DE10214217A1 - Kaskadenpolymere mit hydrophilen lodaromaten - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft die in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstände, das heißt, neue iodhaltige dendrimere Polymere, diese Verbindungen enthaltende Mittel, die Verwendung der polymeren Verbindungen als Kontrastmittel sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Mittel.

Description

• Die Erfindung betrifft die in den Patentansprüchen gekennzeichneten Gegenstände, das heißt neue iodhaltige dendrimere Polymere, diese Verbindungen enthaltende Mittel, die Verwendung der polymeren Verbindungen als Kontrastmittel sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Mittel.
• Röntgenkontrastmittel sind unentbehrliche Hilfsmittel bei der Diagnose zahlreicher Erkrankungen wie z. B. von atherosklerotischen Gefäßprozessen, Tumoren, Infarkten, Erkrankungen der Nieren und ableitenden Harnwege und Perfusionsstörungen, z. B. am Herzen (Ischämie, sowie Entzündungen).
• Die Anforderungen, die an derartige Kontrastmittel zu stellen sind, betreffen vor allem:
  
• a) eine ausreichend hohe Iodkonzentration der verwendeten Lösung. Von ihr hängt - solange das Mittel nicht verdünnt wird - die Röntgendichte eines Kontrastmittels als einzigem Parameter ab. Das ist insbesondere in der Angiographie der Fall, wenn das Kontrastmittel mit hoher Geschwindigkeit über Katheter in Blutgefäße injiziert wird und damit das Blut verdrängt.
  Bei einer Reihe von anderen Untersuchungen sind hochkonzentrierte Lösungen von Kontrastmitteln erwünscht, wenn z. B. die Verdünnung im Körper sonst zu stark wird (Injektion in die Herzkammern, die Aorta oder bei der intravenösen digitalen Substraktionsangiographie) oder bei ungünstigen Aufnahmebedingungen.
• b) die Chemotoxizität, eine inhärente Eigenschaft der Kontrastmittellösungen, die unter anderem verknüpft ist mit der Lipophilie der Moleküle, deren Proteinaffinität und Elektronendichte. Sie äußert sich bei der klinischen Anwendung durch das Auftreten von Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen, von bestimmten Kreislaufreaktionen, Urticaria, Bronchospasmus und anderen Symptomen bis hin zum Schock oder Tod. Pharmakologisch sind chemotoxische Effekte z. B. als LD₅₀ nach intravenöser Injektion meßbar.
• c) die Viskosität, eine Größe, die für die praktische Anwendung der Kontrastmittel wichtig ist, z. B. wenn größere Volumina (30-100 ml) hochkonzentrierter viskoser Lösungen rasch injiziert werden sollen. Außer der schlechten Injizierbarkeit haben höher viskose Kontrastmittel auch den Nachteil schlechter Mischbarkeit mit Blut und der Behinderung der Passage durch Kapillaren, z. B. in der Lunge.
• d) die Osmolalität der Kontrastmittellösungen. Im Falle der Applikation von stark hypertonen Lösungen wird Wasser aus den Zellen getrieben, wodurch Zellmembranen zerstört werden und der Elektrolythaushalt gestört wird. Dies kann eine große Zahl von zum Teil schwerwiegenden Nebenwirkungen, wie z. B. Blutdruckabfall, Bradykardie bis hin zum Herzstillstand, Störungen der Blut-Gehirn-Schranke, Gefäßschmerzen verursachen.
• e) eine Löslichkeit, die für die praktische Anwendung der Kontrastmittel bei physiologischen pH-Werten in Wasser ausreichend hoch sein muß, ohne dabei jedoch gleichzeitig Verträglichkeit und Iodgehalt des Moleküls zu stark zu beeinträchtigen.
• f) eine chemische Stabilität der Kontrastmittellösungen, die eine Hitzesterilisierung erlaubt, sowie eine Lagerfähigkeit von mindestens 24 Monaten.
• Für die Darstellung von Blutgefäßen sind Röntgenkontrastmittel wünschenswert, die sich ausschließlich im vasalen Raum verteilen. Die bisher für die Angiographie verwendeten Kontrastmittel haben den Nachteil, daß sie den Vasalraum zu rasch verlassen, weil sie klein und hydrophil sind und sich im Extrazellulärraum verteilen können. Es besteht daher ein Bedarf für blood-pool- agents (Perfusionsagentien), die es ermöglichen, nach systemischer Applikation mit Hilfe der Röntgenstrahltechnik gut durchblutetes von schlecht durchblutetem Gewebe abzugrenzen, um eine Ischämie zu diagnostizieren.
• Eine weitere Anwendungsmöglichkeit besteht in der Erkennung von Gefäßbereichen mit verringerter oder erhöhter Permeabilität, die z. B. durch Entzündungen oder Tumoren hervorgerufen sein kann, sowie in der Lymphographie und in der Mammographie.
• Versuche, zumindest einen Teil dieser Probleme durch Verwendung von iodierten makromolekularen Kontrastmitteln zu lösen, war bisher nur sehr begrenzt erfolgreich.
• So weisen die in der Internationalen Patentanmeldung WO 88/06162 beschriebenen Dextranderivate eine breite Molmassenverteilung und verbunden damit eine unvollständige Ausscheidung sowie eine unzureichende Verträglichkeit auf.
• Die in der Internationalen Patentanmeldung WO 93/10824 offenbarten iodhaltigen Polyamine sind in Wasser nicht sehr gut löslich und zudem relativ schlecht verträglich.
• Es bestand daher die Aufgabe, neue Röntgenkontrastmittel vor allem zur Erkennung und Lokalisierung von Gefäßkrankheiten, die die genannten Nachteile nicht besitzen, zur Verfügung zu stellen. Diese Aufgabe wird durch die vorliegende Erfindung gelöst.
• Es wurde nun gefunden, daß sich iodhaltige dendrimere Polymere, die einen stickstoffhaltigen Kern und hydrophile Triiodaromaten enthaltende und aliphatische Carboxy- und Amidogruppen tragende bildgebende Reste aufweisen, überraschenderweise hervorragend zur Herstellung von Röntgenkontrastmittel eignen, ohne die genannten Nachteile zu haben; besonders zeichnen sich die neuen Verbindungen durch ihre sehr hohe Ausscheidungsrate aus.
• Unter Dendrimeren versteht man hochverzweigte Makromoleküle, die durch sukzessive Reaktionen von polyfunktionellen Monomeren mit einem zentralen Baustein gebildet werden, so daß die Anzahl der Endgruppen geometrisch ansteigt. Dabei lassen sich das Molekulargewicht, der Grad der Verzweigung und die Natur der Endgruppen breit variieren.
• Allgemeine Übersichten zu Dendrimeren finden sich in:
  
