TWI355383B - Process for the manufacture of dihydropteridinones - Google Patents

Process for the manufacture of dihydropteridinones Download PDF

Info

Publication number
TWI355383B
TWI355383B TW094127425A TW94127425A TWI355383B TW I355383 B TWI355383 B TW I355383B TW 094127425 A TW094127425 A TW 094127425A TW 94127425 A TW94127425 A TW 94127425A TW I355383 B TWI355383 B TW I355383B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
doc
alkyl
aryl
substituted
Prior art date
Application number
TW094127425A
Other languages
English (en)
Other versions
TW200621779A (en
Inventor
Guenter Linz
Gerd F Kraemer
Ludwig Gutschera
Geert Asche
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=35907775&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI355383(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim Int filed Critical Boehringer Ingelheim Int
Publication of TW200621779A publication Critical patent/TW200621779A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI355383B publication Critical patent/TWI355383B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/54—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

1355383 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於用以製備通式（I)之二氫嚷咬網之方法
其中基團卜“^㈣具有申請專利範圍和說 明書内所給予之定義。 【先前技術】 從先前技術中得知喋啶酮衍生物為具有抗增生、、舌性之舌 性物質。W0 03/020722說明二氫喋啶酮衍生物於治療腫瘤 疾病之用途及其製備方法。 本發明之目標係要提供根據本發明之製備_ _ ^ ^ w 4〜衣谞一虱喋咬酮之 改良方法。 【發明内容】 本發明藉由說明於下文之合成方法解決上述問題，其與 WO 03/020722中所說明之方法相較，係由一匯集之方法^ 構成。 本發明因此係關於用以製備通式⑴之二氫喋咬酮之方 法， 102606.doc
R5. ⑴ 其中 R R可為相同或不同，代表氫或視需要經取代之CiC 烷基， 6' 或 汉和R共同代表-2-至5_員烧基橋，其可含有12個雜 原子， ” R代表氫或一選自視需要經取代之Ci_Ci2烷基、 烯基、cvcu-炔基和C6_Ci4•芳基之基團，或 〜選自視需要經取代及/或橋聯之c3_Ci2_環烷基、 C3'c12-環烯基、c7-C12-聚環烷基、c7_Cl2-聚環烯基、c5_Ci2· 螺環烷基、含1至2個雜原子之（^^…雜環烷基，及含1至2 個雜原子之C^Cu-雜環烯基之基團，或 玟和R或R和R共同代表一飽和或不飽和之C3_c4_院基 橋’其可視需要含1個雜原子， R4代表一選自氫、-CN、羥基、-NR0R7和函素之基團，或 一選自視需要經取代之匚丨-匕-烷基、C2-C6-烯基、c2-C6- 块基、CVCs-烷氧基' c2-c5-烯氧基、C2-C5-炔氧基、
Ci-CV烷硫基、C^C：6-烷基亞砜基和CVC6-烷磺醯基之基 團， 102606.doc 1355383 表一連接子，係選自視需要經取代之c2_Cl0•炫基、 A 蝉基、Mm-芳基、-cvcv貌基-C6_c…芳 =ICI4-芳基_Cl_C4-貌基、視需要橋聯之c3_Ci2環炫 土和視需要含有1或2個氮原子之雜芳基， n代表0或1， m代表1或2， 代表選自視需要經取代之嗎啉基、裉啶基、哌畊 基、哌畊基羰基、吡咯啶基、箪烯基（tropenyl)、r8_二酮甲 基哌畊基、亞砜基嗎啉基、磺醯嗎啉基、硫嗎啉 基、-NR8R9和氮雜環庚基之基團， R、R7可為相同或不同，代表氫或Ci_C4•烷基、 且 R、R9代表R5處之未經取代之氮取代基，其可為相同或 不同，為氫或一選自Cl_c6_烷基、_Cl_c4_烷基·c3_Ci〇_環烷 基、（Vc,❶-環烧基、C6_Ci4_芳基、_Cl_C4_烧基_C6_Ci4芳 基、略喃基、哌啶基、嘧啶基、q-CU-烷氧基羰基、 C6-C1/r芳基羰基、Ci_c4•烷基羰基、c6-c14-芳基甲氧基羰 基、c6-c14-芳基磺醯基、d-Cr烷磺醯基和c6-c14-芳 基- CrC4 -烧橫醯基之基團， 其中式（II)之化合物 102606.doc
1355383 其中 R1至R3係如所指定之定義且A為一離去基團， 與一式（III)之化合物反應
(III) 其中 R4、R5、L和m、η可如所指定之定義。 本發明進一步係關於如上文說明之用以製備通式⑴之二 氫喋啶酮之方法’其中Rs代表一嗎[林基或哌畊基團，其 可被烷基或環烧基，較佳為環丙基甲基或二甲基加以單一 或雙取代。 本發明進一步係關於如上文說明之用以製備通式（1)之二 氫喋啶酮之方法，該二氫喋啶酮係選自下列通式（I)之二氫 喋啶酮 102606.doc 1355383
o ch3 人νΑνΑ2 R4 R3 實例 R1 R2 構形R1 或R2 R3 R4 Ln-R5m 27 Η x^ch3 R 上 叫八％ 〇、ch3 ό 0 44 Η Xj^ch3 R X ό H ό 1 CH, 55 Η Xj^CH3 R ό ch3 N 58 Η Xi^CH3 R )C ό ?H3 N ^|/CH3 CHj 102 Η x^ch3 R 上 h3c 八 ch3 ch3 〇、 ό 103 Η 、CH3 R 6 ch3 0、 ό 102606.doc -10-
HjC’N'C^ 表中所使用之各個缩耷γ ~~~ 1 ' ^: 分W縮冩X丨、χ2、χ3、乂4和χ5代表取代相 對應之R、R2、R3、R4和Ln_R、連接至表中所列之通式中 之位置者。 於一較佳之方法中.，該反應係於酸催化劑，例如：無機 I02606.doc • 11· 之下進行 或有機酸之存在 亦較佳之方法中， 佳為甲續酸、乙續酸^之酸催=劑係為有機續酸，較 磺酸。 元-1’2_二磺醆、苯磺酸或對甲苯 特別較佳之方法由 當量。 法中’添加之酸催化劑之量介於0.001至2 ，（）化。物於R5m_Ln基團内含有 團，則除了催化量之酸以外，必需 驗^基 相對更多當量之酸以谁m 另外當置之酸或 仃質子化並因而阻斷該等鹼性基 團。於此狀況下，在一特 、别較佳之方法中，所加入之酸催 化劑之量為多於—當量。 "亦㈣較佳之方法其中該反應係於選自下列之溶劑中進 行H胺類’例如：二子基甲酿胺、二甲基乙酿胺或&甲 基吡咯烷酮’尿素類’例如：1，3_二甲基·3,4,5,6·四 氫-2⑽_ρυ或二甲基丙基尿素），亞砜類，例 如：二甲基亞碾或則員，例如：環丁砜，一級醇類，例 甲醇乙醇、1-丙醇、1-丁醇或1·戊醇，二級醇類， 例如：2-丙醇或2_ 丁醇，戊烷或己烷異構二級醇類，丁 烷、戊烷或己烷之三級醇類，乙腈和2_丙基腈。特別較佳 者為二級醇類，例如：2-丙醇、2- 丁醇或2-甲基-4-戊醇。 別較佳之方法其中之反應溫度為l8(rc，較佳為1〇〇。(：至 150〇C。 該反應亦可於加壓之下在低沸點溶劑中進行或使用微波 作為能量來源。 102606.doc • 12- 1355383 該反應係錯由傳統方法，例如：藉由萃取純化步驟或沉 殿及結晶程序進行後續處理。 根據本發明之化合物可呈個別之光學異構物、個別之鏡 像異構物、非鏡像異構物或消旋混合物之混合物之形式、 呈互變異構物之形式存在，亦可呈游離鹼類或含藥理上可 接文之酸類，例如：含氫鹵酸，例如：鹽酸或溴酸，或有
機酸類，例如：草酸、反丁烯二酸、鞣酸之相對應酸加成 鹽類或甲續酸之酸加成鹽類之形式。
