WO1996040816A1 - Iodhaltige lineare polyamine und polyamide - Google Patents

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WO1996040816A1
WO1996040816A1 PCT/DE1996/001045 DE9601045W WO9640816A1 WO 1996040816 A1 WO1996040816 A1 WO 1996040816A1 DE 9601045 W DE9601045 W DE 9601045W WO 9640816 A1 WO9640816 A1 WO 9640816A1
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WO
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carboxy
optionally
hydrogen atom
alkyl
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PCT/DE1996/001045
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French (fr)
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Werner Krause
Franz Maier
Michael Bauer
Gabriele Schuhmann-Giampieri
Wolf-Rüdiger Press
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Schering Aktiengesellschaft
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/04—X-ray contrast preparations
    • A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
    • A61K49/0442—Polymeric X-ray contrast-enhancing agent comprising a halogenated group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having carbon atoms of carboxamide groups, amino groups and at least three atoms of bromine or iodine, bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
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    • C08G69/04—Preparatory processes
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    • C08G69/08—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids derived from amino-carboxylic acids
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    • C08G69/02—Polyamides derived from amino-carboxylic acids or from polyamines and polycarboxylic acids
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    • C08G73/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing nitrogen with or without oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule, not provided for in groups C08G12/00 - C08G71/00
    • C08G73/02—Polyamines
    • C08G73/028—Polyamidoamines

Definitions

  • the invention relates to linear polyamines and polyamides containing iodine, agents containing these compounds, the use of the compounds as contrast agents and processes for their preparation.
  • X-ray contrast media are indispensable aids in the diagnosis of numerous diseases such as of atheriosclerotic vascular processes, tumors, infarcts, diseases of the kidneys and drainage pathways and perfusion disorders, e.g. on the heart (ischemia and inflammation).
  • the agent is not diluted, the X-ray density of a contrast agent depends on it as the only parameter. This is especially the case in angiography, if the contrast medium is injected at a high speed via catheters in blood vessels and thus displaces the blood.
  • contrast agents are also desirable, e.g. if the thinning in the body is otherwise too strong (injection into the ventricles, the aorta or with intravenous digital subtraction angiography) or under unfavorable recording conditions (heavy patients);
  • chemotoxicity an inherent property of the contrast medium solutions, which is linked among other things to the lipophilicity of the molecules, their protein affinity and electron density. In clinical application, it manifests itself in the occurrence of side effects such as nausea, vomiting, certain circulatory reactions, urticaria, bronchospasm and other symptoms up to shock and death. Pharmacologically, chemotoxic effects can be measured, for example as LD 50, after intravenous injection in animals; c) the viscosity. a size that is important for the process of applying the contrast agents, for example if larger volumes (30-100 ml) of highly concentrated and thus more viscous solutions are to be injected quickly. In addition to the poor injectability, higher-viscosity contrast media also have the disadvantage of poor miscibility with blood (streak formation instead of homogeneous filling of the cardiac cavity or blood vessels) and the passage through capillaries, for example the lungs;
  • Tissue of strongly hypertonic solutions (the physiological value is 310 m osm / kg) water emerges from the cells, which among other things Cell membranes are destroyed and the total electrolyte balance is disturbed. This causes a large number of sometimes serious side effects, such as Drop in blood pressure, bradycardia to cardiac arrest, disorders of the blood-brain barrier, vascular pain, etc.;
  • Polymeric X-ray contrast media can in principle be used enterally or parenterally.
  • X-ray contrast media that are distributed exclusively in the vascular space would be desirable for the display of vessels, ie the volume of distribution of the contrast medium should be analogous to the intravascular space.
  • the contrast media used hitherto for angiography have the disadvantage that they leave the vasal space very quickly because they are too small and hydrophilic and can be distributed in the extracellular space. In addition, they are eliminated so quickly that they are usually local Application by means of a catheter (for example in the cranial area) - with many inconveniences for the patient - must be carried out. It would therefore be desirable to have blood pool agents (perfusion agents) which, after systemic application, can be used to distinguish well-perfused from poorly perfused tissue using X-ray technology in order to diagnose ischemia. Infected tissue could also be distinguished from the surrounding healthy or ischemic tissue due to its anemia if a vasal contrast agent was used.
  • X-ray contrast media that can mark the vasal space (blood pool agent). These compounds are said to be well tolerated and to be highly effective (high increase in signal intensity or decrease in dose) and by the molecules remaining in the vasal space (no extra vasation) and by a longer half-life compared to that for the Distinct contrast media used for angiography.
  • dextran derivatives described in international patent application WO 88/06162 have molar masses that are too high for complete elimination and inadequate compatibility.
  • iodine-containing polyamines disclosed in international patent application WO 93/10824 are not very readily soluble in water and, moreover, are relatively poorly tolerated.
  • the compounds described in the examples of WO 94/21600 also do not meet the requirements for a perfusion agent since, because of their size, they pass from the intravascular space into the interstitium too quickly.
  • the object of the present invention is to provide new X-ray contrast media, in particular for the detection and localization of vascular diseases which do not have the disadvantages mentioned.
  • R 1 represents a hydrogen atom or the group
  • A represents a hydrogen atom in the end member of the polymer
  • R3 for a hydrogen atom optionally interrupted once or several times by an oxygen atom and / or mono- or polysubstituted by hydroxyl -CC4-alkyl or the group - (CH) n -COOH or
  • R ⁇ represents a hydrogen atom or the group
  • R5 stands for a hydrogen atom or one which is interrupted once or several times by an oxygen atom and / or which is mono- or polysubstituted by a hydroxy and / or carboxy, sulfono or phosphono and / or C 3 -C 3 -alkoxy group C ⁇ - Cj2 - alkyl or the group
  • R represents a hydrogen atom, optionally C 1 -C 4 -alkyl which is mono- or polysubstituted by hydroxyl, or the group - (CH2) n -COOH,
  • R ⁇ and RIO each independently for a hydrogen atom or a group
  • R * 1 is optionally interrupted one or more times by an oxygen atom and / or is optionally substituted one or more times by a hydroxy and / or carboxy, sulfono or phosphono and / or C 3 -C 3 -alkoxy group
  • Ci - C 4 - alkyl, Rl2 and Rl3 independently of one another for a hydrogen atom, a one or more times interrupted by a carbonyl group and / or optionally by a hydroxy, C -C3 alkoxy, carboxy, sulfo and / or phosphono group multiply substituted stand or
  • Rl2 and Rl3 together with the nitrogen atom form a 5- or 6-membered ring, which optionally contains an oxygen atom or the group
  • R14 for a hydrogen atom or a C ⁇ - ⁇ i which is optionally interrupted once or several times by a carbonyl group and / or optionally by a carboxy, sulfono or phosphono group and / or by a hydroxyl group Alkyl,
  • Rl5 for a carboxy group or a one or more times interrupted by an oxygen atom or a carbonyl group and / or optionally by a hydroxy and / or carboxy, sulfono- or phosphono- and / or Ci - C3-alkoxy- Group of one or more substituted C ⁇ - C ⁇ 2 "alkyl and
  • Rl6 for a carboxy group or a C 1 -C 1 or optionally interrupted once or several times by a carbonyl group and / or optionally substituted by a hydroxy, C 1 -C 3 -alkoxy, carboxy, sulfono or phosphono group - C ⁇ - alkyl stand,
  • W for an oxygen or sulfur atom X represents an oxygen or sulfur atom or the group
  • a, b, e, g, h, j, k, n and p are the same or different and are for 0 or 1,
  • d, f, 1, m and q are the same or different and are for 0 to 6 and
  • c and i are the same or different and represent 0 to 10
  • Preferred iodine-containing linear polyamines and polyamides are the compounds of the general formula I in which
  • A represents a hydrogen atom in the end member of the polymer
  • R3 for a hydrogen atom, optionally with an oxygen atom and- or multiple or interrupted and / or mono- or polysubstituted by hydroxy-C1-C4-alkyl or the group - (CH 2 ) n -COOH,
  • R4 represents a hydrogen atom or the group
  • R5 represents a hydrogen atom or a C which is mono- or polysubstituted or disrupted by an oxygen atom and / or which is monosubstituted or polysubstituted by a hydroxy and / or carboxy, sulfono or phosphono and / or C 3 -C 3 -alkoxy group ⁇ - C12 - alkyl or the group
  • the polymer containing at least 10 iodinated benzene rings.
  • R ⁇ and R1® each independently for a hydrogen atom or a group
  • R11 is a C which is optionally interrupted once or several times by an oxygen atom and / or is optionally mono- or polysubstituted by a hydroxyl and / or carboxy, sulfono or phosphono and / or C 3 -C 3 -alkoxy group! C 4 alkyl,
  • Rl2 and Rl3 independently of one another for a hydrogen atom, optionally interrupted once or several times by a carbonyl group and / or optionally by a hydroxyl, C 1 -C 3 -alkoxy, carboxy, sulfo and / or phosphono group polysubstituted C - C ⁇ alkyl or C ⁇ -C ⁇ cycloalkyl or
  • R * 2 and Rl3 together with the nitrogen atom form a 5- or 6-membered ring which optionally represents an oxygen atom or the group
  • Rl4 for a hydrogen atom or a Cj - C ⁇ 2 which is optionally interrupted once or several times by a carbonyl group and / or optionally by a carboxy, sulfono or phosphono group and / or by a hydroxyl group - alkyl,
  • Carbonyl group interrupted one or more times and / or optionally by one
  • X represents an oxygen or sulfur atom or the group
  • a, b, e, g, h, j, k, n and p are the same or different and are for 0 or 1,
  • d, f, 1, m and q are the same or different and are for 0 to 6 and
  • c and i are the same or different and represent 0 to 10,
  • Particularly preferred iodine-containing linear polyamines and polyamides are the compounds of the general formula I in which R ⁇ for the group
  • A represents a hydrogen atom in the end member of the polymer
  • R 3 and R 4 represent a hydrogen atom, R ⁇ for an iodinated benzene ring
  • R "and RIO each independently represent a hydrogen atom or a group
  • Rl2 and Rl3 independently of one another for a hydrogen atom, optionally interrupted once or several times by a carbonyl group and / or optionally by a
  • Rl2 and Rl3 together with the nitrogen atom form a 5- or 6-membered ring, which optionally contains an oxygen atom or the group
  • O can contain
  • R14 for a hydrogen atom or a C ⁇ - C ⁇ 'which is optionally interrupted once or several times by a carbonyl group and / or optionally by a carboxy, sulfono or phosphono group and / or by a hydroxyl group Alkyl
  • Rl5 for a carboxy group or a one or more times interrupted by an oxygen atom or a carbonyl group and / or optionally by a hydroxy and / or carboxy, sulfono- or phosphono- and / or C ⁇ - C3 alkoxy - Group of one or more substituted Cj - C ⁇ 2 "alkyl and
  • R 6 for a carboxy group or a Cj - which is interrupted one or more times by a carbonyl group and / or which is mono- or polysubstituted by a hydroxy, Ci - C3-alkoxy, carboxy, sulfono or phosphono group C ⁇ 2 - alkyl,
  • n 0 or 1
  • n and q are the same or different and stand for 0 to 6,
  • the linear polyamines and polyamides according to the invention have a molecular weight of 5,000 to 1,000,000, preferably 10,000 to 500,000, particularly preferably 20,000 to 100,000.
  • Preferred monomeric building blocks of the polymers are lysine, ornithine, glutamic acid, aspartic acid, phenylalanine and ethyleneimine residues, which can be present both in monopolymeric and in copolymeric form.
  • the iodine-containing linear polyamines and polyamides generally contain at least 10 and at most 200 residues
  • the alkyl groups R 12 , R 13 , R 14 and R 15 contained in the R 9 and R 10 substituents of the iodinated benzene ring are straight-chain or branched-chain or cyclic hydrocarbons with up to 12, preferably up to 10, particularly preferably up to 6 C- Atoms into consideration by 1 - 5, preferably 1 - 3 hydroxy and / or 1 - 3 C 1 -C 3 alkoxy and / or 1 - 3, preferably one, carboxy, sulfo or phosphono group (s) are substituted.
  • methyl, hydroxymethyl, ethyl, 2-hydroxyethyl, 2-hydroxy-l- (hydroxymethyl) ethyl, l- (hydroxymethyl) ethyl, propyl, isopropyl, 2-hydroxypropyl may be mentioned by name -, 3-hydroxypropyl, 2,3-dihydroxypropyl, 1,2,3-trihydroxypropyl, butyl, isobutyl, 2-hydroxybutyl, 3-hydroxybutyl, 4-hydroxybutyl, 2-, 3- and 4-hydroxy-2-methylbutyl-, 2- and 3-hydroxyisobutyl-, 2,3,4-trihydroxybutyl-, 1,2,4-trihydroxybutyl-, pentyl-, cyclopentyl-, cyclohexyl-, 2,3- 4,5,6-pentahydroxyhexyl, 2-methoxyethyl, carboxymethyl, 2-sulfoethyl, phosphonomethyl, 2-carboxyethyl, 10-hydroxydec
  • the acidic hydrogen atoms of the acid groups contained in the linear polyamines and polyamides can be replaced in whole or in part by cations of inorganic and / or organic bases, amino acids or amino acid amides.
  • Suitable cations of inorganic bases are, for example, the lithium, the potassium, the calcium, the magnesium and in particular the sodium ion.
  • Suitable cations of organic bases include those of primary, secondary or tertiary amines, e.g. Ethanolamine, diethanolamine, morpholine, glucamine, N, N-dimethyl-glucamine and in particular N-methylglucamine.
  • Suitable cations of amino acids are, for example, those of lysine, arginine and ornithine and the amides of otherwise acidic or neutral amino acids.
  • the compounds according to the invention contain the number of iodinated benzene residues required for their use as X-ray contrast media. They are only distributed in the vasal space and can therefore be marked using X-ray diagnostics. With an average of 40-45%, the iodine content of the compounds according to the invention is several times higher than other macromolecules containing iodoaromatics such as the dextran derivatives described in WO 88/06162 (approx. 2 to 35%). In contrast to the dextran derivatives described in WO 88/06162, the compounds according to the invention can surprisingly be mixed with water in any ratio, which leads to a higher contrast agent concentration in the blood vessels shortly after injection and thus has a favorable effect on the delimitation of the blood vessels. The value of the osmolality, which is responsible for side effects such as pain, damage to the blood vessels and cardiovascular disorders, has been significantly reduced and is no longer observed hyperosmoiarly as is usually the case with X-ray contrast media.
  • the preferred iodine content is 20-55%. Iodine contents of 39-50% are particularly preferred.
  • the compounds described in WO 93/10824 and WO 94/21600 are partly sparingly soluble, partly so low molecular weight that they leave the intravascular space too quickly and are therefore not suitable as perfusion agents.
  • the blood concentration of extracellular X-ray contrast media drops much faster than the concentration of the compounds according to the invention (see exemplary embodiment).
  • the compounds according to the invention serve as contrast agents for imaging the vessels by means of X-ray diagnostics. It is possible to distinguish ischemic tissue from normal tissue. Damage to the blood-tissue barrier can also be seen with these compounds. With inflammation and tumors in the brain, the blood-brain barrier is so damaged that the contrast medium can infiltrate the diseased tissue and the diseased tissue can thus be recognized by X-ray diagnosis. Due to the impermeability of the intact blood-brain barrier even to small but hydrophilic molecules, inflammations and tumors could already be recognized with the low-molecular Ultravist®.
  • the dose can be reduced fourfold; because the macromolecules are distributed in a fourfold smaller space, namely only in the vasal space, ie a quarter of the dose is sufficient to achieve equal concentrations in the blood.
  • the possible uses of the compounds according to the invention therefore lie in the preparation of agents for the X-ray diagnosis of vascular areas with increased permeability, which can be caused, for example, by inflammation or by tumors, and in lymphography and mammography, ie the compounds according to the invention can be used for X-ray diagnostics of vascular diseases and perfusion disorders as well as in mammography, lymphography and tumor diagnostics are used.
  • the iodine-containing linear polyamines and polyamides according to the invention can be prepared by using linear polymers of the general formula Ia
  • R 3 , m, n and q have the meanings given under the general formula I and Z for a hydroxyl or amino group or for the group
  • R 3 , m, n and q have the meanings given under the general formula I and Z represents a hydroxyl or amino group or the group
  • An example of an activated carbonyl group in L of the starting materials of the general formula II are anhydride, p-nitrophenyl ester, lactone and acid chloride.
  • L are the residues -COC1; -NCO; -NCS;
  • R 17 and R 18 independently of one another represent a hydrogen atom or a methyl group and
  • R 19 represents a hydrogen atom, a methyl group or the group
  • Lower alkyl, aryl and aralkyl groups for example the methyl, ethyl, propyl, n-butyl, t-butyl, phenyl, benzyl, diphenylmethyl,
  • Triphenylmethyl bis (p-nitrophenyl) methyl group, and trialkylsilyl groups in question.
  • the protective groups are cleaved off according to the processes known to the person skilled in the art [see e.g. E. Wünsch, Methods of Org. Chemie (Houben Weyl), Vol. XV / 1, 4th edition 1974, p. 315 ff], for example by hydrolysis, hydrogenolysis, alkaline saponification of the esters with alkali in aqueous-alcoholic solution at temperatures from 0 to 50 ° C, acid saponification with mineral acids or in the case of eg tert-butyl esters with the help of trifluoroacetic acid.
  • hydroxyl protective groups are the benzyl, 4-methoxybenzyl, 4-nitro-benzyl, trityl, diphenylmethyl, trimethylsilyl, dimethyl-t-butyl-silyl, diphenyl-t-butylsilyl group.
  • the hydroxy groups can also e.g. as THP ether, ⁇ -alkoxyethyl ether, MEM ether or as ester with aromatic or aliphatic carboxylic acids, e.g. Acetic acid or
  • Benzoic acid In the case of polyols, the hydroxy groups can also be in the form of ketals with e.g. Acetone, acetaldehyde, cyclohexanone or benzaldehyde must be protected.
  • hydroxyl groups can also be protected by intramolecular esterification to give the corresponding lactones.
  • the hydroxyl protective groups can be released according to the literature methods known to the person skilled in the art, for example by hydrogenolysis, reductive cleavage with lithium / ammonia, acid treatment of the ethers and ketals or alkali treatment of the esters [see, for example, "Protective Groups in Organic Synthesis", TW Greene, John Wiley and Sons (1981)].
  • reaction of N, N-bis (carboxymethyl) amine or amide substituted triiodophenyl in anhydride form takes place in liquid reaction media such as water, dipolar aprotic solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, N-methylpyrrolidone, dimethylformamide, Dimethylacetamide and the like or mixtures thereof with the addition of amines, such as Triethylamine, N-ethyldiisopropylamine, N, N-dimethyl-4-aminopyridine.
  • the reaction temperatures are between about -80 ° C and 160 ° C, with temperatures of 20 ° C to 80 ° C are preferred.
