CN103588694A - 达非那新中间体的合成方法 - Google Patents

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吴庆安
周福群
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Abstract

本发明公开了达非那新中间体3-（R）-（-）-四氢吡咯（3）、1-对甲苯磺酰基-3-（R）-（-）-四氢吡咯（4）、3-（S）-（＋）-（1-氰基-1,1-二苯基甲基）-1-对甲苯磺酰基四氢吡咯（6）和3-（S）-（＋）-（1-氰基-1,1-二苯基甲基）四氢吡咯（7）的合成方法。本发明优化了达非那新中间体的合成方法，降低成本，易于工业化，安全性高，具有良好的应用前景。

Description

达非那新中间体的合成方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及达非那新中间体的合成方法。
背景技术
氢溴酸达非那新（darifenacin hydrobromide），化学名称为2-{1-[2-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-乙基]-3-吡咯烷基}-2,2-二苯基乙酰胺氢溴酸盐，是由瑞士Novartis公司研发的选择性毒蕈碱M3受体拮抗剂，2005年首次在德国上市，临床用于治疗尿失禁、尿急和尿频等膀胱活动过度症。
现有技术中，氢溴酸达非那新的合成路线如图1所示，包括如下步骤：以反式-4-羟基-L-脯氨酸（2）为原料，脱羧，得到3-（R）-（-）-羟基四氢吡咯盐酸盐（3）。再与对甲苯磺酰氯反应得到1-对甲苯磺酰基-3-（R）-（-）-羟基四氢吡咯（4）。中间体（4）和对甲基磺酸甲酯在三苯基膦，偶氮二甲酸二乙酯存在的条件下反应得到1-对甲苯磺酰基-3-（S）-（-）-对甲苯磺酰氧基四氢吡咯（5）。中间体（5）与二苯乙腈反应得到3-（S）-（＋）-（1-氰基-1,1-二苯基甲基）-1-对甲苯磺酰基四氢吡咯（6），脱保护得到3-（S）-（＋）-（1-氰基-1,1-二苯基甲基）四氢吡咯（7），然后在硫酸中水解并用酒石酸拆分，得到3-（S）-（-）-（1-氨甲酰基-1,1-二苯基甲基）四氢吡咯（9）。中间体（9）与5-（2-溴乙基）-2,3-二氢苯并呋喃反应得到达非那新碱基，再与氢溴酸成盐得到氢溴酸达非那新（1）（氢溴酸达非那新的合成，中国医药工业杂志，2007，38：825-827）。
现有合成方法中存在的问题主要有：（1）、中间体3-（R）-（-）-四氢吡咯（3）的生产，现有技术采用盐酸成盐的办法，收率低，工艺复杂，在生产过程中产生大量酸性废溶剂和含酸废水；（2）、中间体3-（S）-（＋）-（1-氰基-1,1-二苯基甲基）-1-对甲苯磺酰基四氢吡咯（6）的生产，现有技术采用氢化钠为原料，由于氢化钠易燃，具有危险性；（3）、中间体3-（S）-（＋）-（1-氰基-1,1-二苯基甲基）四氢吡咯（7）的生产，现有技术采用大量氢溴酸、苯酚为原料，在生产过程中产生一系列杂质，同时产生大量酸废水。
发明内容
本发明的第一个目的在于提供达非那新中间体3-（R）-（-）-四氢吡咯（3）的合成方法。
本发明的第二个目的在于提供达非那新中间体1-对甲苯磺酰基-3-（R）-（-）-四氢吡咯（4）的合成方法。
本发明的第三个目的在于提供达非那新中间体3-（S）-（＋）-（1-氰基-1,1-二苯基甲基）-1-对甲苯磺酰基四氢吡咯（6）的合成方法。
本发明的第四个目的在于提供达非那新中间体3-（S）-（＋）-（1-氰基-1,1-二苯基甲基）四氢吡咯（7）的合成方法。
作为本发明的第一个方面，达非新那中间体3-（R）-（-）-四氢吡咯（3）的合成方法，包括以下步骤：
（a）、在反应容器中加入L-羟基脯胺酸（2）、环己醇、环己烯酮，搅拌，回流；
（b）、降低温度，加入纯化水；
（c）、降低温度，加入有机溶剂，搅拌；
（d）、分相，水相为产物3-（R）-（-）-四氢吡咯（3）。
根据本发明，所述步骤（a）中所述回流的温度为154-160℃。
根据本发明，所述步骤（b）中所述温度为40-60℃。
