CN101544616A - 一种新的盐酸达克罗宁合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种新的盐酸达克罗宁的合成方法。该方法以苯酚为起始原料，经醚化、乙酰化和缩合反应生成盐酸达克罗宁。本方法原料来源方便，反应条件温和，操作简便，收率高，产品质量好，成本低廉。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体地涉及一种新的盐酸达克罗宁的合成方法。
背景技术
盐酸达克罗宁的化学名为4-丁氧基-β-哌啶基苯丙酮盐酸盐，其结构式为：
盐酸达克罗宁作为局部麻醉药能阻断各种神经冲动或刺激的传导，抑制触觉、压觉和痛觉，对皮肤有止痛、止痒及杀菌作用。盐酸达克罗宁穿透力强，可通过皮肤及黏膜吸收，作用迅速而持久，强度和维持时间与普鲁卡因近似。临床常用剂型有软膏剂、溶液剂和漱口剂等。
Babu，B.Ramesh在印度专利IN172270A(公开日1993年5月29日，CA124：289276)中报道一种合成盐酸达克罗宁的路线，它是以对羟基苯乙酮为起始原料，经卤化和缩合制得的，其合成路线如下：
该方法是以对羟基苯乙酮为起始原料，通过对羟基苯乙酮在乙醇溶液中与溴丁烷反应，经过减压蒸馏从而制得对丁氧基苯乙酮；然后再与哌啶和福尔马林溶液，在氯化氢异丙醇和水的混合溶液中反应，制得盐酸达克罗宁粗品，经甲醇-水重结晶从而得到符合药用产品。
尽管该制备路线条件比较温和，操作也比较简单，但该路线中对丁氧基苯乙酮合成的实际收率较低(最高为75％)，使得总收率降低；此外，在制备盐酸达克罗宁时，需要制备氯化氢异丙醇溶液，增加了工艺步骤，而且使用福尔马林溶液和氯化氢异丙醇溶液，收率也不是很高，既增加了三废处理量，又使原料生产的成本较高。因此，目前仍然渴望一种新的盐酸达克罗宁合成工艺，其满足原料易得且低廉、反应条件温和、操作简单、成本低、收率高且污染少。
发明内容
本发明设计了一种新的盐酸达克罗宁合成方法，克服了现有技术存在的不足之处，达到了操作简便，成本低廉，且污染少，收率高，可满足医药化学行业对其日益扩大的需求。
本发明的目的是提供一种新的盐酸达克罗宁合成方法。
本发明提供了一种新的盐酸达克罗宁合成方法，其包括如下步骤：
(1)合成苯丁醚
将苯酚和氢氧化钠溶液(优选地浓度为30％重量百分比)(苯酚与氢氧化钠溶液重量比优选地为1:1～3，更优选地，1:1.2～2.5，特别优选地，1:1.5～2)加入到水(苯酚与水(这里不包括氢氧化钠溶液的水)重量比优选地为1:0.5～2，更优选地，1:0.5～1.5，特别优选地，1:0.5～1)中，加入溴丁烷，在60～140℃条件下反应4～24小时，得到苯丁醚：
(2)合成对丁氧基苯乙酮
将步骤(1)所得产物溶解于醋酐(重量比优选地为1:0.5～2.0，更优选地，1:0.5～1.5，特别优选地，1:0.5～1.2)中，在催化剂氯化锌存在的条件下，反应1～10小时，得对丁氧基苯乙酮；
(3)合成盐酸达克罗宁
将步骤(2)所得产物加入无水乙醇中溶解，加入哌啶盐酸盐、多聚甲醛和浓盐酸，30～80℃反应2～10小时，得盐酸达克罗宁
优选地，本发明提供了一种盐酸达克罗宁合成方法，包括如下步骤：
(1)合成苯丁醚
将苯酚和氢氧化钠溶液(优选地浓度为30％重量百分比)(苯酚与氢氧化钠溶液重量比优选地为1:1～3，更优选地，1:1.2～2.5，特别优选地，1:1.5～2)加入到水(苯酚与水(这里不包括氢氧化钠溶液的水)重量比优选为1:0.5～2，更优选地，1:0.5～1.5，特别优选地，1:0.5～1)中，加入溴丁烷(与苯酚的重量比优选地为1～3:1，更优选地，1～2:1)，在80～120℃条件下反应8～20小时，分出水层，再用水洗涤油层至中性，减压蒸馏，得苯丁醚；
(2)合成对丁氧基苯乙酮
将步骤(1)所得产物溶解于醋酐(重量比优选地为1:0.5～2.0，更优选地，1:0.5～1.5，特别优选地，1:0.5～1.2)中，在催化剂氯化锌(与苯丁醚重量比优选地为0.01～0.1:1，更优选地，0.05～0.1:1)存在的条件下，反应2～8小时，用水和5％(重量百分比)的碳酸钠溶液分别洗涤，减压蒸馏，得对丁氧基苯乙酮；
(3)合成盐酸达克罗宁
将步骤(2)所得产物加入无水乙醇中溶解，加入哌啶盐酸盐、多聚甲醛和浓盐酸(三种物质与对丁氧基苯乙酮的重量比优选地为0.1～3.0:0.1～1.5:0.02～0.2:1，更优选地，0.5～1.5:0.2～1:0.02～0.1:1)，50～80℃反应10～90分钟，冷却至30～60℃，再加入多聚甲醛和浓盐酸(这里的加入量是另外加入的，两种物质与对丁氧基苯乙酮的重量比优选地为0.03～0.5:0.006～0.06:1，更优选地，0.06～0.3:0.006～0.03:1)，50～80℃反应3～8小时，得盐酸达克罗宁。
更优选地，本发明提供了一种盐酸达克罗宁合成方法，其包括如下步骤：
(1)合成苯丁醚
将苯酚和氢氧化钠溶液(优选地浓度为30％重量百分比)(苯酚与氢氧化钠溶液重量比优选地为1:1～3，更优选地，1:1.2～2.5，特别优选地，1:1.5～2)加入到水(苯酚与水(这里不包括氢氧化钠溶液的水)重量比优选地为1:0.5～2，更优选地，1:0.5～1.5，特别优选地，1:0.5～1)中，加入溴丁烷(与苯酚的重量比优选地为1～3:1，更优选地，1～2:1)，在80～120℃条件下反应8～20小时，分出水层，再用水洗涤油层至中性，减压蒸馏，收集110～112℃/0.095Mpa馏份，得苯丁醚；
(2)合成对丁氧基苯乙酮
将步骤(1)所得产物溶解于醋酐(重量比优选地为1:0.5～2.0，更优选地，1:0.5～1.5，特别优选地，1:0.5～1.2)中，加入氯化锌(与苯丁醚重量比优选地为0.01～0.1:1，更优选地，0.05～0.1:1)，反应2～8小时，用水和5％(重量百分比)的碳酸钠溶液洗涤，减压蒸馏，收集160～170℃/0.095Mpa馏份，得对丁氧基苯乙酮；
(3)合成盐酸达克罗宁
将步骤(2)所得产物加入无水乙醇中溶解，加入哌啶盐酸盐、多聚甲醛和浓盐酸(三种物质与对丁氧基苯乙酮的重量比优选地为0.1～3.0:0.1～1.5:0.02～0.2:1，更优选地，0.5～1.5:0.2～1:0.02～0.1:1)，50～80℃反应10～90分钟，冷却至30～60℃，再加入多聚甲醛和浓盐酸(这里的加入量是另外加入的，两种物质与对丁氧基苯乙酮的重量比优选地为0.03～0.5:0.006～0.06:1，更优选地，0.06～0.3:0.006～0.03:1)，50～80℃反应3～8小时，得盐酸达克罗宁。
特别优选地，本发明提供了一种盐酸达克罗宁合成方法，其包括如下步骤：
(1)合成苯丁醚
将苯酚和30％(重量百分比)的氢氧化钠溶液(苯酚与氢氧化钠溶液的重量比4:7)加入到水(苯酚与水(这里不包括氢氧化钠溶液的水)重量比16:15)中，加入溴丁烷(与苯酚的重量比5:3)，在80～100℃条件下反应10～15小时，分出水层，再用水洗涤油层至中性，减压蒸馏，收集110～112℃/0.095Mpa馏份，得苯丁醚；
(2)合成对丁氧基苯乙酮
将步骤(1)所得产物溶解于醋酐(重量比1:1)中，在催化剂氯化锌(与苯丁醚重量比1:15)存在的条件下，反应2～6小时，用水和5％(重量百分比)的碳酸钠溶液分别洗涤，减压蒸馏，收集160～170℃/0.095Mpa馏份，得对丁氧基苯乙酮；
(3)合成盐酸达克罗宁
将步骤(2)所得产物加入无水乙醇中溶解，加入哌啶盐酸盐、多聚甲醛和浓盐酸(三种物质与对丁氧基苯乙酮的重量比32:15:1:50)，50～70℃反应20～60分钟，冷却至40～60℃，再加入多聚甲醛和浓盐酸(这里的加入量是另外加入的，两种物质与对丁氧基苯乙酮的重量比15:1:150)，50～70℃反应4～6小时，得盐酸达克罗宁。
本发明还包括盐酸达克罗宁的精制，包括如下步骤：
将上述步骤得到的盐酸达克罗宁粗品加入纯化水中(重量比1:2～5)，40℃～100℃条件下搅拌10分钟，加入活性炭，搅拌10～60分钟，过滤、结晶，用丙酮洗涤，40℃～80℃烘干，得盐酸达克罗宁精品。
本发明的盐酸达克罗宁合成方法有以下有益效果
(1)使用低廉的苯酚为起始原料，通过苯酚与溴丁烷反应得到苯丁醚，然后再与醋酐反应制得对丁氧基苯乙酮，收率大大提高，且质量较好，HPLC检测，纯度达98％，克服了原对羟基苯乙酮为起始原料收率偏低问题。
(2)使用氯化锌为催化剂，大大提高了对丁氧基苯乙酮的收率。
(3)盐酸达克罗宁制备时改福尔马林溶液为多聚甲醛，改异丙醇为无水乙醇，即提高了产品收率，又降低了生产成本，同时减少了相对污染的产生，更有利于工业化生产。
具体实施方式
实施例1
(1)合成苯丁醚
将48Kg(510mol)苯酚和84Kg 30％的氢氧化钠溶液加入到45Kg水中，加入80Kg溴丁烷(584mol)，在80℃条件下反应10小时，静置水层，油层再用水洗涤至中性后减压蒸馏，即得苯丁醚65.7Kg，收率为85.8％，含量98.3％。
(2)合成对丁氧基苯乙酮
将54Kg(360mol)苯丁醚和3.6Kg氯化锌(28mol)加入到54Kg(529mol)醋酐中，回流反应4小时，用水和碳酸钠溶液洗涤后再用食盐水洗涤至中性，减压蒸馏，得对丁氧基苯乙酮58.7Kg，收率为84.9％，含量98.1％。
(3)合成盐酸达克罗宁
将40Kg(208mol)对丁氧基苯乙酮和25.6Kg(210mol)哌啶盐酸盐所加入无水乙醇中，搅拌，再加入12Kg多聚甲醛和400ml盐酸，70℃反应30分钟，冷却至60℃，再加入4Kg多聚甲醛和133ml盐酸，70℃反应4小时，冷却析晶，过滤，得盐酸达克罗宁59.1Kg，收率为86.0％。
实施例2
步骤(1)中，反应温度为100℃，得苯丁醚的重量为66.3Kg，其收率为86.6％。其他步骤同实施例1。
实施例3
步骤(1)中，加入苯酚45Kg和水67.5Kg(重量比为1:1.5)，得苯丁醚的重量为66.7Kg，收率为87.0％。其他步骤同实施例1。
实施例4
步骤(3)中，反应温度为80℃，得盐酸达克罗宁60.9Kg，收率为88.6％，其他步骤同实施例1。
实施例5
将实施例1得到的53Kg盐酸达克罗宁粗品加入106Kg纯化水中，60℃条件下搅拌10分钟，加入1.8Kg活性炭，搅拌15分钟，过滤、结晶，用丙酮洗涤，70℃以下烘干，得盐酸达克罗宁精品37Kg，纯度98.0％。
Claims (13)
1.一种盐酸达克罗宁合成方法，其包括如下步骤：
(1)合成苯丁醚
将苯酚和氢氧化钠溶液加入到水中，加入溴丁烷，在60～140℃条件下反应4～24小时，得到苯丁醚：
(2)合成对丁氧基苯乙酮
将步骤(1)所得产物溶解于醋酐中，在催化剂氯化锌存在的条件下，反应1～10小时，得对丁氧基苯乙酮；
(3)合成盐酸达克罗宁
将步骤(2)所得产物加入无水乙醇中溶解，加入哌啶盐酸盐、多聚甲醛和盐酸，30～80℃反应2～10小时，得盐酸达克罗宁。
2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(1)中，氢氧化钠溶液的浓度为30％重量百分比；苯酚与水重量比1:0.5～2，这里所述的水不包括氢氧化钠溶液中的水。
3.根据权利要求2所述的方法，其中步骤(1)为将苯酚和30％重量百分比的氢氧化钠溶液加入水中，苯酚与氢氧化钠溶液的重量比为1:1～3，苯酚与水重量比1:0.5～2，加入溴丁烷，在80～120℃条件下反应8～20小时，分出水层，再用水洗涤油层至中性，减压蒸馏，得苯丁醚。
4.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(1)中溴丁烷与苯酚的重量比为1～3:1。
5.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(2)还包括用水和5％的碳酸钠溶液分别洗涤，减压蒸馏，得对丁氧基苯乙酮。