  • the reaction times are between 0.5 hours and 7 days, preferably between 1 hour and 48 hours.
  • the acid anhydrides can be prepared by known methods, e.g. by the process described in US Pat. No. 3,660,388 or in DE 16 95 050 with acetic anhydride in pyridine. In certain cases, however, it is advantageous to use the water elimination
  • Carbodiimides in a suitable solvent e.g. Dimethylformamide or dimethylacetamide, to be carried out gently.
  • the isocyanate- or isothiocyanate-substituted triiodophenyl is reacted using methods known from the literature (DOS 26 10 500, EP 0 431 838), for example in aprotic solvents such as DMSO, DMF, DMA or else in water or water-containing solvent mixtures at temperatures from 0 to 120 ° C, preferably 20 to 75 ° C.
  • the reaction times are generally between 1-48 hours, preferably 3-24 hours.
  • the reaction of triiodophenyl containing lactone structures with corresponding dendrimeric polyamines is possible, for example, analogously to the process for the aminolysis of 2-acylamino-4 described by T. Sheradsky, Y. Knobler and M. Frankel in J. Org. Chem., 26, 2710 (1961) -butyrolactones.
  • acylations of the terminal amino groups of the polymers of general formula I with triiodophenyl, which contain an acid chloride substituent are carried out according to methods known to the person skilled in the art, e.g. made analogously to the regulation in EP 0015867.
  • the reaction is generally carried out in polar aprotic solvents such as e.g. DMF, DMA, or in mixtures of polar aprotic solvents with water, in the presence of an acid trap, e.g. tertiary amine (e.g.
  • DBN nonen-5
  • DBU 5-diazabicyclo [5.4.0] undecen-5
  • alkali Alkaline earth carbonate
  • hydrogen carbonate or hydroxide eg potassium carbonate, sodium carbonate, lithium hydroxide, potassium hydroxide
  • the neutralization of the acid groups can be carried out with the aid of inorganic bases (for example hydroxides, carbonates or bicarbo ⁇ ates) of, for example, sodium, potassium, lithium, magnesium or calcium and / or organic bases, such as, inter alia, primary, secondary and tertiary amines, such as, for example, ethanolamine, morpholine , Glucamine, N-methyl and N, N-dimethylglucamine, and basic amino acids, such as, for example, lysine, arginine and omithine, or amides of originally neutral or acidic amino acids.
  • inorganic bases for example hydroxides, carbonates or bicarbo ⁇ ates
  • inorganic bases for example hydroxides, carbonates or bicarbo ⁇ ates
  • inorganic bases for example hydroxides, carbonates or bicarbo ⁇ ates
  • inorganic bases for example hydroxides, carbonates or bicarbo ⁇ ates
  • inorganic bases for example hydroxides, carbonates or bicarb
  • the molecular weight distribution of the iodine-containing linear polyamines and polyamides according to the invention can be controlled by ultrafiltration, it being possible to remove undesirable low-molecular and very high-molecular constituents.
  • the compound according to the invention can also be purified by fractional precipitation, for example by adding acids (for example hydrochloric acid, acetic acid, etc.) or water-soluble organic solvents (for example ethanol, propenol, isopropenol).
  • the iodinated aromatics used in the various processes are known or can easily be generated from known ones.
  • Triiodoaromatics substituted with isocyanate or isothiocyanate can be obtained by reacting the corresponding aniline derivatives with phosgene or thiophosgene in aprotic solvents such as e.g. 1,2-dichloroethane, dichloromethane, pyridine, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether, ethyl acetate (literaur: DOS 25 41 491).
  • aprotic solvents such as e.g. 1,2-dichloroethane, dichloromethane, pyridine, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, dioxane, diethyl ether, ethyl acetate (literaur: DOS 25 41 491).
  • a triiodophenyl containing lactone radical can be obtained, for example, by reacting a triiodobenzoyl chloride derivative with 2-amino-4-butyrolactone hydrochloride.
  • An implementation of this type is e.g. by J. Brennan and P.J. Murphy in Tetrahedron Lett., 29 (17), 2063 (1988).
  • the invention further relates to pharmaceutical compositions which contain at least one of the compounds according to the invention.
  • the invention further relates to a process for the preparation of these agents, which is characterized in that the contrast-giving substance is brought into a form suitable for enteral or parenteral administration with the additives and stabilizers customary in galenics.
  • the pharmaceutical preparation can be adapted as desired to the specific needs of the user.
  • concentration of the new X-ray contrast media in the aqueous medium depends entirely on the X-ray diagnostic method. The usual concentrations range from 2 to 250 mmol / 1, preferably 5 to 150 mmol / 1.
  • the iodine content of the solutions is usually in the range between 10 to 450 mg / ml, preferably 100 to 350 mg / ml.
  • the resulting agents are then heat sterilized if desired.
  • they are generally administered in a dose of 10 mg iodine / kg to 2000 mg iodine / kg.
  • the aqueous X-ray contrast medium solution can be applied enterally or parenterally, orally, rectally, intravenously, intraarterially, intravascularly, intracutaneously, subcutaneously (lymphography), subarachnoidally (myelography).
  • Suitable additives are, for example, physiologically acceptable buffers (such as tromethamine, bicarbonate, phosphate, citrate), stabilizers (such as DTPA, sodium edetate, calcium disodium edetate) or - if necessary - electrolytes (such as sodium chloride) or - if necessary - Antioxidants (such as ascorbic acid) or substances to adjust the osmolality (such as mannitol, glucose).
  • physiologically acceptable buffers such as tromethamine, bicarbonate, phosphate, citrate
  • stabilizers such as DTPA, sodium edetate, calcium disodium edetate
  • electrolytes such as sodium chloride
  • Antioxidants such as ascorbic acid
  • substances to adjust the osmolality such as mannitol, glucose
  • suspensions or solutions of the agents according to the invention in water or physiological saline solution are desired for enteral administration or other purposes, they are combined with one or more adjuvants common in galenics (e.g. methyl cellulose, lactose, mannitol) and / or surfactants (e.g. lecithins, Tweens®) , Myrj® and / or flavoring agents for flavor correction (eg essential oils) mixed.
  • adjuvants common in galenics
  • surfactants e.g. lecithins, Tweens®
  • Myrj® / or flavoring agents for flavor correction (eg essential oils) mixed.
  • the solution After cooling to room temperature, the solution is neutralized with 2N hydrochloric acid. Subsequently, low molecular weight constituents are first separated off by ultrafiltration on a hollow fiber membrane, then high molecular weight constituents are separated off by ultrafiltration on a hollow fiber membrane.
  • the aqueous product solution is filtered through a cellulose membrane filter (pore size 0.45 mm) and freeze-dried.
  • Triethylamine added. The mixture is stirred for 2 days at room temperature, then mixed with 100 ml of 2N sodium hydroxide solution and stirred at 50 ° C. for 2 hours. After cooling to room temperature, the solution is neutralized with 2N hydrochloric acid. Subsequently, low molecular weight constituents are first separated off by ultrafiltration on a hollow fiber membrane, then high molecular weight constituents are separated off by ultrafiltration on a hollow fiber membrane. The watery
  • the product solution is filtered through a cellulose membrane filter (pore size 0.45 mm) and freeze-dried.
  • low molecular weight constituents are first separated off by ultrafiltration on a hollow fiber membrane, then high molecular weight constituents are separated off by ultrafiltration on a hollow fiber membrane.
  • the aqueous product solution is filtered through a cellulose membrane filter (pore size 0.45 mm) and freeze-dried.
  • low molecular weight constituents are first separated off by ultrafiltration on a hollow fiber membrane, then high molecular weight constituents are separated off by ultrafiltration on a hollow fiber membrane.
  • the aqueous product solution is filtered through a cellulose membrane filter (pore size 0.45 ⁇ m) and freeze-dried.
  • low molecular weight constituents are first separated off by ultrafiltration on a hollow fiber membrane, then high molecular weight constituents are separated off by ultrafiltration on a hollow fiber membrane.
  • the aqueous product solution is filtered through a cellulose membrane filter (pore size 0.45 ⁇ m) and freeze-dried.
  • the product solution After neutralization with sodium hydroxide solution, the product solution is subjected to ultrafiltration, with low-molecular constituents being separated by a hollow fiber membrane and high-molecular constituents by a hollow fiber membrane.
  • the aqueous product solution is filtered through a cellulose membrane filter (pore size 0.45 mm) and freeze-dried.
  • the blood level in the rat was determined after a single intravenous injection of 300 mg I / kg body weight of Ultravist® and 100 mg I / kg body weight of the compound from Example 1.
  • the data represent the mean of three animals each.
  • FIG. 1 shows the concentration-time profile of Ultravist® and the compound from Example 1, the% dose in the blood level of the rat (dose in the blood) being plotted against the time after intravenous injection (time p.i. [min]).

Abstract

Es werden iodhaltige lineare Polyamine und Polyamide der allgemeinen Formel (I), in der R?1, R2, R3, R4¿, m, n und q die in der Beschreibung angegebenen Bedeutungen haben, diese Verbindungen enthaltende Mittel, die Verwendung der Verbindungen als Kontrastmittel sowie Verfahren zu deren Herstellung beschrieben.

Description

Iod haltige lineare Polyamine und Polyamide
Die Erfindung betrifft iodhaltige lineare Polyamine und Polyamide, diese Verbindungen enthaltende Mittel, die Verwendung der Verbindungen als Kontrastmittel sowie Verfahren zu deren Herstellung.
Röntgenkontrastmittel sind unentbehrliche Hilfsmittel bei der Diagnose zahlreicher Erkrankungen wie z.B. von atheriosklerotischen Gefäßprozessen, Tumoren, Infarkten, Erkrankungen der Nieren und ableitenden Harawege und Perfusionsstörungen, z.B. am Herzen (Ischämie, sowie Entzündungen).
Die Anforderungen, die an derartige Kontrastmittel zu stellen sind, betreffen vor allem
a) eine ausreichend hohe Iodkonzentration der verwendeten Lösung. Von ihr hängt - solange das Mittel nicht verdünnt wird - die Röntgendichte eines Kontrastmittels als einzigem Parameter ab. Das ist insbesondere in der Angiographie der Fall, wenn das Kontrastmittel mit hoher Geschwindigkeit über Katheter in Blutgefäße injiziert wird und damit das Blut verdrängt'.
Bei einer Reihe von anderen Untersuchungen sind hochkonzentrierte Kontrastmittel ebenfalls erwünscht, z.B. wenn die Verdünnung im Körper sonst zu stark wird (Injektion in die Herzkammern, die Aorta oder bei der Intravenösen Digitalen Subtraktions- angiographie) oder bei ungünstigen Aufnahmebedingungen (schwere Patienten);
b) die Chemotoxizität. eine inhärente Eigenschaft der Kontrastmittel-Lösungen, die unter anderem verknüpft ist mit der Lipophilie der Moleküle, deren Protein-Affinität und Elektronendichte. Sie äußert sich in der klinischen Anwendung durch das Auftreten von Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen, von bestimmten Kreislaufreaktionen, Urticaria, Bronchospasmus und anderen Symptomen bis hin zum Schock und Tod. Pharmakologisch sind chemotoxische Effekte z.B. als LD50 nach intravenöser Injektion beim Tier meßbar; c) die Viskosität. eine Größe, die für den Prozeß der Applikation der Kontrastmittel wichtig ist, z.B. wenn größere Volumina (30 - 100 ml) hochkonzentrierter und damit höher viskoser Lösungen rasch injiziert werden sollen. Außer der schlechten Injizierbarkeit haben höher viskose Kontrastmittel auch den Nachteil schlechter Mischbarkeit mit Blut (Schlierenbildung statt homogener Füllung der Herzhöhle oder Blutgefäße) und der Behinderung der Passage durch Kapillaren, z.B. der Lunge;
d) die Osmolalität der Kontrastmittel-Lösungen. Im Falle der Applikation von gegenüber dem Blut und
Gewebe stark hypertonen Lösungen (der physiologische Wert beträgt 310 m osm/kg) tritt Wasser aus den Zellen aus, wodurch u.a. Zellmembranen zerstört und der Gesamt¬ elektrolyt-Haushalt gestört wird. Hierdurch wird eine große Zahl von zum Teil schwerwiegenden Nebenwirkungen, wie z.B. Blutdruckabfall, Bradykardie bis hin zum Herzstillstand, Störungen der Blut-Hirn-Schranke, Gefäßschmerzen usw. verursacht;
e) eine Löslichkeit, die für die praktische Anwendung der Kontrastmittel bei physiologischen pH-Werten in Wasser ausreichend hoch sein muß, ohne dabei jedoch gleichzeitig Verträglichkeit und Iodgehalt des Moleküls zu stark zu beeinträchtigen;
f) eine chemische Stabilität der Kontrastmittel-Lösungen, die eine Hitzesterilisierung erlaubt, sowie eine Lager¬ fähigkeit von mindestens 24 Monaten ergibt.
Polymere Röntgenkontrastmittel können prinzipiell enteral oder parenteral zur Anwendung kommen.
Für die Darstellung von Gefäßen wären Röntgenkontrastmittel wünschenswert, die sich ausschließlich im vasalen Raum verteilen, d.h. das Verteilungsvolumen des Kontrastmittels sollte analog dem Intravasalraum sein. Die bisher für die Angiographie verwendeten Kontrastmittel sind mit dem Nachteil behaftet, daß sie den Vasalraum sehr schnell verlassen, weil sie zu klein und hydrophil sind und sich im Extrazellulärraum verteilen können. Darüberhinaus erfolgt ihre Ausscheidung so schnell, daß in der Regel eine lokale Applikation mittels Katheter (z.B. im cranialen Bereich) - behaftet mit vielen Unannehmlichkeiten für den Patienten - durchgeführt werden muß. Wünschenswert wären demnach blood pool agents (Perfusionsagentien), die es ermöglichen, nach systemischer Applikation mit Hilfe der Röntgenstrahltechnik gut durchblutetes von schlecht durchblutetem Gewebe abzugrenzen, um eine Ischämie zu diagnostizieren. Auch infarziertes Gewebe ließe sich aufgrund seiner Anämie vom umliegenden gesunden oder ischämischen Gewebe abgrenzen, wenn ein vasales Kontrastmittel angewandt wird.
Es besteht daher ein Bedarf an Röntgen-Kontrastmitteln, die den vasalen Raum markieren können (blood-pool-agent). Diese Verbindungen sollen sich durch eine gute Verträglichkeit sowie durch eine hohe Wirksamkeit (hohe Steigerung der Signalintensität bzw. Senkung der Dosis) und durch den Verbleib der Moleküle im vasalen Raum (keine Extra-vasation) sowie durch eine längere Halbwertszeit im Vergleich zu den für die Angiographie verwendeten Kontrastmitteln auszeichnen.
Der Ansatz, zumindest einen Teil dieser Probleme durch Verwendung von iodierten makromolekularen Kontrastmitteln zu lösen, war bisher nur sehr begrenzt erfolgreich.
So haben die in der Internationalen Patentanmeldung WO 88/06162 beschriebenen Dextranderivate zu hohe Molmassen für eine vollständige Ausscheidung und eine unzureichende Verträglichkeit.
Die in der Internationalen Patentanmeldung WO 93/10824 offenbarten iodhaltigen Polyamine sind in Wasser nicht sehr gut löslich und zudem relativ schlecht verträglich.
Auch die in den Beispielen der WO 94/21600 beschriebenen Verbindungen genügen nicht den Anforderungen an ein Perfusionsagens, da sie aufgrund ihrer zu geringen Größe aus dem Intravasalraum zu rasch in das Interstitium übertreten. Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, neue Röntgenkontrastmittel vor allem zur Erkennung und Lokalisierung von Gefaßkrankheiten, die die genannten Nachteile nicht besitzen, zur Verfügung zu stellen.
Es wurde nun gefunden, daß iodhaltige lineare Polyamine und Polyamide der allgemeinen Formel I
Figure imgf000006_0001
in der
R1 für ein Wasserstoffatom oder die Gruppe
— [N(R ]a-R6
R^ für ein Polymer aus 10-600 aneinandergereihten monomeren Gruppen
Figure imgf000006_0002
worin die monomeren Gruppen über Amin (N-C)- oder Amid (NCO)-Bindungen miteinander verbunden sind und falls n = 1 ist, A für eine Hydroxy-Gruppe oder für die Gruppe
W OH W
-(C)-(CH2)-(CH) — IC-NCR^- ICHCR5)] -P9 -(Y) -(CH2).- <P) - [Nff*5)] -(CH2)-(C)-R7
im Endglied des Polymers steht oder falls n = 0 ist,
A für ein Wasserstoffatom im Endglied des Polymers steht,
R3 für ein Wasserstoffatom, gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom ein- oder mehrfach unterbrochenes und/oder ein- oder mehrfach durch Hydroxy substituiertes Cι-C4-Alkyl oder die Gruppe -(CH )n-COOH oder
0 8
-(CH2)-C-N
\
R^ für ein Wasserstoffatom oder die Gruppe
R7
Figure imgf000007_0001
R5 für ein Wasserstoffatom oder ein gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom ein- oder mehrfach unterbrochenes und/oder gegebenenfalls durch eine Hydroxy- und/oder Carboxy-, Sulfono- oder Phosphono- und/oder C\ - C3 - Alkoxy-Gruppe ein- oder mehrfach substituiertes C\ - Cj2 - Alkyl oder die Gruppe
O
II
-C-R11.