術語烷基基團，包括為其他基團之一部份之烷基基團， 代表含1至12個碳原子，較佳為1-6個，最佳為丨_4個碳原子 之分枝或未分枝之烷基基團，例如：甲基、乙基、丙基、 丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基和十二烷 基。除非另有說明，上述之術語丙基、丁基、戊基、己 基、庚基、辛基、壬基、癸基和十二烷基係包括所有可能 之異構物形式。例如：術語丙基包括正丙基與異丙基兩個 異構物群’術語丁基包括：正丁基、異丁基、第二丁基和 第三丁基，術語戊基包括：異_戊基和新戊基。 於上述之烷基基團中，一或多個氫原子可視需要經其他 土團取代。舉例s之，此等统基基團可經氟取代。烧基基 團之所有氫原子亦可視需要被取代。 除非另有指明，術語烷基橋係代表具有丨至5個碳原子之 分枝或未分枝之縣基團，例如：伸甲基、伸乙基、伸丙 基、異伸丙基、正伸丁基、異丁基、第二丁基和第三丁基 等橋。伸曱基、伸乙基、伸丙基和伸丁基橋為特別較佳 102606.doc
•13- 1355383 者。於此烷基橋中之1至2個c_原子可視需 自氧、氮或硫之雜原子取代。
術語烯基基團（包括彼等為其他基團之—部份者）代表具 有2至H)個碳原子，較佳為2至6個碳原子，最佳為^個碳 原子之分枝或未分枝之稀烴基團，且其至少有—個雙鍵。 其實例包括：乙稀基、丙烯基、丁稀基、戊婦基等。除非 另有說明，上述之術語丙烯基、丁烯基等亦包括所有可能 之異構物形式。例如：術語丁烯基包括丄·丁烯基、丁烯 基、3-丁烯基、卜甲基小丙烯基、卜甲基_2丙婦基、2•甲 基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基和丨_乙基_丨·乙烯基。 除非另有說明，於上述之烯基基團中，一或多個氫原子 可視需要經其他基團取代。舉例言之，烷基基團可經鹵素 原子氟取代。烯基之所有氫原子亦可視需要經取代。
要經一或多個選 術語炔基基團（包括彼等為其他基團之一部份者）代表具 有2至1〇個碳原子之分枝或未分枝之炔基基團，且其至少 具有一個三鍵，例如：乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔 基、己炔基等’較佳為乙炔基或丙炔基。 除非另有說明，於上述之炔基基團中，一或多個氫原子 可視需要經其他基團取代。舉例言之，此等炔基基團可經 氟取代。炔基之所有氫原子亦可視需要經取代。 術語芳基代表一具有6至14個碳原子，較佳為ό或1 〇個碳 原子之芳香環系，較佳為苯基，除非另有說明，其可攜有 一或多個下列取代基，例如：〇Η、N〇2、CN、 OMe、-〇CHF2、-OCF3、-ΝΗ2、齒素，較佳為氟或氯、 102606.doc • 14· 1355383 ίο燒基，較佳為^-匸5-院基’較佳為q-C3-燒基，特 ^較佳為曱基或乙基、_〇_Ci_C3·烷基，較佳為·〇·甲基 或-0-乙基、-COOH、-COO-CrCV烷基，較佳為·〇·甲基 或·〇.乙基，或C〇NH2。
至夕有兩個C原子被一或兩個氮酸取代之雜芳基基團之 實例包括·、比„各ϋ、味唾、三吐、n比咬、喷咬:而上 述之各個雜芳基環亦可視需要與苯環并合，較佳為笨并咪 唑，且除非說明其反例，此等雜環類可例如：攜帶一或多 個下列取代基：F、C1、Br、〇H、〇Me、曱基、乙基、 cn、：ONH2、NH2、視需要經取代之苯基、視需要經：代 之雜芳基’較佳為視需要經取代之吡啶基。 %烷基基團之實例為具有3_丨2個碳原子之環烷基基團， 例如.丙基、壤丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛 基，較佳為環丙基、環戊基或環己基，同時上述之各個環 烷基基團亦可視需要攜帶一或多個取代基，例如：〇h、
•ΝΑ或鹵素，較佳為 N〇2、CN、〇Me、-OCHF: 氟或氣、-烷基，較佳為匕^5,烷基，較佳為 院基，特別較佳為甲基或乙基、_〇_Ci_C3_院基，較佳 為-〇-甲基或-0-乙基、_C00H，_c〇〇«烷基，較佳 為-C00-甲基或-C00_乙基或_C0NH2。特別較佳之環烷基 基團取代基為=〇、〇H、NH2、甲基或f。 環浠基基團之實例為具有 其至少具有一個雙鍵，例如 烯基、環己烯基或環庚烯基 3-12個碳原子之環烷基基團， .環丙烯基、環丁烯基、環戊 ，較佳為環丙烯基 '環戊烯基 15 I02606.doc
1355383 或每己稀基’同時上述之各個環烯基基團亦可視需要攜有 一或多個取代基。 「-〇」代表一藉由一雙鍵連接之氧原子。 除非另有指明’定義上’雜環烷基基團之實例係為3-至 12員，較佳為5-、6-或7員，飽和或不飽和之雜環類，其可 3有雜原子氮、氧或硫，例如：㈤氫吱喃，四氫吱喃酮、 γ-丁内酯、0C-吡喃、吡喃、二噁戊烷、四氩吡喃、二噁
烷、二氫吩、硫戊環、二硫戊環、吡咯啉、吡咯烷、吡唑 咐·比唑烧、咪唑琳' 咪唑烧、四唑、哌啶、達嗪、嘧 疋比秦底嗪 '二嗪、四嗪、嗎蛛、硫嗎啉、二氮雜庚 烷(diazepan)、噁嗪、四氫噁嗪基、異噻唑、吡唑烷，較 佳為馬啉比咯烷 '哌啶或哌嗪，同時該雜環基團可視需 要攜有取代基’例如：C1々烷基、較佳為甲基、乙基或 丙基。
聚環烧基基團之實例為視需要經取代之二、三、四 環之環烧基基團，例如：蔽烧（pinane)、2·22辛核 2.2.1-庚烷或金鋼烷。聚環烯基基團之實例為視需要: 聯及/或、·&取代之8貝三、三、四或五環之環快基基團， 其至少含有一個雙鍵，則較佳為二環烯基或三環炔遵 團例如·降冰片埽（n〇rb〇rnene)。螺院基基團之實作 視需要經取代之螺環狀cvc12職基團。 術語画素通常係代表氣、a、漠或蛾，較佳為氣 漬’特別較佳為氣。 離去基團A代表—離去基團，例如氟、氣、溴、句 102606.doc
-16· 1355383 甲磺醯基、乙磺醯基、三氟f磺醯基或對甲苯磺醯基、較 佳為氯。 中間化合物（II)和（III)可藉由文獻中得知之方法加以製 備，例如：類似於說明於W0 03/020722中之合成方法。 中間化合物（III)可藉由說明於下文之關於經反式二胺基 取代之環己烷類之方法加以製備。 列於表1之式（I)之化合物尤其係以類似上文中說明之方
表1中 之 Ri、R 置者。 之各個縮寫X,、Χ2、X v , 2 , . 3、X4和X5代表取代相對應 、R3、R4—Ln-R5m連接 丧至表中所列之通式中之位 表1
102606.doc 1355383
3 Η CH3 R H A 、C 4 Η R H 5 Η CH3 R V- HjC^I CH3 ^ CH3 Λ. 、c 6 Η 、CH3 R )C ^ ch3 CH, 7 Η 、CH3 R K /〇、 V、ch3 CH, 8 Η 、ch3 R A H A. 9 Η 、ch3 R V h3c^^ch3 〇、CH3 5. 8 10 Η 、ch3 R L/CH3 H k/N\ 0 11 Η R ’ ch3 H CH3 12 Η 、CH3 R H k/NYCH3 CH^ 102606.doc -18- 1355383
13 Η 、ch3 R 6 〇、 ό… HjC 人 CHj 14 Η R Η 6 叫人CH3 15 Η ~、CH3 R ό 〇、ch3 0 ό 16 Η 、CH3 R X- ό 〇、ch3 ό ό 17 Η 、ch3 R )C ό CH3 〇、 ό 18 Η 、ch3 R ά H 6 H3C」 19 Η R ά 〇、ch3 ό ό 20 Η 、ch3 R 文 h3c/^ch3 ?H3 % h3c 21 Η X2^/CH3 R ά ch3 〇、 A 102606.doc -19- 1355383 22 Η R Λ % ό 23 Η R 严 % ό 24 Η 巧、CH3 R ά 〇、ch3 ό 0 25 Η 、CH3 R )C ό 〇、ch3 s 26 Η R 上 HjC八叫 〇、ch3 27 Η x^ch3 R f h3c 八 CH3 〇、ch3 28 Η R 义 H3c 八 CHj 〇、ch3 29 Η R %八外 〇、ch3 6 6 30 Η >CH3 R 6 〒h3 〇、 102606.doc -20-
1355383
31 Η R X ό Η 'At CH, .32 Η R 上 H3C 八 CH3 0、 33 Η 、ch3 R 义 H3C 八 ch3 Η 34 Η R 0、ch3 35 Η R 〇、ch3 36 Η 、、ch3 R κ ό 〇、ch3 37 Η 、CH3 R V 八 CH^ ,〇> 38 Η 、CH3 R Η,σ^ΟΗ3 〇、ch3 39 Η 、CH3 R Κ,Ο^ΟΗ, H ό J 40 Η ’、ch3 R ά 〇、 ch3 102606.doc -21 -
1355383 CH, 41 Η
R CH, I 3 0、 6
"chT 42
H
R H,C CH, CH, -CH3 X, 43 呔c、％ CH, X?^/CH3 X, 44
H
R
H I CH3 x. is 45
H
R IN CH, \〜ch3 x, 46
H
R IN ch.