根据本发明，所述步骤（c）中所述温度为20-30℃。
根据本发明，所述步骤（c）中有机溶剂选自环己醇、二氯甲烷或甲苯中的一种或多种。
作为本发明的第二个方面，达非新那中间体1-对甲苯磺酰基-3-（R）-（-）-四氢吡咯（4）的合成方法包括以下步骤：
（a）、在反应容器中加入如权利要求1中所述3-（R）-（-）-四氢吡咯（3）、碳酸钠、对甲苯磺酰氯和有机溶剂，加热反应；
（b）、分相，上层水相用有机溶剂提取，浓缩有机溶剂；
（c）、冷却，干燥，获得产物1-对甲苯磺酰基-3-（R）-（-）-四氢吡咯（4）。
根据本发明，所述步骤（a）和步骤（b）中所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯中的一种或多种。
根据本发明，所述步骤（a）中所述反应的反应温度为20-45℃。
作为本发明的第三个方面，达非新那中间体3-（S）-（＋）-（1-氰基-1,1-二苯基甲基）-1-对甲苯磺酰基四氢吡咯（6）的合成方法，包括以下步骤：
（a）、在反应容器中加入二苯乙腈、氢氧化物、相转移催化剂、有机溶剂和1-对甲苯磺酰基-3-（R）-（-）-对甲苯磺酰氧基四氢吡咯（5），加热反应；
（b）、降低温度，用溶剂依次洗涤，旋转蒸发干溶剂，获得产物3-（S）-（＋）-（1-氰基-1,1-二苯基甲基）-1-对甲苯磺酰基四氢吡咯（6）。
根据本发明，所述步骤（a）中所述氢氧化物选自氢氧化钾、氢氧化钠。
根据本发明，所述步骤（a）中所述相转移催化剂选自季铵盐。
根据本发明，所述季铵盐包括四丁基氯化铵和四丁基溴化铵。
根据本发明，所述步骤（a）中所述有机溶剂选自芳香烃。
根据本发明，所述芳香烃为甲苯。
根据本发明，所述步骤（a）中所述加热反应的温度为90-110℃。
根据本发明，所述步骤（b）中所述温度为60-65℃。
根据本发明，所述步骤（b）中所述溶剂包括10%NaOH水溶液、水和甲醇。
作为本发明的第四个方面，达非新那中间体3-（S）-（＋）-（1-氰基-1,1-二苯基甲基）四氢吡咯（7）的合成方法，包括以下步骤：
（a）、在反应容器中加入如权利要求8中所述3-（S）-（＋）-（1-氰基-1,1-二苯基甲基）-1-对甲苯磺酰基四氢吡咯（6）、氢溴酸和酸性有机溶剂，加热反应；
（b）、冷却至室温，用有机溶剂萃取；
（c）、用溶剂依次洗涤，旋转蒸发干溶剂，获得产物3-（S）-（＋）-（1-氰基-1,1-二苯基甲基）四氢吡咯（7）。
根据本发明，所述步骤（a）中所述氢溴酸为20%-48%（w/w）的氢溴酸水溶液。
根据本发明，所述步骤（a）中所述氢溴酸为40%-48%（w/w）的氢溴酸水溶液。
根据本发明，所述步骤（a）中所述酸性有机溶剂选自乙酸、甲酸、含卤有机烷烃酸。
根据本发明，所述酸性有机溶剂为乙酸。
根据本发明，所述步骤（a）中所述加热反应的温度为60-120℃。
根据本发明，所述步骤（b）中所述有机溶剂选自正己烷、二氯甲烷。
根据本发明，所述步骤（b）中所述溶剂包括pH为10的NaOH水溶液和饱和食盐水。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
1、中间体3-（R）-（-）-四氢吡咯（3）的合成，采用不成盐，直接得到水溶液，使用有机溶剂提取去除反应所用溶剂和部分杂质，工艺简单，同时避免在生产过程中产生大量酸性废溶剂和含酸废水。
2、中间体1-对甲苯磺酰基-3-（R）-（-）-四氢吡咯（4）的合成，采用非均相反应，具有温度低，反应迅速的特点。
3、中间体3-（S）-（＋）-（1-氰基-1,1-二苯基甲基）-1-对甲苯磺酰基四氢吡咯（6）的合成，采用稳定的氢氧化钾、氢氧化钠代替氢化钠，同时使用相转移催化剂，安全。
4、中间体3-（S）-（＋）-（1-氰基-1,1-二苯基甲基）四氢吡咯（7）的合成，使用少量氢溴酸，在酸性有机溶剂中反应得到，优选乙酸，回收酸性溶剂，可以套用，减低成本，同时避免在生产过程中产生杂质和大量酸废水。
本发明优化了达非那新中间体的合成方法，降低成本，易于工业化，安全性高，具有良好的应用前景。
附图说明