ERSATZBLAπ (REGEL 26) R6 für die Gruppe
-(CH2)-
Figure imgf000008_0001
R^ für einen iodierten Benzolring
Figure imgf000008_0002
oder eine Hydroxy-Gruppe steht, wobei im Polymer mindestens 10 iodierte Benzolringe enthalten sind,
R für ein Wasserstoffatom, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hydroxy substituiertes C i - C4 -Alkyl oder die Gruppe -(CH2)n-COOH,
R^ und RIO jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe
— CONR12R13 oder -NR1 COR15 stehen,
R* 1 ein gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom ein- oder mehrfach unterbrochenes und/oder gegebenenfalls durch eine Hydroxy- und/oder Carboxy-, Sulfono- oder Phosphono- und/oder C\ - C3 - Alkoxy-Gruppe ein- oder mehrfach substituiertes
Ci - C4 - Alkyl, Rl2 und Rl3 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, ein gegebenenfalls durch eine Carbonyl-Gruppe ein- oder mehrfach unterbrochenes und/oder gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, C -C3-Alkoxy, Carboxy-, Sulfo- und/oder Phosphono-Gruppe ein- oder mehrfach substituiertes
Figure imgf000009_0001
stehen oder
Rl2 und Rl3 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls ein Sauerstoffatom oder die Gruppe
16 oder N — COR
O
enthalten kann,
Rl4 für ein Wasserstoffatom oder ein gegebenenfalls durch eine Carbonyl-Gruppe ein- oder mehrfach unterbrochenes und/oder gegebenenfalls durch eine Carboxy-, Sulfono- oder Phosphono-Gruppe und/oder durch eine Hydroxy-Gruppe ein- oder mehrfach substituiertes C^ - γi " Alkyl,
Rl5 für eine Carboxy-Gruppe oder ein gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom oder eine Carbonyl-Gruppe ein- oder mehrfach unterbrochenes und/oder gegebenenfalls durch eine Hydroxy- und/oder Carboxy-, Sulfono- oder Phosphono- und/oder Ci - C3-Alkoxy-Gruppe ein- oder mehrfach substituiertes C^ - C^2 " Alkyl und
Rl6 für eine Carboxy-Gruppe oder ein gegebenenfalls durch eine Carbonyl-Gruppe ein- oder mehrfach unterbrochenes und/oder gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Ci - C3-Alkoxy, Carboxy-, Sulfono- oder Phosphono-Gruppe ein- oder mehrfach substituiertes C^ - Cγι - Alkyl stehen,
W für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die Gruppe
O O
II II
-S — oder _S _
II o
Y für die Gruppe
Figure imgf000010_0001
a, b, e, g, h, j, k, n und p gleich oder verschieden sind und für 0 oder 1,
d, f, 1, m und q gleich oder verschieden sind und für 0 bis 6 und
c und i gleich oder verschieden sind und für 0 bis 10 stehen
bedeuten, sowie deren Salze mit physiologisch unbedenklichen organischen und anorganischen Basen, Aminosäuren und Aminosäureamiden, gegenüber den bekannten Verbindun *»gewn bessere Eigenschaften aufweisen.
Bevorzugte iodhaltige lineare Polyamine und Polyamide sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
Rl für die Gruppe
— [N(R5)]a-R6
»
R~ für ein Polymer aus 10 - 500 aneinandergereihten monomeren Gruppen
Figure imgf000011_0001
worin die monomeren Gruppen über Amin (N-C)- oder Amid (NCO)-Bindungen miteinander verbunden sind und falls n = 1 ist,
A für eine Hydroxy-Gruppe oder für die Gruppe w OH w o
II
— (C) r-(CH.) — (CH) — [C-N(R0)] tCH(R5)] f-(X) r(Y) _(CH2) — (C) -IN(R6)] (CH2) f (C) rR7
im Endglied des Polymers steht oder falls n = 0 ist,
A für ein Wasserstoffatom im Endglied des Polymers steht,
R3 für ein Wasserstoffatom, gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom und- oder mehrfach unterbrochenes und/oder ein- oder mehrfach durch Hydroxy substituiertes C1-C4- Alkyl oder die Gruppe -(CH2)n-COOH,
R4 für ein Wasserstoffatom oder die Gruppe
Figure imgf000011_0002
ERSATZBLAH (REGEL 26) R5 für ein Wasserstoffatom oder ein gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom ein- oder mehrfach unterbrochenes und oder gegebenenfalls durch eine Hydroxy- und/oder Carboxy-, Sulfono- oder Phosphono- und/oder C\ - C3 - Alkoxy-Gruppe ein- oder mehrfach substituiertes C\ - C12 - Alkyl oder die Gruppe
11
-C— R
R6 für die Gruppe
Figure imgf000012_0001
R für einen iodierten Benzolring
Figure imgf000012_0002
oder eine Hydroxy-Gruppe steht, wobei im Polymer mindestens 10 iodierte Benzolringe enthalten sind.
R^ und R1® jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe
CONR12R13 oder -NR14COR15 stehen,
ERSATZBLÄTT (REGEL 26) R11 ein gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom ein- oder mehrfach unterbrochenes und/oder gegebenenfalls durch eine Hydroxy- und/oder Carboxy-, Sulfono- oder Phosphono- und/oder C\ - C3 - Alkoxy-Gruppe ein- oder mehrfach substituiertes C! - C4 - Alkyl,
Rl2 und Rl3 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, ein gegebenenfalls durch eine Carbonyl-Gruppe ein- oder mehrfach unterbrochenes und/oder gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Cι-C3-Alkoxy, Carboxy-, Sulfo- und/oder Phosphono-Gruppe ein- oder mehrfach substituiertes C - C^-Alkyl oder C^-C^-Cycloalkyl stehen oder
R*2 und Rl3 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls ein Sauerstoffatom oder die Gruppe
\ 16
S oder N — COR O
enthalten kann,
Rl4 f r ein Wasserstoffatom oder ein gegebenenfalls durch eine Carbonyl-Gruppe ein- oder mehrfach unterbrochenes und/oder gegebenenfalls durch eine Carboxy-, Sulfono- oder Phosphono-Gruppe und/oder durch eine Hydroxy-Gruppe ein- oder mehrfach substituiertes Cj - C^2 - Alkyl,
Rl5 für eine Carboxy-Gruppe oder ein gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom oder eine
Carbonyl-Gruppe ein- oder mehrfach unterbrochenes und/oder gegebenenfalls durch eine
Hydroxy- und/oder Carboxy-, Sulfono- oder Phosphono- und/oder
Ci - C3-Alkoxy-Gruppe ein- oder mehrfach substituiertes C^ - C^2 " Alkyl und
Rl6 für eine Carboxy-Gruppe oder ein gegebenenfalls durch eine Carbonyl-Gruppe ein- oder mehrfach unterbrochenes und/oder gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Cj_ - C3-Alkoxy, Carboxy-, Sulfono- oder Phosphono-Gruppe ein- oder mehrfach substituiertes C - Cγ " Alkyl stehen, W für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die Gruppe
O O
II II
-S — oder -s —
II o
Y für die Gruppe
Figure imgf000014_0001
a, b, e, g, h, j, k, n und p gleich oder verschieden sind und für 0 oder 1,
d, f, 1, m und q gleich oder verschieden sind und für 0 bis 6 und
c und i gleich oder verschieden sind und für 0 bis 10 stehen,
bedeuten, sowie deren Salze mit physiologisch unbedenklichen organischen und anorganischen Basen, Aminosäuren und Aminosäureamiden, gegenüber den bekannten Verbindungen bessere Eigenschaften aufweisen.
Besonders bevorzugte iodhaltige lineare Polyamine und Polyamide sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Rλ für die Gruppe
H O 0 H O
I ιι oder
-N -C -R7 , -C— OH , -N -C -N -R7
H oder
-N -C -(CH2) -0 -(CH2 2)' m -C -OH
H O o
I II ιι
-N -C — (CH2)m— C -OH
R~ für ein Polymer aus 20 - 200 aneinandergereihten monomeren Gruppen
Figure imgf000015_0001
worin die monomeren Gruppen über Amin (N-C)- oder Amid (NCO)-Bindungen miteinander verbunden sind und falls n = 1 ist,
A für eine Hydroxy-Gruppe im Endglied des Polymers steht oder falls n = 0 ist,
A für ein Wasserstoffatom im Endglied des Polymers steht,
R3 und R4 für ein Wasserstoffatom, R^ für einen iodierten Benzolring
Figure imgf000016_0001
oder eine Hydroxy-Gruppe steht, wobei im Polymer mindestens 10 iodierte Benzolringe enthalten sind,
R" und RIO jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe
— CONR12R13 oder -NR14COR15 stehen,
Rl2 und Rl3 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, ein gegebenenfalls durch eine Carbonyl-Gruppe ein- oder mehrfach unterbrochenes und/oder gegebenenfalls durch eine
Hydroxy-, Cι-C3-Alkoxy, Carboxy-, Sulfo- und/oder Phosphono-Gruppe ein- oder mehrfach substituiertes C - Cj^-Alkyl oder C^-C^-Cycloalkyl steht oder
Rl2 und Rl3 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls ein Sauerstoffatom oder die Gruppe
S oder N — COR16 % ^
O enthalten kann,
Rl4 für ein Wasserstoffatom oder ein gegebenenfalls durch eine Carbonyl-Gruppe ein- oder mehrfach unterbrochenes und/oder gegebenenfalls durch eine Carboxy-, Sulfono- oder Phosphono-Gruppe und/oder durch eine Hydroxy-Gruppe ein- oder mehrfach substituiertes C^ - Cγ ' Alkyl, Rl5 für eine Carboxy-Gruppe oder ein gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom oder eine Carbonyl-Gruppe ein- oder mehrfach unterbrochenes und/oder gegebenenfalls durch eine Hydroxy- und/oder Carboxy-, Sulfono- oder Phosphono- und/oder C^ - C3-Alkoxy- Gruppe ein- oder mehrfach substituiertes Cj - C^2 " Alkyl und
R 6für eine Carboxy-Gruppe oder ein gegebenenfalls durch eine Carbonyl-Gruppe ein- oder mehrfach unterbrochenes und/oder gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Ci - C3-Alkoxy, Carboxy-, Sulfono- oder Phosphono-Gruppe ein- oder mehrfach substituiertes Cj - C^2 - Alkyl stehen,
n für 0 oder 1 und
m und q gleich oder verschieden sind und für 0 bis 6 stehen,
bedeuten, sowie deren Salze mit physiologisch unbedenklichen organischen und anorganischen Basen, Aminosäuren und Aminosäureamiden, gegenüber den bekannten Verbindungen bessere Eigenschaften aufweisen.
Die erfindungsgemäßen linearen Polyamine und Polyamide weisen ein Molekulargewicht von 5.000 bis 1.000.000, vorzugsweise 10.000 bis 500.000, besonders bevorzugt von 20.000 bis 100.000, auf.
Bevorzugte monomere Bausteine der Polymere sind Lysin-, Ornithin-, Glutaminsäure-, Asparaginsäure-, Phenylalanin- und Ethylenimin-Reste, die sowohl in monopolymerer wie in copolymerer Form vorliegen können.
Die iodhaltigen linearen Polyamine und Polyamide enthalten in der Regel mindestens 10 und höchstens 200 Reste
Figure imgf000017_0001
Als in den R9 und R10 Substituenten des iodierten Benzolrings enthaltenen Alkylgruppen R12, R13, R14 und R15 kommen gerad- oder verzweigtkettige oder cyclische Kohlenwasserstoffe mit bis zu 12, vorzugsweise bis zu 10, besonders bevorzugt bis zu 6 C-Atomen in Betracht, die durch 1 - 5, vorzugsweise 1 - 3 Hydroxy- und/oder 1 - 3 C1-C3-Alkoxy- und/oder 1 - 3, vorzugsweise eine, Carboxy-, Sulfo- oder Phosphonogruppe(n) substituiert sind.
Namentlich genannt seien beispielsweise die Methyl-, Hydroxymethyl-, Ethyl-, 2-Hydroxyethyl-, 2-Hydroxy-l-(hydroxymethyl)-ethyl-, l-(Hydroxymethyl)-ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, 2-Hydroxypropyl-, 3-Hydroxypropyl-, 2,3-Dihydroxypropyl-, 1,2,3-Trihydroxypropyl-, Butyl-, Isobutyl-, 2-Hydroxybutyl-, 3-Hydroxybutyl-, 4-Hydroxybutyl-, 2-, 3- und 4-Hydroxy-2-methylbutyl-, 2- und 3-Hydroxyiso- butyl-, 2,3,4-Trihydroxybutyl-, 1,2,4-Trihydroxybutyl-, Pentyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, 2,3,4,5,6-Pentahydroxyhexyl-, 2-Methoxyethyl-, Carboxymethyl-, 2-Sulfoethyl-, Phosphonomethyl-, 2-Carboxyethyl-, 10-HydroxydecyI-, Carboxy-, 3-Sulfopropyl-, 2-Phosphonoethyl-Gruppe.
Die aciden Wasserstoffatome der in den linearen Polyaminen und Polyamiden enthaltenen Säuregruppen können ganz oder teilweise durch Kationen von anorganischen und/oder organischen Basen, Aminosäuren oder Aminosäureamiden ersetzt sein.
Geeignete Kationen anorganischer Basen sind beispielsweise das Lithium-, das Kalium-, das Calcium-, das Magnesium- und insbesondere das Natriumion. Geeignete Kationen organischer Basen sind unter anderem solche von primären, sekundären oder tertiären Aminen, wie z.B. Ethanolamin, Diethanolamin, Morpholin, Glucamin, N,N-Dimethyl-glucamin und insbesondere N-Methylglucamin. Geeignete Kationen von Aminosäuren sind beispielsweise die des Lysins, des Arginins und des Ornithins sowie die Amide ansonsten saurer oder neutraler Aminosäuren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen die oben geschilderten gewünschten
Eigenschaften auf. Sie enthalten die für ihre Verwendung als Röntgenkontrastmittel benötigte Anzahl an iodierten Benzolresten. Sie verteilen sich nur im vasalen Raum und können daher diesen mit Hilfe der Röntgendiagnostik markieren. Der Iodgehalt der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt mit durchschnittlich 40 - 45 % gegenüber anderen Iodaromaten enthaltenden Makromolekülen wie den in der WO 88/06162 beschriebenen Dextranderivaten (ca. 2 bis 35 %) zum Teil um ein Mehrfaches höher. Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich überraschenderweise im Gegensatz zu den in der WO 88/06162 beschriebenen Dextranderivaten in jedem Verhältnis mit Wasser mischen, was zu einer höheren Kontrastmittelkonzentration in den Blutgefäßen kurz nach Injektion führt und sich damit günstig auf die Abgrenzung der Blutgefäße auswirkt. Der für Nebenwirkungen wie Schmerzen, Schädigungen der Blutgefäße und Herz-Kreislauf-Störungen verantwortliche Wert der Osmolalität ist deutlich verringert und nicht mehr hyperosmoiar wie sonst bei Röntgenkontrastmitteln häufig beobachtet.
Mit den erfindungsgemäßen Verbindungen ist es gelungen, Makromoleküle mit hohem Iodgehalt, hervorragender Wasserlöslichkeit, guter Verträglichkeit, niedriger Viskosität und Osmolalität herzustellen, die als Perfusionsagenz geeignet sind.
Der bevorzugte Iodgehalt liegt bei 20 - 55 %. Besonders bevorzugt sind Iodgehalte von 39 - 50 %.
Die in der WO 93/10824 und WO 94/21600 beschriebenen Verbindungen sind dagegen teils schwerlöslich, teils so niedermolekular, daß sie den Intravasalraum zu rasch verlassen und somit nicht als Perfusionsagentien geeignet sind. Mit den erfinduiigsge äßen Verbindungen ist es überraschenderweise gelungen, iodhaltige lineare Polyamine und Polyamide zur Verfügung zu stellen, die den vasalen Raum nur langsam verlassen, aber gleichzeitig die Kapillaren der Niere noch passieren und damit vollständig ausgeschieden werden.
Nach intravenöser Applikation f llt bei den extrazellulären Röntgenkontrastmitteln (wie z.B. Ultravist®) die Blutkonzentration sehr viel schneller ab als die Konzentration der erfindungsgemäßen Verbindungen (s. Ausführungsbeispiel ). Die erfindungsgemäßen Verbindungen dienen als Kontrastmittel zur Darstellung der Gefäße mittels der Röntgendiagnostik. Es ist damit möglich, ischämisches Gewebe von normalem Gewebe zu unterscheiden. Aber auch Schädigungen der Blut-Gewebe-Schranke sind mit diesen Verbindungen zu erkennen. Bei Entzündungen und Tumoren im Gehirn ist die Blut- Hirn-Schranke so geschädigt, daß das Kontrastmittel das kranke Gewebe infiltrieren kann und somit das kranke Gewebe mit der Röntgendiagnostik erkennbar wird. Aufgrund der Undurchlässigkeit der intakten Blut-Hirn-Schranke auch für kleine, aber hydrophile Moleküle konnte man Entzündungen und Tumore auch schon mit dem niedermolekularen Ultravist® erkennen. Wendet man in diesen Fällen aber die erfindungsgemäßen iodhaltigen Polyamide und Polyamine an, kann man die Dosis um das Vierfache reduzieren; denn die Makromoleküle verteilen sich in einem vierfach kleineren Raum, nämlich nur im Vasalraum, d.h. um gleiche Konzentrationen im Blut zu erreichen, genügt ein Viertel der Dosis.
Gleichzeitig kann man mit den erfindungsgemäßen Verbindungen Perfusionsmessungen z.B. am Myokard durchführen, was mit den niedermolekularen Verbindungen wie Ultravist® nur begrenzt möglich war, da diese Moleküle rasch in den interstitiellen Raum "auslaufen". Das "Auslaufen" in das Interstitium führte bei den niedermolekularen Verbindungen auch oft zu einer Unscharfe des Bildes, welches sich durch die erfindungsgemäßen Verbindungen vermeiden läßt. Dies ist von besonderer Bedeutung bei der Darstellung von Blutgefäßen in der Leber, da hier die Kapillaren besonders durchlässig sind. Mit den erfindungsgemäßen Verbindungen ist es nun gelungen, auch Leberblutgefäße deutlich darzustellen, bei gleichzeitiger Verwendung einer geringen Kontrastmitteldosis. Gleichzeitig kann die Meßzeit gegenüber den niedermolekularen Verbindungen stark verlängert werden.
Die Anwendungsmöglichkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht daher in der Herstellung von Mitteln für die Röntgen-Diagnostik von Gefaßbereichen mit erhöhter Permeabilität, die z.B. durch Entzündungen oder durch Tumoren hervorgerufen sein kann sowie in der Lymphographie und in der Mammographie, d.h. die erfindungsgemäßen Verbin- düngen können für die Röntgendiagnostik von Gefäßerkrankungen und Perfusionsstörungen sowie in der Mammographie, Lymphographie und Tumordiagnostik verwendet werden. Die erfindungsgemäßen iodhaltigen linearen Polyamine und Polyamide und lassen sich herstellen, indem man lineare Polymere der allgemeinen Formel Ia
O
II
H-N CH- (CH2 2)'q c- (Ia).
(CH2)m z
in der R3, m, n und q die unter der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben und Z für eine Hydroxy- oder Aminogruppe oder für die Gruppe
:'-J
— C -OH steht und
Q für die Gruppe
Figure imgf000021_0001
steht, in der R3, m, n und q die unter der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben und Z für eine Hydroxy- oder Aminogruppe oder die Gruppe
OH steht und B für eine Hydroxy- oder Aminogruppe steht oder falls n = 0 ist, B für ein Wasserstoffatom im Endglied des Polymers steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II
R7
(II),
in der R7 die unter der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen hat und
L für eine Carbonyl-, Thiocarbonyl- oder -aktivierte Carbonylgruppe oder eine Gruppe -CR17 = CHR18 steht, in der R17 und R18 unabhängig voneinander für ein Wasser¬ stoffatom oder eine Methylgruppe stehen,
wobei die in der allgemeinen Formel Ia und II gegebenenfalls enthaltenen Carboxy- und Hydroxygruppen in geschützter Form vorliegen können, umsetzt und anschließend gegebenenfalls noch vorhandene freie Aminogruppen mit einem den Rest
-(CO)r-U-COOH einführenden Reagenz acyliert oder alkyliert, wobei r für 0 oder 1 und U für eine direkte Bindung oder eine Alkylenkette mit bis zu 6 C-Atomen, die gegebenenfalls durch 1 - 2 Sauerstoffatome unterbrochen und/oder gegebenenfalls durch 1 - 4 Hydroxygruppen substituiert ist, stehen.
