CN102603601A - （s）-奥拉西坦的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种(S)-奥拉西坦的制备方法，其特征在于：采用甘氨酸乙酯盐酸盐与(S)-4-卤-3-羟基-丁酸乙酯为原料在醇溶剂和碱性条件下反应，过滤、经无机醇洗涤、浓缩再经萃取、分离通入氨水制得(S)-奥拉西坦粗品和粗品的纯化处理，其中甘氨酸乙酯盐酸盐先采用乙醚和氨气游离成甘氨酸乙酯；所述对粗品的纯化处理包括采用重量份比为1∶5～20的水和丙酮为溶剂进行重结晶处理。本发明制备的(S)-奥拉西坦的收率高可高达36％，制得的(S)-奥拉西坦产品HPLC纯度可高达99.4％以上，同时反应条件温和、周期短、操作简单利于工业化规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及奥拉西坦的制备，具体涉及(S)-奥拉西坦的制备方法。
背景技术
奥拉西坦(oxiracetam)，是由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成的促智药，该药于1987年在意大利上市，奥拉西坦是由两种异构体(S)-奥拉西坦((S)-oxiracetam)和(R)-奥拉西坦((R)-oxiracetam)组成的消旋体。关于奥拉西坦的报道，公开其是一种合成的羟基氨基丁酸(GABOB)环状衍生物，能促进脑内ATP，促进乙酰胆碱合成并增强神经兴奋的传导，对缺氧所致的逆行性健忘有改进作用，可以增强记忆，提高学习能力，是治疗阿尔茨海默型痴呆(AD)、脑血管性痴呆(VD)等病症的有效药物之一。
关于合成(S)-奥拉西坦((S)-4-羟基-2-氧代-N-吡咯烷乙酰胺)的报道，美国专利4,824,966、4,843,166和5,276,164公开了oxiracetam及其中间体的制备方法，这些专利中公开的方法包括使4-(C1-C2)-烷氧基-3-吡咯啉-2-酮-1-基-乙酸(C1-C4)-烷基酯与三氯甲基硅烷反应以保护羟基，然后对所得产物进行氢化和酰胺化，根据该方法，经氢化双键还原得到外消旋oxiracetam；因此，该方法具有不适用于制备旋光纯oxiracetam的缺点，此外，4-(C1-C2)-烷氧基-3-吡咯啉-2-酮-1-基-乙酸(C1-C4)-烷基酯的制备收率低。韩国专利公开2000-9456公开了制备旋光纯(s)-oxiracetam的方法，在该方法中，首先从旋光纯(s)-3-羟基丁内酯合成(s)-3，4-环氧丁酸盐作为含水条件下的中间体，然后，在含水条件下用甘氨酰胺将该中间体化合物酰胺化，伴随环化；虽然这一技术与以上提及的方法相比似乎在收率和纯度方面在工业上具有优势，但是它的缺点是由于(s)-3-羟基丁内酯的纯度低导致产生很多杂质，而且制备高纯度的(s)-3-羟基丁内酯还不能达到，因此，该方法没有得到具有适于药物应用所需纯度的oxiracetam。
发明内容
本发明的目的在于提供一种收率高、纯度高适于药物应用所需纯度的(S)-奥拉西坦制备方法。
本发明目的是通过以下技术方案实现的：
一种(S)-奥拉西坦的制备方法，其特征在于：采用甘氨酸乙酯盐酸盐与(S) -4-卤-3-羟基-丁酸乙酯为原料在醇溶剂和碱性条件下反应，过滤、经无机醇洗涤、浓缩再经萃取、分离通入氨水制得(S)-奥拉西坦粗品和粗品的纯化处理，其中甘氨酸乙酯盐酸盐先要加入乙醚中，再在0～-10℃的低温下通入氨气使之游离成甘氨酸乙酯，其中甘氨酸乙酯盐酸盐、乙醚与氨气的用量比例关系为1mol∶1000～1500ml∶1～1.5mol；所述对粗品的纯化处理是将粗产品用水溶解后通过强酸性阳离子交换树脂并收集，再通过强碱性阴离子交换树脂中和收集的溶液，使所述收集的溶液的pH值为中性时完成，然后将中和收集的溶液浓缩后的粗产品采用重量份比为1∶5～20的水和丙酮为溶剂进行重结晶处理。
上述通过离子交换树脂之前将粗产品用水溶解，其中粗产品∶水＝1克∶1.0毫升。
