 dias à temperatura ambiente. A transformação é controlada por meio de HPLC. Adicionam-se 4 L de diclorometano à suspensão para que o produto recristalizado forme novamente uma solução. Depois de adicionados 335 g de sulfato de magnésio, filtra-se a suspensão por sucção e lava-se posteriormente o bolo de filtração inorgânico com diclorometano. sob pressão

Concentra-se o filtrado por evaporação sob pressão reduzida, até 49 aos 3,1 kg e aquece-se a suspensão obtida até se arrefecer a solução lentamente e agita-se 10-15 °C. Filtra-se a suspensão por sucção e filtraçao com ciclo-hexano. Seca-se o produto a 40 °C. Obtêm-se 582 g de 7a (X = OCH3) como amarelo escuro. ao refluxo, durante uma lava—se o na estufa substância

Deixa-hora a. bolo de ci v a c u o

SOX1C de

Preparam-se os compostos 7b-f analogamente preparação. Na transformação das amidas de a este processo aminoácidos 7e, f como, p· ex., solubilidade. adiciona-se um solvente algo mais polar tal acetato de etilo ou diclorometano para melhorar a * Preparaçao do composto 8

8

Hidrogena-se uma suspensão preparada de fresco de οβϋ g (1,63 mole) de 7a e 185 g de níquel de Raney em 2,8 L de aciao acético a 75 °C. Terminada a absorção de hidrogénio, separa-se o catalisador por filtração e concentra-se a solução hidrogenada por evaporação sob pressão reduzida. Adicionam-se 4 L de agua desmineralizada e 4 L de éster etílico do ácido acético ao resíduo. Forma-se um precipitado entre as fases, que contém o produto. Separa-se a fase aquosa. Adicionam-se 2 L de ester 50 etílico do ácido acético à fase orgânica e filtra-se o precipitado por sucção. Suspende-se o precipitado em 600 rnL de água desmineralizada, clÇj í 13. ~ -se durante 1 hora à temperatura ambiente, filtra-se por S ! icção e lava-se com água desmineralizada. Obtêm-se 110 g de produto A húmido. Lava-se o filtrado, três vezes, com solução de cloreto de sódio. Concentra-se a fase orgânica por evaporação. Obtêm-se 380 g de um resíduo B castanho avermelhado, que é reunido com o produto A húmido. Dissolvem-se os produtos brutos A e B reunidos, sob refluxo, em 1,5 L de etanol. Filtra-se a solução até ficar límpida e enxagu a-se po s t e r i o rmente o filtro com 150 mL de etanol. Adicion iam-se, sob refluxo, 550 mL de agua desmineralizada à solução * Deix a-se arrefecer e agita- -se durante 16 horas à temperatura ambien te e durante 3 ' horas <_A 0-5 °C. com água com água

Filtra-se o precipitado por sucção e lava-se desmineralizada/metanol (1:1) e subsequentemente desmineralizada. Seca-se o Obtêm-se 266 g de produto 8 produto na estufa a vácuo a como substância sólida. 51 * Preparação do composto 9

A uma solução de 264 g (0,94 mole) de 8 e 161 g (1,13 mole) de iodeto de metilo em 2 L de dirnetilacetamida adicionam-se, a 4-10 °C, em porções ao longo de uma hora, 38 g (0,95 mole) de hidreto de sódio (dispersão a 60 porcento em óleo mineral) . Remove-se o banho de frio e deixa-se aquecer ao longo de 2 horas até aos 20 °C. Arrefece-se até aos 10 °C e adiciona-se 0,38 g (9,5 mmole) adicionais de hidreto de sódio. Agita-se durante 4 noras a 10-15 °C. Adicionam-se 100 mL de éster etílico do ácido acético e 1 kg de gelo à solução reaccional. Dilui-se a suspensão originada com 3 L de água desmineralizada. Agita-se a suspensão durante 2 horas, filtra-se o precipitado por sucção e lava-se o bolo de filtração com água desmineralizada. Seca-se o produto na estufa a vácuo a 5 0 °C. Obtêm-se 2 73 g de produto 9 como cristais incolores. 52