Als Beispiel für eine aktivierte Carbonylgruppe in L der Edukte der allgemeinen Formel II seien Anhydrid, p-Nitrophenylester, Lacton und Säurechlorid genannt. Beispielhaft genannt für
L seien die Reste -COC1; -NCO; -NCS;
Figure imgf000022_0001
und -NHCO-CR17=CHR18, in denen R17 und R18 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
R19 für ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder die Gruppe
Figure imgf000023_0001
stehen.
Als Säureschutzgruppen kommen niedere Alkyl-, Aryl- und Aralkylgruppen, beispiels-weise die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, n-Butyl-, t-Butyl-, Phenyl-, Benzyl-, Diphenylmethyl-,
Triphenylmethyl-, bis(p-Nitrophenyl)-methylgruppe, sowie Trialkylsilylgruppen infrage.
Die Abspaltung der Schutzgruppen erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Verfahren [siehe z.B. E. Wünsch, Methoden der Org. Chemie (Houben Weyl), Bd. XV / 1, 4. Auflage 1974, S. 315 ff], beispielsweise durch Hydrolyse, Hydrogenolyse, alkalische Verseifung der Ester mit Alkali in wäßrig-alkoholischer Lösung bei Temperaturen von 0 bis 50 °C, saure Verseifung mit Mineralsäuren oder im Fall von z.B. tert.-Butylestern mit Hilfe von Trifluoressigsäure.
Als Hydroxyschutzgruppen kommen z.B. die Benzyl-, 4-Methoxybenzyl-, 4-Nitro-benzyl-, Trityl-, Diphenylmethyl-, Trimethylsilyl-, Dimethyl-t-butyl-silyl-, Diphenyl-t-butylsilylgruppe infrage.
Die Hydroxygruppen können auch z.B. als THP-Ether, α-Alkoxyethylether, MEM-Ether oder als Ester mit aromatischen oder aliphatischen Carbonsäuren, wie z.B. Essigsäure oder
Benzoesäure, vorliegen. Im Falle von Polyolen können die Hydroxygruppen auch in Form von Ketalen mit z.B. Aceton, Acetaldehyd, Cyclohexanon oder Benzaldehyd geschützt sein.
Bei gleichzeitigem Vorliegen von Carboxylgruppen können Hydroxygruppen auch durch intramolekulare Veresterung zu den entsprechenden Lactonen geschützt vorliegen. Die Hydroxyschutzgruppen können nach den dem Fachmann bekannten Literaturmethoden, z.B. durch Hydrogenolyse, reduktive Spaltung mit Lithium/Ammoniak, Säurebehandlung der Ether und Ketale oder Alkalibehandlung der Ester freigesetzt werden [siehe z.B. "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, John Wiley and Sons (1981)].
Die verschiedenen Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung sowie die dafür benötigten Ausgangsverbindungen sind dem Fachmann prinzipiell bekannt. Sie beruhen z.B. auf der Umsetzung von primären und sekundären Aminogruppen eines als Ausgangs- material verwendeten linearen Polyamins oder Aminogruppen enthaltenden Polyamids mit Triiodaromaten oder auf der Polymerisation oder Copolymerisation eines iodhaltigen Amins oder einer iodhaltigen Aminosäure.
So erfolgt die Umsetzung von in Anhydridform vorliegenden N,N-bis(carboxymethyl)amin- bzw. -amid-substituierten Triiodphenyl in flüssigen Reaktionsmedien wie beispielsweise Wasser, dipolaren aprotischen Lösungsmitteln wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, N-Methylpyrrolidon, Dimethylformamid, Dimethylacetamid und dergleichen oder Gemische derselben unter Zusatz von Aminen, wie z.B. Triethylamin, N-Ethyldiisopropylamin, N,N-Dimethyl-4-aminopyridin. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen ca. -80 °C und 160 °C, wobei Temperaturen von 20 °C bis 80 °C bevorzugt sind. Die Reaktionszeiten liegen zwischen 0,5 Stunden und 7 Tagen, vorzugsweise zwischen 1 Stunde und 48 Stunden.
Die Herstellung der Säureanhydride kann nach bekannten Verfahren erfolgen, z.B. nach dem im US 3,660,388 bzw. in DE 16 95 050 beschriebenen Verfahren mit Acetanhydrid in Pyridin. In bestimmten Fällen ist es jedoch vorteilhaft, die Wasserabspaltung mit
Carbodiimiden in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, schonend vorzunehmen.
Die Umsetzungen des isocyanat- bzw. isothiocyanat-substituierten Triiodphenyls erfolgt nach literaturbekannten Methoden (DOS 26 10 500, EP 0 431 838), beispielsweise in aprotischen Lösungsmitteln wie beispielsweise DMSO, DMF, DMA oder auch in Wasser bzw. wasser¬ haltigen Lösungsmittelgemischen bei Temperaturen von 0 - 120 °C, vorzugsweise 20 - 75 °C. Die Reaktionszeiten liegen in der Regel zwischen 1 - 48 Stunden, vorzugsweise 3 - 24 Stunden. Die Umsetzung von Lactonstrukturen enthaltenden Triiodphenyl mit entsprechenden dendrimeren Polyaminen gelingt z.B. analog dem von T. Sheradsky, Y. Knobler und M. Frankel in J. Org. Chem., 26, 2710 (1961) beschriebenen Verfahren zur Aminolyse von 2- Acylamino-4-butyrolactonen.
Additionsreaktionen von einen olefinischen Substituenten CHR = CR-CONH aufweisenden Triiodphenyl werden z.B. nach der in Org. Synth. Coll. Vol. VI, S. 75 (1988) angegebenen Vorschrift durchgeführt, indem man ein triiodiertes Acrylamid in polaren Lösungsmitteln wie DMF, DMA, Pyridin, Ethanol mit dem gewünschten Peptid umsetzt.
Die Acylierungen der terminalen Aminogruppen der Polymere der allgemeinen Formel I mit Triiodphenyl, die einen Säurechlorid-Substituenten enthalten, werden nach den dem Fachmann bekannten Verfahren, z.B. analog der Vorschrift in EP 0015867 vorgenommen. Die Umsetzung wird im allgemeinen in polaren aprotischen Lösungsmitteln wie z.B. DMF, DMA, bzw. in Gemischen von polaren aprotischen Lösungsmitteln mit Wasser, in Gegenwart eines Säurefangers, wie z.B. tertiäres Amin (z.B. Triethylamin, Trimethylamin, N,N-Dimethylaminopyridin, l,5-Diazabicyclo[4.3.0]nonen-5 (DBN), l,5-Diazabicyclo[5.4.0]undecen-5 (DBU), Alkali-, Erdalkalicarbonat-, hydrogencarbonat oder -hydroxid (z.B. Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Lithiumhydroxid, Kalium-hydroxid) bei Temperaturen zwischen 0 - 120 °C, vorzugsweise 20 - 80 °C, und Reaktionszeiten von 1 - 36 Stunden durchgef hrt.
Die anschließende Acylierung bzw. Alkylierung der gegebenenfalls nicht an bildgebende Reste Y-B gebundenen terminalen Aminogruppen erfolgt analog literaturbekannten Vorschriften, siehe z.B. Org. Syn. Coll. Vol. 4, 5 (1963).
Die Neutralisation der Säuregruppen kann mit Hilfe anorganischer Basen (z.B. Hydroxiden, Carbonaten oder Bicarboπaten) von zum Beispiel Natrium, Kalium, Lithium, Magnesium oder Calcium und/oder organischer Basen wie unter anderem primärer, sekundärer und tertiärer Amine, wie zum Beispiel Ethanolamin, Morpholin, Glucamin, N-Methyl- und N,N-Dimethylglucamin, sowie basischer Aminosäuren, wie zum Beispiel Lysin, Arginin und Omithin oder von Amiden ursprünglich neutraler oder saurer Aminosäuren durchgeführt werden. Die Molekulargewichtsverteilung der erfindungsgemäßen iodhaltigen linearen Polyamine und Polyamide läßt sich durch Ultrafiltration steuern, wobei unerwünschte niedermolekulare und sehr hochmolekulare Bestandteile abgetrennt werden können. Die Reinigung der erfindungs- gemäßen Verbindung kann auch durch fraktionierte Fällung z.B. durch Zugabe von Säuren (z.B. Salzsäure, Essigsäure usw.) oder wasserlöslichen organischen Lösungsmitteln (z.B. Ethanol, Propenol, iso-Propenol) erfolgen.
Die bei den verschiedenen Verfahren eingesetzten iodierten Aromaten sind bekannt bzw. leicht aus bekannten generierbar.
So werden z.B. in den Deutschen Offenlegungsschriften DE 29 28 417 und DE 29 09 439 iodierte Aromaten beschrieben, die leicht mit z.B. Thionylchlorid zu den entsprechenden Säurechloridgruppen-haltigen Aromaten umgesetzt werden.
Isocyanat- bzw. isothiocyanat -substituierte Triiodaromaten können durch Umsetzung der entsprechenden Anilinderivate mit Phosgen bzw. Thiophosgen in aprotischen Lösungsmitteln wie z.B. 1,2-Dichlorethan, Dichlormethan, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Tetrahydro-furan, Dioxan, Diethylether, Essigsäureethylester (Literaur: DOS 25 41 491) hergestellt werden.
Zu einem Lactonrest enthaltenden Triiodphenyl gelangt man zum Beispiel durch Umsetzung eines Triiodbenzoylchlorid-Derivats mit 2-Amino-4-butyrolacton-Hydrochlorid. Eine Umsetzung dieser Art wird z.B. von J. Brennan und P.J. Murphy in Tetrahedron Lett., 29 (17), 2063 (1988) beschrieben.
Triiodphenyle mit einem olefinischen Substituenten CHR=CR-CONH können analog den Angaben in WO 85/01727 erhalten werden.
Weitere aromatische Reste sind wie in M. Sovak; Radiocontrast Agents, Handbook of Experimental Pharmacology Vol. 73 (1984), Springer- Verlag, Berlin - Heidelberg -
New York - Tokyo oder in der Europäischen Patentschrift EP 0 015 867, beschrieben, herstellbar.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind pharmazeutische Mittel, die mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten. Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung dieser Mittel, das dadurch gekennzeichnet ist, daß die kontrastgebende Substanz mit den in der Galenik üblichen Zusätzen und Stabilisatoren in eine für die enterale bzw. parenterale Applikation geeignete Form gebracht wird. Die pharmazeutische Zubereitung kann im allgemeinen beliebig den spezifischen Bedürfhissen des Verwenders angepaßt werden. Die Konzentration der neuen Röntgenkontrastmittel im wäßrigen Medium richtet sich ganz nach der röntgendiag-nostischen Methode. Die üblichen Konzentrationen bewegen sich in den Bereichen von 2 bis 250 mMol/1, vorzugsweise 5 bis 150 mMol/1. Der Iodgehalt der Lösungen liegt üblicherweise im Bereich zwischen 10 bis 450 mg/ml, vorzugsweise 100 bis 350 mg/ml.
Die resultierenden Mittel werden anschließend gewünschtenfalls hitzesterilisiert. Sie werden in Abhängigkeit des Iodgehalts und der verwendeten röntgendiagnostischen Methode bzw. Fragestellung in der Regel in einer Dosis von 10 mg Iod/kg bis 2000 mg Iod/kg appliziert.
Die Applikation der wäßrigen Röntgenkontrastmittel -Lösung kann enteral oder parenteral, oral, rektal, intravenös, intraarteriell, intravasal, intracutan, subcutan (Lymphographie), subarachnoidal (Myelographie) erfolgen.
Geeignete Zusätze sind beispielsweise physiologisch unbedenkliche Puffer (wie z.B. Tromethamin, Bicarbonat, Phosphat, Citrat), Stabilisatoren (wie z.B. DTPA, Natrium-edetat, Calcium-dinatriumedetat), oder - falls erforderlich - Elektrolyte (wie z.B. Natriumchlorid) oder - falls erforderlich - Antioxidantien (wie z.B. Ascorbinsäure) oder auch Substanzen zur Anpassung der Osmolalität (wie z.B. Mannit, Glucose).
Sind für die enterale Verabreichung oder andere Zwecke Suspensionen oder Lösungen der erfindungsgemäßen Mittel in Wasser oder physiologischer Salzlösung erwünscht, werden sie mit einem oder mehreren in der Galenik üblichen Hilfsstoffen (z.B. Methylcellulose, Lactose, Mannit) und/oder Tensiden (z.B. Lecithine, Tweens®, Myrj® und/oder Aromastoffen zur Geschmackskorrektur (z.B. ätherischen Ölen) gemischt.
Die nachfolgenden Herstellungsbeispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung, ohne sie auf diese zu beschränken. Beispiel 1
Herstellung des 3-(3-Natriumcarboxylatopropionylamino)-5-(2,3-dihydoxypropylcarbamoyl)- 2,4,6-triiodbenzoyl-Derivats von poly-L-Lysin
a) 5-(3-Ethoxycarbonylpropionylamino)-2,4,6-triiodisophthalsäure-N-(2,3-diacetoxypropyl)- amid-chlorid
Zu einer unter Feuchtigkeitsausschluß gerührten Suspension von 73,4 g (100 mmol) 5-Amino- 2,4,6-triiodisophthalsäure-N-(2,3-diacetoxypropyl)-amid-chlorid in 500 ml wasserfreiem Dioxan werden 24,7 g (150 mmol) Bernsteinsäurechlorid-monoethylester bei Raumtemperatur zugegeben. Der Ansatz wird mehrere Stunden am Rückfluß gekocht, bis laut Dünnschicht¬ chromatographie kein Edukt mehr nachweisbar ist; dann wird eingedampft, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat eingedampft und der Rückstand aus Essigsäureethylester/tert.-Butylmethylether umkristallisiert. Ausbeute: 74,8 g = 86,7 % der Theorie farblose Kristalle
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 29,84 H 2,57 Cl 4,11 1 44,14 N 3,25 0 16,69 gef.: C 30,19 H 2,63 Cl 4,21 1 44,07 N 3,18
b) 3-(3-Natriumcarboxylatopropionylamino)-5-(2,3-dihydoxypropylcarbamoyl)- 2,4,6-triiodbenzoyl-Derivats von poly-L-Lysin
Zu einer bei Raumtemperatur mechanisch gerührten Lösung von 39,6 g (45,9 mmol) des unter a) hergestellten Säurechlorids in 200 ml N,N-Dimethylformamid werden zunächst 6,40 g (30,6 mmol primäre Aminogruppen) poly-L-Lysin-Hydrobromid in 50 ml Wasser, dann 19,08 ml (137,6 mmol) Triethylamin in 50 ml Wasser langsam zugetropft. Der Ansatz wird 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 100 ml 2 n Natronlauge versetzt, 2 Stunden bei 50 °C gerührt und nach Abkühlen auf Raumtemperatur mit 2 n Salzsäure neutralisiert. Anschließend werden durch Ultrafiltration an einer Hohlfasermembran zunächst niedermolekulare Bestandteile, dann durch Ultrafiltration an einer Hohlfasermembran hochmolekulare Bestandteile abgetrennt. Die wäßrige Produktlösung wird über ein Cellulose-Membranfilter (Porengröße 0,45 /an) filtriert und gefriergetrocknet. Ausbeute: 18,6 g = 70,3 % der Theorie farbloses Lyophilisat
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 29,19 H 2,80 1 44,06 N 6,48 Na 2,66 O 14,81 gef.: C 29,41 H 3,03 1 43,70 N 6,65
Beispiel 2
Herstellung des 3,5-Bis-(natriumcarboxylatomethylcarbamoyl)-2,4,6-triiodphenylcarbamoyl- Derivats von poly-L-Lysin
a) 5-Amino-2,4,6-triiodisophthalsäure-N,N'-bis-(methoxycarbonylmethyl)-diamid
Eine Lösung von 59,6 g (100 mmol) 5-Amino-2,4,6-triiodisophthalsäuredichlorid in 300 ml N,N-Dimethylformamid wird mit 27,6 g (220 mmol) Glycinmethylester-Hydrochlorid und 61,0 ml (440 mmol) Triethylamin versetzt. Es entsteht eine Suspension, die über Nacht bei Raumtemperatur unter Argon gerührt wird. Nach Eindampfen der Suspension am Vakuum wird der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute: 66,3 g = 94,6 % der Theorie
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz) : ber.: C 23,99 H 2,01 1 54,31 N 5,99 0 13,69 gef.: C 23,95 H 2,14 1 54,28 N 6,09
b) 5-Isocyanato-2,4,6-triiodisophthalsäure-N,N'-bis-(methoxycarbonylmethyl)-diamid
Zu einer bei 60 °C Ölbadtemperatur unter Argonatmosphäre gerührten Suspension von 20,7 g (29,5 mmol) des unter a) hergestellten Anilinderivates, in 200 ml 1,2 -Dichlorethan, werden 147 ml (73,8 mmol) einer zweinormalen toluolischen Phosgenlösung und 2 ml N,N-Dimethylformamid zugegeben. Nach vollständiger Umsetzung des Anilinderivates wird der Ansatz am Vakuum eingedampft, der Rückstand mit wasserfreiem Essigsäureethylester ausgerührt unter Stickstoffatmosphäre abgesaugt und am Ölpumpenvakuum getrocknet. Ausbeute: 21,5 g = 100 % der Theorie hellbeiger Feststoff
Analyse (bezogen auf lδsungsmittelfreie Substanz): ber.: C 24,78 H 1,66 1 52,37 N 5,78 0 15,40 gef.: C 24,82 H 1,73 1 52,35 N 5,70
c) Copolymer aus Phenylalanin und Nε-Benzyloxycarbonyl-L-Lysin
0,38 g (2,0 mmol) Phenylalanin-N-carboxyanhydrid (W. H. Daly et al., Tetrahedron Lett. 29 (46), 5859-5862 (1988)) und 5,52 g (18,0 mmol) Nε-Benzyloxycarbonyl-L-lysin-N- carboxyanhydrid (E. Katschalski et al., Adv. Protein Chem. 13, 243-492 (1958)) werden in N,N-Dimethylformamid gelöst, mit 2,0 ml (0,2 mmol) 0,ln Diethylaminlösung in N,N-Dimethylformamid versetzt und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Anschließend wird die Lösung durch Zugabe von verdünnter Salzsäure gefallt, der Niederschlag wird abgesaugt und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 4,6 g = 92 % der Theorie farbloses Pulver
Aminosäureanalyse (nach Totalhydrolyse mit 6n Salzsäure, 24 Stunden, 110°C): Phe : Lys = 0,09 : 0,91
d) Copolymer aus Phenylalanin und L-Lysin
4,1 g (16,2 mmol Aminosäuren) des unter c) beschriebenen geschützten Copolymers werden in 33%igem Bromwasserstoff in Eisessig suspendiert, 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Diethylether versetzt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Ether gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 3,3 g = 100 % der Theorie farbloses Pulver
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 37,00 H 6,26 N 13,15 0 7,86 Br 35,73 gef.: C 37,22 H 6,30 N 12,97 Br 35,46 e) 3,5-Bis-(natriumcarboxylatomethylcarbamoyl)-2,4,6-triiodphenylcarbamoyl-Derivats des Copolymers aus Phenylalanin und L-Lysin