• - Chem. Rev. Vol. 99, 1665-1688 (1999)
• - Chemie in unserer Zeit 75-85 (1996)
• - Monographie: Dendritic Molecules: Concepts, Syntheses, perspectives, Eds.: G.R. Newkome, C.N. Moorefield, F. Vögtle, VCH Weinheim (1996).
• Die Synthese der in dieser Erfindung im experimentellen Teil verwendeten Poly(propylenamin)-Dendrimere (POPAMs) wird z. B. beschrieben in Angew. Chemie 103, 1370-1372 (1993) und in Macromol. Symp. 77, 51-62 (1994). Anwendungen von Dendrimeren in der Diagnostik werden beschrieben in Top. Curr. Chem., Vol. 210 (2000).
• Die POPAM-Dendrimere sind kommerziell erhältlich (z. B. vom Hersteller DSM in den Niederlanden, ASTRAMOL®). Sie enthalten an der Molekülperipherie z. B. 8, 16, 32, 64 oder 128 primäre Aminogruppen, die zum Anknüpfen von Kontrastmittelsäuren geeignet sind. Sie werden abgekürzt als DSM-(PA)_x bezeichnet, wobei x die Anzahl der primären Aminogruppen des Dendrimers angibt und 8, 16, 32, 64 oder 128 bedeuten kann.
• Die Aufgabe der Erfindung wird mit den iodhaltigen dendrimeren Polymeren der allgemeinen Formel I gemäß der Patentansprüche gelöst,
  
  P - (K)_m (I)
  
  worin
  P für ein m Aminogruppen enthaltendes dendritisches POPAM-Polymer mit endständigen primären Aminogruppen, dessen Zweige aus Vinylcyanid- Einheiten hergestellt sind, und jede Aminogruppe um ein H-Atom vermindert ist,
  m jeweils für die ganzen Zahlen 4-128 und
  K für eine Trüodaromaten enthaltende Signalgruppe stehen.
• Das für P stehende, m Aminogruppen enthaltende Polymer ist ein aus Vinylgruppen-Einheiten hergestelltes Dendrimer wie es in den Patentschriften WO 93/14147, WO 93/12073, WO 95/02008, WO 95/20619, WO 96/02588, EP 684044, EP 672703 und US 5,530,092 beschrieben wird, wobei die repetierenden Einheiten 3-Amino-propylen oder 3-Amino-2-methyl-propylen- Gruppen sind. Die Polymere enthalten bevorzugt 16, 32 oder 64 primäre Aminogruppen, an die die signalgebenden Gruppen K kovalent gebunden sind. (siehe Abb. 1) Abb. 1 POPAM (Polypropylenamin-Dendrimer, ASTRAMOL® von DSM) mit 64 primären Aminogruppen Kurzbezeichnung: DSM-(PA)₆₄
  
  
• Die signalgebende Gruppe K ist ein Triiodaromat der allgemeinen Formel II.
  
  
  L bedeutet eine geradkettige, verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Kohlenstoffkette mit 1-15 C-Atomen, die unterbrochen sein kann durch 1-5 Sauerstoffatome, 1-3 Schwefelatome, 1-5 Sulfonylgruppen und sie kann gegebenenfalls substituiert sein mit 1-6 Hydroxygruppen oder 1-3 -(CH₂)_p- CO₂H-Gruppen, wobei p für die Zahlen von 0-10 steht,
  R¹ bedeutet ein Wasserstoffatom oder die Gruppe -(CH₂)_q-CO₂H, wobei q für die Zahlen von 1-10 steht,
  wobei weiterhin
  X OH, -O^-Na⁺, -O^-Meglumin⁺ oder NR²R³ darstellt
  Y OH, -O^-Na⁺, -O^-Meglumin⁺ oder NR⁴R⁵ darstellt,
  wobei
  R², R³, R⁴, R⁵ gleich oder verschieden voneinander sein können, Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₂₀-Alkylgruppe darstellen, wobei die Alkylgruppe durch 1-6 Sauerstoffatome unterbrochen und/oder durch 1-6 Hydroxygruppen substituiert sein kann oder die Reste R² und R³ sowie R⁴ und R⁵ mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls mit 1-3 Hydroxygruppen substituiert sein kann.
• Von den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind solche bevorzugt bei denen L die folgende Bedeutung hat:
  -CH₂CH₂-
  -CH₂CH₂CH₂-
  -CH₂-O-CH₂-
  -CH₂CH(OH)CH₂-
  -CH₂-O-CH₂CH₂-O-CH₂-
  sowie R¹ die folgende Bedeutung hat:
  -H
  -CH₂COOH
  -CH₂CH₂COOH
  sowie X und Y identisch sind und die folgenden Gruppen bedeuten:
  -N(CH₃)-CH₂-CH(OH)-CH₂OH
  -N[CH₂-CH(OH)-CH₂OH]₂
  -NH-CH₂-CH(OH)-CH₂OH
  -NH-CH(CH₂OH)₂
  -N(CH₃)-CH₂-CH(OH)-CH(OH)-CH(OH)-CH(OH)-CH₂OH
  -NH-CH₂-CH(OH)-CH(OH)-CH(OH)-CH(OH)-CH₂OH
  Sowie X und Y nicht identisch sind und X die folgende Bedeutung hat
  -N[CHrCH(OH)-CH₂OH]₂
  -NH-CH₂-CH(OH)-CH₂OH
  -NH-CH(CH₂OH)₂
  und Y die Gruppe -N(CH₃)-CHrCH(OH)-CH₂OH bedeutet.
• Die aciden Wasserstoffatome, die ggf. in den erfindungsgemäßen Substanzen enthalten sind können ganz oder teilweise durch Kationen von anorganischen und/oder organischen Basen, Aminosäuren oder Aminosäureamiden ersetzt sein. Geeignete Kationen anorganischer Basen sind z. B. das Lithium-, das Kalium-, das Calcium-, das Magnesium- und insbesondere das Natriumkation.
• Geeignete Kationen organischer Basen sind unter anderem solche von primären, sekundären oder tertiären Aminen, wie z. B. Ethanolamin, Diethanolamin, Morpholin, Glucamin, N,N-Dimethylglucamin und insbesondere N-Methylglucamin. Geeignete Kationen von Aminosäuren sind z. B. die des Lysins, des Arginins und des Omithins sowie die Amide ansonsten saurer oder neutraler Aminosäuren.
• Die erfindungsgemäßen Substanzen weisen die eingangs geschilderten gewünschten Eigenschaften auf. Sie enthalten die für ihre Verwendung als Röntgenkontrastmittel benötigte Anzahl von Trijodaromaten. Sie verteilen sich nur im vasalen Raum und können daher diesen mit Hilfe der Röntgendiagnostik markieren.
• Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind pharmazeutische Mittel, die mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten.
• Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung dieser Mittel, das dadurch gekennzeichnet ist, daß die erfindungsgemäßen Substanzen mit den in der Galenik üblichen Zusätzen und Stabilisatoren in eine für die enterale bzw. parenterale Applikation geeignete Form gebracht wird. Die pharmazeutische Zubereitung kann im allgemeinen beliebig den spezifischen Bedürfnissen des Verwenders angepaßt werden. Die Konzentration der neuen Röntgenkontrastmittel richtet sich ganz nach der röntgendiagnostischen Methode. Der Iodgehalt der neuen Röntgenkontrastmittel liegt üblicherweise im Bereich zwischen 50 bis 450 mg/ml, vorzugsweise zwischen 70 und 200 mg/ml.
• Die Herstellung der erfindungsgemäßen iodhaltigen dendritischen Polymere erfolgt dadurch, daß man Polymere der allgemeinen Formel I, wobei P ein dendritisches Polymer mit m endständigen primären Aminogruppen bedeutet, mit einem aktivierten Säurederivat der allgemeinen Formel III
  