Preparaçao do composto do exemplo n de 4 com 9: 46 por transforma çac

Aquece-se uma suspensão composta por 201 g (1,.06 mole) de ácido para-toluenossulfónico hidrato, 209 g (706 mmole) de 9 e 183 g (695 mmole) de 4 em 800 mL de 2-metil-4-pentanol até ao refluxo. Eliminam-se 100 mL de solvente por destilação. Aquece- se durante 3 hora s até ao refli jxo, adicionam-se 200 me t i 1 - 4 - p e n t a η o 1 e eliminam-s e 12 0 mL de solv destilaçáo. Após aquecimento durante 2 horas sob eliminam-se 280 mL adicionais de solvente por dest — 1 ci. Ç ( se arrefecer até ; aos 100 °C e adiciona-se 1 L oe agua desmineralizada e subsecruentemente 0,5 L de éster etílico do por -UXO, ácido acético à solução reaccional. Separa se a tase orgânica e lava-se a fase aquosa novamente com 0,5 L de éster etílico do ácido acé tico. Adicionam-se 1,5 L de d iclorometano e 0,5 L de éster et í lico do ácido acético à fase aquosa ácida. Leva-se o valor de pH da fase aquosa a pH 9,2 com 26 0 mL de lixívia sódica 6 normal. Separa-se a fase aquosa e lava-se a fase organica, tres vezes, com respectivamente 1 L de solução aquosa 1 normal de hidrogenocarbonato de sódio. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtra-se e concentra-se o solvente por evaporação sob pressão reduzida. Obtêm-se 406 g de produto bruto. 53 o do

Dissolve-se o produto bruto em 1,5 L de éster etílic ácido acético. A uma. temperatura de 50-55 °C adicionam-se 2,5 τ de éter terc-butilmetí lico. A 45 °C inocula-se e agita-se sob arrefecimento até à temperatura ambiente durante 16 horas. Agita-se a suspensão durante 3,5 horas a 0-5 °C e filtra-se 0 precipitado por sucção. Lava-se o bolo de filtração com. éter ter-c-butilmetílico/éster etílico do ácido acético (2:1) p posteriormente com éter terc-butilmetílico.

Seca-se o produto na estufa a vácuo a 50 °C. Obtêm-se 236 g de composto cristalino do exemplo n° 46 como anidrato (I).

Cristalização:

Dissolvem-se 46,5 g do anidrato (I) cristalino descrito anteriormente em 310 mL de 1-propanol e filtra-se até ficar límpido. Aquece-se até aos 70 °C e adiciona-se 620 mL de agua desmineralizada. Deixa-se arrefecer a solução até à temperatura, ambiente, arrefece-se até aos 0-10 °C e juntam-se cristais de inoculação. Agita-se a suspensão originada durante 3 noras a ϋíitra-se por sucção e lava-se com 1-propanol frio/ água desmineralizada (1:2) e posteriormente com agua desmineralizada. Seca-se o produto na estufa a vácuo a. 50 °C. Obtêm-se 40,5 g de composto cristalino do exemplo n° 46 como mono-hidrato. anteriormente mono-hidrato ada. O produto bruto da transformação descrita também pode ser cristalizado directamente como cristalino a partir de 1-propanol/água desmineraliz 54

Sintese do composto do exemplo na 27, composto do exemplo na 110 e composto do exemplo ns 234 (esquema de síntese 2)

55

Preparação de 11

3-metoxi-3 0 0 mL de ormamida e de tionilo horas até C o1o c am-se previ ame nt e 2 6 0 g (1,32 mo1e) de ác i d o 4-nitrobenzóico 2 em 1,5 L de tolueno. Eliminam-se tolueno por destilação. Adicionam-se 5 mL de dimetilf juntam-se, gota a gota, 123 mL (1,7 mole) de cloreto ao resíduo. Aquece-se a solução reaccional durante 2 ao refluxo. Concentra-se o solvente por evaporaçao no evaporador

rotativo, sob pressão reduzida. Dissolve-se o resíduo em 500 mL de tetra-hidrofurano e junta-se, gota a gota, a uma suspensão de 202 g (1,33 mole) de trans-4-aminociclo-hexanol 10 em 1,5 L ano e 1,38 L de uma ssio, de mc )do a que o s 13 °C. Agita-se 30 porcento de :a seja manticia entre os 5 °C ' - - ^ ... -i------· - - 1 - on 00 adiciona-se 5 L de água desmineralizada. Filtra-se o precipitado por sucção e lava-se com água desmineralizada. Seca-se a substância sólida a 70 °C na estufa de ar circulante. Obtem-se 380 g (98% do valor teórico) de produto 11. CCD (cloreto de metileno/etanol = 9:1) Rf= 0,47 56