102606.doc -22- 1355383
50 Η R /〇\ ^ CH3 ό 51 Η V R X ό 〇、 ^Lch, l广 52 Η R CH3 CH3 〇、 %/CH, CH, 53 X,CH3 ch3 V 八 CH3 ch3 % ^CH3 I， ch3 54 Η X2^CH3 R 上 H3C^CH3 <pH3 % δ 55 Η R ά 〒H3 N % δ 56 Η 、CH3 R 义 H3c CH3 ?H3 N 57 Η Xj^ch3 R 上 H3C"^CH3 ?H3 〇、 ^ch3 CH3 58 Η R ό CH3 0、 c 102606.doc -23 -
1355383
59 Η R ό ό 60 Η R ά. % CH, 61 X,\ CH3 k/CH3 CH3 H3C/0、 6 62 Η 、CH3 R K ό ch3 % 63 Η 、CH3 R K ό CH3 N 〇^y 64 Η 、、CH3 R K ό ch3 % 65 Η R 6 ίΗ3 0、 〇 66 Η XzN* 'H3 R 6 〒H3 〇、 Cl^ 67 Η 、CH3 R X ό ch3 % CK h3c’^^ 68 Η R )C ό H 102606.doc -24- 1355383
69 Η X2'xch3 R 0 Η 70 Η R 0 Η ΟΝ0' 71 Η ν R h3JU Ο 72 Η ν V-CH3 R η,Λη3 八 H3C、 0 73 Η ν R ηΑη3 Η γΊ CH3 CHg 74 Η ν ^CH3 R A /0、 Η〆、' 75 Η '、ch3 R ch3 0、 h3c、n^^、 ch3 76 Η '、ch3 R 0 CH, 1 3 〇、 ¥ 八 77 Η v R A Η 0 78 Η v ^ch3 R .Λ, Η 0 102606.doc -25- 1355383
79 Η 、、CH3 R 0 Η "α Λ 80 Η '、叫 R 0 CH3 〇、 H.C 81 Η V R X, ό CH3 6 CH3 82 Η V R ά 0 、Ν CH3 83 Η X2>sch3 R ά 84 Η \ ch3 R ό CH3 0、 ό 85 Η ch3 R ό Η 6 86 Η '、ch3 R ό CH3 〇、 87 Η R ό ch3 〇、 X h3c《 CH^I ό 102606.doc -26- 1355383 88 Η R ό /〇、 H3C、 φ 89 Η R ό /0、 H3C、 γ·Ά H3C 90 Η X2N^/CH3 R CH3 〇、 ^c~Jl f CH3 H3C 91 Η CH3 R ό CH3 〇、 ό Ν 92 Η CHj R ό Η ό 93 Η V R h Η 94 Η ch3 R ό h3c、 ό CH, 95 Η ch3 R ό H3C、y A4 ό Ν 96 Η V-CH3 R ό h3c、 6 102606.doc -27-
1355383
97 Η v-ch3 R ό 八 H3C、 98 Η R ό 〇、CH3 ό ό 99 Η R 义 〇、ch3 、N 100 Η 、CH3 R V AC 八 0^3 〇\ CH3 ό 0 s/ 101 Η R 义 h3c 八 ch3 ch3 〇、 ό "o 102 Η \、^ch3 R 义 h3c 八 ch3 ch3 0、 ό "o 103 Η 、CH3 R h ch3 0、 ό 104 Η 、ch3 R ό ch3 0、 \ 6 102606.doc -28- 1355383
105 Η XjS R ά 〇、CH3 ό — 0 106 Η R 0 CH3 s 107 Η 、、ch3 R ά 〇、ch3 108 Η R 上 哕八ch3 ch3 〇\ Φ ό 109 Η 、CH3 R ό ch3 〇、 ό 110 Η R 义 %八％ 〇、ch3 ό 0 111 Η 、CH3 R X Hfi CH^ ?Ha 〇、 ό ό 112 Η 、CH3 R χ H3C 八 ch3 〇、ch3 ό 102606.doc -29-
1355383 113 Η R 文 H3C 八 CH3 〇、〇% CH, 114 Η R HjC^CHa 〇、ch3 ό 115 Η 、CH3 R ό 〒Η3 % 6 cy 116 Η R ?Η3 0、 ό ό 117 Η 、CH3 R ό ch3 0、 ΆαΓ CH3 118 Η 、CH3 R ό 〒H3 N ό HjC 人 CHj 119 Η 、CH3 R ό ch3 〇、 ό 120 Η 、CH3 R ό 〒H3 N ό ό 121 Η 、CH3 R ό ch3 〇、 6 \—Ν •30- 102606.doc 1355383 122 Η 、CH3 R ό CH3 〇、 ^ —— H3C 123 Η 、ch3 R ό CH3 〇、 ά J 124 Η 、ch3 R ό % ό )-CH3 Η,〇 125 Η 、CH3 R ό 〇、ch3 o 126 Η 、ch3 R X ό 〇、ch3 127 Η 、CH3 R ό 〇、ch3 128 Η R X ό 〇、ch3 ό ό 129 Η R 上 h3c 八 ch3 〇、ch3 ό ό 130 Η 、CH3 R ό 〇、ch3 ό 0 102606.doc -31 - 1355383
131 Η R 0 〇、CH3 Γ 132 Η R 上 呔。八％ 〇、CH3 δ 133 Η ^^CH3 R ά 〇、ch3 134 Η X2Vv/CH3 R ά 〇、ch3 、Ν’ ό 135 Η \、/CH3 R 义 Η3〇^〇Η3 〇、ch3 έ 136 Η x^ch3 R ά 〇、ch3 137 Η 、CH3 R ό 〇、ch3 138 Η >K/CH3 R ό 〇、ch3 102606.doc -32-
1355383
139 Η V R 上 H3C^^CH3 /〇、 \ Λ … • 140 Η V R 上 H3C^'CH3 八 H〆、 ό 141 Η ν R 上 /0\ H3C \ \ ο 142 Η ν R 上 h3c^ch3 /0\ HaC〆、 ν Ό 143 Η V ch3 R 上 h3c^^ch3 H 0 144 Η ν ^-ch3 R 上 h3c^ch3 H ό CK, 145 Η H3CVy R CH3 /CH3 0 3 1 X4 146 Η 、CH3 R \ H3C 八 0¾ 、ch3 ό CH3 147 Η R h3〇^ 广CH3 H 148 Η R HgC^^CK, ch3 。、 102606.doc -33 ·
1355383 149 Η R / CH3 〇、 广CH3 150 Η R # 八 CH3 H 0 151 Η R V 八 CH3 CH3 〇、 \ 0 152 Η R V ch3 0、 \ V 0、 153 Η )^ch3 R \ AC 八 CH3 CH3 % \ Λ CH, CH, 154 Η R 'C 八 CH3 H \ O、 155 Η R V hy:八 0¾ H \ O 156 Η R H3C CH3 ch3 〇、 0 157 Η R 咜。八CH3 fHa \ 0 158 Η x^ch3 R H3C 八 CH^ ?H3 Λ CH3 CHg -34- 102606.doc 1355383
102606.doc -35- ⑧ 1355383 169 Η R CH3 〇\ \ 0 170 Η R CH3 〇、 0 171 Η R HgC^CH^ CH3 〇、 ό CH3 172 Η R H,C^CH3 ch3 、 ό 173 Η R Η,Ο^ΟΗ, ch3 0、 174 Η ch3 R V ch3 ό σ' 175 Η &、ch3 R X ό % Η3^ f CH, H3C/N、CH3 176 Η R 义 HjC八叫 CHa 0、 H3CJt f CH^ h3c/N、ch3 177 Η R X ό CH3 % Η# f CH3 h3c’、ch3 102606.doc -36- 1355383
178 Η CHj R 义 HjC 八 ％ CH3 0 179 Η CH3 .R h3c^ch3 CH3 0、 0 180 Η R ό /0、 H3C、\ ό cy 181 Η 、ch3 R ό χΤ0 ό 182 Η \、CH3 R ό CH3 % C) 183 Η Xf^CH3 R 义 〒h3 〇、 Ά f^CH, 0 184 Η >^/CH3 R ch3 〇、 f CH, 0 185 Η R 叫，0 ίΗ3 N 83(^ f CH3 0 102606.doc 37- 1355383
186 Η R ό 0、 0 CH3 187 Η ch3 R 0 CHa 9 188 Η R Cl\ Λ ό 189 Η )^CH3 R ό 〇、ch3 ό 0 190 Η '、ch3 R ά CH, 1 3 0、 6 191 Η V R 上 吃。八CHj h3c>^ Φ CH, 192 Η '、CH3 R ό 0、 0 193 Η X2^CH3 R ό CH3 〇、 Η3^ 广CH3 0
102606.doc -38- (I 1355383
194 Η R ό CH3 f CH, 0 195 Η '、CH3 R CH3 CH3 〇\ »3CJl f CH3 0 196 Η X^CH3 R 乂 CH3 〇、 0 CH, 197 Η CH, 1 3 〇、 f^CH, Ο N 198 Η ο R h3c ό 199 Η ο R H3C〆0、 ό 0 200 Η 0 R CH3 〇、 ό 1 ch3 201 Η 0 R ch3 〇、 x4 ό 102606.doc -39-
1355383 202 '严 ^ CH3 H3C^C^ CH3 〇、 o 203 Η R 0 α、 6 o' 204 Η R v- CHj 。、\ 6 cy 205 Η 、ch3 R k^CH3 CH3 〇、ch3 ό 〔:〕 206 Η R 0、ch3 ό 207 Η 、CH3 R 1^ch3 〇、CH3 208 Η R k^CH3 〇、ch3 s/ 209 Η 、CH3 R 义 叩八％ 0、ch3 6 0 CH, 102606.doc -40- 1355383
210 Η R f - 〇、CH3 6 0 CH, 211 x,—ch3 CH3 〇、CH3 ό 0 212 Xi-CH3 % 〇、ch3 ό 0 Sz 213 Η 、CH3 R ό 〇、ch3 ό 214 Η X2^ch3 R 义 H3C^CH3 〇、CH3 6 0 215 Χι-CH3 CH3 八c呔 〇、ch3 ό ό 1 216 Η 、CH3 R )C ό 〇、CH3 ό 0 217 Η x^ch3 R ό 〇、ch3 ό 0 102606.doc -4i - 1355383
Λ、 〇、CH3 ό 218 Η R AC’、％ 0 Λ 0、 π 219 Η R H3C入 CH3 CH3 ό 、CH3 0、 6 R Γόη, 220 Η CHg ό 、CH3 \ Η3〇^^ΟΗ3 〇、CH3 ό 221 Η R φ CH3 X^^^CH3 H3〇^CH3 〇、CH3 ό 222 Η R ά CH3 、CH3 Λ /0、 r、 φ CH3 223 Η R u CH3 、ch3 ά。 ch3 〇、x ό 224 Η R CH, 、Ν〆 CH, ά。 ό 225 Η R CH, H 、〆 102606.doc -42- 1355383
226 Η R /〇、 H3C \ ό 227 Η R CH3 0、 228 Η Χ,Ν, R 〇、CH3 ό ώ 229 Η X?^/CH3 R ό ?H3 0 230 Η 、叫 R ό CH3 N H3CJ^ f ch3 0 231 Η ><2^CH3 R ά ?H3 〇、 a 0 232 Η 、CH3 R ό 〇、ch3 6 0 233 Η x,>v 、CH3 R V 二 〇、ch3 ό /X 102606.doc •43 · 1355383 234 Η X,^/CH3 R 呔。八％ 〇、CH3 ό Λ 235 Η 、CH3 R 〇、CH3 236 Η Χ,χ 、CH3 R V 〇、ch3 ό 0 0 237 Η CH3 R 义 ?Η3 〇、 ό 238 Η Χ,Ν. 、ch3 R CH3 〇、 ό 239 Η R 6 ch3 〇、 f CH3 0 240 Η Χν^ 、、CH3 R ό ?Η3 °、 Ρ CH3 H3C’、ch3 241 Η Xi^/CH3 R 〒Η3 〇、 f CH, 0 、N’ CH, 102606.doc -44 -
1355383