  
  wobei L, X und Y die oben angegebene Bedeutung haben und freie Hydroxylgruppen ggf. geschützt sind, und W ein Chlor-, Brom- oder Iodatom oder gemeinsam mit der benachbarten Carbonylgruppe ein gemischtes Anhydrid bedeuten
  R¹' ein Wasserstoffatom oder die Gruppe -(CH₂)_qCO₂R⁶ bedeuten, wobei q die o. a. Bedeutung hat und R⁶ für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-10 C-Atomen steht, umsetzt und ggf. vorhandene Schutzgruppen entfernt.
• Die Verbindungen der allgemeinen Formel III erhält man aus Verbindungen der allgemeinen Formel IV, wobei L, X, Y und R¹' die oben angegebene Bedeutung haben und freie Hydroxylgruppen ggf. geschützt sind.
  
  
  
• Verbindungen der allgemeinen Formel IV erhält man durch saure Spaltung der tert-Butylesterfunktion in Verbindungen der allgemeinen Formel V
  
  
  wobei L, X, Y und R¹' die oben angegebene Bedeutung haben.
• Soll in V R¹' die Gruppe -(CH₂)_qCO₂R⁶ bedeuten, so werden die Produkte mit R^1' = H mit Alkylierungsmitteln der Formel Z -(CH₂)_qCO₂R⁶ umgesetzt, wobei Z für Cl, Br, I, -OMs oder -OTs steht und R⁶ die oben angegebene Bedeutung hat.
• Die Verbindungen der allgemeinen Formel V erhält man durch Umsetzung eines aromatischen Amins der allgemeinen Formel VI mit einem Säurechlorid der allgemeinen Formel VII.
  
  
  
• Die Substanzen der allgemeinen Formel VI sind bekannt. Ihre Herstellung wird in J. Org. Chem. Vol. 59, 1344-1350 (1994) beschrieben. Die Substanzen der allgemeinen Formel VII sind ebenfalls bekannt. Ihre Herstellung wird exemplarisch im experimentellen Teil beschrieben.
• Als Beispiele für eine aktivierte Säuregruppe seien genannt Anhydrid, p- Nitrophenylester, Lacton und Säurechlorid. Diese synthetischen Methoden sind dem Fachmann bekannt.
• Als Säureschutzgruppen kommen niedere Alkylgruppen, z. B. die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, n-Butyl-, tert-Butyl- sowie Trialkylsilylgruppen in Frage.
• Die Abspaltung der Schutzgruppen erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Verfahren [siehe z. B. E. Wünsch, Methoden der Org. Chemie (Houben Weyl), Bd. XV/1, 4. Auflage 1974, S. 315 ff], beispielsweise durch Hydrolyse, alkalische Verseifung der Ester mit Alkali in wässrig-alkoholischer Lösung bei Temperaturen von 0 bis 50°C, saure Verseifung mit Mineralsäuren oder im Fall von tert-Butylestern mit Hilfe von Trifluoressigsäure.
• Als Hydroxyschutzgruppen kommen z. B. die Benzyl-, 4-Methoxybenzyl-, 4-Nitro-benzyl-, Trityl-, Diphenylmethyl-, Trimethylsilyl-, Dimethyl-tert-butyl-silyl- oder Diphenyl-tert-butyl-silylgruppe in Frage.
• Die Hydroxygruppen können z. B. auch als THP-Ether, α-Alkoxyethylether, MEM-Ether oder als Ester mit aromatischen oder aliphatischen Carbonsäuren, wie z. B. Essigsäure oder Benzoesäure vorliegen. Im Falle von Polyolen können die Hydroxygruppen auch in Form von Ketalen mit z. B. Aceton, Acetaldehyd, Cyclohexanon oder Benzaldehyd geschützt sein.
• Die Hydroxyschutzgruppen können nach den dem Fachmann bekannten Literaturmethoden, z. B. durch Hydrogenolyse, reduktive Spaltung mit Lithium in fl. Ammoniak, Säurebehandlung der Ether und Ketale oder Alkalibehandlung der Ester freigesetzt werden (siehe z. B. "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, John Wiley & Sons, 1981).
• Die verschiedenen Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Polymere sowie die dafür benötigten Ausgangssubstanzen sind dem Fachmann prinzipiell bekannt. Sie beruhen auf der Umsetzung der endständigen primären Aminogruppen der jeweils gewünschten Generation eines Dendrimers P mit der funktionellen Gruppe W eines Triiodaromaten der allgemeinen Formel III. Die Acylierungen der terminalen Aminogruppe der Polymere P mit Iodaromaten, die einen Säurehalogenid-Substituenten enthalten, werden nach den dem Fachmann bekannten Verfahren, z. B. analog der Vorschrift in EP 0015867 vorgenommen. Die Umsetzung wird im allgemeinen in polaren aprotischen Lösungsmitteln wie z. B. DMF, DMA, bzw. in Gemischen von polaren aprotischen Lösungsmitteln mit Wasser, in Gegenwart eines Säurefängers, wie z. B. ein tert-Amin (z. B. Triethylamin, Trimethylamin, N,N- Dimethylaminopyridin, 1,5.Diazabicyclo[4.3.0]nonen-5 (DBN), 1,5- Diazabicyclo[5.4.0]undecen-5 (DBU), Alkali-, Erdalkalicarbonat-, hydrogencarbonat oder -hydroxid (z. B. Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Lithiumhydroxid, Kaliumhydroxid) bei Temperaturen zwischen 0-120°C, vorzugsweise 20-80°C durchgeführt.
• Die resultierenden Mittel werden anschließend gewünschtenfalls hitzesterilisiert. Sie werden in Abhängigkeit des Iodgehalts und der verwendeten röntgendiagnostischen Methode oder Fragestellung in der Regel in einer Dosis von 30 bis 2000 mg Iod/kg Körpergewicht angewendet.
• Die Anwendung der wässrigen Röntgenkontrastmittellösungen kann enteral oder parenteral, so oral, rektal, intravenös, intraarteriell, intravasal, intracutan, subcutan (Lymphographie), subarachnoidal (Myelographie) erfolgen.
• Geeignete Zusätze sind beispielsweise physiologisch unbedenkliche Puffer (wie z. B. Tromethamin, Bicarbonat, Phosphat, Citrat), Stabilisatoren (wie z. B. Alkalisalze der DTPA, Na-EDTA, CaNa₂-EDTA), oder falls erforderlich Elektrolyte (wie z. B. Natriumchlorid) oder Antioxidantien (wie z. B. Ascorbinsäure) oder auch Substanzen zur Anpassung der Osmolalität (wie z. B. Mannit oder Glucose).
• Sind für die enterale Verabreichung oder andere Zwecke Suspensionen oder Lösungen der erfindungsgemäßen Mittel in Wasser oder physiologischer Salzlösung erwünscht, werden sie mit einem oder mehreren in der Galenik üblichen Hilfsstoffe (z. B. Methylcellulose, Lactose, Mannit) und/oder Tensiden (z. B. Lecithine, Tweens®, Myrj® und/oder Aromastoffen zur Geschmackskorrektur (z. B. ätherischen Ölen) gemischt.
• Die nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindungsgegenstände, ohne sie auf diese zu beschränken. Experimenteller Teil Beispiel 1 Herstellung des Konjugats von DSM-(PA)₆₄ mit [[3,5-Bis-(2,3-dihdroxypropylcarbamoyl)-2,4,6-triiod-phenyl]-(2-carboxymethoxy-acetyl)-amino]- essigsäure
  