为了提高交换容量、交换速度，本发明强酸性阳离子交换树脂优选为732#强酸性阳离子交换树脂；本发明强碱性阴离子交换树脂优选为711#强碱性阴离子交换树脂。
为了更进一步提高本发明(S)-奥拉西坦产品收率和纯度，本发明纯化处理过程中，所述强酸性阳离子交换树脂的用量为：所述粗产品∶所述强酸性阳离子交换树脂＝1克∶10毫升。
为了提高最终产品的纯度，本发明重结晶过程是在-10～10℃下进行的。
为了进一步提高本发明最终产品的纯度，本发明重结晶过程是将粗品溶解于水，在-10～10℃下滴加入丙酮，搅拌0.5～12h，得到结晶产物；所述粗品与水的重量份为1∶0.4～0.7，水与丙酮的重量份比为1∶5～20；更优选地，在2～5℃下滴加入丙酮，搅拌1～4h，得到结晶产物；所述粗品与水的重量份为1∶0.5～0.6，水与丙酮的重量份比为1∶6～10。
本发明纯化处理进一步优选为在结晶过程之前，对制得的粗品先进行精制，具体是加入上述粗品重量的2～8倍的乙醇搅拌，滤出，制得精制产物；或/和在上述重结晶过程之后进行再结晶(二次结晶)。为了将上述的结晶过程区分开，这里的再结晶称为二次结晶，上述重结晶过程称为一次结晶。
本发明二次结晶是将上述一次结晶产物溶于水，在-10～10℃下滴加入丙酮，搅拌0.5～12h，得到二次结晶产物；所述一次结晶产物与水的重量份比为1∶0.4～0.7，水与丙酮的重量份比为1∶5～20。
为了更进一步提高最终产物的纯度，本发明精制处理是向通过离子交换树脂处理浓缩后的粗品中加入其重量4.5倍的乙醇搅拌，滤出，制得精制产物；本发 明一次结晶是将经精制或通过离子交换树脂处理浓缩后的粗品溶于水，在2℃下滴加入丙酮，搅拌2h，得到结晶产物，所述粗品与水的重量份为1∶0.4，水与丙酮的重量份比为1∶6；本发明二次结晶是将一次结晶产物溶于水，在8℃下滴加入丙酮，搅拌5h，得到二次结晶产物，所述一次结晶产物与水的重量份比为1∶0.7，水与丙酮的重量份比为1∶15。
为了减少本发明反应过程中反应原料的用量、降低成本，同时将甘氨酸乙酯盐酸盐更充分地游离以提高收率以及利于纯化处理，本发明对甘氨酸乙酯盐酸盐的游离优选将甘氨酸乙酯盐酸盐加入乙醚中，再在低温下通入氨气，所述通入氨气的温度优选为0～-5℃。
具体地说，本发明对甘氨酸乙酯盐酸盐的游离处理是将甘氨酸乙酯盐酸盐加入无水乙醚中，冰冷至-2℃～-3℃，通入氨气，过滤、将滤液浓缩得甘氨酸乙酯，其中甘氨酸乙酯盐酸盐、乙醚与氨气的用量比例关系为1mol∶1200ml∶1.5mol。
为了进一步提高收率和纯度，本发明(S)-4-卤-3-羟基-丁酸乙酯优选采用(S)-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯，醇溶剂优选采用无水甲醇，碱优选为碳酸氢钠；本发明各物料的用量比例以摩尔比计优选为甘氨酸乙酯∶碳酸氢钠∶(S)-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯＝1∶0.8～1.3∶1～1.5，所述无水甲醇的用量为碳酸氢钠的5～10倍，以重量份计；进一步优选为，甘氨酸乙酯∶碳酸氢钠∶(S)-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯＝1∶1.2∶1.5，无水甲醇的用量为碳酸氢钠的7倍。
具体地说，本发明(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品的制备是先将甘氨酸乙酯盐酸盐加入无水乙醚中，冰冷至-2℃～-3℃，通入氨气，过滤、将滤液浓缩得甘氨酸乙酯，其中甘氨酸乙酯盐酸盐、乙醚与氨气的用量比例关系为1mol∶1200ml∶1.5mol；然后加入碳酸氢钠和无水甲醇或无水乙醇，滴加(S)-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯，所述滴加(S)-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯的时间为2～3小时，控制pH为8～9，反应温度为65～70℃，反应25～30小时；过滤、用乙醇充分洗涤滤液、浓缩，浓缩物溶于水，再加入2～4倍滤液重量的氯仿进行萃取、水相浓缩，柱层析分离；最后加入浓氨水，在20～30℃下反应5～8小时；所述甘氨酸乙酯∶碳酸氢钠∶(S)-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯＝1∶0.8～1.3∶1～1.5，所述无水甲醇的用量为碳酸氢钠重量的5～10倍。