Zu einer bei Raumtemperatur unter Argonatmosphäre gerührten Lösung von 15,1 g
(20,8 mmol) des unter b) hergestellten Isocyanats in 200 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid werden 3,10 g (13,9 mmol primäre Aminogruppen) des unter d) beschriebenen Copolymers und 1,80 ml (13,9 mmol) Triethylamin zugegeben. Der Ansatz wird 2 Tage bei Raum¬ temperatur gerührt, dann mit 30 ml 2 n Natronlauge versetzt und 2 Stunden bei 50 °C gerührt. Die Lösung wird nach Abkühlen auf Raumtemperatur mit 2 n Salzsäure neutralisiert. Anschließend werden durch Ultrafiltration an einer Hohlfasermembran zunächst nieder¬ molekulare Bestandteile, dann durch Ultrafiltration an einer Hohlfasermembran hochmole¬ kulare Bestandteile abgetrennt. Die wäßrige Produktlösung wird über ein Cellulose- Membranfilter (Porengröße 0,45 mm) filtriert und gefriergetrocknet. Ausbeute: 7,59 g = 61,8 Ψo der Theorie gelbliches Lyophilisat
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 26,97 H 2,15 1 42,99 N 8,06 Na 5,19 0 14,63 gef.: C 27,13 H 2,14 1 42,72 N 7,89 Na 5,04
Beispiel 3
Herstellung des 3,5-Bis-[N,N-bis-(natriumcarboxylatomethyI)-carbamoyl]-2,4,6- triiodphenylcarbamoyl-Derivats von Polyethylenimin
a) 5-Amino-2,4,6-triiodisophthalsäure-N,N,N',N'-tetrakis-(methoxycarbonylmethyl)-diamid
Eine Lösung von 47,2 g (79,2 mmol) 5-Amino-2,4,6-triiodisophthalsäuredichlorid in 250 ml N,N-Dimethylformamid wird mit 34,4 g (174 mmol) Iminodiessigsäuredimethylester-
Hydrochlorid [Synthese nach Dubsky, Graenacher, Chem. Ber. 50, 1693 (1917)] und 48,2 ml (348 mmol) Triethylamin versetzt. Es entsteht eine Suspension, die über Nacht bei Raum¬ temperatur unter Argon gerührt wird. Nach Eindampfen der Suspension am Vakuum wird der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und nach Einengen an Kieselgel 60 chromatographiert (Fließmittel: Dichlor- methan/Methanol). Die Produktfraktionen werden im Vakuum zur Trockne eingedampft. Ausbeute: 57,1 g = 85, 3 % der Theorie farbloser Feststoff
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 28,42 H 2,62 1 45,05 N 4.97 0 18,93 gef.: C 28,61 H 2,77 1 44,83 N 4,72
b) 5-Isocyanato-2,4,6-triiodisophthalsäure-N,N,N,,N'-tetrakis-(methoxycarbonylmethyl)- diamid
Zu einer bei 60 °C Ölbadtemperatur unter Argonatmosphäre gerührten Lösung von 30,6 g (36,2 mmol) des unter a) hergestellten Anilinderivates in 300 ml 1,2-Dichlorethan werden
45,3 ml (90,5 mmol) einer zweinormalen toluolischen Phosgenlösung und 3 ml N,N-Dimethyl- formamid zugegeben. Nach vollständiger Umsetzung des Anilinderivates wird der Ansatz am Vakuum eingedampft, der Rückstand mit tert.-Butylmethylether ausgerührt, unter Stickstoff¬ atmosphäre abgesaugt und am Ölpumpenvakuum getrocknet. Ausbeute: 30,3 g = 96,2 % der Theorie rötlicher Feststoff
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 28,95 H 2,31 1 43,70 N 4,82 0 20,20 gef.: C 29,14 H 2,46 1 43,56 N 4,73
c) 3,5-Bis-[N,N-bis-(natriumcarboxylatomethyl)-carbamoyI]-2,4,6-triiodphenylcarbamoyl- Derivats von Polyethylenimin
Zu einer bei Raumtemperatur unter Argonatmosphäre gerührten Lösung von 28,8 g
(33,1 mmol) des unter b) hergestellten Isocyanats in 250 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid wird eine Lösung von 0,95 g (22,1 mmol Aminogruppen) Polyethylenimin in 10 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid langsam zugetropft. Der Ansatz wird 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 66 ml 2 n Natronlauge versetzt und 2 Stunden bei 50 °C gerührt. Die Lösung wird nach Abkühlen auf Raumtemperatur mit 2 n Salzsäure neutralisiert. Anschließend werde'n durch Ultrafiltration an einer Hohlfasermembran zunächst niedermolekulare Bestandteile, dann durch Ultrafiltration an einer Hohlfasermembran hochmolekulare Bestandteile abgetrennt. Die wäßrige Produktlδsung wird über ein Cellulose- Membranfilter (Porengröße 0,45 mm) filtriert und gefriergetrocknet. Ausbeute: 13,9 g = 66,7 % der Theorie gelbliches Lyophilisat
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 24,12 H 1,39 1 40,24 N 5,92 Na 9,72 0 18,60 gef.: C 24,40 H 1,45 1 39,95 N 6,00 Na 9,57
Beispiel 4
Herstellung des 3,5-Bis-[N-(natriumcarboxylatomethyl)-methylcarbamoyl]-2,4,6- triiodphenylcarbamoyl-Derivats von Polyethylenimin
a) 5-Amino-2,4,6-triiodisophthalsäure-N,N'-bis-(ethoxycarbonylmethyl)-N,N'-dimethyl-diamid
Eine Lösung von 59,6 g (100 mmol) 5-Amino-2,4,6-triiodisophthalsäuredichlorid in 300 ml N,N-Dimethylformamid wird mit 33,8 g (220 mmol) Sarcosinethylester-Hydrochlorid und 61,0 ml (440 mmol) Triethylamin versetzt. Es entsteht eine Suspension, die über Nacht bei Raumtemperatur unter Argon gerührt wird. Nach dem Eindampfen der Suspension am Vakuum wird der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und mit wäßriger Natrium- hydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert.
Ausbeute: 59,8 g = 79 % der Theorie farbloser Feststoff
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 28,56 H 2,93 1 50,29 N 5,55 0 12,68 gef.: C 28,73 H 3,09 1 50,02 N 5,77 b) 5-Isocyanato-2,4,6-triiodisophthalsäure-N,N'-bis-(ethoxycarbonylmethyl)-N,N'-dimethyl- diamid
Zu einer bei 60 °C Ölbadtemperatur unter Argonatmosphäre gerührten Lösung von 19,2 g (25,4 mmol) des unter a) hergestellten Anilinderivates in 200 ml 1,2-Dichlorethan werden 31,7 ml (63,4 mmol) einer zweinormalen toluolischen Phosgenlösung und 2 ml N,N-Dimethyl- formamid zugegeben. Nach vollständiger Umsetzung des Anilinderivates wird der Ansatz am Vakuum eingedampft, der Rückstand mit tert.-Butylmethylether ausgerührt, unter Stickstoff- atmosphäre abgesaugt und am Ölpumpenvakuum getrocknet. Ausbeute: 19,26 g = 97 % der Theorie rötlicher Feststoff
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 29,14 H 2,57 1 48,62 N 5,37 0 14,30 gef.: C 29,08 H 2,63 1 48,50 N 5,23
c) 3,5-Bis-[N-(natriumcarboxylatomethyl)-methylcarbamoyI]-2,4,6-triiodphenylcarbamoyl- Derivats von Polyethylenimin
Zu einer bei Raumtemperatur unter Argonatmosphäre gerührten Lösung von 17,7 g (22,6 mmol) des unter b) hergestellten Isocyanats in 150 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid wird eine Lösung von 0.64 g (15,1 mmol Aminogruppen) Polyethylenimin in 10 ml wasser¬ freiem Dimethylsulfoxid langsam zugetropft. Der Ansatz wird 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 100 ml 2 n Natronlauge versetzt und 2 Stunden bei 50 °C gerührt. Die
Lösung wird nach Abkühlen auf Raumtemperatur mit 2 n Salzsäure neutralisiert. Anschließend werden durch Ultrafiltration an einer Hohlfasermembran zunächst niedermolekulare Bestandteile, dann durch Ultrafiltration an einer Hohlfasermembran hochmolekulare Bestandteile abgetrennt. Die wäßrige Produktlösung wird über ein Cellulose-Membranfilter (Porengröße 0,45 mm) filtriert und gefriergetrocknet.
Ausbeute: 7,55 g = 61,6 % der Theorie farbloses Lyophilisat
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 25,08 H 1,86 1 46,77 N 6,88 Na 5,65 0 13,76 gef.: C 25,23 H 1,99 1 46,52 N 6,97 Na 5,48 Beispiel 5
Herstellung des 3-Natriumcarboxylatoformylamino-5-(2,3-dihydroxypropylcarbamoyl)-2,4,6- triiodbenzoyl-Derivats des Copolymers aus Glutaminsäure und Lysin
a) 5-(Ethoxycarbonylformylamino)-2,4,6-triiodisophthalsäure-N-(2,3-diacetoxypropyl)-amid- chlorid
Zu einer unter Feuchtigkeitsausschluß gerührten Suspension von 73,4 g (100 mmol) 5-Amino- 2,4,6-triiodisophthalsäure-N-(2,3-diacetoxypropyl)-amid-chlorid in 300 ml wasserfreiem Dioxan werden 20,5 g (150 mmol) Oxalsäurechlorid-monoethylester bei Raumtemperatur zugegeben. Der Ansatz wird mehrere Stunden am Rückfluß gekocht bis laut Dünnschicht¬ chromatographie kein Edukt mehr nachweisbar ist, dann wird eingedampft, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat eingedampft und der Rückstand aus EssigsäureethylesterΛert.-Butylmethylether umkristallisiert. Ausbeute: 73,9 g = 88,6 % der Theorie farblose Kristalle
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 27,35 H 2,17 Cl 4,25 1 45,62 N 3,36 .0 17,25 gef.: C 27,33 H 2,28 Cl 4,17 1 45,49 N 3,42
b) Copolymer aus γ-Benzylglutamat und Nε-Benzyloxycarbonyllysin
2,10 g (8 mmol) γ-Benzylglutamat-N-carboxyanhydrid [L.C.Dorman et al., Synthetic Comm.
22 (22), 3257-62 (1992)] und 9,82 g (32 mmol) Nε-Benzyloxycarbonyllysin-N-carboxy- anhydrid (E. Katchalski et al., Adv. Protein Chem. 13, 243-492 (1958)) werden in N,N-
Dimethylformamid gelöst, mit 4 ml (0,4 mmol) 0,ln Dimethylamin in N,N-Dimethylformamid versetzt und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Durch Zugabe von verdünnter Salzsäure fällt ein Niederschlag aus, der abesaugt und im Vakuum getrocknet wird.
Ausbeute: 9,8 g = 97 % farbloses Pulver Aminosäureanalyse (nach Total hydrolyse mit 6n Salzsäure, 24 Stunden, 110°C):
Glu : Lys = 0,22 : 0,78 c) Glutaminsäure-Lysin-Copolymer
9,00 g (35,6 mmol Aminosäuren) des unter b) beschriebenen geschützten Copolymers werden in 33 %igem Bromwasserstoff in Eisessig suspendiert, 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt, dann mit Diethylether versetzt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Diethylether gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 5,58 g = 100 % der Theorie farbloser Feststoff
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 44,27 H 7,51 N 15,90 0 14,69 Cl 17,63 gef.: C 44,41 H 7,47 N 15,78 Cl 17,82
d) 3-Natriumcarboxylatoformylamino-5-(2,3-dihydroxypropyl-carbamoyI)-2,4,6-triiodbenzoyl- Derivats des Copolymers aus Glutaminsäure und Lysin
Zu einer bei Raumtemperatur mechanisch gerührten Lösung von 32,4 g (38,8 mmol) des unter a) hergestellten Säurechlorids in 150 ml N,N-Dimethylformamid werden 5,20 g (25,8 mmol primäre Aminogruppen) des unter c) hergestellten Copolymers und 9,7 ml (0,070 mol)
Triethylamin zugegeben. Der Ansatz wird 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 100 ml 2 n Natronlauge versetzt und 2 Stunden bei 50 °C gerührt. Die Lösung wird nach Abkühlen auf Raumtemperatur mit 2 n Salzsäure neutralisiert. Anschließend werden durch Ultrafiltration an einer Hohlfasermembran zunächst niedermolekulare Bestandteile, dann durch Ultrafiltration an einer Hohlfasermembran hochmolekulare Bestandteile abgetrennt. Die wäßrige
Produktlösung wird über ein Cellulose-Membranfilter (Porengrδße 0,45 mm) filtriert und gefriergetrocknet.
Ausbeute: 14,6 g = 64,4 % derTheorie farbloses Lyophilisat
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 27,90 H 2,49 1 43,33 N 6,83 Na 3,35 O 16,11 gef.: C 38,12 H 2,55 1 43,07 N 6,93 Na 3,24 Beispiel 6
Herstellung des Poly-[3-(4-natriumcarboxylatomethoxyacetylamino)-5-(2,3-dihydroxypropyl- carbamoyl)-2,4,6-triiodbenzoyl]-oligo-[natriumcarboxylatomethoxyacetyl]-Derivats von Poly- L-Lysin
a) Diglykolsäurechlorid-monoisopropylester
Zu 24,0 g (400 mmol) wasserfreiem Isopropanol werden unter Feuchtigkeitsausschluß 46,4 g (400 mmol) Diglykolsäureanhydrid gegeben. Die Temperatur der exothermen Reaktion wird mit einem Wasserbad auf 90 - 100 °C moderiert. Nach 1 Stunde läßt man das Reaktions¬ gemisch abkühlen und versetzt es mit 32,0 ml (440 mmol) Thionylchlorid und 0,1 ml N,N-Dimethylformamid und läßt es 15 Stunden bei Raumtemperatur und 1 Stunde bei 50 °C rühren. Die Titelverbindung wird durch Destillation bei 0,01 Torr und einer Siedetemperatur 100 - 101 °C gewonnen.
Ausbeute: 67,6 g = 86,8 % der Theorie farblose Flüssigkeit Gaschromatographie (100 %-Methode): Gehalt 96,4 %
Analyse (bezogen auf lösungsmittel freie Substanz): ber.: C 43,20 H 5,70 Cl 18,22 0 32,88 gef.: C 43,34 H 5,83 Cl 18,01
b) 5-[4-(2-Methylethyloxycarbonyl)-3-oxabutyrylamino]-2,4,6-triiodisophthalsäure-N-(2,3- diacetoxypropyl) -amid-chlorid
Zu einer unter Feuchtigkeitsausschluß gerührten Suspension von 73,4 g (100 mmol) 5-Amino- 2,4,6-triiodisophthalsäure-N-(2,3-diacetoxypropyl)-amid-chlorid in 500 ml wasserfreiem Dioxan werden 29,2 g (150 mmol) des unter a) hergestellten Säurechlorids bei Raum¬ temperatur zugegeben. Der Ansatz wird mehrere Stunden am Rückfluß gekocht, bis laut Dünnschichtchromatographie kein Edukt mehr nachweisbar ist, dann wird eingedampft, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogen- carbonatlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat eingedampft und der Rückstand aus Essigsäureethylester/tert.-Butylmethyl- ether umkristallisiert. Ausbeute: 68,2 g = 76,4 % der Theorie farblose Kristalle Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 29,60 H 2,71 Cl 3,97 1 42,65 N 3,14 0 32,88 gef.: C 29,77 H 2,83 Cl 3,92 1 42,41 N 3,38
c) Poly-[3-(4-natriumcarboxylatomethoxyacetylamino)-5-(2,3-dihydroxypropylcarbamoyl)- 2,4,6-triiodbenzoyl]-oligo-[natriumcarboxylatomethoxyacetyl]-Derivats von Poly-L-Lysin
Zu einer bei Raumtemperatur mechanisch gerührten Lösung von 44,6 g (50,0 mmol) des unter b) hergestellten Säurechlorids in 200 ml N,N-Dimethylformamid werden 7,0 g (33,3 mmol freie Aminogruppen) poly-L-Lysin und 13,9 ml (100 mmol) Triethylamin zugegeben. Der Ansatz wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit 5,8 g (50,0 mmol) Diglycolsäureanhydrid versetzt, wobei der pH-Wert des Reaktionsgemisches durch gleichzeitige Zugabe von 2n Natronlauge zwischen 7 und 8 gehalten wird. Dann wird die Lösung mit 100 ml 2 n Natronlauge versetzt, 2 Stunden bei 50 °C gerührt und nach Abkühlen auf Raumtemperatur mit 2 n Salzsäure neutralisiert. Anschließend werden durch Ultra iltration an einer Hohlfasermembran zunächst niedermolekulare Bestandteile, dann durch Ultrafiltration an einer Hohlfasermembran hochmolekulare Bestandteile abgetrennt. Die wäßrige Produkt¬ lösung wird über ein Cellulose-Membranfilter (Porengröße 0,45 mm) filtriert und gefrier¬ getrocknet. Ausbeute: 22,2 g = 75,5 % derTheorie farbloses Lyophilisat
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 28,60 H 2,75 1 43,26 N 6,37 Na 2,61 0 16,36 gef.: C 28,71 H 2,81 1 42,95 N 6,46 Na 2,49
Beispiel 7
Herstellung des 3-[N,N-bis-(natriumcarboxylatomethyl)-carbamoyl]-5-methoxyacetylamino- 2,4,6-triiodbenzoyl-Derivats von Polyethylenimin
a) 5-Methoxyacetylamino-2,4,6-triiodisophthalsäure-N, N-bis-(methoxycarbonylmethyl)-amid- chlorid
Eine Lösung von 66,8 g (100 mmol) 5-Methoxyacetylamino-2,4,6-triiodisophthalsäure- dichlorid in 300 ml wasserfreiem N,N-Dimethylformamid wird mit 21,75 g (110 mmol) Iminodiessigsäuredimethylester-Hydrochlorid [Synthese nach Dubsky, Graenacher, Chem. Ber. 50, 1693(1917)] und 30,5 ml (220 mmol) Triethylamin versetzt. Es entsteht eine Suspension, die 14 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon gerührt wird. Der Ansatz wird in Dichlormethan aufgenommen, einmal mit Wasser, zweimal mit zweinormaler wäßriger Zitronensäure und einmal mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Durch Zutropfen von tert.-Butylether in die konzentrierte Lösung läßt sich die Titelverbindung als kristalliner Feststoff fällen, der abgesaugt und im Vakuum getrocknet wird. Ausbeute: 57,4 g = 72,4 % derTheorie
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 25,76 H 2,04 Cl 4,47 1 48,04 N 3,54 .0 16,15 gef.: C 25,82 H 2,11 Cl 4,48 1 48,01 N 3,38
b) 3-[N,N-bis-(natriumcarboxylatomethyl)-carbamoyl]-5-methoxyacetylamino-2,4,6- triiodbenzoyl-Derivats von Polyethylenimin
Zu einer bei Raumtemperatur mechanisch gerührten Lösung von 36,3 g (45,8 mmol) des unter a) hergestellten Säurechlorids in 200 ml N,N-Dimethylformamid werden 1,32 g (30,5 mmol Aminogruppen) Polyethylenimin inlO ml Wasser und 8,46 ml (61,1 mmol) Triethylamin zugetropft. Der Ansatz wird 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 100 ml 2 n Natronlauge versetzt und 2 Stunden bei 50°C gerührt. Die Lösung wird nach Abkühlen auf Raumtemperatur mit 2 n Salzsäure neutralisiert. Anschließend werden durch Ultrafiltration an einer Hohlfasermembran zunächst niedermolekulare Bestandteile, dann durch Ultrafiltration an einer Hohlfasermembran hochmolekulare Bestandteile abgetrennt. Die wäßrige Produktlösung wird über ein Cellulose-Membranfilter (Porengröße 0,45 mm) filtriert und gefriergetrocknet.