  
1a) Diglykolsäure-mono-tert-butylester
• 60.37 g (0.52 mol) Diglycolsäureanhydrid und 6.45 g (0.052 mol) DMAP wurden 16 h in 200 ml (156 g, 2.10 mol) tert-Butanol refluxiert. Das Lösemittel wurde im Vakuum entfernt und das ölige Rohprodukt in Dichlormethan aufgenommen. Mit einer 1 M NaHSO₄-Lösung wurde extrahiert und die organische Phase über Na₂SO₄ getrocknet. 77.2 g (0.41 mol; 78%) Diglycolsäure-mono-tert-butylester wurden in Form eines blassgelben Öls erhalten, das nach einigen Tagen zu einem farblosen Feststoff erstarrte.
  ¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) 1.5 [s, 9H, OC(CH₃)₃], 4.13 [s, 2H, OCH₂C(O)], 4.27 [s, 2H, OCH₂C(O)], 10.11 [br, 1H, COOH]
  MS (Cl) m/z (%): 208 (100) [M+NH₄ ⁺]⁺, 191 (22) [M⁺+H]⁺, 152 (90) [M+NH₄- C₄H₉]⁺, 135 (4) [M-C₄H₉]⁺
1b) Diglycolsäure-mono-tert.-butylesterchlorid
• 9,3 ml (110 mmol) Oxalylchlorid gelöst in 30 ml Dichlormethan wurden bei 0°C langsam zu einer Lösung aus 17,47 g (91.86 mmol) aus Diglycolsäure-monotert.-butylester in 20 ml Dichlormethan gegeben. Nach Zusatz von 10 Tropfen DMF p. a. wurde 2.5 h gerührt. Das Rohprodukt wurde anschließend ohne Aufarbeitung umgesetzt. 1c) {[3,5-Bis-(2,3-diacetyloxy-propylcarbamoyl)-2,4,6-triiod-phenylcarbamoyl]- methoxy}-essigsäure-tert-butylester
  
  
• Bei 0°C wurde eine Lösung aus 40.22g (46 mmol) 5-Amino-N,N'-bis[2,3- bis(acetyloxy)propyl]-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarboxamid (J Org. Chem. Vol. 59, S. 1348, 1994) in 100 ml DMA zu dem Rohprodukt von Diglycolsäure-mono-tertbutylesterchlorid (91.86 mmol) gegeben. In der Kälte wurde 2 h, danach weitere 36 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittelgemisch wurde im Vakuum entfernt und das gelbe ölige Rohprodukt säulenchromatographisch gereinigt (EtOAc/Hexan 4 : 1). 32.8 g (31 mmol, 34%) der Titelverbindung wurden als blassgelber kristalliner Feststoff erhalten.
  TLC R_f 0.12 (EtOAc/Hexan 3 : 1).
  ¹H-NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 1.46 [d, 9H, OC(CH₃)₃], 2.05 [s, 12H, OC(O)CH₃], 2.6 [m, 4H, NHCH₂CH], 3.46 [m, 4H, NCH₂CH] 4.20 [d, 4H, (O)CCH₂OCH₂C(O)], 4.33 [m, 4H, CHCH₂OAc], 5.11 [m, 2H, CH(OAc)CH₂OAc], 8.80 [m, 1H, ArC(O)NH], 8.93 [m, 1H, ArC(O)NH], 10.06 [s, 1H, ArNHC(O)]
  MS (ESI): m/z (%) 1046 (64) [M+H]⁺, 990 (57) [M-C₄H₉]⁺ 1d) [[3,5-Bis-(2,3-diacetyloxy-propylcarbamoyl)-2,4, 6-triiod-phenyl]-(2-tert- butoxycarbonylmethoxy-acetyl)-amino]-essigsäure-ethylester
  
