CN102126986A - 一种三碘苯化合物及含有该化合物的造影剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种三碘苯化合物及含有该化合物的造影剂，同时还提供了该化合物的制备方法，更具体地讲，本发明化合物为5-(2-羟基乙酰胺基)-N-甲基-N-(2-羟基乙基)-N’-(2，3-二羟基正丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺(I)，其与现有临床用非离子型造影剂单体(如碘海醇、碘美普尔)相比，渗透压更低，粘度更小。

Description

一种三碘苯化合物及含有该化合物的造影剂

技术领域

本发明属于非离子型X-射线造影剂领域，涉及一种具有优良理化性质的三碘苯化合物及含有该化合物的造影剂。更具体地讲，本发明化合物为5-(2-羟基乙酰胺基)-N-甲基-N-(2-羟基乙基)-N’-(2，3-二羟基正丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺。

背景技术

自上世纪50年代泛影酸(第一个碘造影剂)问世以来，目前已有十多种碘造影剂作为诊断试剂广泛用于临床。据报道，全球每年使用造影剂的患者约五千万例[Curr.Opin.Allergy Clin Immunol，2002(2)：333-339]。按渗透性可将这类造影剂分为如下三类：第一类为高渗碘造影剂，如泛影酸、泛影葡胺等，其渗透压为人体血液的5-8倍；第二类为低渗碘造影剂，包括离子型双聚体(如Hexabrix)和非离子型单体(如甲泛葡胺、碘比醇、碘海醇、碘美普尔、碘帕醇、碘喷托、碘普罗胺、碘佛醇和碘昔兰)，其渗透压约为人体血液的2倍；第三类为等渗碘造影剂(即非离子型双聚体)，主要包括碘克沙醇和碘曲仑，其与人体等渗。

临床研究发现，上述三类碘造影剂均存在这样或那样的缺点，或毒性或高渗或粘度较大[华西药学杂志，2000，15(1)：53-54]。如高渗碘造影剂因高渗透性其肾毒性较大，近年已逐渐被淘汰；非离子型双聚体造影剂粘度较大，价格昂贵；非离子型单体造影剂的渗透性及粘度则介于高渗碘造影剂和非离子型双聚体造影剂之间，也是目前临床上使用最为广泛的一类碘造影剂。

对非离子型单体造影剂而言，在保持水溶性的基础上，降低渗透压和粘度是该领域科学家面临的最大挑战。研究发现，适当减少羟基数、缩短侧链的长度以及保持侧链结构的非等同性，有利于降低同类结构碘造影剂的粘度，提高单分子化合物的碘含量，降低渗透压(化学世界，2002，8：409-411)。例如，与碘帕醇(含6个羟基)相比，羟基数更少(4个)的碘普罗胺其粘度和渗透压更低。又如，碘昔兰(碘含量48.12％)的1-位侧链更短，且1-位与3-位侧链的结构具有明显的不对称性，在8个非离子型单体中其渗透压仅高于碘美普尔，而粘度中等，注射后的副反应之一心室纤维性颤动以及血管疼痛均较低(2004年全国医学影像技术学术会议论文汇编，2004：75-78)。因此，非离子型单体造影剂的分子设计向极性和减少羟基数的方向发展[华西药学杂志，2000，15(1)：53-54]。

1982年12月，德国学者公开了1-，3-位侧链结构不同的一系列三碘苯化合物及含有这些化合物的造影剂(US：4364921，1982-12-21)，其中的优秀代表物是已经开发成功并被美国FDA批准上市的碘普罗胺。该专利对其通式中苯环上的1-、3-和5-位取代基进行了广泛的定义，但是其中就5-位取代基而言具体列举了5-位是S-2-羟基丙酰胺基、甲氧乙酰胺基、N-甲氧乙酰基-N-甲胺基、N-乙酰基-2-羟基乙胺基和乙酰胺基的化合物。