Preparaçao de 13

Adiciona-se 1 g de cloridrato de ruténio(III) finamente pulverizado a 185 g (0,63 mole) de 11 e 234 g de iV-óxido de iV-met ilmorf olina em 1,8 L de acetonitrilo e aquece-se durante 1 hora até ao refluxo. Eliminam-se 1,6 L de acetonitrilo por evaporação, sob pressão reduzida. Adicionam-se 1,5 L de água desmineralizada ao resíduo e arrefece-se a suspensão até aos 5 °C.

Filtra-se o precipitado por sucção e lava-se com muita água desmineralizada. Seca-se a substância sólida a 70 °C na estufa de ar circulante. Obtêm-se 168 g (91% do valor teórico) de produto 13. CCD (cloreto de metileno/etanol = 9:1) Rf = 0,64 57

Preparaçao de

Aquecem---se 16 4 g (0,51 mole) de 13 (a 9 0%), 80,1 m.L (0,65 mole) de cis-2,6-dimetilmorfolina 12 e 60 g de acetato de sódio em. 1,4 L de t et ra-hidrof urano durante 1 hora até ao refluxo. Arrefece-se até aos 2 0 °C e adicionam-se 12 0 g (0,57 mole) de triacetoxiboro-hidreto de sódio, em porções, de modo a que a temperatura seja mantida entre os 18 °C e os 22 °C. Agita-se durante 16 horas a 20 °C. Concentra-se o solvente por evaporação sob pressão reduzida. Dissolve-se o resíduo em ácido clorídrico 2 normal. Adicionam-se 10 g de carvão activo à solução e filtra-se por sucção. Adicionam-se 300 mL de éter diisopropílico e subsequentemente solução de amoníaco ao filtrado até que a fase aquosa se torne alcalina. Agita-se durante uma hora e arrefece-se a suspensão até aos 5 °C. Filtra-se a suspensão por sucção e lava-se a substância sólida com água desmineralizada. Cristaliza-se o produto bruto a partir de 1,2 L de isopropanol. Seca-se o produto cristalino filtrado por sucção na estufa de ar circulante a 50 °C. Obtêm-se 84 g (43% do valor teórico) do composto 14a. CCD (cloreto de metileno/etanol = 9:1) Rf = 0,45 58

Preparaçao de 14b

Aquece-se uma suspensão composta por 65,3 g (223 mmole) de 13, 23,6 mL (268 mmole) de morfolina 12b e 0,4 mL de ácido metanossulfónico em 600 mL de tolueno até ao refluxo, no separador de água, até a completa formação da enamina. Elimina- se o solvente sob pressão reduzida por destilação até remi inescer um volume de 100 mL de resíduo. Dií 5solve-se o resíduo com 1—i Ê O O de etanol a 80 °C e arrefece-se até aos 0°C a 5 o r* . A 6St d temperatura adicionam-se, em porções, 10,1 g de boro-hidreto de sódio e agita-se subsequentemente durante 16 horas a 20 °C, Adiciona-se gelo à solução e ajusta-se a pH = 8 a 9 por adição de ácido clorídrico semiconcentracio. Concentram-se os solventes por evaporação sob pressão reduzida. Suspende-se o resíduo em cromatografia com uma mistura o de metileno/etanol/amoníaco Lica gel. O composto cis é o de metileno/etanoi/amoníaco = cloreto de metileno e submete-se a de solventes composta por cloret (49:1:0,25 a 19:1:0,25) sobre si] primeiro a eluir [CCD (cloreto 19:1:0,25) Rf = 0,23]. Reúnem-se as fracções que contêm o composto trans [CCD (cloreto de metileno/etanol/amoníaco 19:1:0,25) Rf = 0,12] e concentram-se por evaporação. Suspende-se ° resíduo em 350 mL de metanol à temperatura de ebulição. A cerca de 50 °C adicionam-se 2 equivalentes molar de trimetilclorossilano e subsequentemente 500 mL de éter 59 se a terc-butilmetílico. Filtra-se a suspensão por sucção e seca-substância sólida.. Obtêm-se 2 4 g (2 7% do valor teórico) composto 14b como cloridrato. !, z 5) Rf = CCD (cloreto de metileno/etanol/amoníaeo = 19:

Preparaçao de 12c ηι· ά

13 /

&

Aquecem-se 112 g (383 mmole) de 13_, 108 g ( 770 mmole) de N— (ciclopropilmet i1)piperazina 12c e 4,5 mL de ácido metanossulfónico em tolueno durante 3 horas, até ao refluxo, no separador de água (separam-se cerca de 76 mL de água) . Eliminam-se 900 mL de tolueno por evaporação sob pressão reduzida e sus pende- -50 q Γ Θ S i duo en i 1,2 L de e tanol. A e s t a s us 'Q 0 rq 5 0, adi cionar a-se, em P{ arções, a uma tempei ratura < i a Θ ii "l. .ιΓ Θ 15 °c . 25 ΟΓ* Ί 1 — 5 g de bc ro-hid: reto de sódio ao lo: ngo de un ia hora Agi ta-se durante 3 horas •a on Ο r CL e adi cionam- se 4 g a .d ic ionai de boro- hidreto de sódio Agita- -se du: rante 1 6 1 nora s C ί 2 0 0 C Fd i minam- --se 650 mL d.e etanol por evapora çao soo P ressã reduzida. Adicionam-se 2 L de água purificada e 300 mL de ciclo-hexano. Arrefece-se até aos 5 °C e filtra-se a suspensão por sucção. Dissolve-se o resíduo em ácido clorídrico 1 normal. Adicionam-se 5 g de carvão activo e filtra-se por sucção. Adicionam-se 400 mL de éter terc-butilmetílico ao filtrado e 60 ajusta-se à alcalinidade cora solução de amoníaco. Arrefece-se até aos 4 °C, filtra-se o precipitado por sucção e lava-se posteriormente com água desmineralizada. Aquece-se o resíduo em 400 mL de éter terc-butilmetílico até ao refluxo. Arrefece-se, filtra- se a substância sólida por sucção e lava -se posteri ormente com éter terc-butilmetílico. Após secagem na estufa d0 ar circulante a 60 °C, obtêm-se 73 g (46% do va lor teórico) de produto 14c. CCD (cloreto de metileno/etanol =9:1) Rf = 0,2

Preparação de 15a

Hidrogena-se uma solução de 10 8,5 g (277 mmole) de 14a em 900 mL de ácido acét uma temper atura de í Sep ara- se 0 cat alis; por ev? ipora< ção sob 50 0 mL Q6 i sopr •opan I—1 O ÍQ ução de amon í aco alc ança r u .m volume c e 1 cl v a -se com 400 ISO prop ano j_ e 300 o na presença de 10 g de níquel de Raney a °0 °C e uma pressão de hidrogénio de 50 psi. ior por filtração e concentra-se a solução >ressão reduzida. Dissolve-se o resíduo em 1 e ajusta-se à alcalinidade por adição de Adiciona-se a água gelada necessária para 3 1,5 L. Filtra-se o precipitado por sucção mL de água desmineralizada, 160 mL de nL de éter terc-butilmetílico. Seca-se a 61 (92 subst 92 g CCD (

ia sólida na estufa % do valor teórico) reto de metileno/eta de ar circulante a de produto 15a. nol = 9:1) Rf = 0,25

50 °C

Obtêm-

Preparação de 15b

Hi . ci r' o Cf 0 n â~S6 uma solução de 23 g (57,5 rnmo 1 e) Q0 cloridrato de 14b em 2 0 0 rnL de água desmineralizada na prese nça de 5 g de paládio sobre carvão (10%) a uma temperatura de 20 °C e uma pressão de hidrogénio de 50 psi. Separa-se o catalisador por iiltraçao 0 leva-se o filtrado lentamente para pH = 11 por adição Cd 0 li: xivia sódica 1 noriru il. Agita-se a suspensã o dur ante 2 hora s a 2 0 °C, filtra-se por sucção e lava-se a s ubstâ ncia sólida com ági ta desmineralizada. Após secagem na estufa a vá cu o, obtêm-t se 1 ’ /, 5 g produto 15b. 62