  
• Zu einer Lösung von 32.84 g (31.42 mmol) des nach Beispiel 1c erhaltenen Produkts in 30 ml DMF wurden bei Raumtemperatur 5.21 g (37.70 mmol) K₂CO₃ und 4.17 ml (37.70 mol) Bromessigsäurethylester zugefügt und der Ansatz anschließend 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Da noch immer Ausgangsmaterial vorhanden war, wurde nochmals für die Dauer von 4 h bei 40°C gerührt. Anschließend wurde filtriert und die klare, hellgelbe Lösung im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde in wenig EtOAc aufgenommen und chromatographisch gereinigt (EtOAc/Hexan 1 : 1). Es wurden 20.1 g (17.77 mmol, 57%) der Titelverbindung erhalten.
  TLC R_f 0.16 (EtOAc/Hexan 3 : 1).
  ¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) 1.30 [dt, 3H, ³J = 7.5 Hz, OCH₂CH₃], 1.46 [d, 9H, OC(CH₃)₃], 2.10 [s, 12H, OC(O)CH₃], 3.57 [m, 4H, NHCH₂CH], 3.84 [m, 2H, ArNCH₂C(O)], 4.06 [m, 4H, (O)CCH₂OCH₂C(O)], 4.23 [m, 4H, OCH₂CH₃, CHCH₂OAc], 4.42 [m, 2H, CHCH₂OAc], 5.27 [m, 2H, CH(OAc)CH₂OAc], 6.21 [br, 1H, ArC(O)NH], 6.65 [br, 1H, ArC(O)NH]
  MS (ESI): m/z (%) 1132 (100) [M+H]⁺, 1076 (27) [M-C₄H₉]⁺ 1e) [[3,5-Bis-(2,3-diacetyloxy-propylcarbamoyl)-2,4,6-triiod-phenyl]-(2- carboxymethoxy-acetyl)-amino-essigsäure-ethylester
  
  
• 11.04 g (9.76 mmol) der nach Beispiel 1d) erhaltenen Substanz wurden in 50 ml Dichlormethan gelöst, mit 25 ml TFA versetzt und 16 h gerührt. Dichlormethan und TFA wurden am Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand anschließend dreimal mit 40 ml Toluol behandelt und zur Trockene eingeengt. Es wurden 11.1 g (9.76 mmol, 100%) der Titelverbindung als farbloser Feststoff erhalten.
  TLC R_f 0.72 (MeOH).
  ¹H-NMR (CDCl₃): δ (ppm) 1.28 [t, 3H, ³J = 7.5 Hz, OCH₂CH₃], 2.11 [s, 12H, OC(O)CH₃], 3.62 [m, 2H, NHCH₂CH], 3.81 [m, 2H, NHCH₂CH], 3.99 [s, 2H, ArNCH₂C(O)], 4.21 [m, 8H, (O)CCH₂OCH₂C(O), OCH₂CH₃, CHCH₂OAc], 4.43 [m, 2H, CHCH₂OAc], 5.26 [m, 2H, CH(OAc)CH₂OAc], 8.30 [br, 2H, ArC(O)NH]
  MS (FAB): m/z (%) 1076 (100) [M+H]⁺, 1016 (10) [M-C₂H₄O₂]⁺, 950 (15) [M-I]⁺ 1f) [[3,5-Bis-(2,3-diacetyloxy-propylcarbamoyl)-2,4,6-triiod-phenyl]-(2- chlorocarbonylmethoxy-acetyl)-amino]-essigsäure-ethylester
  
  
• In 100 ml Dichlormethan wurden 11.1 g (9.76 mmol) der nach Beispiel 1e erhaltenen Substanz gelöst und anschließend im Eisbad auf 0°C gekühlt. Zu der klaren, blassgelben Lösung wurden 1.07 ml (12.69 mmol) Oxalylchlorid und 10 Tropfen DMF gegeben. Es wurde eine Stunde im Eisbad und 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand zweimal mit 50 ml Toluol versetzt und zur Trockene eingeengt. 10.62 g (9.71 mmol; 99%) der Titelverbindung wurden als farblose Festsubstanz erhalten.
1g) Konjugat von DSM-(PA)₆₄ mit [[3,5-Bis-(2,3-dihydroxy-propylcarbamoyl)-2,4,6- triiod-phenyl]-(2-carboxymethoxy-acetyl)-amino]-essigsäure
• 0.72 g (0.1 mmol) DSM-(PA)₆₄ wurden zusammen mit 3.4 ml (19.88 mmol) DIPEA in 80 ml DMF p. a. gelöst. Die Lösung wurde im Eisbad auf 0°C gekühlt und danach langsam eine Lösung des nach Beispiel 1f erhaltenen Säurechlorids in 60 ml Dichlormethan zugetropft. Der Ansatz rührte 10d bei RT. Das ausgefallene Diisopropylethylamin-Hydrochlorid wurde abgetrennt und die nun klare gelbe Lösung im Vakuum eingeengt und das Rohprodukt getrocknet. Zur Abspaltung der Acetyl-Schutzgruppen wurde das Primärprodukt in 60 ml Methanol gelöst, mit einer Lösung aus 2.73 g (68.3 mmol) NaOH in 40 ml Wasser versetzt und 14 h bei Raumtemperatur gerührt. Mit 2 N HCl-Lösung wurde neutralisiert, Methanol im Vakuum beseitigt die wässrige Lösung mit 1.5 l bidest. Wasser versetzt. Nun wurde erst membranfiltriert (Nitrocellulose (Fa. Millipore), Porengröße 0,1 µm) anschließend erfolgte die Reinigung durch Ultrafiltration bis zu einer Leitfähigkeit < 10 µS unter Verwendung von Minitan 10000 NMWL(cut-off), regenerierte Cellulose; Lot.-Nr. ROBN 23490. Aus der Gefriertrocknung wurden 4.22 g (0.064 mmol; 64% bezog. auf DSM- (PA)₆₄) der Titelverbindung erhalten.
  berechnet:
  C 31.94; H 3.70; N 7.15; I 39.12;
  gefunden:
  C 31.01; H 3.59; N 6.94; I 38.33.
  H₂O(KF): 2.64 (nicht korrigiert) Beispiel 2 Konjugat von DSM-(PA)₆₄ mit [[3,5-Bis-(2,3-dihdroxy-propylcarbamoyl)-2,4,6- triiod-phenyl]-(2-carboxymethoxy-acetyl)-amino]-essigsäure
  
  2a) 5-Amino-N,N'-bis(methyl)-bis[2,3-bis(acetyloxy)propyl]-2,4,6-triiod-1,3- benzoldicarboxamid
  
  
• 78.12 g (0.743 mol) N-Methylaminopropan-2,3-diol und 103 ml (0.743 mol) NEt₃ wurden in 120 ml DMF vorgelegt. Unter Eiskühlung wurde anschließend eine Lösung aus 201.2 g (0.338 mol) 5-Amino-2,4,6-triiod-1,3-benzoldicarbonsäuredichlorid (J. Org. Chem., Vol. 59, S. 1348, 1994) in 750 ml DMF zugetropft und 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Reaktionsverlauf wurde durch TLC überwacht. Der Triethylammoniumchlorid-Niederschlag wurde durch Filtration entfernt und die rote Lösung am Rotationsverdampfer eingeengt. Das rote ölige Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung eingesetzt.
• Das rote ölige Rohprodukt (0.338 mol) wurde mit 180 ml (2.23 mol) Pyridin und 210.8 ml (2.23 mol) Essigsäureanhydrid versetzt und 5 h refluxiert. Nach dem Abkühlen wurde die rotbraune Lösung in 1 l eisgekühlte 10%-ige HCl gegossen und viermal mit 500 ml Essigsäureethylester extrahiert. Abschließend wurde die wässrige Phase dreimal mit je 250 ml EtOAc zurück extrahiert und die vereinigten Essigsäureethylester-Phasen über Na₂SO₄ getrocknet. Das Lösemittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt, aus dem rotbraunen Öl kristallisierte ein Teil des Produktes aus. Durch Umkristallisation aus Isopropanol konnten zwei kristalline Produkte K1 (52.2 g, 0.058 mol, 17%) und K2 (22.8 g, 0.025 mol, 7.5%) erhalten werden, der größte Teil des Produktes befand sich allerdings noch in der Mutterlauge und wurde durch säulenchromatographische Reinigung (EtOAc/Hexan 3 : 1) gewonnen. Die Ausbeute betrug 183.24 g (0.203 mol, 60%) der Titelverbindung.
  TLC R_f 0.13
  (EtOAc/Hexan 3 : 1).
  ¹H-NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 2.05 [s, 12H, OC(O)CH₃], 2.8 [s, 6H, N(CH₃)CH₂], 2.63 [m, 2H, NHCH₂CH], 3.59 [m, 2H, N(CH₃)CH₂], 3.75 [m, 2H, N(CH₃)CH₂], 4.20 [m, 2H, CHCH₂OAc], 4.39 [m, 2H, CHCH₂OAc], 5.29 [m, 2H, CH(OAc)CH₂], 5.65 [s, 2H, ArNH₂]
  MS (FAB): m/z (%) 902 (89)[M+H]⁺, 842 (65) [M-CH₃COOH]⁺, 776 (13) [M-I]⁺ 2b) ({3, 5-Bis-[(2,3-diacetoxy-propyl)-methyl-carbamoyl]-2,4,6-triiod- phenylcarbamoyl}-methoxy)-essigsäure-tert-butylester
  
  
• Eine Lösung von 15.28 g (0.081 mol) Diglykolsäure-mono-tert-butylester in 200 ml DMA wurde im Eisbad auf 0°C gekühlt und langsam mit 5.88 ml (0.081 mol) SOCl₂ versetzt. Nach dreistündigem Rühren im Eisbad wurden portionsweise 31.2 g (0.035 mol) 5-Amino-N,N'-bis(methyl)-bis[2,3-bis(acetyloxy)propyl]-2,4,6- triiod-1,3-benzoldicarboxamid (Beispiel 2a) in der Kälte zugegeben. Nach langsamem Erwärmen auf Raumtemperatur rührte der Ansatz 48 h. Das Lösemittel wurde im Vakuum beseitigt, das gelbe ölige Rohprodukt in 150 ml EtOAc gelöst und viermal mit je 50 ml 1 M NaHCO₃-Lösung unter heftiger CO₂- Entwicklung extrahiert. Die organische Phase wurde anschließend über Na₂SO₄ getrocknet, eingeengt und chromatographisch aufgereinigt (EtOAc/Hexan 4 : 1). 15.54 g (0.0145 mol, 41.4%) der Titelverbindung wurden als gelber Feststoff gewonnen.
  TLC R_f 0.15 (EtOAc/Hexan 4 : 1).
  ¹H-NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 1.47 [s, 9H, OC(CH₃)3], 2.06 [s, 12H, OC(O)CH₃], 2.81 [d, 6H, N(CH₃)CH₂], 3.7 [m, 4H, N(CH₃)CH₂], 4.21 [m, 6H, (O)CCH₂OCH₂C(O), CHCH₂OAc], 4.49 [m, 2H, CHCH₂OAc], 5.30 [m, 2H, CHCH₂OAc], 10.06 [s, 1H, ArNHC(O)]
  MS (FAB): m/z (%) 1074 (15) [M+H]⁺, 1018 (100) [M-C₄H₉]⁺, 958 (91) [M- C₂H₄O]⁺ 2c) [((3,5-Bis-[(2,3-diacetoxy-propyl)-methyl-carbamoyl]-2,4,6-triiod-phenyl)- ethoxycarbonylmethyl-carbamoyl)-methoxy]-essigsäure-tert-butylester
  
  
• 15.54 g (0.0145 mol) ({3,5-Bis-[(2,3-diacetoxy-propyl)-methyl-carbamoyl]- 2,4,6-triiod-phenylcarbamoyl}-methoxy)-essigsäure-tert-butylester (Beispiel 2b) wurden in 100 ml DMF gelöst und nacheinander 2.61 g (0.0189 mol) K₂CO₃ und 2.1 ml (0.0189 mol) Bromessigsäureethylester dazu gegeben. Der Ansatz rührte 10 h bei 40°C, dann filtrierte man zur Beseitigung des entstandenen KBr und engte die Lösung im Vakuum ein. Der gelbe ölige Rückstand wurde in wenig EtOAc gelöst und säulenchromatographisch gereinigt (EtOAc/Hexan 3 : 1). Es wurden 13.25 g (0.0114 mol, 78.8%) der Titelverbindung erhalten.
  TLC R_f 0.59 (EtOAc).
  ¹H-NMR (d₆-DMSO): δ (ppm) 1.22 [t, 3H, OCH₂CH₃], 1.40 [s, 9H, C(CH₃)₃], 2.06 [s, 12H, OC(O)CH₃], 2.82 [m, 6H, N(CH₃)CH₂], 3.68 [m, 2H, N(CH₃)CH₂], 4.22 [m, 8H, (O)CCH₂OOH₂C(O), OCH₂CH₃, N(CH₃)CH₂], 4.23 [m, 4H, CHCH₂OAc], 4.39 [m, 4H, CHCH₂OAc], 5.29 [m, 2H, CHCH₂OAc]
  MS (ESI): m/z (%) 1160 (100) [M+H]⁺, 1182 (25) [M+Na]⁺, 1104 (84) [M-C₄H₉]⁺ 2d) [({3,5-Bis-[(2,3-diacetoxy-propyl)-methyl-carbamoyl]-2,4,6-triiod-phenyl}- ethoxycarbonylmethyl-carbamoyl)-methoxy]-essigsäure
  
  
• In 75 ml Dichlormethan wurden 13.25 g (0.0114 mol) [({3,5-Bis-[(2,3-diacetoxypropyl)-methyl-carbamoyl]-2,4,6-triiod-phenyl}-ethoxycarbonylmethylcarbamoyl)-methoxy]-essigsäure-tert-butylester (s. Beispiel 2c) gelöst, mit 25 ml TFA versetzt und 14 h bei Raumtemperatur gerührt. Am Rotationsverdampfer wurde anschließend das Lösemittel/TFA-Gemisch beseitigt, der Rückstand dreimal mit 40 ml Toluol versetzt und vollständig zur Trockene eingeengt. Nach der Vakuumtrocknung verbleiben 14.1 g (0.0114 mol, 100%) der Titelverbindung.
  TLC R_f 0.58 (MeOH).
  ¹H-NMR (CDCl₃): 6 (ppm) 1.29 [t, 3H, OCH₂CH₃], 2.10 [s, 12H, OC(O)CH₃], 2.97 [s, 6H, N(CH₃)CH₂], 3.49 [m, 2H, N(CH₃)CH₂], 4.15 [m, 10H, (O)CCH₂OOH₂C(O), OCH₂CH₃, N(CH₃)CH₂, CHCH₂OAc], 4.5 [m, 2H, CHCH₂OAc], 5.46 [m, 2H, CHCH₂OAc], 9.63 [br, 1H, COOH]
  MS (FAB): m/z (%) 1104 (37) [M+H]⁺, 1044 (6) [M-C₂H₄O₂]⁺, 978 (13) [M-I]⁺, 852 (3) [M-2l]⁺ 2e) [{3,5-Bis-[(2,3-diacetoxy-propyl)-methyl-carbamoyl]-2,4,6-triiod-phenyl}-(2- chlorcarbonylmethoxy-acetyl)-amino]-essigsäure-ethylester
  
  
• 14.1 g (0.0128 Mol) [({3,5-Bis-[(2,3-diacetoxy-propyl)-methyl-carbamoyl]-2,4,6- triiod-phenyl}-ethoxycarbonylmethyl-carbamoyl)-methoxy]-essigsäure (s. Beispiel 2d) wurden in 75 ml Dichlormethan gelöst und die Lösung anschließend im Eisbad auf 0°C gekühlt. Nun wurden 1.18 ml (0.0137 mol) Oxalylchlorid und 10 Tropfen DMF dazu gegeben, wobei sofort ein Gasentwicklung erkennbar war. Nach dem langsamen Erwärmen auf Raumtemperatur rührte der Ansatz 12 h. Dichlormethan wurde im Vakuum entfemt und der Rückstand zur vollständigen Beseitigung von Oxalylchlorid-Resten dreimal mit je 50 ml Toluol versetzt und erneut zur Trockene eingeengt. Das Produkt wurde im Ölpumpenvakuum getrocknet, es verbleiben 13.2 g (0.0114 mol) als gelber kristalliner Feststoff. 2f) Konjugat von DSM-(PA)₆₄ mit [[3,5-Bis-(2,3-dihdroxy-propylcarbamoyl)-2,4,6- triiod-phenyl]-(2-carboxymethoxy-acetyl)-amino]-essigsäure
  
  
• In 20 ml DMF und 50 ml THF wurden 0.853 g (0.119 mmol) DSM-(PA)64 gelöst und mit 3.92 ml (23.05 mmol) DIPEA versetzt. Die Lösung wurde im Eisbad auf 0°C gekühlt, anschließend wurden langsam 80 ml einer Lösung aus 13.2 g (11.43 mmol) [{3,5-Bis-[(2,3-diacetoxy-propyl)-methyl-carbamoyl]-2,4,6-triiodphenyl}-(2-chlorcarbonylmethoxy-acetyl)-amino]-essigsäure-ethylester (s. Beispiel 2e) in THF zugetropft. Nach 2h wurde das Eisbad entfernt, dann rührte der Ansatz 8 Tage bei Raumtemperatur. Das Lösemittelgemisch wurde am Rotationsverdampfer beseitigt und der Rückstand in 50 ml Methanol gelöst. 40 ml (80.01 mmol) 2 N NaOH zur Verseifung der Schutzgruppen zugefügt und 14 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Neutralisation mit 2 N HCl wurde der Großteil Methanol am Rotationsverdampfer beseitigt und die Lösung auf 1.5 l Volumen mit bidest. Wasser verdünnt. Es wurde membranfiltriert (Fa. Millipore; Nitrocellulose, Porengröße 0,1 µm) anschließend erfolgte die weitere Aufreinigung bis zu einer Leitfähigkeit von 7.6 µS durch Ultrafiltration (Millipore Minitan Platten, 10000 NMWL, regenerierte Cellulose, Lot.-Nr. ROBN 23490). Das Retentat wurde aufkonzentriert und gefriergetrocknet. 3.65 g (0.057 mmol, 48% (bezogen auf DSM-(PA)₆₄)) der dendritischen Titelverbindung wurden als farblose Feststoff erhalten.
  C 33.44; H 4.0; N 6.95; I 38.03;
  gefunden:
  C 32.59; H 4.60; N 6.81; I 36.66.
  H₂O(KF): 3.07 (nicht korrigiert)

Claims (10)

1. Kaskadenpolymere mit hydrophilen Iodaromaten der allgemeinen Formel I

P - (K)_m (1)

worin
P für ein m Aminogruppen enthaltenes dendritisches POPAM-Polymer mit endständigen primären Aminogruppen, dessen Zweige aus Vinylcyanid- Einheiten hergestellt sind,
m jeweils für die ganzen Zahlen 4-128 und
K für eine Triiodaromaten enthaltende Signalgruppe stehen,
worin die signalgebende Gruppe K ein Triiodaromat der allgemeinen Formel II ist,


L eine geradkettige, verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Kohlenstoffkette mit 1-15 C-Atomen, die unterbrochen sein kann durch 1-5 Sauerstoffatome, 1-3 Schwefelatome, 1-5 Sulfonylgruppen und sie kann gegebenenfalls substituiert sein mit 1-6 Hydroxygruppen oder 1-3 -(CH₂)_p-CO₂H-Gruppen, wobei p für die Zahlen von 0-10 steht, bedeutet,
R¹ bedeutet ein Wasserstoffatom oder die Gruppe -(CH₂)_q-CO₂H, wobei q für die Zahlen von 1-10 steht,
wobei
X OH, -O^-Na⁺, -O^-Meglumin⁺ oder NR²R _³ darstellt
Y OH, -O^-Na⁺, -O^-Meglumin⁺ oder NR _⁴ R _⁵ darstellt,
wobei
R², R³, R⁴, R⁵ gleich oder verschieden voneinander sein können, Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₂₀-Alkylgruppe darstellen, wobei die Alkylgruppe durch 1-6 Sauerstoffatome unterbrochen und/oder durch 1-6 Hydroxygruppen substituiert sein kann oder die Reste R² und R³ sowie R⁴ und R⁵ mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls mit 1-3 Hydroxygruppen substituiert sein kann, wobei von den erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I solche bevorzugt sind, bei denen L die folgende Bedeutung hat:
-CH₂CH₂-
-CH₂CH₂CH₂-
-CH₂-O-CH₂-
-CH₂CH(OH)CH₂-
-CH₂-O-CH₂CH₂-O-CH₂-
sowie R¹ die folgende Bedeutung hat:
-H
-CH₂GOOH
-CH₂CH₂COOH
sowie X und Y identisch sind und die folgenden Gruppen bedeuten:
-N(CH₃)-CH₂-CH(OH)-CH₂OH
-N[CH₂-CH(OH)-CH₂OH]₂
-NH-CH₂-CH(OH)CH₂OH
-NH-CH(CH₂OH)₂
-N(CH₃)-CH₂-CH(OH)-CH(OH)-CH(OH)-CH(OH)-CH₂OH
-NH-CH₂-CH(OH)-CH(OH)-CH(OH)-CH(OH)-CH₂OH
Sowie X und Y nicht identisch sind und X die folgende Bedeutung hat
-N[CH₂-CH(OH)-CH₂OH]₂
-NH-CH₂-CH(OH)-CH₂OH
-NH-CH(CH₂OH)₂
und Y die Gruppe -N(CH₃)-CH₂-CH(OH)-CH₂OH bedeuten.

2. Kaskadenpolymere mit hydrophilen Iodaromaten gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ die Gruppe -CH₂COOH bedeutet.

3. Kaskadenpolymere mit hydrophilen Iodaromaten gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß L die Bedeutung -CH₂-O-CH₂- hat.

4. Kaskadenpolymere mit hydrophilen Iodaromaten gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X und Y die Bedeutung -NH-CH₂-CH(OH)- CH₂OH haben.

5. Kaskadenpolymere mit hydrophilen Iodaromaten gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X und Y die Bedeutung -N(CH₃)-CH₂- CH(OH)-CH₂OH haben.

6. Pharmazeutische Mittel enthaltend mindestens ein iodhaltiges dendritisches Polymer für die Herstellung von Mitteln für die Röntgendiagnostik.

7. Verwendung von mindestens einem iodhaltigen dendritischen Polymer für die Herstellung von Mitteln für die Röntgendiagnostik.

8. Verwendung von mindestens einem iodhaltigen dendritischen Polymeren nach Anspruch 1 für die Herstellung von Mitteln für die Röntgendiagnostik von Gefäßerkrankungen.

9. Verfahren zur Herstellung von iodhaltigen dendritischen Polymeren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Polymere der allgemeinen Formel I, wobei P ein dendritisches Polymer mit m endständigen primären Aminogruppen bedeutet, mit einem aktivierten Säurederivat der allgemeinen Formel III


umsetzt, wobei
R¹ ein Wasserstoffatom oder die Gruppe -(CH₂)_q-CO₂H, wobei q für die Zahlen von 1-10 steht, bedeutet
und L für eine geradkettige, verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Kohlenstoffkette mit 1-15 C-Atomen, die unterbrochen sein kann durch 1-5 Sauerstoffatome, 1-3 Schwefelatome, 1-5 Sulfonylgruppen und sie kann gegebenenfalls substituiert sein mit 1-6 Hydroxygruppen oder 1-3 -(CH₂)_p- CO₂H-Gruppen, wobei p für die Zahlen von 0-10 steht,
X OH, -O^-Na⁺, -O^-Meglumin⁺ oder NR²R³ darstellt
Y OH, -O^-Na⁺, -O^-Meglumin⁺ oder NR _⁴ R₅ darstellt,
wobei
R², R³, R⁴, R⁵ gleich oder verschieden voneinander sein können, Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₂₀-Alkylgruppe darstellen, wobei die Alkylgruppe durch 1-6 Sauerstoffatome unterbrochen und/oder durch 1-6 Hydroxygruppen substituiert sein kann oder die Reste R² und R³ sowie R⁴ und R⁵ mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, der gegebenenfalls mit 1-3 Hydroxygruppen substituiert sein kann,
W ein Chlor-, Brom- oder Iodatom oder gemeinsam mit der benachbarten Carbonylgruppe ein gemischtes Anhydrid und
m jeweils die ganzen Zahlen 4-128,
bedeuten.

10. Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß man das in Wasser oder physiologischer Salzlösung gelöste oder suspendierte iodhaltige dendritische Polymer nach Anspruch 1, gegebenenfalls mit den in der Galenik üblichen Zusätzen, in eine für die enterale oder parenterale Applikation geeignete Form bringt.