1983年8月，美国学者公开了1-，3-位侧链结构相同的一系列三碘苯化合物及含有这些化合物的造影剂(US：4396598，1983-08-02)，其中的优秀代表物是已经开发成功并被美国FDA批准上市的碘佛醇。该专利中的一个中间体(化合物10)的5-位取代基是2-羟基乙酰胺基，但是其1-位和3-位取代基均是(2，3-二羟基)正丙胺基甲酰基。

本发明人进行了广泛的研究，最终发现，不同于以往文献报道的化合物5-(2-羟基乙酰胺基)-N-甲基-N-(2-羟基乙基)-N’-(2，3-二羟基正丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺具有意想不到的理化性质，与已上市的非离子型单体造影剂(如碘海醇、碘美普尔)相比，具有更加优越的渗透压和粘度。

发明内容

本发明的目的是提供式(I)所示的化合物5-(2-羟基乙酰胺基)-N-甲基-N-(2-羟基乙基)-N’-(2，3-二羟基正丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺及含有该化合物的造影剂。

式(I)所示的化合物可按如下反应路线1来制备。

反应路线1：

以下具体解释反应路线中所示的方法。

3-氨基-5-(2，3-二乙酰氧基正丙胺基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酸(II)在非质子有机溶媒(如四氢呋喃)中与乙酰氧基乙酰氯进行经氨基酰化反应得化合物III，接着在催化剂[如吡啶、4-(二甲胺基)吡啶、三乙胺、N，N-二甲基甲酰胺]存在下与酰氯化试剂[如草酰氯、氯化亚砜或双(三氯甲基)碳酸酯]发生酰氯化反应得类白色固体化合物IV。在缚酸剂(如碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、吡啶、三乙胺)存在下，或者不加缚酸剂，化合物IV与氮甲基乙醇胺发生胺解反应得化合物V，最后在无机或有机强碱(如氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠)存在下，发生酯水解反应，即得目标物I。

优选的本发明的制备方法包括如下步骤：

1)将式(Ⅱ)化合物与乙酰氧基乙酰氯，在非质子有机溶媒(如四氢呋喃、苯、甲苯、氯仿)存在下，用过量的乙酰氧基乙酰氯来满足需要，在室温到100℃，有或无压力条件下搅拌反应5～40h，得式(III)化合物；

2)在溶剂存在下并加入催化剂[如吡啶、4-(二甲胺基)吡啶、三乙胺、N，N-二甲基甲酰胺]，或不用溶剂，将式(III)化合物与酰氯化试剂[如草酰氯、氯化亚砜或双(三氯甲基)碳酸酯]，在室温到100℃，有或无压力条件下搅拌反应0.5～15h，得式(IV)化合物；

3)在溶剂存在下并加入缚酸剂(如碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、吡啶、三乙胺)，或者不加缚酸剂，将式(IV)化合物与氮甲基乙醇胺，在-15～50℃，有或无压力条件下搅拌反应15～75h，得式(V)化合物；

4)在溶剂存在下，将式(V)化合物与无机或有机强碱(如氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠)，在-10～30℃，有或无压力条件下搅拌反应5～35h，即得式(I)化合物。

在本发明中用作起始物的化合物II为已知化合物，并按现有出版物中已知的方法可容易地制得(US：5073362，1991-12-17)。另一起始物乙酰氧基乙酰氯也为已知化合物，参考现有出版物中已知的方法也很容易制得(US：4396598，1983-08-02)。

本发明还提供含有本发明化合物造影剂组合物，该组合物还含有药学上可接受的赋形剂。所述赋形剂包括乙二胺四乙酸二钠钙，三羟甲基氨基甲烷和注射用水。所述组合物是供注射用的制剂形式，如通过静脉注入的形式。本发明的组合物在使用时根据病人的情况确定用法用量。

如前所述，本发明化合物I与非离子型造影剂单体相比具有更加优越的理化性质。例如，与非离子型造影剂单体碘海醇(目前临床上使用最广泛)、碘美普尔(在已上市的非离子型造影剂单体中其渗透压和粘度最低)[Anti-Cancer Agents in Med Chem，2007(7)：307-316]相比，本发明化合物I的分子量更小，羟基数更少，而碘含量更高。在市售造影剂介质的常用浓度(300mgI/ml)下，与碘海醇相比，本发明化合物I在室温(20℃)时的渗透压降了18.8％，粘度在室温(20℃)时降低了33.3％，在人体生理温度(37℃)时的粘度则降低了29.7％；与碘美普尔相比，本发明化合物I在室温(20℃)时的渗透压降了2.3％，粘度在室温(20℃)时降低了11.6％，在人体生理温度(37℃)时的粘度则降低了8.9％(表1)。