Preparaçao de 15c

N frP

H i d r o g e n a - s e uma so luçao c ie 7 2,5 g (17 4 mmo1e) de 14 c em 70 0 mL de metanol e 145 mL de dimetilf ormamida na presença de 10 g de níquel de Raney a uma temperatura de 20 °C e uma pressão de hidrogén i o de 5 0 psi . Separa-- -se o catalisador por filtraçao e concentra-se o metanol por evaporação sob pressão reduzida, Adicionam-se 500 mL de água desmineralizada ao resíduo e arrefece-se a suspensão até aos 5 °C. Filtra-se o precipitado por sucção e lava-se com água desmineralizada. Após secagem em estufa de ar circulante a 60 °C, obtêm-se 60,5 g (90% do valor teórico) de produto 15c. CCD (cloreto de metileno/etanol/amoníaco = 9:1:0,1) Rf = 0,58 63

Preparaçao de 17a (corresponde ao composto do exemplo n ° 2 3 4 )

Aquece-se uma solução composta por 20,2 g (55,9 imole) de 15a, 16,5 g (61,4 mrnole) de 16 e 15,9 g (83,6 mmole) de ácido para-toluenossulfónico hidrato em 400 mL de 2-metil-4-pentanol durante 9 horas até ao refluxo, em que ao longo do intervalo de tempo total se eliminam, no total, 360 mL de solvente por destilação. Deixa-se arrefecer o resíduo e dissolve-se o óleo solidificado em 300 mL de água desmineralizada. Lava-se a fase aqu O S 3., três vez es , com éster Θ tíliCO dO ácido acéti co. Adi cionam· -se 400 n aL de éster etí lico do ácido acético à f ase aqu osa e junta-se a lixívia sódica necessária para a1c ança:i : o vai or de pH = 11 at é 12. Lava-se a fase orgân ica, duas vez es, com água desminera li zada. Secsi-se a fase orgâni cai sobre sulf ato de sódio, filtra-s 0 e elimina-se o solve nte pó r evapora çãO sob pre ssão reduzida. Dissolve-se íduo em 82 mL de dimetilacetamide vigorosa agruaçao, sobre un fia sol uçao composta por 60 mL de amoníaco conc. em .-3 1—í de ági aa desmineralizada, Agita- se durante 4 horas a 20 °C, fi ltra-8' e o precipitado por sucção e lava-se posteriormente com mu i t a água desmineralizada. Após SGCS-ÇfBm cL 60 °C na estufa a vácuo na presença de pastilhas de hidróxido de sódio, obtêm-se 3 0,3 g de produto 17a. 64 A base assim obtida pode ser acetona / ácido clorídrico 1 normal ρ. f.: ca. 320 VC (decomposição, CDV: ristalizada pari como monocloridrato com um 10 K/min). o ao exemplo

Preparaçao de 17b (corresponde ao composto d 7)

Aquece-se uma solução composta por 16,2 g (48,6 mmole) de 15b, 14,5 g (54 mmole) de 16 e 13 g (68,3 mmole) de ácido para-toluenossulfónico hidrato em 250 mL de 2-metii-4_pentanoi e 20 mL de IV—metíipirroiícinona cil-Θ ao refluxo. Ao longo d.e uma hora, eliminam-se 180 mL de solvente por destilação. Adicionam-se novamente 100 mL de 2-metil-4-pentanol e aquece-se a solução durante 5 horas sob refluxo. Deixa -se arref ecer até aos 80 °C ' adicionam-se 40 mL de metanol e 12 g de cloreto d> trimetilsililo. A Gh O o O deixa-se afluir 400 mL de acetona Aquece-se a suspe nsão ate ao re: fluxo e arrefece- -se até ao 30 °C. Filtra-se o precipit ado por sucção, ] L 3. V 3 se c om acetona metanol (85:15) e acetona . Após secagem r ia estufa a vácuo 50 °C, obtêm-se 22,7g (78% do valor teórico) de produto 17b como cloridrato.

Depois de dissolver o cloridrato em agua desmineralizada e transferência para uma solução aquosa composta por carbonato de 65 base livre com cloreto a partir de acetona / , CDV: 10 K/min).

potássio e cloreto de sódio, extrai-se a de metileno. Cristaliza-se a base de 17b água desmineralizada (1:1) (p. f. = 150 °C composto do exemplo

Preparaçao de 17c (corresponde ao n° 110)

Aquece-se uma solução composta por 23 g (59,5 mmoJe) h.o 15Cf 16,8 g (62,5 mmore) de 16 e 18,3 g (119 iumole) de ácido para-toluenossulfóníco hidrato em 350 mL de 2-metil-4-pentanol no separador de água, durante 22 horas até ao refluxo. Depois de adicionado 1 g de 16, aquece—se durante 2 horas adicionais até ao refluxo, uliminam—se 30u mL de soivente por destilação e deixa-se arrefecer o óleo viscoso até aos 60 °C. Adicionam-se 300 mL de cloreto de metileno e 300 mL de água desmineralizada e eleva-se o valor de pH por adição de cerca de 2 0 mL de lixívia sódica 10 normal até a pH = 9. Lava-se a fase orgânica, duas vezes, com água desmineralizada e seca-se sobre sulfato de sódio. Elimina-se o solvente por evaporação sob pressão reduzida e dissolve-se o resíduo a 65 °C em 200 mL de éster etílico do ácido acético. Deixa-se arrefecer lentamente até aos 20 °C, filtra-se o precipitado por sucção e lava-se pósteriormente com éster etílico do ácido acético frio. Após secagem a 60 °C na estufa a vácuo, obtêm-se 24,4 g de produto 17c (p. f. = 182 °C' 66 adicionais no diagram, CDV: 10 K/min, efeitos endotérmicos CDV antes da fundição). O composto 14c também pode ser preparado alternativamente segundo o processo seguinte (esquema de síntese 3).

67

Preparaçao de 19 12c

Xx, H O Λ 18

ΟνΛ H 19

Aquece-se 22 g (142 mmole) de 4-acetamido-ciclo-hexanona 18 r 39,7 g (283 mmole) de N-ciclopropilmetilpiperazina 12c e 0,71 iul de ácido metanos sul fónico em 175 mL de tolueno até ao refluxo no separador de água, até que termine a separação da água. Deixa-se arrefecer e, a 50 °C, adicionam-se 175 mL de etanol e arrefece-se até aos 2 0 °C. Adicionam-se, em porções, sob vigorosa agitação, 5,37 g (142 mmole) de boro-hidreto de sódio e agita-se durante 16 horas a 20 °C. Junta-se, gota a gota, 200 mL de ácido clorídrico 4 normal à mistura reaccional. Eliminam-se 200 mL de solvente por evaporação sob pressão reduzida. Adicionam-se 100 mL de solução saturada de carbonato de potássio e 200 mL de metilisobutilcetona ao resíduo.

Arrefece-se a mistura de 2 fases, sob agitação vigorosa, até aos 5 °C. Filtra-se o produto por sucção e dissolve-se, sob refluxo, em 90 mL de metilisobuticetona. Após adição de carvão activo, filtra-se a quente. Deixa-se arrefecer e filtra-se o precipitado por sucção. Após secagem, obtêm-se 16,2 g (41% do valor teórico) de composto trans 19 CCD (cloreto de metileno/etanol/amoníaco - 9:1:0,1) Rf - 0,39 68

Preparaçao de 20 x 3 HCI O., 20 "αχ

H 19

Aquece-se uma solução de 44 g (157 mmole) de 19 em 500 rnL de ácido clorídrico a 24 porcento, durante 6 horas, até ao refluxo. Concentra-se o solvente por evaporação sob pressão reduzida e cristaliza-se o resíduo a partir de 700 rnL de isopropanol. Filtra-se o precipitado por sucção, lava-se com éter terc-butilmetílico e seca-se a 60 °C na estufa a vácuo. Obtêm-se 54, 7 g de produto 2jj como tricloridrato (contém 5% de água).

Preparaçao de 14c 20 X 3 HCI au *

nitrobenzó i co 2 14c o" -se 33 g (90, 4 mmo1e) de ácido 3- -met oxi -4- 2 em 80 m i.L de tolueno. A d i c i o n a m. - s e Q , 5 rnL de da e 16 g (134 mmo1e) de cloreto de t ioni .lo, .nte 1 hora sob refluxo. Co ncentra-se a sc ilução por >são reduzida dissolve-se o cloreto ácido ti v cLp ora ç a o & o o 69 bruto em 50 mL de tetr a-hidrofurano. u u π L a-se a solução, gota a gota, a. uma suspensão c ; o mp o s t. a. p o r 1 8 / ' 9 V 9 'i, 9 mimo 1 e, a 0 bS- \ d J -J O j de t r i c 1 o r i d r a. t o 20 e 49 g (39 7 rrimo 1 e) de c iiiso propileti .1 ami na em 150 mL de tetra-hidrofurano, sob arrefecimento em banho de gelo. Controla-se a conclusão da transformação por meio de CCD, Terminada a transformação, adiciona-se água à suspensão e ajusta-se um valor de pH de 10 por adição de lixívia sódica. Separa-se a fase orgânica e lava-se com solução saturada de cloreto de sódio. Extraem-se as fases aquosas reunidas, uma vez, com. tetra-hidrofurano. Concent.ram.-se as fase orgânicas reunidas cor evaooração sob pressão reduzida. Aguece-se o resíduo em erxa-se mL de éter terc-butilmetílico até ao refluxo arrefecer até aos 20 °C e filtra-se o precipitado por sucção. Após secagem na estufa a vácuo a 45 °C, obtêm-se 31,3 g (83% do v a 1 o r t e ó r i c o) d e

Lisboa, 24 de Julho de 2013 70

Claims

REIVINDICAÇÕES Processo para a preparação de di-hidropteridinonas da fórmula geral (I)

em que rZ são, iguais ou diferentes, hidrogénio ou alquilo (C1-c6) eventualmente substituído, ou R e R" são, em conjunto, uma ponte alquilo de 2 a 5 membros, que pode conter 1 a 2 heteroátomos, RJ é hidrogénio ou um resíduo seleccionado do grupo constituído por alquilo(Ci-C12) eventualmente substituído, alcenilo(C2-Ci2), alcinilo (C2-C12) e arilo (C6-Ci4) , ou um resíduo seleccionado do grupo constituído pQr cicloalquilo(C3-C12) eventualmente substituído e/ou ligado por uma ponte, cicloalcenilo (C3~c12), policicloalquilo (C7-C12) , policicloalcenilo (C7-c12) f espirocicloalquilo (C5-C12) , heterocicloalquilo (C3-C12) que 1 contém 1 a 2 heteroátomos, e heterocicloalcenilo (C3-C12) que contém 1 a 2 heteroátomos, ou Fr e R3 ou Rz e R3 são, em conjunto, uma ponte alquilo(C3-C4), saturada ou insaturada que pode conter eventualmente 1 heteroátomo, por R'1 é um resíduo seleceionado do grupo com hidrogénio, -CN, hidroxilo, -NR6R7 e halogéneo, ou do um resíduo seleceionado grupo constituído por aiqui alcin al cin alqui o (Ci—Ce) eventualmente substituído, alcenilo (C-2-Ce) , lo(C2-C6), alquiloxilo (C1-C5) , alceniloxilo (C2-C5) , . 1 o x i 1 o (C
2 - C 5) , a 1 qu i 11, i o (C1 - Ce), a 1 qu i 1 s u 1 f o x o (C1 - C e) e sulfonilo (Ci-Ce) , é um ligante seleceionado do grupo constituído por a 1 qu i 1 o (C 2 - C10) e v e r il mente ibst lido, alcenil n* o VC2- 10! alquil (C2-C4) -arilo (Ce-Ci4) , aril (Ce-u44/ alquilo (C]-C4) , cicloalquilo (C3-C12) eventualmente ligado por uma ponte e hetetoarilo, que contém eventualmente 1 ou 2 átomos de azoto, é 0 ou 1 m é 1 ou 2 lonstituiao por piperidinilo, R° é um resíduo seleceionado do grupo morfolinilo eventualmente substituído, piperaz inilo, piperaz inilearbonilo, tropeni1o, Rb -d icetome t i1pipera z i n i1o, pirrolid nilo, .lfoxomor foi inilo, 2 sulfonilmorfolinilo, heptilo, tiomorfolinilo, -NR8Rá e azaciclo- R°, R' sao, iguais ou diferentes, hidrogénio ou alquilo (Ci-C4) , e alquil (C1-C4) -arilo (Ce—Ci4) , pirimidinilo, aril (C6~C14) carbonilo, a r i1(Ce-C14)me t i1o x i c arbo ni1o, piranilo, piridinilo, alquil (C1-C4) oxicarbonilo, alquil (C1-C4) carbonilo, aril(C 6 ~ C14)-sulfonilo, ibsi uintes azotados não substituídos em R% sao. 1CJU3.1S ou diferentes, hidrogénio ou um resíduo seleccionado do grupo constituía 0 por alquilo(C ί f, ) f c alquil (C1-C4) - c i c 10 a 1 qu i do ÍC3-C10) , cicloalquilo(C3- r* \ CIO ! r ar.í 1 c* \ ar 11.0 v v-'ί 4 / r -alquil (C1-C4) sulf onilo, alquil (C1-C4) sulfonilo e aril(C6~Ci caracterizado por um composto da fórmula (II)

(H) em que R1 a R° apresentam o significado indicado e A é um grupo abandonante, 3

(III) em que /1 q R% R\ e m, n podem apresentar o significado indicado. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R5 representar um resíduo N-ciclopropilmetilpiperazinilo. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a di-hidropteridinona ser seleccionada do grupo constituído fórmula geral (I) pelas seguintes di-nidropteridinor 4

5 103 Η χ^ ch3 R X, ό o—o ^ * A 105 Η χ^ CH3 R X, ó i4 0'CH., Xj ... '‘i 110 Μ R X h3c^ch3 x>,..... ' 1 Xj^ch3 i4 0CH. 115 Μ CH3 R X X / 0—0 133 Η Xj^/CH3 K X ό i4 °'CH, o^y 13 4 Η R X ό Ϊ4 0.....CH, . A 23 4 Η ^^/CH3 R X, X HgC^^CH 3 í4 °"CH3 U /y /-'V $CW/ \ X % 6

em que as abreviaturas Xlf X2, X3, X4 e X5 utilizadas na tabela representara, respectivamente, uma ligação com. uma posição na fórmula geral apresentada na tabela no lugar dos correspondentes resíduos R1, Rz, R3, R4 e L-Rb. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a di-hidropteridinona ser seleccionada do grupo composto pelas seguintes di-nidropteridinonas da fórmula geral (I)

em que as abrevia turas Xi, X2, Xs*· X4 e X5 utilizadas na tabela representam respectivam ente, u m a. 1 i g a ç ã 0 c 0 m uma posição na fórmula geral apresen rada na. tabela no lugar dos correspondentes resíduos R1, Rz, R3, R4 e L-R3. 7 5 Processo de acordo corri qualquer uma d reivindicações 1 até 4, caracterizado por a reacção ser realizada num solvente, tal como, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2(1H)-pirimidona (DMPU), sulfóxido de dimetilo, sulfolano, metanol, etanol, 1-propanol, 1-butanol, 1-pentanol, 2-propanol, 2-butanol, um álcool secundário isomérico do pentano ou hexano, um álcool terciário do butano, pentano ou hexano, acetonitrilo ou 2-propilnitrilo. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 5, caracterizado por a temperatura reaccional situar-se 0 ri t x' 10 0 d 18 0 0 c Composto da formula

romposto da formu.

8 Composto da fórmula

O

I Composto cia fórmula

seus ; a i s Composto d fórmula

ou seus sais. 9 2

S Θ u s S â 1S ,
3. Composto da tórmula

l s s SL1 £

seu: s a i. s * 10 Composto da fórmul

ou S0us sais. Lisboa, 24 de Julho de 2013 11