242 Η Xf^/CH3 R ^C^CH3 CH3 0 243 Η X.^CH3 R CH3 \ CH3 244 Η Xi、/CH3 R ch3 〇\ V 【實施方式】 下列之合成實例係為用以進一步說明本發明之步驟之實 例而不受限於其内容。該合成係於圖示（1)之（3)中加以說 明。 實例46之化合物之合成（合成圖示1)
102606.doc 45 1355383 合成計晝
102606.doc -46-
1355383 丙胺片段4之製備係藉由： •化合物乏之製備
將 100 g(0.507 mol)3-甲氧基-4-硝基苄酸2，163 g(〇 5〇8 mol)0•(苯并三唑i-基）_N，N，N，，N，-四甲基脲四氟硼酸酯和 192 mL( 1.1 m〇l)乙基二異丙胺溶於12 L二氣甲烷之懸浮液 於25°C之下攪拌1小時。於所形成之溶液中加入58 g(〇 5別 mol)l -甲基-4-胺基哌啶l並將其於2〇〇c之下攪拌16小時。 將該溶液蒸發至600 mL並將該有機相以8〇 mLi 1M氨水溶 液洗滌五次。將有機相蒸發濃縮並將殘留物經矽膠以二氯 甲烧/甲醇/漠敦水（15:1:0.1)加以層析。合併產物區分將 溶劑爭蒸發並使產物自乙酸乙酯/甲醇中結晶析出。得到 123 g產物產物3。 版本1B : 將4.〇〇 kg (20.3 mo丨）3-甲氡基_4·硝基苄酸毛置於54 L甲 苯中於;^準壓力之下，將j 6 L甲笨蒸鶴去除。將該混合 物冷卻至105t並加入溶於2 L甲苯之4〇如二甲基甲酿胺。 於夾層溫度為12(TC之下，使2 9〇kg(24 3 m〇i)M^_ j 0刀姜里内机入。並將該混合物以4 L甲苯沖洗。將該反應 102606.doc •47- 1355383 混合物於迴流溫度之下攪拌丨小時。再於常壓之下將i2 l 甲苯蒸餾去除。將反應器之内容物冷卻。使厶” (22 3 m〇l)l-甲基_4·胺基哌啶2_溶於2 L甲笨和2 46 kg (μ〗瓜〇1) 三乙胺溶於2 L甲苯之溶液於55_65。〇之下流入。以彳l甲苯 沖洗該混合物。將該懸浮液攪拌丨小時。使2〇 l水流入並
於 35-40 C 之下加入 3.08 kg (30.4 mol)濃鹽酸（36%)。以2 L
水沖洗該混合物。於35_4{rc(下形成2相。分離有機相並 使含產物之水相回到反應器中。以4 L水加以沖洗。於 5〇C之下，將3.2 L水減壓蒸餾去除。使4 87 kg (6〇 9 m〇i) 氫氧化鈉溶液（50%)於4(rc下流入剩餘之溶液中。以4 [水 加以沖洗。使產物懸浮液冷卻至22。〇並於此溫度之下攪拌 3〇分鐘。將該懸浮液抽氣過濾並以4〇 L水洗滌濾餅。將產 物於真空乾燥箱中以4〇t乾燥。得到5.65 kg產物。
•化合物i之製備：
4
版本2A 將W5 g(〇.494 mol)}溶於2 L曱醇之溶液於2 g鈀在碳上 (1 〇%)存在之下，於4巴之下氫化。將催化劑濾除並將濾液 蒸發濃縮。得到128 g產物4。 102606.doc 48 ⑧ 1355383
版本2B 將25 L去礦物之水加至5.00 kg (17.0 mol)乏和600 g活性 碳（工業級）中。再加入2.05 kg (34.1 mol)醋酸。將該懸浮 液於22-25°C之下攪拌15分鐘。加入懸浮於3L去礦物之水 之5 00 g鈀在碳上（10%)並將該混合物以2 L去礦物之水加以 沖洗。將反應器之内容物加熱至40°C並於此溫度之下氫化 至氫之消耗停止為止。將該反應混合物過據並以1 〇 L去礦 物之水洗滌濾餅。
為使之結晶’將濾液移至一反應器中並以5 L去礦物之 水沖洗轉移容器。將反應器之内容物加熱至5(rc。加入 5·45 kg (68.2 mol)氫氧化納溶液（50%，工業級）和7 L去礦 物之水之混合物。將該混合物於45-50°C下攪拌1〇分鐘。 將該懸浮液冷卻至20°C並於此溫度之下攪拌1_丨·5小時◊將 產物柚氣過慮，以3 0 L去礦物之水加底洗條並4 5 C之下在 真空乾燥箱中乾燥。得到4 · 1 3 kg產物4。
二氫喋啶酮片段艺之製備，係藉由 •胺基酸醋6a-d^製備
藉由從文獻中得知之方法製備甲酯^、 乙酉旨6b#g 2-丙酉旨 乙酸第三丁酯於 红，例如：根據WO 03/020722 A1。藉由 102606.doc •49- 1355383 過氯酸存在之下之交酯化加以製備第三丁酯M(J. Med· Chem·，v〇l 37’ No 20, 1994, 3294-3302)。 於下列親核性取代反應中，胺基酸可以鹼類或鹽酸鹽之 形式加以使用。 •胺基酸醯胺類紅，£之製備
於至溫之下藉由以 製備胺基醆酿胺6e。 40%甲胺水溶液將甲基酯仏胺基分解 以超過五倍之溶於四氫吱喃之2M二 甲 胺溶液在以〇_(笨并 三唑-1-基）-N，N，N，，N，-四 棚酸酯作為偶合劑 基酸蕴胺6f。 曱基脲四氟 之下從游離胺基酸生成醯胺而製備出 胺
•化合物1之製備
102606.doc -50- 1355383 •化合物之製備 曱酯k之製備 將457 g(2.06 mol)之胺基酸甲酯红和693 g(8.25历〇1)粉 末碳酸氫鈉溶於10 L環己烷之懸浮液於室溫之下授拌15分 鐘。加入440 g(2.27 mol) 2,4-二氯-5-硝基嘧啶乏和丨5 L環 己烷並將該混合物於室溫之下攪拌3天。以HPLC監測該反 應。為了將所有結晶出之產物再溶解，故於該懸浮液中加 入4 L之二氯甲烧。加入3 3 5 g硫酸鎂之後，將懸浮液抽氣 過滤並以二亂甲烧將渡餅再洗一次。於減麼之下將滤液蒸 發至並將所得之懸浮液加以迴流。使該溶液緩緩冷卻並於 1 0-15 °C之下攪拌一小時。將該懸浮液抽氣過濾並以環己 院洗滌濾餅。於真空乾燥箱中以4〇。(：將產物乾燥。得到 5 82 g之2_§_ (X=〇CH3)暗黃色固體。 並於10-15°C之下攪拌一小時。將該懸浮液抽氣過濾並 以環己烷洗滌濾餅。於真空乾燥箱中以4 〇 〇c將產物乾燥。 得到582 g之2^(X=OCH3)暗黃色固體。 化合物之製備係類似此方法。於胺基酸醯胺尤反 應期間，加入適當之極性溶劑，例如：乙酸乙酯或二氣甲 烷以改善溶解度。 •化合物达之製備
102606.doc 1355383
將新鮮製備之560 g(i.63 mol)2^_和185 g雷尼鎳溶於2 8乙 醋酸之懸浮液於75°C之下加以氫化。氫之消耗停止之後， 將催化劑濾除並於減壓之下將該氫化溶液蒸發。於殘留物 中加入4 L去礦物之水和4 L乙酸乙酯。於兩相之間形成含 產物之沉澱物。分離水相。並於有機相中加入2 L乙酸乙 酯並將該沉澱物抽氣過濾。將沉澱物懸浮於6〇〇 mL去礦物 之水中，於至溫之下攪拌1小時，抽氣過渡並以去礦物之 水加以洗滌。得到11 〇 g濕產物。 以氣化鈉溶液將濾液洗滌三次。將有機相爭發濃縮。得 到3 80 g之紅褐色殘留物B，將其與濕產物A合併。將合併 之粗產物A和B於迴流溫度下溶於1>5 l乙醇中。過濾使該 溶液澄清並以150 mL乙醇洗滌濾器。於迴流溫度下於該溶 液中加入5 5 0 mL。使該混合物冷卻並於室溫之下攪拌丨6小 日寸再於0-5。(：之下攪拌3小時。將沉澱物抽氣過濾並以去礦 物之水/甲醇（1:1)然後再以去礦物之水加以洗條。將該產 物於真空乾燥箱中以5〇。(：加以乾燥。得到266 g產物固 體。 •化合物之製備
102606.doc 52· 1355383
8
於4-urc之下，在一小時内將38 g(0.95 m〇1)氫化鈉（6〇 °/〇分散於礦物油中）分批加至264 g(〇 94
g(l.13 mol)碘甲烷溶於2 L二甲基乙醯胺之溶液中。移開 冷卻浴並使該混合物於2小時内回溫至2〇。〇。將之冷卻至 l〇°C並加入另外0.38 g(9.5 mmol)氫化鈉。於1〇_15。匸之下 將混合物攪拌4小時。於該反應溶液中加入1〇〇 mL乙酸乙 _和1 kg冰。以3 L去礦物之水洗滌所得之懸浮液。將該懸 浮液攪拌2小時，將沉澱物抽氣過濾並以去礦物之水洗縣 濾餅。將該產物於真空乾燥箱中以5〇。〇加以乾燥。得到 2 7 3 g之產物之無色結晶。 將生與2Λ應製備實例46之化合物：
將201 g( 1.06 mol)對曱苯磺酸-水合物、209 g(706 mmol)2^ 183 g(695 mmol)生溶於 800 mL 2-曱基-4-戊醇之 懸浮液迴流。蒸鶴去除100 mL溶劑。將該混合物迴流3小 102606.doc •53· 1355383 時’加入200 mL之2-甲基_4·戊醇並將12〇 mL溶劑蒸餾去 除。於迴流溫度之下加熱2小時之後，再將另外280 mL溶 劑蒸餾去除。將該混合物冷卻至1〇〇它並於該反應溶液中 加入1 L去礦物之水再加入〇,5 l乙酸乙酯。分離有機相並 以0_5 L乙酸乙酯再將水相洗滌一次。將丨5 L二氯甲炫和 〇·5 L乙酸乙酯加至該酸性水相中。以260 mL之6當量濃度 之氫氧化鈉溶液將水相之pH值調至pH 9.2。分離水相並將 有機相以母次1 L之1當量濃度之碳酸氫鈉水溶液洗膝3 次。使有機相經硫酸鈉脫水、過濾並於減壓之下將溶劑蒸 發。得到406 g之粗產物。 將粗產物溶於1.5 L乙酸乙酯中。於50-55°C之溫度下加 入2.5 L之甲基-第三丁醚。將該混合物置於45。〇之下並攪 拌16小時冷卻至室溫。將該懸浮液於〇_yc之下攪拌3,5小 時並將該沉澱物抽氣過濾。以曱基-第三丁醚/乙酸乙酯 (2:1)和曱基-第三丁醚將濾餅再洗一次。將該產物於真空 乾燥箱中以50°C加以乾燥。得到236 g呈水合物（I)之實例 4 6之化合物結晶。 結晶 · 將46.5 g上述之結晶無水物⑴溶於31〇 mL卜丙醇中並過 渡澄清。將該混合物加熱至70。(：並加入620 mL去礦物之 水使5亥〉谷液冷卻至室溫、冷卻至0 - 1 〇。(3並加入晶種。將 所得之懸浮液於〇_1(rc之下攪拌3小時。將之抽氣過渡並 以冷1-丙醇/去礦物之水（1:2)和去礦物之水加以洗滌。將該 產物於真空乾燥箱中以5〇°c加以乾燥。得到4〇 5岂呈單水 I02606.doc •54· 1355383
合物之實例4 6之化合物結晶。 上述之反應粗產物亦可自1-丙醇/去礦物之水中直接以單 水合物結晶之形式析出。 實例27、實例110和實例234之化合物之合成（合成圖示2) 102606.doc -55 · 1355383
102606.doc -56- 1355383 π之製備
將26Og (1.32 mol) 3 -甲氧基-4-硝基苄酸足置於1.5 L甲苯 中。將3 0 0 mL甲苯蒸館去除。將5 mL二甲基甲酿胺加至殘 留物中並再逐滴加入123 mL (1.7 mol)亞硫醯氯。將該反 應溶液迴流2小時。使用旋轉蒸發器於減壓之下將溶劑蒸 發濃縮。將殘留物溶於500 mL四氫呋喃中並逐滴加至2〇2g (1.33 mol)反式4-胺基環己醇溶於i.5 l四氫呋喃和138 L 之3 0 %碳酸卸溶液之懸浮液中，使溫度維持於5。之13。〇之 間。將該混合物於20°C之下攪拌1小時並加入5 l去礦物之 水。將沉殿物抽氣過遽、並以去礦物之水加以洗條。於循環 空氣乾燥器中以70°C將該固體乾燥。得到380g (理論值之 98%)產物η。 TLC (二氣曱烷/乙醇=9:l)Rf=0.47 11之製備
將1 §之細粉狀氣化釘（ΠI)水合物加至溶於1 8 l乙炉_之 185g (0.63 mol) 11和234g N-甲基嗎啉·：^氧化物中並將該 102606.doc -57- 1355383 :合物迴流1小時。於減麼之下蒸發去除i.6L乙腈。於 殘留物中加入K5 L去礦物之水並將該懸浮液冷卻至代。 將沉殿物抽氣過濾並以大量 ^ ^ I去礦物水加以洗滁》於循環 空氣乾燥器中以70°C將該固體獻秘用z，… 體乾燥。付到168g (理論值之 91 %)產物 13。 TLC (二氯曱烷/ 乙醇=9:l)Rf=〇 64 Hi之製備
將溶於1.4 L四氫咬喃之164g (〇 51 m〇1)u (9〇%)、8〇」
(〇_65 mol)順式·2,6·二甲基嗎啉g和6〇 g醋酸鈉迴流^ 小時。將該恩合物冷卻至2Gt並分批加人12Q g(Q57福) 二乙酿氧基棚氫化鈉，以使溫度維持於18。至22〇C之間。 將該此&物於20 C之下攪拌16小時。於減壓之下將溶劑蒸 發濃縮。使殘留物溶於2當量濃度之鹽酸中。於該溶液中 加入1 0 g活性妷並將之抽氣過濾。將3〇〇 二異丙基醚和 氨水溶液先後加至濾液中直至水相呈鹼性為止。將該混合 物攪拌一小時並將懸浮液冷卻至5t。懸浮液抽氣過濾並 將該固體以去礦物之水加以洗滌。使粗產物自丨·2 L異丙醇 中結晶析出《經經抽氣過濾之結晶產物於循環空氣乾燥器 中以50 C乾燥。得到84 g(理論值之43%)化合物14a 〇 TLC (二氣曱院/乙醇=9·」）〜=〇 45 102606.doc •58· 1355383 ilk之製備