Ausbeute: 17,4 g 70,1 % derTheorie farbloses Lyophilisat
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 25,05 H 1,73 1 46,71 N 5,16 Na 5,64 0 15,70 gef.: C 25,25 H 1,84 1 46,58 N 5,27 Na 5,49
Beispiel 8
Herstellung des N-[3,5-Di-(acetylamino)-2,4,6-triiodbenzoyl]-N-(natriumcarboxylato-methyl)- glycyl-Derivats von Polyethylenimin
a) 3,5-Dinitrobenzoyl-N,N-bis-(carboxymethyl)-amid
133,1 g (1,00 mol) Iminodiessigsäure werden in 1,50 1 zweinormaler Natronlauge gelöst und unter mechanischem Rühren mit 230,6 g (1,00 mol) 3,5-Dinitrobenzoylchlorid versetzt. Es entsteht eine dunkelrote Lösung, aus der die Titelverbindung durch Ansäuern mit halbkon¬ zentrierter Salzsäure gefallt wird. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 260,5 g = 79,6 % der Theorie farblose Kristalle
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 40,38 H 2,77 N 12,84 0 44,01 gef.: C 40,42 H 2,85 N 12,63
b) 3,5-Diaminobenzoyl-N,N-bis-(carboxymethyl)-amid
32,7 g (100 mmol) der unter a) beschriebenen Dinitroverbindung werden in 500 ml Methanol vorgelegt, mit 1,6 g Palladium-Katalysator (10 % Palladium auf Aktivkohle) versetzt und unter Schütteln mit Wasserstoff hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wird vom Katalysator abfiltriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird ohne Reinigung weiter umgesetzt. Ausbeute: 26,7 g = 100 % der Theorie farbloser Feststoff
Analyse (bezogen auf lδsungsmittelfreie Substanz): ber.: C 49,44 H 4,90 N 15,72 0 29,93 gef.: C 49,40 H 4,98 N 15,68
c) 3,5-Diamino-2,4,6-triiodbenzoyl-N,N-bis-(carboxymethyl)-amid
24,7 g (92,4 mmol) der unter b) hergestellten Verbindung werden in 200 ml Wasser und mit 150 ml einer zweinormalen Iodmonochlorid-Lösung innerhalb von 30 Minuten versetzt. Das Gemisch wird 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und der gebildete Niederschlag abgesaugt. Der Feststoff wird in Wasser aufgeschlämmt, mit 10 g Natriumhydrogensulfit behandelt und erneut isoliert. Das Material wird in 300 ml Wasser durch Zugabe von 30 %iger Natronlauge bei pH 8 gelöst, mit 2 g Aktivkohle versetzt, 5 Stunden gerührt und filtriert. Durch Ansäuern des Filtrats mit konzentrierter Salzsäure bildete sich ein Niederschlag, der abgesaugt und im Vakuum getrocknet wird.
Ausbeute: 40,1 g = 67,3 % der Theorie farbloser Feststoff
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 20,49 H 1,59 1 59,03 N 6,52 0 12,40 gef.: C 20,61 H 1,63 1 58,86 N 6,68 d) 3,5-Bis-(acetylamino)-2,4,6-triiodbenzoyl-N,N-bis-(carboxymethyl)-amid
38,6 g (59,9 mmol) der unter c) hergestellten Verbindung werden in ein Gemisch aus 180 ml Essigsäureanhydrid und 0,5 ml konzentrierter Schwefelsäure eingetragen. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird Diethylether zugegeben und der gebildete Feststoff abfiltriert. Der Feststoff wird in 300 ml Wasser durch Zugabe von 30 %iger Natronlauge bei pH 9 gelöst und anschließend durch Ansäuern mit konzentrierter Salzsäure bei pH 1 wieder ausgefällt. Der Niederschlag wird abgesaugt und im Vakuum getrocknet Ausbeute: 29,9 g = 68,6 % derTheorie farbloser Feststoff.
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 24,71 H 1,94 1 52,22 N 5,76 0 15,36 gef.: C 24,65 H 2,03 1 52,31 N 5,65
e) N-[3,5-Bis-(acetylamino)-2,4,6-triiodbenzoyl]-2,6-dioxomorpholin
28,1 g (38,5 mmol) der unter d) dargestellten Verbindung werden in 56 ml wasserfreiem Pyridin gelöst, mit 7,3 ml (77 mmol) Essigsäureanhydrid versetzt und unter
Feuchtigkeitsausschluß 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Durch Zutropfen von wasserfreiem Diethylether wird das gebildete Anhydrid gefällt, abfiltriert und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 27,4 g = 100 % derTheorie hellbeiger Feststoff
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 25,34 H 1,70 1 53,55 N 5.91 0 13,50 gef.: C 25,21 H 1,83 1 53,58 N 5,86 0 13,73
f) N-[3,5-Di-(acetylamino)-2,4,6-triiodbenzoyl]-N-(natriumcarboxylato-methyl)-glycyl- Derivats von Polyethylenimin
Zu einer bei Raumtemperatur mechanisch gerührten Lösung von 25,6 g (36,0 mmol) des unter e) hergestellten Anhydrids in 200 ml N,N-Dimethylformamid werden 1,03 g (24.0 mmol Aminogruppen) Polyethylenimin in 10 ml Wasser und 7,5 ml (54,0 mmol) Triethylamin zugetropft. Der Ansatz wird 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 2 n Salzsäure neutralisiert. Anschließend werden durch Ultrafiltration an einer Hohlfasermembran zunächst niedermolekulare Bestandteile, dann durch Ultrafiltration an einer Hohlfasermembran hochmolekulare Bestandteile abgetrennt. Die wäßrige Produktlösung wird über ein Cellulose- Membranfilter (Porengröße 0,45 mm) filtriert und gefriergetrocknet. Ausbeute: 11,8 g = 63,4 % der Theorie
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 26,31 H 2,08 1 49,06 N 7,22 Na 2,96 O 12,37 gef.: C 26,45 H 2,21 1 48,86 N 7,46 Na 2,79
Beispiel 9
Herstellung des 3-[(N-Natriumcarboxylatomethyl)-methoxyacetylamino]-5-(2,3- dihydroxypropylcarbamoyl)-2,4,6-triiodbenzoyl-Derivats von Polyethylenimin
a) 5-Methoxyacetylamino-2,4,6-triiodisophthalsäure-N-(2,3-diacetoxypropyl)-amid-chlorid
Zu einer unter Feuchtigkeitsanschluß gerührten Suspension von 73,4 g (100 mmol) 5-Amino- 2,4,6-triiodisoρhthalsäure-N-(2,3-diacetoxypropyl)-amid-chlorid in 500 ml wasserfreiem Dioxan werden 24,7 g (150 mmol) Methoxyacetylchlorid bei Raumtemperatur zugegeben. Der Ansatz wird mehrere Stunden am Rückfluß gekocht, bis laut Dünnschichtchromatographie kein Edukt mehr nachweisbar ist, dann wird eingedampft, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat eingedampft und der Rückstand aus Essigsäureethylester/tert.-Butylmethylether umkristallisiert. Ausbeute: 73,2 g = 90,7 % derTheorie farblose Kristalle Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 26,81 H 2,25 Cl 4,40 1 47,21 N 3,47 0 15,87 gef.: C 26,79 H 2,32 C1 4,48 1 47,13 N 3,44
b) 5-Methoxyacetylamino-2,4,6-triiodisophthalsäure-N-(2,3-dihydroxypropyl)-monoamid
60,6 g (75,1 mmol) des unter a) hergestellten Säurechlorids werden in 376 ml in einnormaler Natronlauge eingetragen und unter Stickstoffatmosphäre etwa 45 Minuten kräftig gerührt. Die Vollständigkeit des Umsatzes wird über Dünnschichtchromatographie überprüft und die Produktlösung ohne Aufarbeitung für die nächste Stufe verwendet.
c) N-Carboxymethyl-5-methoxyacetylamino-2,4,6-triiodisophthalsäure-N'-(2,3- dihydroxypropyl)-monoamid
Die unter b) hergestellte Lösung des Eduktes (75,1 mmol) wird unter Stickstoffatmosphäre mit 17,5 g (150,2 mmol) des Natriumsalzes der Chloressigsäure versetzt und ca. 18 Stunden bei 90 °C gerührt. Die Lösung wird mit 2 normaler Salzsäure auf pH 1 eingestellt und vollständig eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel 60 [Fließmittel: Dichlormethan/ Methanol/Essigsäure (2:2:1)] chromatographiert. Die Produktfraktioπen werden im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Methanol/Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute: 47,7 g = 83,3 % derTheorie farblose Kristalle
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 25,22 H 2,25 1 49,96 N 3,68 0 18,90 gef.: C 25,31 H 2,51 1 49,82 N 3,72
d) N-Methoxycarbonylmethyl-5-methoxyacetylamino-2,4,6-triiodisophthalsäure-N'-(2,3- dihydroxypropyl)-monoamid
45,8 g (60,1 mmol) der unter c) dargestellten Verbindung wird in 150 ml wasserfreiem
Methanol eingetragen und unter Stickstoffatmosphäre gerührt. Unter Rühren werden 5,6 ml (6,6 mmol) Dimethylsulfit zugetropft. Der Ansatz wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird eingedampft, der Rückstand mit Isopropanol ausgerührt, abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 41,2 g = 88,4 % derTheorie farblose Kristalle
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 26,31 H 2,47 1 49,06 N 3,61 0 18,55 gef.: C 26,21 H 2,35 1 49,13 N 3,53
e) N-Methoxycarbonylmethyl-5-methoxyacetylamino-2,4,6-triiodisophthalsäure-N'-(2,3- diacetoxypropyl)-monoamid
38,2 g (49,2 mmol) der unter d) dargestellten Verbindung werden in ein Gemisch aus 16,3 ml (172 mmol) Essigsäureanhydrid und 150 ml Dioxan unter Feuchtigkeitsausschluß eingerührt. Es werden 0,60 g (4,9 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin zugegeben und 2 Stunden bei 50 °C gerührt. Anschließend wird der Ansatz eingedampft, der Rückstand mit Essigsäure- ethylester/tert.-Butylmethylether ausgerührt, abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 37,0 g = 87,4 % der Theorie farbloser Feststoff
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 29,32 H 2,70 1 44,26 N 3,26 0 20,46 gef.: C 29,38 H 2,77 1 44,17 N 3,30 f) N-Methoxycarbonylmethyl-5-methoxyacetylamino-2,4,6-triiodisophthalsäure-N'-(2,3- diacetoxypropyl)-amid-chlorid
35,6 g (41,4 mmol) der unter e) beschriebenen Verbindung werden in 150 ml 1,2 -Dichlor- ethan eingetragen. Zu der unter Feuchtigkeitsausschluß bei Raumtemperatur gerührten Suspension werden 0,1 ml N,N-Dimethylformamid und 4,50 ml (62,1 mmol) Thionylchlorid gegeben. Der Ansatz wird unter Rückfluß gekocht, bis keine Gasentwicklung mehr zu beobachten ist. Die nun vorliegende Lösung wird am Vakuum eingedampft, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Durch Zutropfen von tert.-Butylmethylether zum eingeengten Filtrat erhält man einen farblosen Niederschlag der abgesaugt und im Vakuum getrocknet wird. Ausbeute: 30,6 g = 84,1 % der Theorie farbloser Feststoff
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 28,71 H 2,52 Cl 4,04 1 43,33 N 3,19 0 18,21 gef.: C 28,81 H 2,80 Cl 4,28 1 43,17 N 3,21
g) 3-[(N-Natriumcarboxylatomethyl)-methoxyacetylamino]-5-(2,3- dihydroxypropylcarbamoyl)-2,4,6-triiodbenzoyl-Derivats von Polyethylenimin
Zu einer bei Raumtemperatur mechanisch gerührten Lösung von 21,2 g (24,1 mmol) des unter f) hergestellten Säurechlorids in 100 ml N,N-Dimethylformamid werden 0,69 g (16,1 mmol Aminogruppen) Polyethylenimin in 10 ml Wasser und 5,0 ml (36,2 mmol) Triethylamin zugetropft. Der Ansatz wird 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 60 ml 2 n Natronlauge versetzt und 2 Stunden bei 50 °C gerührt. Die Lösung wird nach Abkühlen auf Raumtemperatur mit 2 n Salzsäure neutralisiert. Anschließend werden durch Ultrafiltration an einer Hohlfasermembran zunächst niedermolekulare Bestandteile, dann durch Ultrafiltration an einer Hohlfasermembran hochmolekulare Bestandteile abgetrennt. Die wäßrige Produktlösung wird über ein Cellulose-Membranfilter (Porengröße 0,45 mm) filtriert und gefriergetrocknet. Ausbeute: 7,71 g = 59,3 % der Theorie farbloses Lyophilisat
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 26,72 H 2,37 1 47,06 N 5,19 Na 2,84 O 15,82 gef.: C 26,82 H 2,50 1 46,89 N 5,34 Na 2,74 Beispiel 10
Herstellung des 3-(2,3-Dihydroxy-3-natriumcarboxylatopropionylamino)-5-(2,3-dihydroxy- propylcarbamoyl)-2,4,6-triiodbenzoyl-Derivats von poly-L-Lysin
a) 5-(2,3-Diacetoxy-3-methoxycarbonylpropionylamino)-2,4,6-triiodisophthalsäure-N-(2,3- diacetoxypropyl)-amid-chlorid
Zu einer unter Feuchtigkeitsausschluß gerührten Suspension von 25,37 g (35,43 mmol) 5-Amino-2,4,6-triiodisophthalsäure-N-(2,3-diacetoxypropyl)-amid in 150 ml Essigsäure- ethylester werden 17,58 g (70,87 mmol) 0,0-Diacetylweinsäuremono-methylester und 7,71 ml (106,3 mmol) Thionylchlorid bei Raumtemperatur zugegeben. Der Ansatz wird mehrere Stunden am Rückfluß gekocht, bis die Umsetzung laut Dünnschichtchromatographie vollständig ist; dann wird eingedampft, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat eingedampft und der Rückstand an Kieselgel mit Dichlormethan/Essigsäureethylester chromatographiert. Ausbeute: 25,57 g = 74,81 % derTheorie
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 29,88 H 2,51 Cl 3,68 1 39,47 N 2,90 O 21,56 gef.: C 29,94 H 2,63 Cl 3,81 1 39,30 N 2,82
b) 3-(2,3-Dihydroxy-3-natriumcarboxypropionylamino)-5-(2,3-dihydroxypropylcarbamoyl)- 2,4,6-triiodbenzoyl-Derivats von poly-L-Lysin
Zu einer bei Raumtemperatur mechanisch gerührten Lösung von 25,6 g (25,9 mmol) des unter a) hergestellten Säurechlorids in 100 ml N,N-Dimethylformamid werden zunächst 3,61 g (17,3 mmol primäre Aminogruppen) poly-L-Lysin-Hydrobromid, dann 6,93 ml (50,0 mmol) Triethylamin zugegeben. Der Ansatz wird 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit 50 ml 2 n Natronlauge versetzt und 2 Stunden bei 50 °C gerührt; nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Lösung mit 2 n Salzsäure neutralisiert. Anschließend werden durch Ultrafiltration an einer Hohlfasermembran zunächst niedermolekulare Bestandteile, dann durch Ultrafiltration an einer Hohlfasermembran hochmolekulare Bestandteile abgetrennt. Die wäßrige Produktlösung wird über ein Cellulose-Membranfilter (Porengrδße 0,45 μm) filtriert und gefriergetrocknet.