表1 化合物I与碘海醇和碘美普尔的理化性质比较*

*化合物I、碘海醇和碘美普尔的浓度均为300mgI/ml

具体实施方式

在以下实施例中，将更加具体地解释本发明。但应理解，下列实施例旨在说明本发明而不对本发明的范围构成任何限制。

实施例1  3-乙酰氧基乙酰胺基-5-(2，3-二乙酰氧基正丙胺基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酸(III)

冰水浴冷却及机械搅拌下，向3-氨基-5-(2，3-二乙酰氧基正丙胺基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酸(II，150g，0.21mol)的四氢呋喃(450ml)溶液中滴加乙酰氧基乙酰氯(68.2g，0.50mol)，滴毕(4h)，改为室温搅拌，TLC跟踪反应进程，28h反应完毕。减压浓缩，得粘稠物III(136.8g，80％)。无需纯化，直接进行下步反应(酰氯化)。¹HNMR(CDCl₃，400MHz)：δ：2.01(s，3H)，2.07(s，3H)，2.13(s，3H)，3.06-4.27(m，4H)，4.93(s，2H)，5.11(m，1H)，8.51(brs，1H)，9.95-10.05(m，1H)，12.81(brs，1H)；MS(ESI，m/z)：817(M+H)⁺.

实施例2  3-乙酰氧基乙酰胺基-5-(2，3-二乙酰氧基正丙胺基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酰氯(IV)

实施例1所得3-乙酰氧基乙酰胺基-5-(2，3-二乙酰氧基正丙胺基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酸(III，136.8g，0.17mol)、氯仿(400ml)和三乙胺(6.8ml)的混合物加热回流，搅拌下滴加双(三氯甲基)碳酸酯(32.7g，0.11mol)的氯仿(100ml)溶液，滴毕(6h)，同温搅拌反应8h。减压浓缩，所得残余物用四氢呋喃(300ml)重结晶，得类白色固体IV(102.1g，73％)。¹HNMR(CDCl₃，400MHz)：δ2.05(s，3H)，2.11(s，3H)，2.17(s，3H)，3.09-4.23(m，4H)，4.96(s，2H)，5.23(m，1H)，8.58(brs，1H)，10.05-10.25(brs，1H)；MS(ESI，m/z)：835(M+H)⁺.

实施例3  5-乙酰氧基乙酰胺基-N-甲基-N-(2-羟基乙基)-N’-(2，3-二乙酰氧基正丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺(V)

实施例2所得3-乙酰氧基乙酰胺基-5-(2，3-二乙酰氧基正丙胺基甲酰基)-2，4，6-三碘苯甲酰氯(IV，174.8g，0.21mol)、氯仿(700ml)和无水碳酸钠(6g，0.059mol)的混合物用冰盐浴冷却至-5℃，搅拌下滴加氮甲基乙醇胺(19.7g，0.26mol)，滴毕(3.5h)。撤去冰盐浴，改为室温搅拌反应12h。再用冰盐浴将反应混合物冷却至-5℃，搅拌下于3.5h内滴加氮甲基乙醇胺(19.7g，0.26mol)。撤去冰盐浴，室温搅拌反应，TLC跟踪反应进程，26h反应毕。滤去不溶物，滤液减压浓缩，得黄色粘稠物V。无需纯化，直接进行下步反应(醇解)。¹HNMR(CDCl₃，400MHz)：δ2.03(s，3H)，2.09(s，3H)，2.13(s，3H)，2.76(m，3H)，3.09-3.68(m，6H)，4.21-4.47(m，2H)，4.79(s，1H)，4.97-5.20(m，3H)，8.48(brs，1H)，10.01(s，1H)；MS(ESI，m/z)：874(M+H)⁺.