以水分離器將 65·3 g(223 mmol)!!、23.6 mL (268 mmol) 嗎琳和0.4 mL甲磺酸溶於600 mL甲苯之懸浮液迴流至 所有烯胺生成為止。於減壓之下，將該溶劑蒸餾至殘餘體 積為100 mL。於801之下將殘留物溶於400 mL乙醇中並冷 卻至0°至5 °C。於此溫和之下’分批加入1〇.丨g硼氫化鈉並 再將該混合物於20°C之下攪拌16小時。於該溶液中加入冰 並藉由添加半濃鹽酸將其調整至pIi=8至9。於減壓之下將 溶劑洛發濃縮。將殘留物懸浮於二氯甲院中並於矽膠上以 二氣甲烷/乙醇/氨水（49:1:0.25至19:1:0.25)之溶劑混合物 加以層析。手先溶離出順式化合物[TLC(二氣甲烷/乙醇/氨 水=19:1:0.25)Rf=0_23]。將含反式化合物之區分[tlc(二氣 甲烷/乙醇/氨水= 19:l:0.25)Rf=0.12]合併並加以蒸發濃縮。 於沸騰溫度之下將殘留物懸浮於3 5〇 mL曱醇中。於約5 〇。〇 之下，加入2莫耳濃度當量之三甲基氣矽烷，再加入5〇〇 mL第二丁基甲基醚。將該懸浮液抽氣過濾並將該固體加 以乾燥。 得到24 g(理論值之27%)呈鹽酸鹽之化合物i4b_。 TLC(二氣甲烷 / 乙醇/氨水= l9:l:〇.25)Rf=0.12 14c之製備 102606.doc •59- 1355383
使用水分離器將 Π2 g(383 mmol) 11、108 g(770 mmol) Ν·(環丙基曱基）哌嗪12c和4.5 mL甲磺酸於甲苯中迴流3小 時（大約分離出76 mL水）。於減壓之下將900 mL甲苯蒸發 去除並將殘留物懸浮於1.2 L乙醇尹。於15。至25。(：之下， 於一小時内將1 5g硼氫化鈉分批加至該懸浮液中。將該混 合物於20°C之下攪拌3小時並加入另外4g硼氫化鈉。於 20 C之下將混合物攪拌丨6小時。於減壓之下將65〇 mL乙醇 蒸發去除。加入2 L純水及300 mL環己烷。將該混合物冷 卻至5 C並將該懸浮液抽氣過;慮。將殘留物溶於1當量濃度 之鹽酸中。加入5g活性碳並將該混合物抽器過濾。將4〇〇 mL第三丁基甲基醚加至濾液内並以氨水溶液將之鹼化。 使其冷卻至4°C，將沉澱物抽氣過濾並以去礦物之水加以 洗滌。將殘留物於400 mL第三丁基甲基醚中迴流。冷卻， 將該固體抽氣過濾並以第三丁基甲基醚加以洗滌。於循環 空氣乾燥器中以60。(：乾燥之後得到73g(理論值之46%)產物 14c 〇 TLC(二氣甲炫/乙醇=9:l)Rf=〇.2 li立之製備 102606.doc •60· 1355383 Λ
XX
J0
將108.5 g(277 mmol) 溶於900 mL醋酸之溶液於1〇 g 苗尼錄存在之下，以C和50 p si之氫M加以氫化。濾除 催化劑並將溶液於減壓之下蒸發濃縮。將殘留物溶於5〇〇 mL異丙醇中並藉由加入氨水溶液使之鹼化。加入足夠之 冰使其體積為1 ·5 L。將該沉殿物抽氣過遽並以4〇〇 去 礦物之水、160 mL異丙醇和3 〇〇 mL第三丁基甲基醚加以洗 條°將該固體於循環空氣乾燥器中以5(rc乾燥。得到92 g(理論值之92%)產物。 TLC(一 氣甲院 / 乙醇= 9:1 )Rf=〇.25 11丘之製備
〇 將23 g(57.5 mmol) 氣化氫溶於200 mL去礦物之水之 溶液於5 g鈀在碳上（1〇%)存在之下以2〇它和50 psi之氫壓加 以氫化。濾除催化劑並藉由添加1當量濃度之氫氧化鈉溶 液將濾液慢慢調至pH= 11。於20°C之下將懸浮液攪拌2小 時’抽氣過濾並將該固體以去礦物之水加以洗滌。於真空 102606.doc 1355383 乾燥箱中乾燥之後得到17.5g產物15b。 liL之製備
NHise /〇 將 72.5 g(l74 mmol) & 溶於 7〇〇 mL 曱醇和 145 mL 二曱 • 基甲醯胺之溶液於2(TC、10 g雷尼鎳存在之下以50 psi之 氮壓加以氫化。濾除催化劑並於減壓之下將甲醇蒸發去 除。於殘留物中加入5〇〇 mLi礦物之水並將該懸浮液冷卻 至5 C。'將沉澱物抽氣過濾並以去礦物之水加以洗滌。於 循環空氣乾燥器中以6〇。〇加以乾燥之後，得到60.5 g(理論 值之90%)產物15c。 TLC(二氣甲烷/乙醇/氨水=9:1:〇」）〜=〇 58 !!§_之製備（相當於實例234之化合物）
將 20.2 g(55.9 mmol) 15a、16.5 g(61.4 mmol) 16和 15.9 g(83.6 mmol)對甲苯磺酸水合物溶於400 mL 2-甲基-4-戊醇 之溶液迴流9小時，同時於其全程内蒸餾去除總共360 mL 之溶劑。使殘留物冷卻並使該固化油溶於300 mL去礦物之 102606.doc -62- 1355383 水中。以乙酸乙酯洗蘇水相三次。於水相中加入4 〇 〇 mL乙 酸乙酯並加入足夠之氫氧化納溶液以使pH= 11至12。將有 機相以去礦物之水洗滌兩次》使有機相經硫酸鈉脫水、過 濾並於減壓之下將溶劑蒸發。使殘留物溶於82 mL二甲基 乙醯胺中並於徹底攪拌之下’逐滴慢慢加至6〇 mL濃氨水 /谷於1.4 L去礦物之水之溶液中。將混合物於2〇之下搜拌 4小時，將沉澱物抽氣過濾，以大量之去礦物水加以洗 滌。於真空乾燥箱中於氫氧化鈉三角瓶存在之下，以6〇t 乾燥可得30.3 g產物17a 〇 將所得之鹼可自丙酮/1當量濃度之鹽酸中以單鹽酸鹽之 形式結晶析出’其融點為約320°C(分解，DSC:10 K/min)。 IZ互之製備（相當於實例27之化合物）
將 16_2 g(48.6 mmol)迦、14.5 g(54 匪〇1)冱和。 g(68.3 mmol)對甲苯續酸水合物溶於250 mL 2甲基_4_戊醇 和20 mL N-曱基吡咯烷酮之溶液加以迴流。於一小時内將 180 mL/谷劑蒸館去除。加入1〇〇 mL 2-甲基_4·戊醇並將該 溶液迴流5小時。使之冷卻至8(rc並加入4〇 mL甲醇和12 § 二甲基氯矽烷。於60 C之下，使4〇〇 mL之丙酮流入。將懸 浮液加以迴流並冷卻至3(TC。將沉澱物抽氣過濾並以丙酮/ 甲醇（85:15)和丙酮加以洗滌。於真空乾燥箱中以5〇它乾燥 102606.doc •63· 1355383 之後，得到22.7 g(理論值之78%)呈鹽酸鹽之產物17b。 將該鹽酸鹽溶於去礦物之水並將之轉移至碳酸鉀和普通 鹽之水溶液中以後，以二氯甲烷萃取游離鹼。使之鹼 自丙酮/去礦物之水（1:1)中結晶析出（融點=15〇。〇，Dsc:l〇 K/min)。 ϋ£之製備（相當於化合物之實例11〇)
使用水分離器將 23 g(59.5 mmol) 15^' 16.8 g(62.5 mmol) &和28.3 g(149 mmol)對曱苯磺酸水合物溶於350 mL 2-甲基-4-戊醇之溶液迴流22小時。加入1 §之^之後， 將混合物再迴流2小時。將300 „^溶劑蒸餾去除並使黏質 油冷卻至60°C。加入300 mL二氯甲烷和30〇 mL去礦物之水 並藉由加入約20 mL之10當量濃度之氫氧化鈉溶液使ρί1升 至pH-9。以去礦物之水洗滌有機相兩次並經硫酸鈉脫水。 於減壓之下將溶劑蒸發並於65〇c之下將殘留物溶於2〇〇 mL 乙酸乙醋中。使該混合物慢慢冷卻至2(rc，將沉澱物抽氣 過濾並以冷乙酸乙酯加以洗滌。於真空乾燥箱中以6(rc 乾燥之後得到24_4 g產物I7cf融點=182°C，DSC:10 K/min，在DSC圖中於融解之前有額外之吸熱效應）。 或者化合物W亦可藉由下列方法加以製備（合成圖示 3)。 I02606.doc -64-
1355383
將溶於175 mL曱苯之22 g(142 mmol)4-乙醯胺基-環己酮 18. > 39.7 g(283 mmol) N-環丙基甲基哌嗪 12c和 0.7 1 mL 甲 102606.doc -65- 1355383 磺酸以水分離器迴流至水不再沉澱為止。使該混合物冷卻 並於50°C之下加入175 mL乙醇並將所產生之混合物冷卻至 20C。於徹底之攪拌下，分批加入5 37 g(142爪爪㈠）硼氫 化鈉並將該混合物於2(rc之下攪拌16小時。將2〇〇 §畺/辰度之鹽酸逐滴加至該反應混合物中。於減壓之下將 200 mL ’今劑崧發去除。將丨〇〇 mL飽和碳酸鉀溶液和 mL甲基異丁基酮加至殘留物中。透過攪拌將該兩相混合 物冷部至5 C °將產物抽氣過濾並於迴流溫度之下溶於9〇 mL曱基異丁基酮中。加入活性碳之後，將其趁熱過濾。 使混合物冷卻並藉由抽氣過濾將該沉澱物去除。乾燥之後 得到16.2 g(理論值之4丨％)之反式化合物让。 TLC(二氣甲烷/乙醇/氨水=9:1:〇」）R产〇 39 20之製備
將44 g(l57 mmol)这溶於5〇〇 mL 24%鹽酸之溶液迴流6 小時。將溶劑於減壓之下蒸發濃縮姐使殘留物自7〇〇 mL 異丙醇中結晶。將沉澱物抽氣過濾，以第三丁基甲基醚加 以洗務並於真空乾燥箱中以6〇c>c加以乾燥。得到54 7 §呈 三鹽酸鹽之產物(含5%水 l4c之製備 102606.doc
• 66， 1355383 x 3 HCI 0久
0
ΐ〇 將33 g(90.4 mmol) 3-甲氧基-4-硝基苄酸左懸浮於8〇 mL 甲苯中。加入0.5 mL二甲基甲醯胺和16 g( 134 mmol)亞硫 醯氯。將該混合物迴流1小時。於減壓之下將溶液蒸發濃 縮並將該粗酸性氣化物溶於5 0 mL四氫°夫°南中。將該溶液 逐滴加至18.7 g(94.9 mmol，95%)之逆三鹽酸和49 g(397 mmol)之二異丙基乙胺溶於150 mL四氫°夫喃之懸浮液中， 同時於冰浴中冷卻。使用TLC檢查該反應已完全。反應終 止之後，將水加至該懸浮液中並藉由添加氫氧化鈉溶液將 PH調至1〇。分離有機相並以飽和食鹽水加以洗滌。以四氫 咳喃萃取合併之水相。將合併之後有機相於減壓之下蒸發 濃縮。使殘留物於3〇〇 mL第三丁基甲基醚中迴流。使該混 合物冷卻至20T：並將該沉澱物抽氣過濾。於真空乾燥箱中 以45°C乾燥之後得到313 g(理論值之83%)14c。 102606.doc 67-

Claims (1)

  1. 、申請專利 一種用以製備通式（I) 第094127425號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(100年8 氫喋咬酮之方法， rk—
    R5. (I) 其中 可為相同或不同，代表氫或經取代或未經取代之 cvc6-燒基， . 或 R ’、同代表一 2-至5-員烧基橋，其可含有1至2個 雜原子， R3代表氫或一選自經取代或未經取代之Ci_c^_烷基、 2 I2稀基、GVC〗2·炔基和Cs-Cm-芳基之基團，或 一選自經取代或未經取代及/或橋聯或未經橋聯之 C3-C12-%烷基、C3_Ci2_環烯基、C7_C^_聚環烷基、 C7_C12_聚環烯基、Κη-螺環烷基、含個雜原子之 C3_CU-雜環烷基，及含1至2個雜原子之q-Ca雜環烯基 之基團，或 土 R和R或r2和r3共同代表一飽和或不飽和之C3_C4_院 基橋’其可含或不含1個雜原子， R4代表一選自氫、-CN、羥基' -NR6R7和齒素之基 團，或 一選自經取代或未經取代之Ci-Cp烷基、C2_c6•稀 102606-1000817.doc 1355383 基、C2-C6-炔基、Ci-Cy烧氧基、C2_C5_稀氧基、C2_C5_ ' 炔氧基、CVC6·烷硫基、Ci-CV烧基亞颯基（suiphoxo)和 Ci-C6-烧績酿基之基團， « L代表連接子，係選自經取代或未經取代之c2_Ciq烷 基、c2-c1()-烯基、c6-c14-芳基、_C2_C4_ 烷基 CM-芳基、-CVCm-芳基-C丨-(：4_烷基、橋聯或未經橋聯 之Cs-C,2·環烷基和含有或不含有個氮原子之雜芳 基’ η代表0或1， | m代表1或2， R5代表一選自經取代或未經取代之嗎啉基、哌啶基、 哌畊基、哌畊基羰基、吡咯啶基、萆烯基（tr〇penyl)、 一酮甲基哌畊基、亞颯基嗎啉基、磺醯嗎啉基、硫嗎啉 基、-NR8R9和氮雜環庚基間之基團， R、R可為相同或不同，代表氫或CiC4烷基、 且 R、R9代表R5處之未經取代之氮取代基，其可為相同 φ 或不同，為氫或一選自cvcv烷基、_Cr(：4_烷基_C3_c〗〇_環 烷基、c3-c1()-環烷基、C6_Ci4_ 芳基、_Ci_C4_ 烷 基-CrCM-芳基、哌喃基、哌啶基、嘧啶基、Ci_C4烷氧 基羰基、cvc,4·芳基羰基、Cl_C4_烷基羰基、Q_c…芳 基甲氧基羰基、Cs-Cm-芳基磺醯基、Ci_C4_烷磺醯基和 C6_Ci4_^•基-C丨-CU-烧續酿基間之基團， 其特徵為使式（II)之化合物 102606-1000817.doc 丄妁5383