图1为现有技术中氢溴酸达非那新的合成路线。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明作进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明而非用于限定本发明的范围。
实施例1：
在反应釜中加入1.44kg（10.98mol）L-羟基脯胺酸（2）、5.545kg环己醇、0.093kg环己烯酮，搅拌，升温至140℃，弃去低沸点馏分，使反应体系温度达到154℃，保持此温度回流6小时，TLC控制反应进程，展开体系为甲醇：氨水=20：1。反应终止，降温到40℃，加入2.89kg纯化水，降温到20℃，加入2.88kg二氯甲烷，搅拌20分钟，静止，分相，得上层水相为产物3-（R）-（-）-四氢吡咯（3）。再用2.89kg纯化水提取二氯甲烷层3-4次，TLC控制反应进程。合并水相，用4.8kg二氯甲烷萃取水层，得到水相TLC检测为单一产物点。
将水相产物抽入另一反应釜，加入1.17kg（11.04mol）碳酸钠、1.769kg（9.28mol）对甲苯磺酰氯（TsCl）、4.8kg二氯甲烷，升温至20℃反应，保温3-4小时，TLC控制反应进程至无原料。反应终止，分相，上层水相用4.8kg×3二氯甲烷提取3次，合并二氯甲烷，用2.89kg水洗1-2次至水相Ph≈7。弃去水层，二氯甲烷相中加入无水硫酸钠，搅拌30分钟，过滤，二氯甲烷抽入浓缩釜，回收溶剂至尽，加入9.69kg甲苯，加热到110℃回流溶清，冷却到0-5℃有大量固体。离心，滤饼用冷甲苯淋洗，得到淡黄固体。40-50℃干燥5小时，得到1-对甲苯磺酰基-3-（R）-（-）-四氢吡咯（4）1.987kg。收率75%。
实施例2：
在反应釜中加入1.44kg（10.98mol）L-羟基脯胺酸（2）、5.545kg环己醇、0.093kg环己烯酮，搅拌，升温至140℃，弃去低沸点馏分，使反应体系温度达到157℃，保持此温度回流6小时，TLC控制反应进程，展开体系为甲醇：氨水=20：1。反应终止，降温到50℃，加入2.89kg纯化水，降温到25℃，加入2.88kg甲苯，搅拌20分钟，静止，分相，得上层水相为产物3-（R）-（-）-四氢吡咯（3），再用2.89kg纯化水提取甲苯层3-4次，TLC控制反应进程。合并水相，用4.8kg甲苯萃取水层，得到水相TLC检测为单一产物点。
将水相产物抽入另一反应釜，加入1.17kg（11.04mol）碳酸钠、1.769kg（9.28mol）对甲苯磺酰氯（TsCl）、4.8kg甲苯，升温至32℃反应，保温3-4小时，TLC控制反应进程至无原料，反应终止，分相，上层水相用4.8kg×3甲苯提取3次，合并甲苯，用2.89kg水洗1-2次至水相pH≈7。弃去水层，甲苯相加入无水硫酸钠，搅拌30分钟，过滤，甲苯抽入浓缩釜，回收溶剂至尽，加入9.691kg乙酸乙酯，加热到78-80℃回流溶清，冷却到0-5℃有大量固体。离心，滤饼用冷乙酸乙酯淋洗，得到白色固体。40-50℃干燥5小时，得到1-对甲苯磺酰基-3-（R）-（-）-四氢吡咯（4）1.96kg。收率74%。
实施例3：
在反应釜中加入1.44kg（10.98mol）L-羟基脯胺酸（2）、5.545kg环己醇、0.093kg环己烯酮，搅拌，升温至140℃，弃去低沸点馏分，使反应体系温度达到160℃，保持此温度回流6小时，TLC控制反应进程，展开体系为甲醇：氨水=20：1。反应终止，降温到60℃，加入2.89kg纯化水，降温到30℃，加入2.88kg甲苯，搅拌20分钟，静止，分相，得上层水相为产物3-（R）-（-）-四氢吡咯（3），再用2.89kg纯化水提取甲苯层3-4次，TLC控制反应进程。合并水相，用4.8kg甲苯萃取水层，得到水相TLC检测为单一产物点。
将水相产物抽入另一反应釜，加入1.17kg（11.04mol）碳酸钠、1.769kg（9.28mol）对甲苯磺酰氯（TsCl）、4.8kg甲苯，升温至45℃反应，保温3-4小时，TLC控制反应进程至无原料，反应终止，分相，上层水相用4.8kg×3甲苯提取3次，合并甲苯，用2.89kg水洗1-2次至水相pH≈7。弃去水层，甲苯相加入无水硫酸钠，搅拌30分钟，过滤，甲苯抽入浓缩釜，回收溶剂至尽，加入9.691kg乙酸乙酯，加热到78-80℃回流溶清，冷却到0-5℃有大量固体。离心，滤饼用冷乙酸乙酯淋洗，得到白色固体。40-50℃干燥5小时，得到1-对甲苯磺酰基-3-（R）-（-）-四氢吡咯（4）1.908kg。收率72%。
实施例4：
将20g（103.5mmol，1.29eq）二苯乙腈，11.6g（207mmol，2.58eq）氢氧化钾，1g四丁基氯化铵，160g甲苯，32g（80mmol，1eq）1-对甲苯磺酰基-3-（R）-（-）-对甲苯磺酰氧基四氢吡咯（5）投入反应釜，加热到110℃回流4.5小时。TLC控制反应进程至原料点消失，展开体系为乙酸乙酯（EA）：石油醚（PE）=1：2。逐渐降温至60℃，加入80g水，并保持反应釜温度60℃，趁热用200ml甲苯稀释，分出甲苯层用10%NaOH水溶液洗涤（100ml×2），水洗涤（100ml×2），分出甲苯层，甲苯层旋转蒸发干溶剂后得37g黄色固体。加入200ml甲醇碾碎，打浆，抽滤，甲醇洗涤（75ml×2），得27g白色固体（如果偏黄可用二氯甲烷溶解回流，趁热用大量甲醇析晶后冷却，得到白色鳞片状晶体），红外60℃下烘干2h，得25g 3-（S）-（＋）-（1-氰基-1,1-二苯基甲基）-1-对甲苯磺酰基四氢吡咯（6）。收率74.2%。HPLC检测纯度为98%。
实施例5：
将20g（103.5mmol，1.29eq）二苯乙腈，11.6g（207mmol，2.58eq）氢氧化钾，1g四丁基溴化铵，160g甲苯，32g（80mmol，1eq）1-对甲苯磺酰基-3-（R）-（-）-对甲苯磺酰氧基四氢吡咯（5）投入反应釜加热到90℃反应8-10小时。TLC控制反应进程至原料点消失，展开体系为乙酸乙酯（EA）：石油醚（PE）=1：2。逐渐降温至65℃，加入80g水，并保持反应釜温度65℃，趁热用200ml甲苯稀释，分出甲苯层用10%NaOH水溶液洗涤（100ml×2），水洗涤（100ml×2），分出甲苯层，甲苯层旋转蒸发干溶剂后得37g黄色固体。加入200ml甲醇碾碎，打浆，抽滤，甲醇洗涤（75ml×2），得27g白色固体（如果偏黄可用二氯甲烷溶解回流，趁热用大量甲醇析晶后冷却，得到白色鳞片状晶体），红外60℃下烘干2h，得24.7g 3-（S）-（＋）-（1-氰基-1,1-二苯基甲基）-1-对甲苯磺酰基四氢吡咯（6）。收率74.0%。HPLC检测纯度为98%。
实施例6：
将20g（103.5mmol，1.29eq）二苯乙腈，11.6g（207mmol，2.58eq）氢氧化钾，1g四丁基溴化铵，160g甲苯，32g（80mmol，1eq）1-对甲苯磺酰基-3-（R）-（-）-对甲苯磺酰氧基四氢吡咯（5）投入反应釜加热到100℃反应8-10小时。TLC控制反应进程至原料点消失，展开体系为乙酸乙酯（EA）：石油醚（PE）=1：2。逐渐降温至62℃，加入80g水，并保持反应釜温度62℃，趁热用200ml甲苯稀释，分出甲苯层用10%NaOH水溶液洗涤（100ml×2），水洗涤（100ml×2），分出甲苯层，甲苯层旋转蒸发干溶剂后得37g黄色固体。加入200ml甲醇碾碎，打浆，抽滤，甲醇洗涤（75ml×2），得27g白色固体（如果偏黄可用二氯甲烷溶解回流，趁热用大量甲醇析晶后冷却，得到白色鳞片状晶体），红外60℃下烘干2h，得24.8g 3-（S）-（＋）-（1-氰基-1,1-二苯基甲基）-1-对甲苯磺酰基四氢吡咯（6）。收率74.2%。HPLC检测纯度为98%。
实施例7：
将7.5g（21.8mmol，1eq）3-（S）-（＋）-（1-氰基-1,1-二苯基甲基）-1-对甲苯磺酰基四氢吡咯（6）置于一100ml单口烧瓶中，加入40ml乙酸，加热回流溶清后，再加入氢溴酸的水溶液10ml（40%，w/w），加热到120℃回流1.5小时，TLC控制反应进程至原料点消失，展开体系为乙酸乙酯（EA）：石油醚（PE）=1:3，UV检测，原料Rf=0.37。冷却至室温，加入正己烷（25ml×3）萃取杂质，正己烷回收套用，酸水相再用二氯甲烷（25ml×3）提取产物，二氯甲烷再依次用pH=10的NaOH溶液（10ml×3）洗涤，饱和食盐水洗涤（50ml×2），无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋转蒸发干溶剂后得17.0g浅黄或无色油状物，HPLC检测纯度为99%，最大杂质0.5%。油状物可浓缩尽溶剂，得白色固体3-（S）-（＋）-（1-氰基-1,1-二苯基甲基）四氢吡咯（7）。收率82.5%。UV指紫外仪，可选用254nm，365nm波长。
实施例8：
将7.5g（21.8mmol，1eq）3-（S）-（＋）-（1-氰基-1,1-二苯基甲基）-1-对甲苯磺酰基四氢吡咯（6）置于一100ml单口烧瓶中，加入40ml乙酸，加热后，再加入氢溴酸的水溶液10ml（48%，w/w），加热到60℃反应1.5小时，TLC控制反应进程至原料点消失，展开体系为乙酸乙酯（EA）：石油醚（PE）=1:3，UV检测，原料Rf=0.37。冷却至室温，加入正己烷（25ml×3）萃取杂质，正己烷回收套用，酸水相再用二氯甲烷（25ml×3）提取产物，二氯甲烷再依次用pH=10的NaOH溶液（10ml×3）洗涤，饱和食盐水洗涤（50ml×2），无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋转蒸发干溶剂后得16.0g浅黄或无色油状物，HPLC检测纯度为99%，最大杂质0.5%。油状物可浓缩尽溶剂，得白色固体3-（S）-（＋）-（1-氰基-1,1-二苯基甲基）四氢吡咯（7）。收率80.5%。UV指紫外仪，可选用254nm，365nm波长。
实施例9：
将7.5g（21.8mmol，1eq）3-（S）-（＋）-（1-氰基-1,1-二苯基甲基）-1-对甲苯磺酰基四氢吡咯（6）置于一100ml单口烧瓶中，加入40ml乙酸，加热后，再加入氢溴酸的水溶液10ml（48%，w/w），加热到90℃反应1.5小时，TLC控制反应进程至原料点消失，展开体系为乙酸乙酯（EA）：石油醚（PE）=1:3，UV检测，原料Rf=0.37。冷却至室温，加入正己烷（25ml×3）萃取杂质，正己烷回收套用，酸水相再用二氯甲烷（25ml×3）提取产物，二氯甲烷再依次用pH=10的NaOH溶液（10ml×3）洗涤，饱和食盐水洗涤（50ml×2），无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋转蒸发干溶剂后得16.1g浅黄或无色油状物，HPLC检测纯度为99%，最大杂质0.5%。油状物可浓缩尽溶剂，得白色固体3-（S）-（＋）-（1-氰基-1,1-二苯基甲基）四氢吡咯（7）。收率81.0%。UV指紫外仪，可选用254nm，365nm波长。

Claims (25)

1.达非新那中间体3-（R）-（-）-四氢吡咯（3）的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
（a）、在反应容器中加入L-羟基脯胺酸（2）、环己醇、环己烯酮，搅拌，回流；
（b）、降低温度，加入纯化水；
（c）、降低温度，加入有机溶剂，搅拌；
（d）、分相，水相为产物3-（R）-（-）-四氢吡咯（3）。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（a）中所述回流的温度为154-160℃。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（b）中所述温度为40-60℃。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（c）中所述温度为20-30℃。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（c）中有机溶剂选自环己醇、二氯甲烷或甲苯中的一种或多种。
6.达非新那中间体1-对甲苯磺酰基-3-（R）-（-）-四氢吡咯（4）的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
（a）、在反应容器中加入如权利要求1中所述3-（R）-（-）-四氢吡咯（3）、碳酸钠、对甲苯磺酰氯和有机溶剂，加热反应；
（b）、分相，上层水相用有机溶剂提取，浓缩有机溶剂；
（c）、冷却，干燥，获得产物1-对甲苯磺酰基-3-（R）-（-）-四氢吡咯（4）。
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（a）和步骤（b）中所述有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯中的一种或多种。
8.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（a）中所述反应的反应温度为20-45℃。
9.达非新那中间体3-（S）-（+）-（1-氰基-1,1-二苯基甲基）-1-对甲苯磺酰基四氢吡咯（6）的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
（a）、在反应容器中加入二苯乙腈、氢氧化物、相转移催化剂、有机溶剂和1-对甲苯磺酰基-3-（R）-（-）-对甲苯磺酰氧基四氢吡咯（5），加热反应；
（b）、降低温度，用溶剂依次洗涤，旋转蒸发干溶剂，获得产物3-（S）-（+）-（1-氰基-1,1-二苯基甲基）-1-对甲苯磺酰基四氢吡咯（6）。
10.根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（a）中所述氢氧化物选自氢氧化钾、氢氧化钠。
11.根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（a）中所述相转移催化剂选自季铵盐。
12.根据权利要求11所述的合成方法，其特征在于，所述季铵盐包括四丁基氯化铵和四丁基溴化铵。
13.根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（a）中所述有机溶剂选自芳香烃。
14.根据权利要求13所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲苯。
15.根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（a）中所述加热反应的温度为90-110℃。
16.根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（b）中所述温度为60-65℃。
17.根据权利要求9所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（b）中所述溶剂包括10%NaOH水溶液、水和甲醇。
18.达非新那中间体3-（S）-（+）-（1-氰基-1,1-二苯基甲基）四氢吡咯（7）的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
（a）在反应容器中加入如权利要求8中所述3-（S）-（+）-（1-氰基-1,1-二苯基甲基）-1-对甲苯磺酰基四氢吡咯（6）、氢溴酸和酸性有机溶剂，加热反应；
（b）冷却至室温，用有机溶剂萃取；
（c）用溶剂依次洗涤，旋转蒸发干溶剂，获得产物3-（S）-（+）-（1-氰基-1,1-二苯基甲基）四氢吡咯（7）。
19.根据权利要求18所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（a）中所述氢溴酸为20%-48%（w/w）的氢溴酸水溶液。
20.根据权利要求19所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（a）中所述氢溴酸为40%-48%（w/w）的氢溴酸水溶液。
21.根据权利要求18所述的生产工艺，其特征在于，所述步骤（a）中所述酸性有机溶剂选自乙酸、甲酸、含卤有机烷烃酸。
22.根据权利要求21所述的生产工艺，其特征在于，所述酸性有机溶剂为乙酸。
23.根据权利要求21所述的生产工艺，其特征在于，所述步骤（a）中所述加热反应的温度为60-120℃。
24.根据权利要求18所述的生产工艺，其特征在于，所述步骤（b）中所述有机溶剂选自正己烷、二氯甲烷。
25.根据权利要求18所述的生产工艺，其特征在于，所述步骤（b）中所述溶剂包括pH为10的NaOH水溶液和饱和食盐水。
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