Ausbeute: 10,3 g = 66,3 % der Theorie farbloses Lyophilisat
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 28,15 H 2,70 1 42,48 N 6,25 Na 2,57 0 17,85 gef.: C 28,30 H 2,81 1 42,21 N6,33 Na 2,45
Beispiel 11
Herstellung des 3,5-Di-(natriumcarboxylatomethylcarbamoyl)-2,4,6- triiodphenylthiocarbamoyl-Derivats von poly-L-Lysin
a) 5-Isothiocyanato-2,4,6-triiodisophthalsäure-N,N'-bis-(methoxycarbonylmethyl)-diamid
Zu einer bei Raumtemperatur gerührten Suspension von 17,3 g (24,7 mmol) des unter Beispiel 2a) beschriebenen Anilinderivates in 170 ml 1,2-Dichlorethan werden 20 ml Polyvinylpyridin (Reillex), 50 ml Wasser und 3,66 ml (49,4 mmol) Thiophosgen in 30 ml 1,2-Dichlorethan zugegeben. Nach dreistündigem Rühren bei 50 °C wird der Ansatz in Dichlormethan aufgenommen, die organische Phase wird abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird am Vakuum eingedampft, der Rückstand mit Essigsäureethylester ausgerührt, abgesaugt und am Vakuum getrocknet. Ausbeute: 16,6 g = 90,7 % der Theorie hellbeiger Feststoff
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 24,25 H 1,63 1 51,24 N 5,66 0 12,92 S 4,32 gef.: C 24,33 H 1,74 1 51,12 N 5,65 S 4,53 b) 3,5-Di-(natriumcarboxylatomethylcarbamoyl)-2,4,6-triiodphenylthiocarbamoyl-Derivats von poly-L-Lysin
Zu einer bei Raumtemperatur mechanisch gerührten Lösung von 15,0 g (20,2 mmol) des unter a) hergestellten Isothiocyanats in 80 ml Dimethylsulfoxid werden 2,81 g (13,4 mmol) poly-L-Lysin-Hydrobromid und 2,05 ml (14,8 mmol) Triethylamin zugegeben. Der Ansatz wird 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 30 ml 2 n Natronlauge versetzt und 2 Stunden bei 50 °C gerührt. Die Lösung wird nach Abkühlen auf Raumtemperatur mit 2 n Salzsäure neutralisiert. Anschließend werden durch Ultrafiltration an einer Hohlfasermembran zunächst niedermolekulare Bestandteile, dann durch Ultrafiltration an einer Hohlfasermembran hochmolekulare Bestandteile abgetrennt. Die wäßrige Produktlösung wird über ein Cellulose- Membranfilter (Porengrδße 0,45 mm) filtriert und gefriergetrocknet. Ausbeute: 6,79 g = 58,7 % der Theorie farbloses Lyophilisat
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 25,16 H 2,ll 1 44,31 N 8.15 Na 5,35 0 11,17 S 3,73 gef.: C 25,36 H 2,27 1 39,98 N 8,27 Na 5,21 S 3,58
Beispiel 12
Herstellung des 3-Natriumcarboxylatomethylcarbamoyl-5-[N-(methoxyacetyI)-methylamino]- 2,4,6-triiodbenzoyl-Derivats von poly-L-Lysin
a) N-Methoxyacetyl-5-methylamino-2,4,6-triiodisophthalsäure-N'-ethoxycarbonylmethyl- amid-chlorid
Eine Lösung von 68,2 g (100 mmol) N-Methoxyacetyl-5-methylamino-2,4,6-triiod- isophthalsäuredichlorid in 500 ml N,N-Dimethylformamid wird mit 14,0 g (100 mmol) Glycinethylester-Hydrochlorid [Darstellung nach D.A. Hoogwater, M. Peereboom, Tetrahedron 46, 5325-5332 (1990)] und 10,1 g (100 mmol) Triethylamin versetzt. Es entsteht eine Suspension, die über Nacht unter Argon bei Raumtemperatur gerührt wird. Anschließend wird eingedampft und der Rückstand an Kieselgel 60 (Merck) mit Dichlormethan/Essigsäure- ethylester chromatographiert. Nach Eindampfen der Produktfraktionen erhält man einen farblosen Feststoff, der im Vakuum getrocknet wird. Ausbeute: 53,4 g = 71,49 % derTheorie
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 25,68 H 2,15 Cl 4,74 1 50,87 N 3,74 0 12,83 gef.: C 25,84 H 2,31 Cl 4,62 1 50,59 N 3,69
b) 3-Natriumcarboxylatomethylcarbamoyl-5-[N-(methoxyacetyl)-methylamino]-2,4,6- triiodbenzoyl-Derivats von poly-L-Lysin
Zu einer bei Raumtemperatur unter Argonatmosphäre mechanisch gerührten Lösung von 30,0 g (40,1 mmol) des unter a) hergestellten Säurechlorids in 200 ml N,N-Dimethylformamid werden 5,59 g (26,7 mmol primäre Aminogruppen) poly-L-Lysin und 9,70 ml (70,0 mmol) Triethylamin zugegeben. Der Ansatz wird 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 50 ml 2 N Natronlauge versetzt und 1,5 Stunden bei 50 °C gerührt. Die Lösung wird nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur mit 2 N Salzsäure neutralisiert. Anschließend werden durch Ultrafiltration an einer Hohlfasermembran zunächst niedermolekulare Bestandteile, dann durch Ultrafiltration an einer Hohlfasermembran hochmolekulare Bestandteile abgetrennt. Die wäßrige Produktlösung wird über ein Cellulose-Membranfilter (Porengröße 0,45 μm) filtriert und gefriergetrocknet. Ausbeute: 14,4 g = 64,7 % der Theorie farbloses Lyophilisat
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 28,80 H 2,66 1 45,64 N 6,72 Na 2,72 0 13,43 gef.: C 28,87 H 2,71 1 45,48 N 6,75 Na 2,63
Beispiel 13
Herstellung des 3-[N,N-Bis-(natriumcarboxylatomethylcarbamoyl)]-5-[N-(methoxyacetyl)- methylamino]-2,4,6-triiodbenzoyl-Derivats poly-L-Lysin
a) N-Methoxyacetyl-5-methylamino-2,4,6-triodisophthalsäure-N,N-bis- (ethoxycarbonylmethyl)-amid-chlorid
Eine Lösung von 68,2 g (100 mmol) N-Methoxyacetyl-5-methylamino-2,4,6-triiod- isophthalsäuredichlorid in 500 ml N,N-Dimethylformamid wird mit 22,6 g (100 mmol) Iminodiessigsäurediethylester-Hydrochlorid [Darstellung nach Jongkees, Recl. Trav. Chimys- Bas, 27, 296 (1908)] und 10,1 g (100 mmol) Triethylamin versetzt. Es entsteht eine Suspension, die über Nacht unter Argon bei Raumtemperatur gerührt wird. Anschließend wird eingedampft und der Rückstand an Kieselgel 60 mit Dichlormethan/Essigsäureethylester chromatographiert. Nach Eindampfen der Produktfraktionen erhält man einen farblosen Feststoff, der im Vakuum getrocknet wird. Ausbeute: 61,3 g = 76,0 % der Theorie Analyse (bezogen auf lδsungsmittelfreie Substanz): ber.: C 26,81 H 2,25 Cl 4,40 1 47,21 N 3,47 0 15,87 gef.: C 26,79 H 2,32 Cl 4,43 1 47,15 N 3,52
b) 3-[N,N-Bis-(natriumcarboxylatomethylcarbamoyl)]-5-[N-(methoxyacetyl)-methylamino]- 2,4,6-triiodbenzoyl-Derivats poly-L-Lysin
Zu einer bei Raumtemperatur unter Argonatmosphäre mechanisch gerührten Lösung von 50,0 g (62,0 mmol) des unter a) hergestellten Säurechlorids in 200 ml N,N-Dimethylformamid werden 8,64 g (41,3 mmol primäre Aminogruppen) poly-L-Lysin und 15,2 ml (110 mmol) Triethylamin zugegeben. Der Ansatz wird 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 100 ml 2 N Natronlauge versetzt und 2 Stunden bei 50 °C gerührt. Die Lösung wird nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur mit 2 N Salzsäure neutralisiert. Anschließend werden durch Ultrafiltration an einer Hohlfasermembran zunächst niedermolekulare Bestandteile, dann durch Ultrafiltration an einer Hohlfasermembran hochmolekulare Bestandteile abgetrennt. Die wäßrige Produktlösung wird über ein Cellulose-Membranfilter (Porengröße 0,45 μm) filtriert und gefriergetrocknet.
Ausbeute: 24,3 g = 64,4 % der Theorie farbloses Lyophilisat Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 28,91 H 2,54 1 41,65 N 6,13 0 15,75 Na 5,03 gef.: C 29,12 H 2,63 1 41,45 N 6,23 Na 4,84
Beispiel 14
Herstellung des 2-{3,5-Di-[N-(natriumcarboxylatomethyl)-methylcarbamoyl]-2,4,6- triiodphenylcarbamoyl}-ethyl-Derivats von Polyethylenimin
a) 5-Acrylamido-2,4,6-triiodisophtalsäure-N,N'-bis-(ethoxycarbonyl)-N,N,-dimethyl-diamid
8,7 g des unter Beispiel 4a) hergestellten Anilinderivates in 45 ml N,N-Dimethylacetamid werden bei 0 °C mit 3,12 g (34,5 mmol) destilliertem Acrylsäurechlorid versetzt. Man rührt die Reaktionsmischung für 18 Stunden bei Raumtemperatur und gießt anschließend in Eiswasser. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser neutral gewaschen. Man trocknet das Rohprodukt im Vakuum bei 50 °C und reinigt es über eine HPLC (stationäre Phase: RP18, mobile Phase: Wasser/Acetonitril). Nach dem Eindampfen der Produktfraktionen wird der Rückstand im Hochvakuum aufgeschäumt.
Ausbeute: 7,4 g = 79 % derTheorie farbloser Feststoff.
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 31,09 H 2,98 1 46,94 N 5,18 0 13,81 gef.: C 30,96 H 3,18 1 46,72 N 5,04
b) 2-{3,5-Di-[N-natriumcarboxylatomethyl)-methylcarbamoyl]-2,4,6-triiodphenylcarbamoyl}- ethyl-Derivats von Polyethylenimin
Zu einer Lösung von 7,00 g (8,6 mmol) der Verbindung unter a) in 25 ml N,N-Dimethyl- formamid werden bei Raumtemperatur 0,25 g (5,8 mmol Stickstoff) Polyethylenimin zugegeben und die Reaktioπsmischung bei 75 °C über Nacht gerührt. Nach abgeschlossener Umsetzung wird der Ansatz im Vakuum zur Trockne eingedampft und für 2 Stunden bei 50 °C mit zweinormaler Natronlauge versetzt. Wenn die Verseifung erfolgt ist, wird die Lösung neutralisiert und zur Abtrennung niedermolekularer Bestandteile über eine Hohlfasermembran und das Retentat zur Abtrennung hochmolekularer Bestandteile über eine Hohlfasermembran ultrafiltriert: Die wäßrige Produktlösung wird über ein Cellulose-Membranfilter (Porengröße 0,45 μm) filtriert und gefriergetrocknet. Ausbeute: 3,05 g = 63,0 % der Theorie farbloses Lyophilisat.
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 27,10 H 2,27 1 45,21 N 6,65 0 13,30 Na 5,46 gef.: C 27,27 H 2,32 1 44,93 N 6,68 Na 5,14
Beispiel 15
Herstellung des N-Methoxyacetyl-3-methylamino-5-(2-natriumsulfonatoethylcarbamoyl)- 2,4,6-triiodbenzoyl-Derivats von Polyethylenimin
a) N-Methoxyacetyl-5-methylamino-2,4,6-triiodisophthalsäure-N'-(2-bromethyl)-amid-chlorid
Eine Lösung von 68,2 g (100 mmol) N-Methoxyacetyl-5-methylamino-2,4,6-triiod- isophthalsäuredichlorid in 500 ml N,N-Dimethylformamid wird mit 20,5 g (100 mmol)
2-Bromethylamin-Hydrobromid und 20,2 g (200 mmol) Triethylamin versetzt. Es entsteht eine Suspension, die über Nacht unter Argon bei Raumtemperatur gerührt wird. Anschließend wird eingedampft und der Rückstand an Kieselgel 60 mit Dichloπnethan/Essigsäureethylester chromatographiert. Nach Eindampfen der Produktfraktionen erhält man einen farblosen Feststoff, der im Vakuum getrocknet wird. Ausbeute: 55,3 g = 71,88 % der Theorie
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 21,86 H 1,70 Br 10,39 Cl 4,61 1 49,49 N 3,64 0 8,32 gef.: C 21,84 H 1,81 Br 10,48 Cl 4,62 1 49,59 N 3,69 b) N-Methoxyacetyl-3-methylamino-5-(2-natriumsulfonatoethylcarbamoyl)- 2,4,6-triiodbenzoyl-Derivats von Polyethylenimin
Zu einer bei Raumtemperatur unter Argonatmosphäre mechanisch gerührten Lösung von
50,0 g (65,0 mmol) des unter a) hergestellten Säurechlorids in 200 ml N,N-Dimethylformamid werden gleichzeitig eine Lösung von 10,1 g (43,3 mmol Stickstoff) Polyethylenimin in 50 ml Wasser und 12,4 ml (90,0 mmol) Triethylamin zugetropft. Der Ansatz wird 2 Tage bei Raumtemperatur und nach langsamer Zugabe von 50,0 g (400 mmol) Natriumsulfit in 200 ml Wasser weitere 72 Stunden gerührt. Anschließend wird die Lösung einer Ultrafiltration unterzogen, wobei niedermolekulare Bestandteile durch eine Hohlfasermembran und hochmolekulare Bestandteile durch eine Hohlfasermembran abgetrennt werden. Die wäßrige Produktlösung wird über ein Cellulose-Membranfilter (Porengröße 0,45 μ ) filtriert und gefriergetrocknet. Ausbeute: 16,7 g = 48,3 % der Theorie farbloses Lyophilisat
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 24,05 H 2,14 1 47,64 N 5,26 Na 2,88 0 14,02 S 4,01 gef.: C 24,24 H 2,19 1 47,35 N 5.53 Na 2,69 S 3,22
Beispiel 16
Herstellung des 3,5-Bis-(dinatriumphosphonatomethylcarbamoyl)-2,4,6-triiodarylcarbamoyl- Derivats von poly-L-Lysin
a) 5-Amino-2,4,6-triiodisophtalsäure-N,N'-bis-(diethylphosphonomethyl)-diamid
Eine Lösung von 59,6 g (100 mmol) 5-Amino-2,4,6-triiodisophthalsäuredichlorid in 300 ml N,N-Dimethylformamid wird mit 36,8 g (220 mmol) Aminomethanphosphonsäurediethylester und 61,0 ml (440 mmol) Triethylamin versetzt. Es entsteht eine Suspension, die über Nacht bei
Raumtemperatur unter Argon gerührt wird. Nach dem Eindampfen der Suspension im
Vakuum wird der Rückstand aus Methanol umkristallisiert.
Ausbeute: 59,8 g = 69,8 % derTheorie Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 25,22 H 3,29 1 44,42 N 4,90 P 7,23 O 14,93 gef.: C 25,16 H 3,41 1 44,26 N 4,78 P 7,17
b) 5-Isocyanato-2,4,6-triiodisophthalsäure-N,N'-bis-(diethylphosphonomethyl)-diamid
Zu einer bei 65 °C Ölbadtemperatur unter Argonatmosphäre gerührten Suspension von 25,7 g (30 mmol) des unter a) hergestellten Anilinderivates in 200 ml 1,2 -Dichlorethan werden
147 ml (73,8 mmol) einer zweinormalen toluolischen Phosgenlösung und 2 ml N,N-Dimethyl- formamid zugegeben. Nach vollständiger Umsetzung des Anilinderivates wird der Ansatz im Vakuum eingedampft, der Rückstand mit wasserfreiem Essigsäureethylester ausgerührt, unter Stickstoffatmosphäre abgesaugt und im Ölpumpenvakuum getrocknet. Ausbeute: 25,6 g = 96,7 % der Theorie hellbeiger Feststoff
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 25,84 H 2,97 1 43,11 N 4,76 P 7,02 0 16,31 gef.: C 25,72 H 3,08 1 42,98 N 4,59 P 6,91
c) 3,5-Bis-(dinatriumphosphonatomethylcarbamoyl)-2,4,6-triiodarylcarbamoyl-Derivat von poly-L-Lysin
Zu einer bei Raumtemperatur unter Argonatmosphäre gerührten Lösung von 22,0 g
(24,9 mmol) des unter b) hergestellten Isocyanats in 220 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid werden 3,47 g (16,6 mmol primäre Aminogruppen) poly-L-Lysin-Hydrobromid und 2,8 ml (20 mmol) Triethylamin zugegeben. Der Ansatz wird 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt, dann im Hochvakuum eingedampft, mit 14,0 ml (110 mmol) Bromtrimethylsilan versetzt und für 24 Stunden bei 50 °C gerührt. Das Rohprodukt wird tropfenweise mit 150 ml Wasser versetzt und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Neutralisation mit Natronlauge wird die Produktlösung einer Ultrafiltration unterzogen, wobei niedermolekulare Bestandteile durch eine Hohlfasermembran und hochmolekulare Bestandteile durch eine Hohlfasermembran abgetrennt werden. Die wäßrige Produktlösung wird über ein Cellulose-Membranfilter (Porengrδße 0,45 mm) filtriert und gefriergetrocknet.
Ausbeute: 8,33 g = 53,2 % der Theorie gelbliches Lyophilisat. Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 20,69 H 1,84 1 38,57 N 7,10 Na 9,32 P 6,28 0 16,21 gef.: C 20,89 H 1,90 1 38,35 N 7,26 Na 9,51 P 6,16
Beispiel 17
Herstellung des 3-(4-Natriumcarboxylatomethoxyacetylamino)-5-(2,3,4,5,6-pentahydroxy- hexylcarbamoyl)-2,4,6-triiodbenzoyl-Derivats von poly-L-Lysin
a) 3-Amino-5-(2,3,4,5,6-pentaacetoxyhexylcarbamoyl)-2,4,6-triiodbenzoesäure
14,7 g (20 mmol) 3-Amino-5-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexylcarbamoyl)-2,4,6-triiod- benzoesäure werden in 30 ml N,N-Dimethylacetamid gelöst und mit 25 mg 4-(Dimethyl- amino)-pyridin bei Raumtemperatur versetzt. Man kühlt auf 0 °C und gibt innerhalb von 30 Minuten tropfenweise 11,3 ml (120 mmol) Acetanhydrid hinzu. Nach weiteren 30 Minuten bei dieser Temperatur läßt man über Nacht auf Raumtemperatur kommen. Das überschüssige Acetanhydrid wird mit Methanol umgesetzt und die Reaktionsmischung eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Butylacetat aufgenommen und sukzessive mit Natriumhydrogen¬ carbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat wird die Lösung zur Trockne eingedampft. Das Rohprodukt kann ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt werden. Ausbeute: 16,2 g = 85,6 % der Theorie gelblicher Schaum.
b) 3-Amino-5-(2,3,4,5,6-pentaacetoxyhexylcarbamoyl)-2,4,6-triiodbenzoesäurechlorid
15 5 g (16,4 mmol) 3-Amino-5-(2,3,4,5,6-pentaacetoxyhexylcarbamoyl)-2,4,6-triiod- benzoesäure werden in 80 ml Essigsäureethylester suspendiert und mit 1,9 ml (24,6 mmol) Thionylchlorid für 5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung gibt man zu 30 g Natriumhydrogencarbonat in 300 ml Wasser und rührt 1,5 Stunden kräftig. Anschließend trennt man die Phasen und trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, filtriert und dampft die Lösung ein. Das ölige Reaktionsprodukt wird im Hochvakuum aufgeschäumt. Ausbeute: 14,9 g = 94 % der Theorie hellgelber Schaum.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 31,13 H 2,93 Cl 3,68 1 39,47 N 2,90 0 19,90 gef.: C 31,35 H 3,06 Cl 3,52 1 39,28 N 2,74
c) 5-[4-(2-Methylethyloxycarbonyl)-3-oxabutyrylamino]-5-(2,3,4,5,6-pentaacetoxy- hexylcarbamoyl)-2,4,6-triiodbenzoesäurechlorid
Zu einer unter Feuchtigkeitsausschluß gerührten Suspension von 12,9 g (13,3 mmol)
3-Amino-5-(2,3,4,5,6-pentaacetoxyhexylcarbamoyl)-2,4,6-triiodbenzoesäurechlorid in 50 ml wasserfreiem Dioxan werden 3,9 g (20 mmol) das nach Beispiel 6a) hergestellten Säure¬ chlorids bei Raumtemperatur zugegeben. Der Ansatz wird 6 Stunden am Rückfluß gekocht, bis laut Dünnschichtchromatographie kein Edukt mehr nachweisbar ist, dann wird eingedampft, der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen und mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat eingedampft und der Rückstand aus Essigsäureethyl- ester/tert.-Butylmethylether umkristallisiert. Ausbeute: 11,3 g = 75,7 % der Theorie farblose Kristalle.