    R至R係如所指定之定義且A為一離去基團， 與式（ΙΠ)之化合物反應
    (III)
    其中 R4、R5、L和m、n可如所指定之定義， 其中 該反應係於作為酸催化劑之有機磺酸存在下進行。 2. 如請求項丨之方法，其特徵為該Rs代表一 N_環丙基甲基 哌畊基團。 3. 如凊求項1之方法，其特徵為___ a ~巧一虱喋啶酮係選自具下 列通式（I)之二氫喋啶酮： 102606-1000817.doc 1355383 0 n 义 CH γΉ Ν^γΝ、 人人， Ϊ R3 /〇 斗r R2 實例 R1 R2 構形R1 或R2 R3 R4 Ln-R5m 27 Η R 义 Η3〇^〇Η3 〇、ch3 ό 0 44 Η R )C ό H 6 55 Η \^/CH3 R h CH3 〇、 58 Η ^^/CH3 R ίΗ3 〇、 r 102 Η R 上 h3c 八 ch3 CH3 〇、 ό 103 Η 、CH3 R )C ό CH3 〇、 ό -4- 102606-1000817.doc 1355383
    表中所使用之各個縮寫X丨、X2、χ3、 相對應之Rl、R2、R3、R、〇Ln_R5m連接 式中之位置者。 X4和X5代表取代 至表中所列之通 4. 如請求項1至3中任_ 項之方法’其特徵為該反應係於— 102606-1000817.doc 1355383 溶劑中進行，例如：二曱基曱醯胺、二曱基乙醯胺、N-甲基吡咯烷酮、1，3-二曱基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮 (DMPU)、二曱基亞颯、環丁砜、曱醇、乙醇、1-丙醇、 1-丁醇、1-戊醇、2-丙醇、2-丁醇、戊烷或己烷之異構 二級醇類、丁烷、戊烷或己烷之三級醇類、乙腈或2-丙 基腈。 5. 如請求項1至3中任一項之方法，其特徵為該反應之溫度 係介於18°C至180°C。 6. —種下式之化合物
    或其鹽類。 7. —種下式之化合物
    或其鹽類。 8. 一種下式之化合物 102606-1000817.doc 1355383 或其鹽類。
    102606-1000817.doc
TW094127425A 2004-08-14 2005-08-12 Process for the manufacture of dihydropteridinones TWI355383B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04019365 2004-08-14
EP05001611 2005-01-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW200621779A TW200621779A (en) 2006-07-01
TWI355383B true TWI355383B (en) 2012-01-01

Family

ID=35907775

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW094127425A TWI355383B (en) 2004-08-14 2005-08-12 Process for the manufacture of dihydropteridinones

Country Status (31)

Country Link
US (3) US7759485B2 (zh)
EP (1) EP1778668B1 (zh)
JP (2) JP5094391B2 (zh)
KR (1) KR101214394B1 (zh)
CN (1) CN101023070B (zh)
AR (1) AR054078A1 (zh)
AU (1) AU2005274338B2 (zh)
BR (1) BRPI0514361A8 (zh)
CA (1) CA2576290C (zh)
CL (1) CL2010000204A1 (zh)
CY (1) CY1114564T1 (zh)
DK (1) DK1778668T3 (zh)
EA (1) EA013820B1 (zh)
EC (1) ECSP077248A (zh)
ES (1) ES2429873T3 (zh)
HK (1) HK1107821A1 (zh)
HR (1) HRP20130890T1 (zh)
IL (1) IL181303A (zh)
ME (1) ME01599B (zh)
MX (1) MX2007001852A (zh)
MY (2) MY145652A (zh)
NO (1) NO20070753L (zh)
NZ (1) NZ553650A (zh)
PE (2) PE20091582A1 (zh)
PL (1) PL1778668T3 (zh)
PT (1) PT1778668E (zh)
RS (1) RS52917B (zh)
SI (1) SI1778668T1 (zh)
TW (1) TWI355383B (zh)
UY (1) UY29061A1 (zh)
WO (1) WO2006018220A2 (zh)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6861422B2 (en) * 2003-02-26 2005-03-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
DE102004029784A1 (de) * 2004-06-21 2006-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 2-Benzylaminodihydropteridinone, Verfahren zur deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004033670A1 (de) * 2004-07-09 2006-02-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Pyridodihydropyrazinone, Verfahren zu Ihrer Herstellung und Ihre Verwendung als Arzneimittel
US20060035903A1 (en) * 2004-08-14 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Storage stable perfusion solution for dihydropteridinones
US7728134B2 (en) * 2004-08-14 2010-06-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hydrates and polymorphs of 4[[(7R)-8-cyclopentyl-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-6-oxo-2-pteridinyl]amino]-3-methoxy-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-benzamide, process for their manufacture and their use as medicament
US20060074088A1 (en) 2004-08-14 2006-04-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dihydropteridinones for the treatment of cancer diseases
US7759485B2 (en) 2004-08-14 2010-07-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of dihydropteridinones
US20060058311A1 (en) * 2004-08-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation
EP1630163A1 (de) * 2004-08-25 2006-03-01 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Dihydropteridinonderivative, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1632493A1 (de) * 2004-08-25 2006-03-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Dihydropteridinonderivative, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004058337A1 (de) * 2004-12-02 2006-06-14 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung von annelierten Piperazin-2-on Derivaten
US7439358B2 (en) * 2006-02-08 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Specific salt, anhydrous and crystalline form of a dihydropteridione derivative
TW200808325A (en) 2006-07-06 2008-02-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2008009909A1 (en) * 2006-07-17 2008-01-24 Astrazeneca Ab Pteridimones as modulators of polo-like kinase
JP5528806B2 (ja) 2006-10-12 2014-06-25 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 複合薬剤
JP5528807B2 (ja) 2006-10-12 2014-06-25 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 複合薬剤
EP2185559A1 (en) * 2007-08-03 2010-05-19 Boehringer Ingelheim International GmbH Crystalline form of a dihydropteridione derivative
EP2100894A1 (en) 2008-03-12 2009-09-16 4Sc Ag Pyridopyrimidines used as Plk1 (polo-like kinase) inhibitors
CN102020643A (zh) * 2009-09-22 2011-04-20 上海恒瑞医药有限公司 二氢喋啶酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US9301962B2 (en) 2010-05-14 2016-04-05 Baylor College Of Medicine Male contraceptive compositions and methods of use
HUE031073T2 (en) 2010-05-14 2017-06-28 Dana Farber Cancer Inst Inc Thieno triazolo-diazepine compounds for the treatment of neoplasia
EP2569434B1 (en) 2010-05-14 2019-09-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for treating leukemia and related disorders