实施例4  5-(2-羟基乙酰胺基)-N-甲基-N-(2-羟基乙基)-N’-(2，3-二羟基正丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺(I)

实施例3所得5-乙酰氧基乙酰胺基-N-甲基-N-(2-羟基乙基)-N’-(2，3-二乙酰氧基正丙基)-2，4，6-三碘异酞酰胺V溶于甲醇(450ml)，冰盐浴冷却至-5℃，搅拌下滴加27％甲醇钠溶液(85.7g)，滴毕(8h)，同温继续搅拌，TLC跟踪反应进程，18h反应毕。

用稀盐酸(1mol/L)调反应体系至中性(pH7)，减压蒸去溶媒，残余物依次经LX18树脂和弱阴离子树脂处理，收集主成分洗脱液，合并之，减压浓缩，得类白色固体I(80g，51％/二步)，熔点：215.3-220.4℃。含量：98％(HPLC归一化法)。¹HNMR(DMSO-d6，400MHz)：δ2.80(brs，3H)，3.09-3.39(m，4H)，3.45-3.48(m，2H)，3.56-3.59(m，1H)，3.67-3.65(m，2H)，3.99(s，2H)，4.76-4.49(m，3H)，5.73(s，1H)，8.50-8.66(m，1H)，9.79(s，1H)；MS(ESI，m/z)：748(M+H)⁺.

实施例5  注射液

处方一(300mgI/ml)

化合物I                        58.870g

乙二胺四乙酸二钠钙             10.0mg

三羟甲基氨基甲烷               120mg

注射用水                       100ml

处方(350mgI/ml)

化合物I                        68.628g

乙二胺四乙酸二钠钙             10.0mg

三羟甲基氨基甲烷               120mg

注射用水                       100ml

制备方法：

取处方量化合物I，乙二胺四甲酸二钠钙盐10.0mg，三羟甲基氨基甲烷120.0mg于100ml容量瓶中，加注射用水溶解，调节pH至中性，稀释至100ml，用微孔滤膜过滤，封装于10ml瓶中，于120℃灭菌20min，取出降至室温，即得不同碘含量的注射液。

虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (8)

1.一种式(I)所示的化合物，

2.一种X射线造影剂组合物，其特征在于，该组合物含有权利要求1的式(I)化合物。

3.如权利要求2所述的造影剂组合物，其特征在于，该组合物还含有药学上可接受的赋形剂。

4.如权利要求3所述的造影剂组合物，其特征在于，所述赋形剂包括乙二胺四乙酸二钠钙、三羟甲基氨基甲烷和注射用水。

5.如权利要求2所述的造影剂组合物，其特征在于，是供注射用的制剂形式。

6.如权利要求1所述的化合物在制备用于造影的药剂中的应用。

7.一种权利要求1所述式(I)化合物的制备方法，其特征在于，合成路线如下：

8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：

1)将式(Ⅱ)化合物与乙酰氧基乙酰氯，在非质子有机溶媒(如四氢呋喃、苯、甲苯、氯仿)存在下，用过量的乙酰氧基乙酰氯来满足需要，在室温到100℃，有或无压力条件下搅拌反应5～40h，得式(III)化合物；

2)在溶剂存在下并加入催化剂[如吡啶、4-(二甲胺基)吡啶、三乙胺、N，N-二甲基甲酰胺]，或不用溶剂，将式(III)化合物与酰氯化试剂[如草酰氯、氯化亚砜或双(三氯甲基)碳酸酯]，在室温到100℃，有或无压力条件下搅拌反应0.5～15h，得式(IV)化合物；

3)在溶剂存在下并加入缚酸剂(如碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、吡啶、三乙胺)，或者不加缚酸剂，将式(IV)化合物与氮甲基乙醇胺，在-15～50℃，有或无压力条件下搅拌反应15～75h，得式(V)化合物；

4)在溶剂存在下，将式(V)化合物与无机或有机强碱(如氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠)，在-10～30℃，有或无压力条件下搅拌反应5～35h，即得式(I)化合物。