Analyse (bezogen auf lösungsmittelfreie Substanz): ber.: C 34,23 H 3,41 C1 3,16 1 33,91 N 2,50 0 22,80 gef.: C 34,45 H 3,53 Cl 3,12 1 33,80 N 2,34 d) 3-(4-Natriumcarboxylatomethyoxyacetylamino)-5-(2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl- carbamoyl)-2,4,6-triiodbenzoyl-Derivat von poly-L-Lysin
Zu einer bei Raumtemperatur mechanisch gerührten Lösung von 10,8 g (9,6 mmol) des unter c) hergestellten Säurechlorids in 40 ml N,N-Dimethylformamid werden 1,34 g (6,4 mmol primäre Aminogruppen) poly-L-Lysin-Hydrobromid und 2,0 ml (15,0 mmol) Triethylamin zugegeben. Der Ansatz wird 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt, dann mit 20 ml 2 n Natronlauge versetzt und 2 Stunden bei 50 °C gerührt. Die Lösung wird nach Abkühlen auf Raumtemperatur mit 2 n Salzsäure neutralisiert. Anschließend werden durch Ultrafiltration an einer Hohlfasermembran zunächst niedermolekulare Bestandteile, dann durch Ultrafiltration an einer Hohlfasermembran hochmolekulare Bestandteile abgetrennt. Die wäßrige Produktlösung wird über ein Cellulose-Membranfilter (Porengröße 0,45 mm) filtriert und gefriergetrocknet. Ausbeute: 3,88 g = 62,5 % derTheorie farbloses Lyophilisat.
Analyse (bezogen auf wasserfreie Substanz): ber.: C 29,71 H 3,12 1 39,24 N 5,78 Na 2,37 0 19,79 gef.: C 29,87 H 3,16 1 37,93 N 5,84 Na 2,12
Ausführungsbeispiel 1
Der Blutspiegel bei der Ratte wurde nach einmaliger intravenöser Injektion von 300 mg I/kg Körpergewicht von Ultravist® und 100 mg I/kg Kδφergewicht der Verbindung aus Beispiel 1 bestimmt. Die Daten repräsentieren den Mittelwert aus je drei Tieren.
Normiert auf die applizierte Dosis fallt - besonders in den ersten 10 Minuten nach Applikation - die Blutkonzentration von Ultravist® sehr viel schneller ab als die Konzentration des Polymers aus Beispiel 1. Dies läßt sich auf die rasche Verteilung des monomeren Röntgenkontrastmittels Ultravist® vom Blutraum in den interstitiellen Raum zurückführen, wohingegen sich die Verbindung aus Beispiel 1 sehr viel länger im Blutraum aufhält (siehe Fig. 1).
Beschreibung der Abbildung
Fig. 1 zeigt das Konzentrations-Zeit-Profil von Ultravist® und der Verbindung aus Beispiel 1, wobei die %-Dosis im Blutspiegel der Ratte (Dosis im Blut) gegenüber der Zeit nach intravenöser Injektion (Zeit p.i. [min]) aufgetragen ist.

Claims

Patentansprüche
1. Iodhaltige lineare Polyamine und Polyamide der allgemeinen Formel I
Figure imgf000061_0001
in der
R1 für ein Wasserstoffatom oder die Gruppe
— [N(R3)],-R6
R2 für ein Polymer aus 10-600 aneinandergereihten monomeren Gruppen
Figure imgf000061_0002
worin die monomeren Gruppen über Amin (N-C)- oder Amid (NCO)-Bindungen miteinander verbunden sind und falls n = 1 ist, A für eine Hydroxy-Gruppe oder für die Gruppe
R7
Figure imgf000062_0001
im Endglied des Polymers steht oder falls n = 0 ist,
A für ein Wasserstoffatom im Endglied des Polymers steht,
R3 für ein Wasserstoffatom, gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom ein- oder mehrfach unterbrochenes und/oder ein- oder mehrfach durch Hydroxy substituiertes Cι-C4-Alkyl oder die Gruppe -(CH )n-COOH oder
0 β
II .R8
(CH2) -C-N
\
R'
R4 für ein Wasserstoffatom oder die Gruppe
W
I ! OH W
II I II II ιι
- (Q- (CH2)- (CH) — [C-Nff?5)] - [CHOR5)] - (X) - (Y) — (CH2) - (C) - [NflR5)] - (CHj) - (C)- R7
R5 für ein Wasserstoffatom oder ein gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom ein- oder mehrfach unterbrochenes und/oder gegebenenfalls durch eine Hydroxy- und/oder Carboxy-, Sulfono- oder Phosphono- und/oder Cj - C3 - Alkoxy-Gruppe ein- oder mehrfach substituiertes C\ - C1 - Alkyl oder die Gruppe
-C-R11 R6 für die Gruppe
- - ( ΛC_H. .2), (Q- R7
Figure imgf000063_0001
R7 für einen iodierten Benzolring
Figure imgf000063_0002
oder eine Hydroxy-Gruppe steht, wobei im Polymer mindestens 10 iodierte Benzolringe enthalten sind,
R8 für ein Wasserstoffatom, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Hydroxy substituiertes Cj - C4 -Alkyl oder die Gruppe -(CH2)n-COOH,
R9 und R10 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe
— CONR12R13 oder -NR1 COR15 stehen,
R11 ein gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom ein- oder mehrfach unterbrochenes und/oder gegebenenfalls durch eine Hydroxy- und/oder Carboxy-, Sulfono- oder Phosphono- und oder C\ - C3 - Alkoxy-Gruppe ein- oder mehrfach substituiertes C] - C4 - Alkyl, Ri2 und Rl3 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, ein gegebenenfalls durch eine Carbonyl-Gruppe ein- oder mehrfach unterbrochenes und/oder gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Cj^-Alko y, Carboxy-, Sulfo- und/oder Phosphono-Gruppe ein- oder mehrfach substituiertes Cj - C^-Alkyl oder C3-C] -Cycloal yl stehen oder
Rl2 und R13 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls ein Sauerstoffatom oder die Gruppe
\ ^( \ 16 oder N — COR
V
enthalten kann,
R14 für ein Wasserstoffatom oder ein gegebenenfalls durch eine Carbonyl-Gruppe ein- oder mehrfach unterbrochenes und/oder gegebenenfalls durch eine Carboxy-, Sulfono- oder Phosphono-Gruppe und/oder durch eine Hydroxy-Gruppe ein- oder mehrfach substituiertes C! - C12 - Alkyl,
R15 für eine Carboxy-Gruppe oder ein gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom oder eine Carbonyl-Gruppe ein- oder mehrfach unterbrochenes und/oder gegebenenfalls durch eine Hydroxy- und/oder Carboxy-, Sulfono- oder Phosphono- und/oder Cj - C -Alkoxy-Gruppe ein- oder mehrfach substituiertes C^ - Qγi - Alkyl und
R16 für eine Carboxy-Gruppe oder ein gegebenenfalls durch eine Carbonyl-Gruppe ein- oder mehrfach unterbrochenes und/oder gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Ci - C3-Alkoxy, Carboxy-, Sulfono- oder Phosphono-Gruppe ein- oder mehrfach substituiertes Cj - Cγ - Alkyl stehen,
W für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die Gruppe
O O
II II
-S — oder _s —
II o
Y für die Gruppe
Figure imgf000065_0001
a, b, e, g, h, j, k, n und p gleich oder verschieden sind und für 0 oder 1,
d, f, 1, m und q gleich oder verschieden sind und für 0 bis 6 und
c und i gleich oder verschieden sind und für 0 bis 10 stehen
bedeuten, sowie deren Salze mit physiologisch unbedenklichen organischen und anorganischen Basen, Aminosäuren und Aminosäureamiden.
2. Iodhaltige lineare Polyamine und Polyamide der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in der
R1 für die Gruppe
— [N(R3)]a-R6
R2 für ein Polymer aus 10 - 500 aneinandergereihten monomeren Gruppen
Figure imgf000066_0001
worin die monomeren Gruppen über Amin (N-C)- oder Amid (NCO)-Bindungen miteinander verbunden sind und falls n = 1 ist,
A für eine Hydroxy-Gruppe oder für die Gruppe
W OH W O
- <ck (CH2) (CH) — [C-N(R5)]r [CH^5)]^- (X)^- (Y) — (CH2) (C) - [N R5)] - (CH2)r (Q- R7 c f 9 h ι J " P
im Endglied des Polymers steht oder falls n = o ist,
A für ein Wasserstoffatom im Endglied des Polymers steht,
R3 für ein Wasserstoffatom, gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom und- oder mehrfach unterbrochenes und/oder ein- oder mehrfach durch Hydroxy substituiertes Cι-C4-Alkyl oder die Gruppe -(CH2)n-COOH,
R4 für ein Wasserstoffatom oder die Gruppe
R7
Figure imgf000066_0002
ERSÄTZBLATT (REGEL 26) R5 für ein Wasserstoffatom oder ein gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom ein- oder mehrfach unterbrochenes und oder gegebenenfalls durch eine Hydroxy- und/oder Carboxy-, Sulfono- oder Phosphono- und/oder C\ - C3 - Alkoxy-Gruppe ein- oder mehrfach substituiertes C\ - C12 - Alkyl oder die Gruppe
11
-C— R
R6 für die Gruppe
Figure imgf000067_0001
R7 für einen iodierten Benzolring
Figure imgf000067_0002
oder eine Hydroxy-Gruppe steht, wobei im Polymer mindestens 10 iodierte Benzolringe enthalten sind,
R9 und R10 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe
— CONR12R13 oder -NR1 COR15 stehen,
R11 ein gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom ein- oder mehrfach unterbrochenes und/oder gegebenenfalls durch eine Hydroxy- und/oder Carboxy-, Sulfono- oder Phosphono- und/oder Cj - C3 - Alkoxy-Gruppe ein- oder mehrfach substituiertes Cj - C4 - Alkyl, R12 und R13 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, ein gegebenenfalls durch eine Carbonyl-Gruppe ein- oder mehrfach unterbrochenes und/oder gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, C1-C3-Alkoxy, Carboxy-, Sulfo- und/oder Phosphono-Gruppe ein- oder mehrfach substituiertes Ci - C12-Alkyl oder C3-C12-Cycloalkyl stehen oder
R12 und R13 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls ein Sauerstoffatom oder die Gruppe
Figure imgf000068_0001
enthalten kann,
R14 für ein Wasserstoffatom oder ein gegebenenfalls durch eine Carbonyl-Gruppe ein- oder mehrfach unterbrochenes und/oder gegebenenfalls durch eine Carboxy-, Sulfono- oder Phosphono-Gruppe und/oder durch eine Hydroxy-Gruppe ein- oder mehrfach substituiertes Cj - C12 - Alkyl,
R15 für eine Carboxy-Gruppe oder ein gegebenenfalls durch ein Sauerstoff atom oder eine Carbonyl-Gruppe ein- oder mehrfach unterbrochenes und/oder gegebenenfalls durch eine Hydroxy- und/oder Carboxy-, Sulfono- oder Phosphono- und/oder Cj - C3-Alkoxy-Gruppe ein- oder mehrfach substituiertes Cj - C12 - Alkyl und
R16 für eine Carboxy-Gruppe oder ein gegebenenfalls durch eine Carbonyl-Gruppe ein- oder mehrfach unterbrochenes und/oder gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Cj - C3-Alkoxy, Carboxy-, Sulfono- oder Phosphono-Gruppe ein- oder mehrfach substituiertes C1 - C12 - Alkyl stehen,
W für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom,
X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die Gruppe O O
II II
_S — oder _s —
II o
Y für die Gruppe
Figure imgf000069_0001
a, b, e, g, h, j, k, n und p gleich oder verschieden sind und für 0 oder 1,
d, f, 1, m und q gleich oder verschieden sind und für 0 bis 6 und
c und i gleich oder verschieden sind und für 0 bis 10 stehen,
bedeuten, sowie deren Salze mit physiologisch unbedenklichen organischen und anorganischen Basen, Aminosäuren und Aminosäureamiden.
3. Iodhaltige lineare Polyamine und Polyamide der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 und 2, in der
R1 für die Gruppe
H P H Q H oder
-N -C -R7 , -C-OH , _N _c _N _R7
H O 0
I II II
-N -C -(CH2) m-O -(CH2)m-C -OH oder
H O 0 i II ιι
-N -C — (CH2)m— C -OH
R2 für ein Polymer aus 20 - 200 aneinandergereihten monomeren Gruppen
Figure imgf000070_0001
worin die monomeren Gruppen über Amin (N-C)- oder Amid (NCO)-Bindungen miteinander verbunden sind und falls n = 1 ist,
A für eine Hydroxy-Gruppe im Endglied des Polymers steht oder falls n = 0 ist, A für ein Wasserstoffatom im Endglied des Polymers steht,
R3 und R4 für ein Wasserstoffatom,
R7 für einen iodierten Benzolring
Figure imgf000071_0001
oder eine Hydroxy-Gruppe steht, wobei im Polymer mindestens 10 iodierte Benzolringe enthalten sind,
R9 und R10 jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe
_>12 „13
— CONR"R10 oder — NR1 144C, OR ,15 stehen,
R12 und R13 unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, ein gegebenenfalls durch eine Carbonyl-Gruppe ein- oder mehrfach unterbrochenes und/oder gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, C -C3-Alkoxy, Carboxy-, Sulfo- und/oder Phosphono-Gruppe ein- oder mehrfach substituiertes C^ - Ci2- lkyl oder C3-Cj -Cycloalkyl steht oder
R12 und R13 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen Ring bilden, der gegebenenfalls ein Sauerstoffatom oder die Gruppe
Figure imgf000071_0002
enthalten kann, R14 für ein Wasserstoffatom oder ein gegebenenfalls durch eine Carbonyl-Gruppe ein- oder mehrfach unterbrochenes und/oder gegebenenfalls durch eine Carboxy-, Sulfono- oder Phosphono-Gruppe und/oder durch eine Hydroxy-Gruppe ein- oder mehrfach substituiertes C! - C12 - Alkyl,
R15 für eine Carboxy-Gruppe oder ein gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom oder eine Carbonyl-Gruppe ein- oder mehrfach unterbrochenes und/oder gegebenenfalls durch eine Hydroxy- und/oder Carboxy-, Sulfono- oder Phosphono- und/oder C^ - C3-Alkoxy- Gruppe ein- oder mehrfach substituiertes O - C^2 * Alkyl und
R16 für eine Carboxy-Gruppe oder ein gegebenenfalls durch eine Carbonyl-Gruppe ein- oder mehrfach unterbrochenes und/oder gegebenenfalls durch eine Hydroxy-, Cι - C3-Alkoxy, Carboxy-, Sulfono- oder Phosphono-Gruppe ein- oder mehrfach substituiertes C - Cγi - Alkyl stehen,
n für 0 oder 1 und
m und q gleich oder verschieden sind und für 0 bis 6 stehen,
bedeuten, sowie deren Salze mit physiologisch unbedenklichen organischen und anorganischen Basen, Aminosäuren und Aminosäureamiden.
Iodhaltige lineare Polyamine und Polyamide gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß in den linearen Polyaminen und Polyamiden mindestens 10 höchstens 200 Reste
Figure imgf000072_0001
enthalten sind. 5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man lineare Polymere der allgemeinen Formel Ia
O
II
H— N CH - (CH2 2)'q c- (Ia),
(CH2)m z
in der R3, m, n und q die unter der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben und Z für eine Hydroxy- oder Aminogruppe oder für die Gruppe
-C — OH steht und
Q für die Gruppe
Figure imgf000073_0001
steht, in der R3, m, n und q die unter der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben und Z für eine Hydroxy- oder Aminogruppe oder die Gruppe
OH steht und B für eine Hydroxy- oder Aminogruppe steht oder falls n = 0 ist, B für ein Wasserstoffatom im Endglied des Polymers steht, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II
R? (II),
in der R7 die unter der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen hat und
L für eine Carbonyl-, Thiocarbonyl- oder -aktivierte Carbonylgruppe oder eine Gruppe -CR17 = CHR18 steht, in der R17 und R18 unabhängig voneinander für ein Wasser¬ stoffatom oder eine Methylgruppe stehen,
wobei die in der allgemeinen Formel Ia und II gegebenenfalls enthaltenen Carboxy- und Hydroxygruppen in geschützter Form vorliegen können, umsetzt und anschließend gegebenenfalls noch vorhandene freie Aminogruppen mit einem den Rest
-(CO)r-U-COOH einführenden Reagenz acyliert oder alkyliert, wobei r für 0 oder 1 und U für eine direkte Bindung oder eine Alkylenkette mit bis zu 6 C-Atomen, die gegebenenfalls durch 1 - 2 Sauerstoffatome unterbrochen und/oder gegebenenfalls durch 1 - 4 Hydroxygruppen substituiert ist, stehen.
6. Kontrastmittel, enthaltend mindestens ein iodhaltiges lineares Polyamin oder Polyamid, gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, in einem physiologisch verträglichen Medium, gegebenenfalls mit in der Galenik üblichen Zusätzen.
7. Verwendung von mindestens einem iodhaltigen linearen Polyamin oder Polyamid, gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, zur Herstellung von Mitteln für die Röntgen-Diagnostik.
8. Verwendung von mindestens einem iodhaltigen linearen Polyamin oder Polyamid, gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, zur Herstellung von Mitteln für die Röntgen-Diagnostik von Gefäßerkrankungen. 9. Verwendung von mindestens einem iodhaltigen linearen Polyamin oder Polyamid, gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, zur Herstellung von Mitteln für die Röntgen-Diagnostik von Perfusionsstörungen.
10. Verwendung von mindestens einem iodhaltigen linearen Polyamin oder Polyamid, gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, zur Herstellung von Mitteln für die Mammographie.
11. Verwendung von mindestens einem iodhaltigen linearen Polyamin oder Polyamid, gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, zur Herstellung von Mitteln für die Tumordiagnostik.
12. Verwendung von mindestens einem iodhaltigen linearen Polyamin oder Polyamid, gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, zur Herstellung von Mitteln für die Lymphographie
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