US8546566B2 (en) * 2010-10-12 2013-10-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for manufacturing dihydropteridinones and intermediates thereof
US9358233B2 (en) 2010-11-29 2016-06-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating acute myeloid leukemia
US8791107B2 (en) 2011-02-25 2014-07-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited N-substituted oxazinopteridines and oxazinopteridinones
US9370535B2 (en) 2011-05-17 2016-06-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treatment of advanced solid tumors
UY34893A (es) 2012-07-10 2014-02-28 Takeda Pharmaceutical Derivados de azaindol
US9714946B2 (en) 2013-03-14 2017-07-25 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bromodomain binding reagents and uses thereof
KR20160034379A (ko) 2013-07-25 2016-03-29 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. 전사 인자의 억제제 및 그의 용도
WO2015011236A1 (en) 2013-07-26 2015-01-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of myelodysplastic syndrome
WO2015070020A2 (en) 2013-11-08 2015-05-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy for cancer using bromodomain and extra-terminal (bet) protein inhibitors
UY35945A (es) 2014-01-09 2015-08-31 Takeda Pharmaceutical Derivados de azaindol
MX2016009975A (es) * 2014-01-31 2016-10-31 Dana Farber Cancer Inst Inc Derivados de dihidropteridinona y sus usos.
WO2015117083A1 (en) 2014-01-31 2015-08-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Diazepane derivatives and uses thereof
EP3099693A4 (en) 2014-01-31 2017-08-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Uses of diazepane derivatives
CA2936865A1 (en) 2014-01-31 2015-08-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Diaminopyrimidine benzenesulfone derivatives and uses thereof
AU2015222805B2 (en) 2014-02-28 2020-05-21 Tensha Therapeutics, Inc. Treatment of conditions associated with hyperinsulinaemia
CN104003989B (zh) * 2014-05-26 2015-11-11 苏州明锐医药科技有限公司 伏拉塞替及其中间体的制备方法
CA2955077A1 (en) 2014-08-08 2016-02-11 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Dihydropteridinone derivatives and uses thereof
CN106715437A (zh) 2014-08-08 2017-05-24 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 二氮杂环庚烷衍生物及其用途
US9867831B2 (en) 2014-10-01 2018-01-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination treatment of acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome
BR112017008714A2 (pt) 2014-10-27 2017-12-19 Tensha Therapeutics Inc inibidores de bromodomínio
CN105646398B (zh) * 2014-12-05 2018-09-07 上海医药工业研究院 N-((1r,4r)-4-(4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基)环己基)乙酰胺的制备方法
AU2016276963C1 (en) 2015-06-12 2021-08-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors
WO2017044849A1 (en) 2015-09-11 2017-03-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Cyano thienotriazolodiazepines and uses thereof
PE20181086A1 (es) 2015-09-11 2018-07-05 Dana Farber Cancer Inst Inc Acetamida tienotrizolodiazepinas y usos de las mismas
SG10201913450PA (en) 2015-11-25 2020-03-30 Dana Farber Cancer Inst Inc Bivalent bromodomain inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL8303657A (nl) 1983-10-24 1985-05-17 Pharmachemie Bv Voor injectie geschikte, stabiele, waterige, zoutzuur bevattende oplossing van cisplatine, alsmede werkwijze ter bereiding daarvan.
DE3537761A1 (de) * 1985-10-24 1987-04-30 Bayer Ag Infusionsloesungen der 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl)-chinolin-3-carbonsaeure
EP0347146B1 (en) 1988-06-16 1993-09-01 Smith Kline & French Laboratories Limited Fused pyrimidine derivatives, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2645152B1 (fr) * 1989-03-30 1991-05-31 Lipha 3h-pteridinones-4, procedes de preparation et medicaments les contenant
US5043270A (en) 1989-03-31 1991-08-27 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Intronic overexpression vectors
CA2029651C (en) 1989-11-17 2000-06-06 David D. Davey Tricyclic pteridinones and a process for their preparation
US5198547A (en) 1992-03-16 1993-03-30 South Alabama Medical Science Foundation, Usa Process for N5-formylating tetrahydropteridines
TW274550B (zh) * 1992-09-26 1996-04-21 Hoechst Ag
EP1195372A1 (en) * 1994-04-18 2002-04-10 Mitsubishi Pharma Corporation N-heterocyclic substituted benzamide derivatives with antihypertensive activity
CO4410190A1 (es) 1994-09-19 1997-01-09 Lilly Co Eli 3-[4-(2-AMINOETOXI)-BENZOIL]-2-ARIL-6-HIDROXIBENZO [b] TIOFENO CRISTALINO
IL117923A (en) 1995-05-03 2000-06-01 Warner Lambert Co Anti-cancer pharmaceutical compositions containing polysubstituted pyrido¬2,3-d¾pyrimidine derivatives and certain such novel compounds
BR9609083A (pt) 1995-05-19 1999-02-02 Novartis Ag Processo para a hidrogenação catalítica de compostos nitro aromáticos
US5698556A (en) * 1995-06-07 1997-12-16 Chan; Carcy L. Methotrexate analogs and methods of using same
AU720366B2 (en) 1996-09-23 2000-06-01 Eli Lilly And Company Olanzapine dihydrate D
BR9912902A (pt) * 1998-08-11 2001-05-08 Pfizer Prod Inc 1,8-naftiridin-4(1h)-onas substituìdas como inibidores de fosfodiesterase 4
EE200200140A (et) * 1999-09-15 2003-04-15 Warner-Lambert Company Pteridinoonid kui kinaasi inhibiitorid
ES2211460T3 (es) 1999-12-10 2004-07-16 Pfizer Inc. Compuestos de 1,4-dihidropiridina sustituidos con un heteroalrilo de 5 miembros como antagonistas de la bradiquinina.