为了更进一步提高本发明制备(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的收率，本发明(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品的制备是先将甘氨酸乙酯盐酸盐加入无水乙醚中，冰冷至-2℃～-3℃，通入氨气，过滤、将滤液浓缩得甘氨酸乙 酯，其中甘氨酸乙酯盐酸盐、乙醚与氨气的用量比例关系为1mol∶1200ml∶1.5mol；然后加入碳酸氢钠、无水甲醇和滴加所述的(S)-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯，滴加3小时，控制pH为8，反应温度为68℃，反应28小时；过滤、用乙醇充分洗涤滤液、浓缩，再加入4倍滤液重量的氯仿进行萃取、浓缩，柱层析分离；最后加入质量百分浓度为28％的氨水，在21℃下反应8小时；所述甘氨酸乙酯∶碳酸氢钠∶(S)-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯＝1∶1.2∶1.5，以摩尔比计，无水甲醇或无水乙醇的用量为碳酸氢钠重量的7倍。
本发明有如下的有益效果：
1、本发明使用的主要原料为(S)-4-卤-3-羟基丁酸乙酯和甘氨酸乙酯盐酸盐，均为市售商品，原料价廉易得且环保、无污染；同时，本发明首先甘氨酸乙酯盐酸盐进行所述的游离处理，有效减少了反应中物料的用量、降低了成本，同时对反应的收率也起到了很积极的作用。
2、本发明在纯化最终产品(S)-奥拉西坦中采用了离子交换树脂处理，与现有技术中采用硅胶柱层析方法相比，虽然处理效果相当，但是，一方面离子交换树脂可以多次再生重复使用，降低了成本，另一方面离子交换树脂是使用纯水来洗脱，避免了使用有机溶剂，无污染，同时更适宜用于规模化工业大生产。采用丙酮和水作为结晶过程中的溶剂，有效降低了杂质含量、显著提高了最终产品的质量，本发明中使用的大部分有机溶剂毒性小、污染低，后处理过程中使用的水更是无污染无毒性的，所以本发明不仅宜于工业化生产，也符合国家环保要求。
3、本发明制备的(S)-奥拉西坦的收率高可高达36％，制得的(S)-奥拉西坦产品HPLC纯度可高达99.4％以上，同时反应条件温和、周期短、操作简单利于工业化规模生产。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术熟练人员可以根据上述本发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。
实施例1
一种(S)-奥拉西坦的制备方法，按如下步骤进行：
1、粗品的制备：
(a)将甘氨酸乙酯盐酸盐139.6g加入无水乙醚1200ml中，冰冷至-2℃，通 入氨气25.5g使甘氨酸乙酯盐酸盐充分游离成甘氨酸乙酯，其中甘氨酸乙酯盐酸盐∶乙醚∶氨气＝1mol∶1200ml∶1.5m ol；
(b)向上述甘氨酸乙酯中加入碳酸氢钠100.8g、无水乙醇705ml和滴加(S)-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯250.0g，所述滴加时间为3小时，在pH8.0、温度为68℃下反应28小时；
(c)过滤、用乙醇充分洗涤滤液、浓缩，再加入4倍滤液重量的氯仿进行萃取、浓缩，柱层析分离；最后加入25％浓氨水，在21℃下反应8小时制得(S)-奥拉西坦粗品；
其中甘氨酸乙酯∶碳酸氢钠∶(S)-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯＝1∶1.2∶1.5，以摩尔比计，无水乙醇的用量为碳酸氢钠重量的7倍；
2、粗品的纯化：
(a)用水溶解上述制得的粗品，通过732#强酸性阳离子交换树脂，然后通过711#强碱性阴离子交换树脂中和并收集溶液、浓缩；所述粗品∶水＝1.0克∶1.0毫升，所述粗产品∶所述强酸性阳离子交换树脂＝1克∶10毫升；
(b)然后将上述通过离子交换树脂浓缩后的粗品采用乙醇进行精制处理，加入粗品重量4.5倍的乙醇搅拌、滤出，制得精制产物；然后进行一次结晶处理，将经精制后的粗品溶于水，在2℃下滴加入丙酮，搅拌2h，得到结晶产物，所述粗品与水的重量份为1∶0.4，水与丙酮的重量份比为1∶6；最后进行二次结晶处理，将一次结晶产物溶于水，在8℃下滴加入丙酮，搅拌5h，得到二次结晶产物，所述一次结晶产物与水的重量份比为1∶0.7，水与丙酮的重量份比为1∶15。
最终制得的(S)-奥拉西坦产品的HPLC纯度达99.65％，收率为36％。
实施例2
一种(S)-奥拉西坦的制备方法，按如下步骤进行：
1、粗品的制备：
(a)将甘氨酸乙酯盐酸盐加入无水乙醚中，冰冷至0℃，通入氨气使甘氨酸乙酯盐酸盐充分游离成甘氨酸乙酯，其中甘氨酸乙酯盐酸盐∶乙醚∶氨气＝1mol∶1000ml∶1mol；
(b)向上述甘氨酸乙酯中加入碳酸钠、无水甲醇和滴加(S)-4-溴-3-羟基-丁酸乙酯，所述滴加时间为2.5小时，在pH8.0、温度为70℃下反应25小时；
(c)过滤、用乙醇充分洗涤滤液、浓缩，再加入5倍滤液重量的乙酸乙酯 进行萃取、浓缩，柱层析分离；最后加入浓氨水，在20℃下反应5小时制得(S)-奥拉西坦粗品；
其中甘氨酸乙酯∶碳酸钠∶(S)-4-溴-3-羟基-丁酸乙酯＝1∶1∶1，以摩尔比计，无水甲醇的用量为碳酸钠重量的6倍；
2、粗品的纯化：
(a)用水溶解上述制得的粗品，通过强酸性阳离子交换树脂，然后通过强碱性阴离子交换树脂中和并收集溶液、浓缩；所述粗品∶水＝1克∶0.6毫升，所述粗产品∶所述强酸性阳离子交换树脂＝1克∶8毫升；
(b)然后将上述通过离子交换树脂浓缩后的粗品采用乙醇进行精制处理，加入粗品重量2倍的乙醇搅拌、滤出，制得精制产物；然后进行一次结晶处理，将经精制后的粗品溶于水，在-10℃下滴加入丙酮，搅拌1h，得到结晶产物，所述粗品与水的重量份为1∶0.7，水与丙酮的重量份比为1∶5。
最终制得的(S)-奥拉西坦产品的HPLC纯度达99.53％，收率达33％。
实施例3
一种(S)-奥拉西坦的制备方法，按如下步骤进行：
1、粗品的制备：
(a)将甘氨酸乙酯盐酸盐加入乙醚中，在0～-10℃的低温下通入氨气使之游离成甘氨酸乙酯，其中甘氨酸乙酯盐酸盐、乙醚与氨气的用量比例关系为1mol∶1000～1500ml∶1～1.5mol；
(b)向上述甘氨酸乙酯中加入碳酸钠、无水乙醇和滴加(S)-4-碘-3-羟基-丁酸乙酯；
(c)过滤、用乙醇充分洗涤滤液、浓缩，再加入7倍滤液重量的二氯甲烷进行萃取、浓缩，柱层析分离；最后加入浓氨水，在30℃下反应8小时制得(S)-奥拉西坦粗品；
2、粗品的纯化：
(a)用水溶解上述制得的粗品，通过001×7强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂，然后通过201×7碱性苯乙烯系阴离子交换树脂中和并收集溶液、浓缩；
(b)然后将上述通过离子交换树脂浓缩后的粗品进行重结晶处理，将粗品溶于水，滴加入丙酮，搅拌得到结晶产物，所述水与丙酮的重量份比为1∶5～20。
最终制得的(S)-奥拉西坦产品的HPLC纯度达99.0％，收率达30％。
实施例4～8：
一种(S)-奥拉西坦的制备方法，按以下物料及工艺参数进行，其余同实施例1。
以上实施例最终制得的(S)-奥拉西坦产品的HPLC纯度达99.4％～99.7％，收率达28％～34％。
Claims (6)
1.一种(S)-奥拉西坦的制备方法，其特征在于：采用甘氨酸乙酯盐酸盐与(S)-4-卤-3-羟基-丁酸乙酯为原料在醇溶剂和碱性条件下反应，过滤、经无机醇洗涤、浓缩再经萃取、分离通入氨水制得(S)-奥拉西坦粗品和粗品的纯化处理，其中甘氨酸乙酯盐酸盐先要加入乙醚中，再在0～-10℃的低温下通入氨气使之游离成甘氨酸乙酯，其中甘氨酸乙酯盐酸盐、乙醚与氨气的用量比例关系为1mol∶1000～1500ml∶1～1.5mol；所述对粗品的纯化处理是将粗产品用水溶解后通过强酸性阳离子交换树脂并收集，再通过强碱性阴离子交换树脂中和收集的溶液，使所述收集的溶液的pH值为中性时完成，然后将中和收集的溶液浓缩后的粗产品采用重量份比为1∶5～20的水和丙酮为溶剂进行重结晶处理。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述重结晶过程是将粗品溶解于水，在-10～10℃下滴加入丙酮，搅拌0.5～12h，得到重结晶产物，所述粗品与水的重量份为1∶0.4～0.7，水与丙酮的重量份比为1∶5～20。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：在所述重结晶过程之前，还对粗品先进行精制，所述精制是加入所述粗品重量的2～8倍的乙醇搅拌、滤出，制得精制产物；或/和在所述重结晶过程之后进行二次结晶，所述二次结晶是将上述一次结晶产物溶于水，在-10～10℃下滴加入丙酮，搅拌0.5～12h，得到二次结晶产物；所述一次结晶产物与水的重量份比为1∶0.4～0.7，水与丙酮的重量份比为1∶5～20。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述对甘氨酸乙酯盐酸盐的游离处理是将甘氨酸乙酯盐酸盐加入无水乙醚中，冰冷至-2℃～-3℃，通入氨气，过滤、将滤液浓缩得甘氨酸乙酯，其中甘氨酸乙酯盐酸盐、乙醚与氨气的用量比例关系为1mol∶1200ml∶1.5mol。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述(S)-4-卤-3-羟基-丁酸乙酯采用(S)-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯，醇溶剂采用无水甲醇，碱为碳酸氢钠；所述各物料的用量比例以摩尔比计优选为甘氨酸乙酯∶碳酸氢钠∶(S)-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯＝1∶0.8～1.3∶1～1.5，所述无水甲醇的用量为碳酸氢钠的5～10倍，以重量份计。
6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品的制备是先将甘氨酸乙酯盐酸盐加入无水乙醚中，冰冷至-2℃～-3℃，通入氨气，过滤、将滤液浓缩得甘氨酸乙酯，其中甘氨酸乙酯盐酸盐、乙醚与氨气的用量比例关系为1mol∶1200ml∶1.5mol；然后加入碳酸氢钠和无水甲醇或无水乙醇，滴加(S)-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯，所述滴加(S)-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯的时间为2～3小时，控制pH为8～9，反应温度为65～70℃，反应25～30小时；过滤、用乙醇充分洗涤滤液、浓缩，浓缩物溶于水，再加入2～4倍滤液重量的氯仿进行萃取、水相浓缩，柱层析分离；最后加入浓氨水，在20～30℃下反应5～8小时；所述甘氨酸乙酯∶碳酸氢钠∶(S)-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯＝1∶0.8～1.3∶1～1.5，以摩尔比计，所述无水甲醇的用量为碳酸氢钠重量的5～10倍。
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