6.根据权利要求5所述的方法，其中步骤(2)中氯化锌与苯丁醚的重量比为0.01～0.1:1。
7.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(3)为将步骤(2)所得产物加入无水乙醇中溶解，加入哌啶盐酸盐、多聚甲醛和浓盐酸，50～80℃反应10～90分钟，冷却至30～60℃，再加入多聚甲醛和浓盐酸，50～80℃反应3～8小时，得盐酸达克罗宁。
8.根据权利要求7所述的方法，其中步骤(3)第一次加入的哌啶盐酸盐、多聚甲醛和浓盐酸与对丁氧基苯乙酮的重量比为0.1～3.0:0.1～1.5:0.02～0.2:1，更优选地，0.5～1.5:0.2～1:0.02～0.1:1。
9.根据权利要求7所述的方法，其中步骤(3)第二次加入多聚甲醛和浓盐酸与对丁氧基苯乙酮的重量比为0.03～0.5:0.006～0.06:1，更优选地，0.06～0.3:0.006～0.03:1。
10.一种盐酸达克罗宁合成方法，其包括如下步骤：
(1)合成苯丁醚
将苯酚和30％重量百分比的氢氧化钠溶液加入到水中，苯酚与水的重量比为1:0.5～1这里所述的水不包括氢氧化钠溶液中的水，加入与苯酚的重量比为1～2:1的溴丁烷，在80～120℃条件下反应8～20小时，分出水层，再用水洗涤油层至中性，减压蒸馏，收集110～112℃/0.095Mpa馏份，得苯丁醚；
(2)合成对丁氧基苯乙酮
将步骤(1)所得产物溶解于醋酐中，苯丁醚与醋酐的重量比为1:0.5～1.2，加入与苯丁醚重量比为0.05～0.1:1的氯化锌，反应2～8小时，用水和5％重量百分比的碳酸钠溶液洗涤，减压蒸馏，收集160～170℃/0.095Mpa馏份，得对丁氧基苯乙酮；
(3)合成盐酸达克罗宁
将步骤(2)所得产物加入无水乙醇中溶解，加入哌啶盐酸盐、多聚甲醛和浓盐酸，三种物质与对丁氧基苯乙酮的重量比优选地为0.5～1.5:0.2～1:0.02～0.1:1，50～80℃反应10～90分钟，冷却至30～60℃，再加入多聚甲醛和浓盐酸，这里多聚甲醛和浓盐酸与对丁氧基苯乙酮的重量比为0.06～0.3:0.006～0.03:1，50～80℃反应3～8小时，得盐酸达克罗宁。
11.根据权利要求10所述的方法，其包括如下步骤：
(1)合成苯丁醚
将苯酚和30％重量百分比的氢氧化钠溶液加入到水中，苯酚与氢氧化钠溶液的重量比为4:7，苯酚与水重量比为16:15，这里所述的水不包括氢氧化钠溶液中的水，加入溴丁烷，溴丁烷与苯酚的重量比5:3，在80～100℃条件下反应10～15小时，分出水层，再用水洗涤油层至中性，减压蒸馏，收集110～112℃/0.095Mpa馏份，得苯丁醚；
(2)合成对丁氧基苯乙酮
将步骤(1)所得产物溶解于醋酐中，该产物醋酐的重量比为1:1，在与苯丁醚重量比1:15的催化剂氯化锌存在的条件下，反应2～6小时，用水和5％重量百分比的碳酸钠溶液分别洗涤，减压蒸馏，收集160～170℃/0.095Mpa馏份，得对丁氧基苯乙酮；
(3)合成盐酸达克罗宁
将步骤(2)所得产物加入无水乙醇中溶解，加入哌啶盐酸盐、多聚甲醛和浓盐酸，这里的三种物质与对丁氧基苯乙酮的重量比32:15:1:50，50～70℃反应20～60分钟，冷却至40～60℃，再加入多聚甲醛和浓盐酸，它们与对丁氧基苯乙酮的重量比15:1:150，50～70℃反应4～6小时，得盐酸达克罗宁。
12.根据权利要求1至11任一权利要求所述的方法，其进一步包括精制的步骤。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述的精制步骤为：
将步骤(3)得到的盐酸达克罗宁粗品加入纯化水中，重量比为1:2～5，40℃～100℃条件下搅拌10分钟，加入活性炭，搅拌10～60分钟，过滤、结晶，用丙酮洗涤，40℃～80℃烘干，得盐酸达克罗宁精品。
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