GB2359551A (en) 2000-02-23 2001-08-29 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active pyrimidine derivatives
AP2002002643A0 (en) 2000-03-06 2002-12-31 Warner Lambert Co 5-alkylpyrido[2,3-d]pyrimidines tyrosine kinase inhibitors
DE10018783A1 (de) 2000-04-15 2001-10-25 Fresenius Kabi De Gmbh Lagerstabile Infusionslösung des Ciprofloxacins mit verringertem Säuregehalt
US20020183292A1 (en) * 2000-10-31 2002-12-05 Michel Pairet Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and corticosteroids
DE10058119A1 (de) * 2000-11-22 2002-05-23 Bayer Ag Pepinotan-Kit
US6756374B2 (en) 2001-01-22 2004-06-29 Hoffmann-La Roche Inc. Diaminothiazoles having antiproliferative activity
WO2002076985A1 (en) 2001-03-23 2002-10-03 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
WO2002076954A1 (en) 2001-03-23 2002-10-03 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
US20030055026A1 (en) * 2001-04-17 2003-03-20 Dey L.P. Formoterol/steroid bronchodilating compositions and methods of use thereof
US6806272B2 (en) * 2001-09-04 2004-10-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
UA76512C2 (en) 2001-09-04 2006-08-15 Boehringer Ingelheim Pharma Dihydropteridinones, a method for producing thereof and use thereof as medicament
IL162506A0 (en) * 2001-12-14 2005-11-20 Applied Research Systems Ovulation induction
RS95404A (en) * 2002-05-03 2006-10-27 Schering Aktiengesellschaft Thiazolidinones and the use thereof as polo-like kinase inhibitors
CA2493908A1 (en) 2002-08-08 2004-02-19 Smithkline Beecham Corporation Thiophene compounds
EP1599478B1 (de) 2003-02-26 2007-05-09 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Dihydropteridinone, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
US6861422B2 (en) * 2003-02-26 2005-03-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
PL1605971T3 (pl) 2003-03-26 2010-10-29 Wyeth Llc Kompozycja immunogenna i sposoby
CA2522158C (en) 2003-04-14 2018-03-20 Vectura Ltd. Devices and pharmaceutical compositions for enhancing dosing efficiency
DE102004002557A1 (de) * 2004-01-17 2005-08-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von substituierten Pyrimido(5,4-d)pyrimidinen zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
EP1708715A1 (de) * 2004-01-17 2006-10-11 Boehringer Ingelheim International GmbH Verwendung von substituierten pteridinen zur behandlung von atemwegserkrankungen
DE102004029784A1 (de) * 2004-06-21 2006-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 2-Benzylaminodihydropteridinone, Verfahren zur deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004033670A1 (de) * 2004-07-09 2006-02-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Pyridodihydropyrazinone, Verfahren zu Ihrer Herstellung und Ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102004034623A1 (de) * 2004-07-16 2006-02-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 6-Formyl-tetrahydropteridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US20060058311A1 (en) * 2004-08-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation
US20060035903A1 (en) * 2004-08-14 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Storage stable perfusion solution for dihydropteridinones
US7728134B2 (en) * 2004-08-14 2010-06-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hydrates and polymorphs of 4[[(7R)-8-cyclopentyl-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-6-oxo-2-pteridinyl]amino]-3-methoxy-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-benzamide, process for their manufacture and their use as medicament
US20060074088A1 (en) * 2004-08-14 2006-04-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dihydropteridinones for the treatment of cancer diseases
US7759485B2 (en) 2004-08-14 2010-07-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of dihydropteridinones
EP1632493A1 (de) * 2004-08-25 2006-03-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Dihydropteridinonderivative, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1630163A1 (de) * 2004-08-25 2006-03-01 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Dihydropteridinonderivative, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2006021547A1 (de) * 2004-08-26 2006-03-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pteridinone als plk (polo like kinase) inhibitoren
EP1784406A1 (de) 2004-08-27 2007-05-16 Boehringer Ingelheim International GmbH Dihydropteridinone, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
DE102004058337A1 (de) * 2004-12-02 2006-06-14 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung von annelierten Piperazin-2-on Derivaten
JP2009503014A (ja) * 2005-08-03 2009-01-29 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 呼吸器系疾患の治療におけるジヒドロプテリジノン
US7439358B2 (en) * 2006-02-08 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Specific salt, anhydrous and crystalline form of a dihydropteridione derivative
CN101437795A (zh) * 2006-03-07 2009-05-20 阿斯利康(瑞典)有限公司 哌啶衍生物，制备它们的方法，它们作为治疗剂的用途和含有它们的药物组合物
EP2185559A1 (en) 2007-08-03 2010-05-19 Boehringer Ingelheim International GmbH Crystalline form of a dihydropteridione derivative

Also Published As

Publication number Publication date
MY145652A (en) 2012-03-15
CL2010000204A1 (es) 2010-12-03
CA2576290A1 (en) 2006-02-23
CY1114564T1 (el) 2016-10-05
NO20070753L (no) 2007-05-07
US8138341B2 (en) 2012-03-20
IL181303A0 (en) 2007-07-04
EA200700199A1 (ru) 2007-08-31
UY29061A1 (es) 2006-03-31
US7759485B2 (en) 2010-07-20
HK1107821A1 (en) 2008-04-18
NZ553650A (en) 2010-12-24
BRPI0514361A (pt) 2008-06-10
JP2008509951A (ja) 2008-04-03
RS52917B (en) 2014-02-28
EA013820B1 (ru) 2010-08-30
AU2005274338A1 (en) 2006-02-23
KR20070050966A (ko) 2007-05-16
MX2007001852A (es) 2007-03-28
US20100249412A1 (en) 2010-09-30
US20100249458A1 (en) 2010-09-30
PT1778668E (pt) 2013-08-01
BRPI0514361A8 (pt) 2018-04-17
CN101023070A (zh) 2007-08-22
KR101214394B1 (ko) 2012-12-21
WO2006018220A8 (de) 2006-06-15
IL181303A (en) 2015-10-29
AR054078A1 (es) 2007-06-06
CA2576290C (en) 2013-07-16
AU2005274338B2 (en) 2012-06-28
WO2006018220A2 (de) 2006-02-23
EP1778668A2 (de) 2007-05-02
DK1778668T3 (da) 2013-09-30
PL1778668T3 (pl) 2013-11-29
SI1778668T1 (sl) 2013-11-29
US8138373B2 (en) 2012-03-20
US20080177066A1 (en) 2008-07-24
WO2006018220A3 (de) 2006-10-12
JP2012232990A (ja) 2012-11-29
EP1778668B1 (de) 2013-07-03
JP5094391B2 (ja) 2012-12-12
ES2429873T3 (es) 2013-11-18
HRP20130890T1 (hr) 2013-10-25
CN101023070B (zh) 2012-12-05
ME01599B (me) 2014-09-20
ECSP077248A (es) 2007-03-29
TW200621779A (en) 2006-07-01
PE20060644A1 (es) 2006-07-24
MY150538A (en) 2014-01-30
PE20091582A1 (es) 2009-11-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI355383B (en) Process for the manufacture of dihydropteridinones
ES2895511T3 (es) Compuestos de alqueno tetrasustituido y su uso
TW519538B (en) Heterocyclic compounds and medical use thereof
CA2993304C (en) Novel compounds as ror gamma modulators
CN109475528A (zh) 用于egfr降解的双功能分子和使用方法
CA3005658A1 (en) Modulators of ror-gamma
KR20000036085A (ko) Ｄ4 수용체 선택성 피페라진 유도체
TW201245159A (en) Aminodihydrothiazine derivatives
AU2015342887A1 (en) Substituted pyrazolo(1,5-a)pyrimidines and their use in the treatment of medical disorders
AU2003276201A1 (en) Phenyl or heteroaryl amino alkane derivatives as ip receptor antagonist
CA2724077A1 (en) Amide compound
SK136797A3 (en) Substituted 1-phenylpyrazole-3-carboxamides acting on neurotensin receptors, a method for the preparation of them, and pharmaceutical compositions containing them
TWI280239B (en) Process for preparation of pyridine derivatives
RU2444515C2 (ru) Производное амида индазолакриловой кислоты
TW201103894A (en) 4-substituted pyridazinone compound and p2x7 receptor inhibitor
TW201144295A (en) Hemifumarate salt
WO2006018955A1 (ja) イソインドール誘導体の製造方法
OA12293A (en) 3-Azabicyclo(3.1.0)hexane derivatives having opioid receptor affinity.
WO1994010162A1 (en) Dopamine receptor subtype ligands
JP6969800B2 (ja) 増殖性疾患の治療に使用される置換２，４−ジアミノ−キノリン誘導体
WO2010057418A1 (zh) 苯氧基嘧啶衍生物及其制备方法和用途
NO178967B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive pyridazin-derivater
TW201202218A (en) Method for preparing acid addition salts of polyacidic basic compounds
WO2015085827A1 (zh) 一种西洛多辛及其中间体的制备方法
WO2012151958A1 (zh) 低毒性3-吡唑羧酸酰胺、其制备方法及其在制备作为cb1受体抑制剂药物中的应用

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees