CN102686279B - 载体组合物 - Google Patents

Abstract

本发明的载体组合物包含电子转移剂的磷酸化合物和相对高浓度的极性质子性溶剂。可将生物活性化合物与本发明的载体组合物一起配制以提供制剂。

Description

载体组合物

技术领域

本发明涉及用于递送生物活性化合物的载体组合物。

背景技术

在本说明书引用或讨论知识的文件、法令或条款的情况下，该引用或讨论并不等于认可该知识的文件、法令或条款或其任意组合在优先权日时是公共可用的、公众已知的、普通常识的一部分；或已知与试图解决本说明书所涉及任何问题相关。

药物递送是指在人和动物中施用药物化合物以实现治疗效果的方法或过程。

已开发药物递送技术以改善药物化合物的生物利用度、安全性、持续时间、起效或释放。

在开发药物递送技术时，可能遇到的问题包括药物递送系统与药物化合物的相容性、维持足够的和有效的持续时间、潜在的副作用、以及满足患者的便利性和依从性。因此，许多药物递送技术达不到期望的改善和需求。

因此，仍然需要有效递送药物的替代性药物递送系统。

发明概述

出乎意料地发现，包含电子转移剂的磷酸化合物和相对高浓度的极性质子性溶剂的载体组合物可改善生物活性化合物的递送。

根据本发明的第一方面，提供了一种用于递送生物活性化合物的包含电子转移剂的磷酸化合物和极性质子性溶剂的载体组合物，所述极性质子性溶剂选自无环醇、烷基酯、酮和腈，其中所述极性质子性溶剂浓度在所述载体组合物总浓度的约60％w/w至约90％的范围内。

还提供了电子转移剂的磷酸化合物和极性质子性溶剂在制造载体组合物中的用途。

还提供了一种制备载体组合物的方法，其包括将电子转移剂的磷酸化合物与极性质子性溶剂组合直至达到完全均化的步骤。

极性质子性溶剂浓度优选地在约60％w/w至约90％w/w、更优选地约65％w/w至约85％、最优选地约70％w/w至约80％w/w的范围内。在某些情况下，适合的范围可以是约50％w/w至约60％w/w，约60％w/w至约70％w/w或约80％w/w至约90％w/w。

在一个实施方案中，所述极性质子性溶剂是无环醇。所述无环醇可选自C₁-C₄无环醇、C₁-C₄无环醇的多元醇类、C₁-C₄无环醇的聚合物、以及其酯、烷基酯和醚衍生物。更优选地，所述无环醇是乙醇、正丙醇、异丙醇、丙二醇、聚乙二醇、二甘醇单乙醚或乙酸乙酯。

在一个实施方案中，所述极性质子性溶剂可以是酮。更具体地，所述酮可以是甲基异丁基酮或丙酮。

在一个实施方案中，所述极性质子性溶剂是腈。更具体地，所述腈可以是乙腈。

所述电子转移剂可以是抗氧化剂或其衍生化合物。在一个优选实施方案中，所述电子转移剂是羟基色满，优选母育酚(tocol)，如生育酚或生育三烯酚。

生育酚的磷酸化合物可选自单-(生育酚基)磷酸酯、单-(生育酚基)磷酸酯单钠盐、单-(生育酚基)磷酸酯单钾盐、单-(生育酚基)磷酸酯二钠盐、单-(生育酚基)磷酸酯二钾盐、二-(生育酚基)磷酸酯、二-(生育酚基)磷酸酯单钠盐、二-(生育酚基)磷酸酯单钾盐或其混合物。

当载体组合物包含单-(生育酚基)磷酸酯与二-(生育酚基)磷酸酯的混合物时，其比例优选地是至少2∶1，更优选地在约4∶1至约1∶4的范围内，最优选地在约6∶4至约8∶2的范围内。在优选的实施方案中，所述比例是约6∶4或约8∶2。

载体组合物包含下述量的电子转移剂的磷酸化合物：优选地在载体组合物总浓度的约0.01％w/w至约20％w/w、更优选地约0.01％w/w至约10％w/w、最优选地约0.01％w/w至约5％w/w或约0.01％w/w至约1％w/w的范围内。在一个实施方案中，所述载体组合物包含下述量的电子转移剂的磷酸化合物：约0.01％w/w至2％w/w的范围内，优选地约0.05％w/w、约0.1％w/w或约1％w/w。在另一个实施方案中，可使用约5％w/w至约10％w/w或约10％w/w至约15％w/w的范围。

在本发明的第二方面中，提供了包含所述载体组合物和生物活性化合物的制剂。

还提供了制备所述制剂的方法，包括将生物活性化合物添加到所述载体组合物的步骤。

在一个实施方案中，所述生物活性化合物是亲脂性的，其logP值在约1至约5的范围内。优选地，该生物活性化合物还具有相对低的分子量和相对低的熔点。

生物活性化合物可以以高达载体组合物总浓度的约30％w/w的量存在。

在本发明的第三方面中，提供了所述载体组合物用于改善与所述载体组合物一起配制的生物活性化合物的递送的用途。

还提供了所述载体组合物用于改变生物活性化合物的A.D.M.E.特性的用途。

还提供了所述载体组合物用于改善生物活性化合物在对象中的生物利用度的用途。

在本发明的第四方面中，提供了一种治疗对象的病症的方法，包括施用在所述载体组合物中的有效量的生物活性化合物。所述病症包括可用与载体组合物一起配制的生物活性化合物治疗的那些病症。

发明详述

本发明的载体组合物包含电子转移剂的磷酸化合物和相对高浓度的极性质子性溶剂。可将生物活性化合物与本发明的载体组合物一起配制以提供制剂。

本说明书中，除非上下文另有要求，词语“包含”和“含有”意指“包括”，即当将本发明描述或定义为包含指定的特征时，相同发明的不同实施方案还可以包括另外的特征。

电子转移剂的磷酸化合物

术语“电子转移剂”意指可磷酸化的化合物，并且所述化合物在非磷酸化形式时可接受电子而产生相对稳定的分子基团或者可接受两个电子使得化合物可参与可逆的氧化还原系统。电子转移剂的实例包括抗氧化剂及其衍生物。

术语“抗氧化剂”意指能够减缓或防止其他分子氧化的分子。氧化是一种将电子从物质转移到氧化剂的化学反应。氧化反应可以产生启动损害细胞的链式反应的自由基。抗氧化剂通过移除自由基中间体终止这些链式反应，并且通过自身氧化抑制其他氧化反应。因此，抗氧化剂常常是还原剂。

抗氧化剂大体上分为两大类，这取决于它们是否可溶于水(亲水的)或油脂(疏水的)。抗坏血酸(维生素C)是水溶性抗氧化剂的实例。胡萝卜素、生育酚(维生素E)、视黄醇(维生素A)、泛醇(辅酶Q的还原形式)和钙化醇(维生素D)是脂溶性抗氧化剂的实例。

胡萝卜素(carotene)是不含氧的类胡萝卜素。类胡萝卜素基于胡萝卜素其中一个或更多个氢原子被羟基取代和/或一些氢原子对被氧原子取代。术语“羟基类胡萝卜素”是指用一个或更多个羟基取代的胡萝卜素。隐黄素(cryptoxanthin)是羟基类胡萝卜素的实例：它与β-胡萝卜素密切相关，只是增加了羟基。

维生素E以八种不同的形式存在，即四种生育酚和四种生育三烯酚。所有形式均以色满环为特征，该色满环带有可提供氢原子以还原自由基的羟基和使其渗透进入生物膜的疏水侧链。维生素E的这些衍生物可归类为“羟基色满”(“hydroxy chromans”)。生育酚和生育三烯酚均存在α、β、γ和δ形式，这由色满环上甲基的数量和位置决定。不同于类似的生育酚，生育三烯酚在疏水侧链中存在三个双键。维生素E的不同形式如式(I)所示：

视黄醇(retinol)属于被称为类视黄醇(retinoid)的化合物家族。有三代类视黄醇。第一代类视黄醇包括视黄醇、视黄醛、维甲酸(tretinoin)(视黄酸，全反式维甲酸)、异维甲酸和阿利维甲酸(alitretinoin)。第二代类视黄醇包括依曲替酯(etretinate)和其代谢物阿曲汀(acitretin)。第三代类视黄醇包括他扎罗汀、贝沙罗汀和阿达帕林(adapalene)。

泛醇是苯并醌醇并且是泛醌(辅酶Q₁₀)的还原形式。

钙化醇(维生素D)有几种形式。两种主要形式是维生素D₂(例如麦角钙化醇)和维生素D₃(例如骨化三醇、胆钙化醇)。其他形式包括维生素D₁(麦角钙化醇与光甾醇(lumisterol)的分子复合物，1∶1)、维生素D₄(22-二氢麦角钙化醇)和维生素D₅(谷钙化醇，由7-脱氢谷甾醇制得)。

本文描述的任何抗氧化剂或其衍生物适合于本发明。优选的抗氧化剂及其衍生物选自类胡萝卜素、羟基色满、类胡萝卜素、类视黄醇、苯并醌醇和钙三醇。优选羟基色满。最优选任何形式的母育酚(例如生育酚)。

术语“磷酸化合物”指磷酸化的化合物，在化合物的氧原子(通常来自于羟基)与磷酸基(PO₄)的磷原子之间形成共价键：本文中，所述化合物是电子转移剂。

磷酸化合物可以是磷酸单酯、磷酸二酯、磷酸三酯、焦磷酸单酯、焦磷酸二酯、或其盐或衍生物、或其混合物。二酯和三酯可包含相同的电子转移剂或不同的电子转移剂。

“盐”包括金属盐，如碱金属盐或碱土金属盐，例如钠盐、镁盐、钾盐和钙盐。优选钠盐和钾盐。

“衍生物”包括一个或更多个磷酸质子被取代基取代的磷酸化合物。衍生物的一些非限制性实例包括用氨基-烷基基团取代磷酸质子的磷脂酰衍生物、用糖(如葡萄糖)取代磷酸质子的糖衍生物。

术语“氨基-烷基基团”是指包含氨基(-NH₂)和烷基的基团。术语“烷基”是指具有1至8个碳原子的直链、支链或环状烃基。实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、环己基、庚基和辛基。最优选磷脂酰胆碱衍生物。

例如，当所述电子转移剂是生育酚时，生育酚的磷酸化合物可选自单-(生育酚基)磷酸酯、单-(生育酚基)磷酸酯单钠盐、单-(生育酚基)磷酸酯单钾盐、单-(生育酚基)磷酸酯二钠盐、单-(生育酚基)磷酸酯二钾盐、二-(生育酚基)磷酸酯、二-(生育酚基)磷酸酯单钠盐、二-(生育酚基)磷酸酯单钾盐或其混合物。这些磷酸化合物可以衍生自生育酚的α、β、γ或δ形式或者其组合。

当载体组合物包括单-磷酸酯与二-磷酸酯(例如单-(生育酚基)磷酸酯和二-(生育酚基)磷酸酯)的混合物时，其比例优选地是至少2∶1，更优选地在约4∶1至约1∶4的范围内，最优选地在约6∶4至约8∶2的范围内。比例可以是约6∶4或约8∶2。

载体组合物包含下述量的电子转移剂的磷酸化合物：优选地在载体总浓度的约0.01％w/w至约20％w/w、更优选地约0.01％w/w至约10％w/w、最优选地约0.01％w/w至约5％w/w或约0.01％w/w至约1％w/w的范围内。载体组合物可包含下述量的电子转移剂的磷酸化合物：约0.01％w/w至2％w/w的范围内，优选地约0.05％w/w、约0.1％w/w或约1％w/w。在另一个实施方案中，可适用约5％w/w至约10％w/w或约10％w/w至约15％w/w的范围。

极性质子性溶剂

有机溶剂可以分类为非极性或极性非质子性溶剂、以及极性质子性溶剂。

本发明的有机溶剂是极性质子性溶剂。“质子性溶剂”是具有与氧原子或氮原子相连的氢原子(分别如羟基或氨基)的溶剂。更普遍地，包含能够解离的氢离子的任何分子溶剂均可被认为是质子性溶剂。相反地，“非质子性溶剂”不能提供氢离子。

极性质子性溶剂可以是无环醇、烷基酯、酮或腈。无环醇可选自C₁-C₄无环醇(包括多元醇)、聚合物及其衍生物(例如酯、烷基酯、醚)。这些无环醇的一些实例包括乙醇、正丙醇、异丙醇、二醇(如丙二醇、聚乙二醇(如PEG400)、二乙二醇单乙醚)和乙酸乙酯。酮可选自甲基异丁基酮和丙酮。腈可以是乙腈。

载体组合物可以仅包含一种极性质子性溶剂；但是，也可以使用极性质子性溶剂的组合。为了避免任何疑问，应注意的是本文中所使用的针对任何特征的单数形式应视为包括复数形式，除非上下文中另做明确说明。

载体组合物具有相对高的极性质子性溶剂浓度。极性质子性溶剂浓度优选地在约60％w/w至约90％w/w、更优选地在约65％w/w至约85％w/w、最优选地在约70％w/w至约80％w/w的范围内。极性质子性溶剂浓度可以是约70％w/w或约80％w/w。在某些情况下，极性质子性溶剂浓度的合适范围可以是约50％w/w至约60％w/w，约60％w/w至约70％w/w或约80％w/w至约90％w/w。

生物活性化合物

术语“生物活性化合物”是指在人或动物中针对医学、治疗、美容或兽医学目的的具有生物学作用的任何化学物质，并且包括涵盖药、药妆品(cosmeceutical)、保健营养品(nutraceutical)和营养剂在内的药物。应理解，某些生物活性化合物可分类在一个以上的这些类别中。

多种多样的生物活性化合物可以用本发明的载体组合物来递送。优选地，所述活性生物化合物是亲脂性的，并且具有相对低的分子量和相对低的熔点。

术语“亲脂性”指化合物在脂肪、油、脂质和非极性溶剂(如己烷或甲苯)中溶解的能力。生物活性化合物的亲脂性可以通过其辛醇/水分配系数(logP值)进行评估，该分配系数被认为是近似的膜渗透性。

经皮可渗透的生物活性化合物可能具有约2.5至约3.5的logP值。发现与本发明的载体组合物一起配制的logP值在此范围内的生物活性化合物和logP值在此范围外(高于或低于)的生物活性化合物是更加经皮可渗透的，即logP值在约1至约5的范围内的生物活性化合物。因此，生物活性化合物的logP值可在约1至约2.5的范围内、约2.5至约3.5的范围内、以及约3.5至约5的范围内。

不希望受理论约束，相信本发明的载体组合物可以改变生物活性化合物的一个或更多个A.D.M.E.(吸收、分布、代谢和排泄)特性，以改善生物活性化合物的递送。要成为有效的生物活性化合物，该生物活性化合物不仅必须针对靶体有效，而且必须具有适当的必要的A.D.M.E.特性，以使其适合作为生物活性化合物使用。

“相对低的分子量”是指小于约1000道尔顿的分子量，优选地小于约500道尔顿，更优选地约200道尔顿至约300道尔顿的范围内。

“相对低的熔点”是指低于约400℃的熔点。

多种多样的生物活性化合物可以与本发明的载体组合物一起递送。实例包括但不仅限于心血管药，特别是抗高血压剂(例如钙通道阻滞剂(或钙拮抗剂))和抗心律失常药；充血性心力衰竭药物；肌肉收缩药；血管扩张剂；血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂；利尿剂；碳酸酐酶抑制剂；强心苷；磷酸二酯酶抑制剂；α阻滞剂；β阻滞剂；钠通道阻滞剂；钾通道阻滞剂；β-肾上腺素能激动剂；血小板抑制剂；血管紧张素II拮抗剂；抗凝血剂；溶栓剂；出血治疗物；贫血治疗物；凝血酶抑制剂；抗寄生虫药；抗菌剂；抗炎药，特别是非甾体抗炎药(NSAID)，更特别地是COX-2抑制剂；甾体抗炎药；预防性抗炎药；抗青光眼药；肥大细胞稳定剂；散瞳药；影响呼吸系统的药；过敏性鼻炎药物；α-肾上腺素能激动剂；皮质类固醇；慢性阻塞性肺病药物；黄嘌呤氧化酶抑制剂；抗关节炎药；痛风治疗物药；内分泌物及内分泌物拮抗剂；抗分枝杆菌药；抗真菌药；抗原虫药；抗蠕虫药；特别针对呼吸道、疱疹病毒、巨细胞病毒、人类免疫缺陷病毒和肝炎感染的抗病毒剂；白血病和卡波西肉瘤的治疗剂；疼痛治疗药，特别是麻醉剂和止痛剂，阿片类药物，包括阿片受体激动剂、阿片受体局部激动剂、阿片类拮抗剂或阿片受体混合激动-拮抗剂；精神抑制药；拟交感神经药；肾上腺素能激动剂；影响神经递质摄取或释放的药物；抗胆碱能药；抗痔疮药；预防或治疗放射或化疗作用的药物；产生脂肪药(liopgenisis dtug)；脂肪减少治疗剂；减肥药如脂肪酶抑制剂；拟交感神经药；胃溃疡和炎症治疗剂，如质子泵抑制剂；前列腺素；VEGF抑制剂；降血脂药物，特别是他汀类；影响中枢神经系统(CNS)的药物，如抗精神病药、抗癫痫药和抗惊厥药、精神活性药物、兴奋剂、抗焦虑药和安眠药、抗抑郁药；抗帕金森药；激素及其片段，如性激素；生长激素拮抗剂；促性腺激素释放激素及其类似物；甾体激素及其拮抗剂；选择性雌激素调节剂；生长因子；抗糖尿病药，如降血糖药；H1、H2、H3和H4抗组胺药；用于治疗偏头痛的药；哮喘药；胆碱能拮抗剂；糖皮质激素；雄激素；抗雄激素；肾上腺皮质激素生物合成抑制剂；骨质疏松治疗剂，如双磷酸盐类(biphosphonates)；抗甲状腺药；防晒霜，太阳防护剂和滤光剂(filter)；细胞因子激动剂；细胞因子拮抗剂；抗肿瘤药；抗老年痴呆症药；HMGCoA还原酶抑制剂；贝特类(fibrates)；胆固醇吸收抑制剂；HDL胆固醇升高药；降甘油三酯药；抗衰老或抗皱纹药；抗菌药；祛痘药(antiacne agent)；抗氧化剂；毛发处理剂和皮肤美白剂；用于治疗或预防人和动物疾病的小分子治疗药，如过敏/哮喘、关节炎、癌症、糖尿病、生长障碍、心血管疾病、炎症、免疫系统障碍、脱发、疼痛、眼科疾病、癫痫、妇科障碍、CNS疾病、病毒感染、细菌感染、寄生虫感染、胃肠道(GI)疾病、肥胖和血液疾病。

本发明领域的技术人员能够确定某特定生物活性化合物是否适于与本发明的载体组合物一起使用。合适的生物活性化合物的一些具体的非限制性实例包括：

麻醉剂：

包括氨基-酯和氨基-酰胺麻醉剂，如苯佐卡因、氯普鲁卡因、可卡因、利血平、胍乙啶、环美卡因、二甲卡因/拉罗卡因、丙氧卡因、普鲁卡因/奴佛卡因、丙美卡因、丁卡因/阿美所卡因、阿替卡因、布比卡因、卡替卡因、辛可卡因/二丁卡因、依替卡因、左布比卡因、利多卡因/利诺卡因、甲哌卡因、哌罗卡因、丙胺卡因、罗哌卡因、三甲卡因、异丙酚、氟烷、安氟醚巴比妥类药物、苯并二氮类药物、新斯的明和克他命。

烷化剂：

包括卡莫司汀、环磷酰胺、异环磷酰胺、链脲霉素和氮芥。

钙通道阻滞剂：

包括氨氯地平、阿雷地平、阿折地平、巴尼地平、贝尼地平、西尼地平、氯维地平、氯硝地平、达罗地平、右尼古地平、依福地平、依那地平、依高地平、非洛地平、氟地平、呋尼地平、伊加地平、伊拉地平、拉西地平、来米地平、乐卡地平、马尼地平、美舒地平(mesuldipine)、尼卡地平、硝苯地平、尼鲁地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、奥拉地平、奥索地平、帕洛地平、普拉地平、沙更地平、索尼地平、替鲁地平、tiamdipine、trombodipine、沃他地平(watanidipine)、维拉帕米、加洛帕米、苯并硫氮杂、地尔硫、米贝拉地尔、苯普地尔、氟司必林和芬地林。

抗心律失常药和抗心绞痛药：

包括胺碘酮、丙吡胺、醋酸氟卡尼、硫酸奎尼丁、硝酸甘油、雷诺嗪、胺碘酮、异山梨醇和阿替普酶。

抗菌药、抗生素和祛痘药

包括阿莫西林、氨苯青霉素、阿奇霉素、苯明青霉素、博来霉素、过氧化苯甲酰、西诺沙星、氯霉素、道诺霉素、普卡霉素、氟喹诺酮、环丙沙星、克拉霉素、克林霉素、clindesse、氯法齐明、葡糖酸氯己定、氯洒西林、地美环素、强力霉素、红霉素、乙硫异烟胺、亚胺培南、吲哚美辛、赖甲环素、米诺环素、萘啶酸、呋喃妥因、青霉素、利福平、螺旋霉素、磺胺醋酰钠、磺胺苯酰、周效磺胺、磺胺甲基嘧啶、磺胺醋酰、磺胺嘧啶、磺胺异噁唑、磺胺甲基异噁唑、磺胺吡啶、四环素、头孢氨苄、头孢地尼、三氯生、氧氟沙星、vancoin、格列本脲(glyburide)、莫匹罗星、头孢丙烯、头孢呋辛酯、诺氟沙星、异烟肼、蛇麻酮、D-青霉胺、左氧氟沙星、加替沙星和甲氧苄氨嘧啶。

抗癌药：

包括阿霉素、6-硫鸟嘌呤、紫杉醇、多西他赛、喜树碱、醋酸甲地孕酮、诺维本(navelbine)、阿糖胞苷、氟达拉滨、6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶、替尼泊苷、长春碱、长春新碱、顺铂、秋水仙碱、卡铂、甲苄肼和依托泊苷。

抗抑郁药、抗精神病药和抗焦虑药：

包括阿普唑仑、阿莫沙平、苯他西泮、溴西泮、氯氮(clorazipine)、氯巴占、氯噻西泮、地西泮、劳拉西泮、氟硝西泮、氟西泮、氯甲西泮、美达西泮、硝西泮、奥沙西泮、替马西泮、马普替林、米安色林、去甲替林、利培酮、舍曲林、曲唑酮、baloperidol、马来酸三甲丙咪嗪氟西汀、昂丹司琼、咪达唑仑、氯丙嗪、氟哌啶醇、三唑仑、氯氮平、三氟丙嗪、氟非那嗪癸酸酯、氟阿尼酮、奋乃静、匹莫齐特(pimozide)、普鲁氯嗪、舒必利、硫醚嗪、帕罗西汀、西酞普兰、丁氨苯丙酮、苯乙肼、奥氮平、双丙戊酸钠和文拉法辛。

阿片类药物：

包括阿片受体激动剂和拮抗剂，表现出混合激动剂/拮抗剂活性的化合物和表现出部分激动剂活性的化合物，包括吗啡、迪普吗啡(depomorphine)、埃托啡、二乙酰吗啡、氢吗啡酮、羟吗啡酮、左啡诺、美沙酮、左醋美沙朵(levomethadyl)、哌替啶、芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、可待因、氢可酮、羟考酮、蒂巴因、地索吗啡、尼可吗啡、二丙酰吗啡、苄吗啡、乙基吗啡、哌替啶、美沙酮、曲马多、右旋丙氧吩、纳洛酮和纳曲酮、丁丙诺啡、纳布啡、布托啡诺、喷他佐辛和乙基酮基环唑星(ethylketocyclazocine)。

三环类药：

包括硫唑嘌呤、阿米替林、法莫替丁、异丙嗪、帕罗西汀、奥卡西平(oxcarbazapine)和米氮平(mertazapine)。

抗糖尿病药：

包括乙酰苯磺酰环己脲(acetohexamide)、氯磺丙脲、格列本脲(glibenclaraide)、格列齐特、格列吡嗪、二甲双胍、妥拉磺脲、格列本脲、格列美脲和甲苯磺丁脲。

抗癫痫药：

包括贝克拉胺、卡马西平、加巴喷丁、噻加宾、氨己烯酸(vigabatrin)、托吡酯、氯硝西泮、乙苯妥英、美芬妥英、甲琥胺、甲基苯巴比妥、奥卡西平、甲乙双酮、苯乙酰脲、苯巴比妥、苯妥英、苯琥胺、扑米酮、舒噻嗪、苯妥英钠、呋喃妥因一水合物、加巴喷丁、拉莫三嗪、唑尼沙胺、乙琥胺和丙戊酸。

安眠药/镇静剂和肌肉松弛剂

包括酒石酸唑吡坦、异戊巴比妥、巴比妥、丁巴比妥、戊巴比妥、溴替唑仑、卡溴脲、利眠宁、氯美噻唑、安眠酮(methaqualome)、眠尔通、安眠酮(methaqualome)、环苯普林(cyclobenzaprene)、环苯扎林、替扎尼定、巴氯芬、布他比妥、佐匹克隆、阿曲库铵、筒箭毒碱和苯巴比妥。抗真菌药、抗原虫药和抗寄生虫药：

包括两性霉素、硝酸布康唑、克霉唑、硝酸益康唑、氟康唑、氟胞嘧啶、灰黄霉素、伊曲康唑、酮康唑、咪康唑、纳他霉素、制霉菌素、硝酸硫康唑、特康唑、噻康唑和十一烯酸，苄硝唑、氯碘羟喹、癸氧喹酯、二碘羟基喹啉、二氯尼特、二硝托胺、呋喃唑酮(fuzolidone)、甲硝哒唑、尼莫拉唑、呋喃西林、奥硝唑、特比萘芬、克霉唑、氯喹、甲氟喹、伊曲康唑、乙胺嘧啶、吡喹酮、奎纳克林、甲苯达唑和替硝唑。

抗高血压药和心脏治疗药

包括坎地沙坦、肼苯哒嗪、可乐定、氨苯蝶啶、非洛地平、吉非罗齐、非诺贝特、硝苯地平(nifedical)、哌唑嗪、梅坎米胺、多沙唑嗪、多巴酚丁胺和西来替昔酯(cilexetil)。

抗偏头痛药：

包括甲磺酸双氢麦角胺、酒石酸麦角胺、马来酸美西麦角、马来酸苯噻啶(pizotifen maleate)和琥珀酸舒马曲坦。

抗毒蕈碱剂：

包括阿托品、苯海索、比哌立登、乙丙嗪(ethopropazine)、莨菪碱、溴美喷酯、奥昔布宁、奥苯昔明(oxyphencylcimine)和托吡卡胺。

抗肿瘤剂(或免疫抑制剂)

包括氨鲁米特、安吖啶、硫唑嘌呤、白消安、苯丁酸氮芥、环孢菌素、达卡巴嗪、雌莫司汀、依托泊苷、洛莫司汀、美法仑、巯嘌呤、甲氨蝶呤、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、甲基苄肼、枸橼酸他莫西芬、睾内酯、他克莫司、巯嘌呤和西罗莫司。

抗帕金森病药：

包括甲磺酸溴麦角环肽、左旋多巴、托卡朋、罗匹尼罗、溴麦角环肽、降血糖药如磺酰脲类、双胍类、α-葡糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、卡麦角林、卡比多巴和马来酸麦角乙脲(lysuride maleate)。

抗甲状腺药：

包括卡比马唑(carbimazole)和丙硫氧嘧啶。

抗病毒药：

包括金刚烷胺、瑞替诺韦(retinovir)、西多福韦、阿昔洛韦、泛昔洛韦、利巴韦林、安普那韦、茚地那韦(indinavirm)、金刚乙胺(rimantadine)和依法韦仑、喷昔洛韦、更昔洛韦、阿糖腺苷、阿巴卡韦、阿德福韦、阿普那韦(apmrenavir)、地拉韦啶、地达诺新、司他夫定、扎西他宾、齐多夫定、恩夫韦地和干扰素。

心脏收缩药：

包括氨力农、米力农、洋地黄毒苷、地高辛、依诺昔酮、毛花洋地黄苷C和甲地高辛。

调血脂药(hypo and hyper lipidemic agents)：

包括非诺贝特、氯贝丁酯、普罗布考、依折麦布(ezetimibe)和托彻普(torcetrapib)。

抗炎药：

包括美昔康(meoxicam)、曲安奈德、色甘酸(cromolyn)、奈多罗米、羟化氯喹、孟鲁司特、齐留通、扎鲁斯特和美洛昔康。

抗组胺药：

包括非索非那定、水合氯醛、羟嗪、异丙嗪、西替利嗪、西咪替丁、赛克利嗪(clyclizine)、美克洛嗪、乘晕宁、氯雷他定、尼扎替丁(nizatadine)和异丙嗪。

抗溃疡药：

包括奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑和雷尼替丁。

利尿剂：

包括氢氯噻嗪、阿米洛利、乙酰唑胺、呋塞米和托拉塞米。

NSAID：

包括芳基烷酸亚族，其包括双氯芬酸、醋氯芬酸、阿西美辛、阿氯酚酸、溴芬酸、依托度酸、吲哚美辛、吲哚美辛法尼酯、萘丁美酮、奥沙美辛、丙谷美辛、舒林酸和托美丁；2-芳基丙酸(洛芬类)亚族，包括阿明洛芬、苯恶洛芬、卡洛芬、右布洛芬、右酮洛芬、芬布芬、非诺洛芬、氟诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、异丁普生、吲哚洛芬、酮洛芬、酮咯酸、洛索洛芬、咪洛芬、萘普生、奥沙普嗪、吡洛芬、舒洛芬、他氟比尔(tarenflurbil)和噻洛芬酸；以及N-芳基邻氨基苯甲酸(芬那酸)亚族，包括氟芬那酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸和托芬那酸；氨丁三醇、塞来昔布、奈帕芬胺、阿司匹林、罗非昔布、萘普生、舒林酸、吡罗昔康、保泰松(pheylbutazone)、托美丁、吲哚美辛、对乙酰氨基酚(acetominophen)(扑热息痛)、曲马多和丙氧芬。

类视黄素：

包括第一代类视黄素，如视黄醇、视黄醛、维甲酸(视黄酸、全反式维甲酸)、异维甲酸和阿利维甲酸；第二代类视黄素，如依曲替酯及其代谢物阿曲汀；第三代类视黄素，如他扎罗汀、贝沙罗丁和阿达帕林

激素和类固醇：

包括促肾上腺皮质激素(ACTH)、抗利尿激素(加压素)、心房利钠因子(ANF)、倍氯米松、可的松、东莨菪碱、多巴胺、肾上腺素、儿茶酚胺类、胆囊收缩素、柠檬酸克罗米酚、达那唑、地塞米松、己烯雌酚(DES)、炔雌醇、氟氢可的松、非那雄胺、促卵泡激素、胃泌素、羟孕酮、瘦蛋白(leptin)、黄体生成素、醋酸甲羟孕酮、美雌醇(mestranol)、炔雌醚、甲基睾酮、诺龙、炔诺酮(norethindrone)、炔诺酮(norethisterone)、炔诺孕酮、雌二醇、缀合雌激素、氧雄龙、催产素、强的松、孕酮、催乳素、protogalndins、生长抑素、康力龙、己烯雌酚、甲状腺素、磷酸泼尼松龙、曲安西龙、丙酮米非司酮、布地奈德、左甲状腺素、睾酮、环戊丙酸睾酮、氟甲睾酮、氟他胺、糠酸莫米松、环丙孕酮、氟米隆(fluromethalone)、戈舍瑞林、亮丙瑞林、降钙素、卤贝他索、氢化可的松和替勃龙。

他汀类及衍生物：

包括阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、制霉菌素、瑞舒伐他汀、普伐他汀、奥利司他和辛伐他汀。

兴奋剂：

包括安非他明、芬特明、酪胺、麻黄碱、间羟胺、苯肾上腺素、右旋安非他命、右芬氟拉明、芬氟拉明、尼古丁、咖啡因和马吲哚。

血管收缩剂：

包括去氨加压素。

血管扩张剂(vasodilitor)：

包括卡维地洛、特拉唑嗪、酚妥拉明和薄荷脑。

抗阿尔茨海默病药物：

包括左乙拉西坦、levitiracetam和多奈哌齐。

ACE抑制剂：

包括苯那普利、依那普利、雷米普利、福辛普利钠、赖诺普利、米诺地尔、异山梨酯、rampril和喹那普利。

β肾上腺素受体拮抗剂：

包括阿替洛尔、噻吗洛尔、吲哚洛尔、盐酸普萘洛尔、比索洛尔、艾司洛尔、琥珀酸美托洛尔、美托洛尔和酒石酸美托洛尔。

血管紧张素II拮抗剂：

包括氯沙坦。

血小板抑制剂：

包括阿昔单抗、氯吡格雷、替罗非班和阿司匹林。

醇类和酚类：

包括曲马多、盐酸曲马多、别嘌呤醇、骨化三醇、西洛他唑、索他洛尔、乌索二醇(urasodiol)、溴哌利多、氟哌利多、三氟噻吨癸酸酯、沙丁胺醇、硫酸沙丁胺醇、卡立普多、氯倍他索、罗匹尼罗、拉贝洛尔和美索巴莫。

酮类和酯类：

包括胺碘酮、氟替卡松、螺内酯、强的松、曲唑酮、去羟米松、甲基强的松、苯佐那酯、萘丁美酮和丁螺环酮。

止吐药：

包括甲氧氯普胺。

眼治疗剂：

包括多佐胺、溴莫尼定、奥洛他定、环喷托酯、毛果芸香碱和乙膦硫胆碱。

抗凝剂和抗血栓剂：

包括华法林、依诺肝素(enoxaparin)和来匹卢定。

痛风治疗剂：

包括丙磺舒和磺吡酮(sulfinpyrazone)。

COPD和哮喘治疗剂：

包括异丙托溴铵(ipratropium)。

骨质疏松治疗剂：

包括雷洛昔芬、帕米膦酸盐和利塞膦酸盐。

特别优选的生物活性化合物，包括利多卡因、双氯芬酸、酮咯酸、丙胺卡因、卤倍他索、氢化可的松及其组合。

应理解生物活性化合物的可药用衍生物包含在本发明的范围内。

术语“可药用衍生物”包括但不仅限于可药用的盐、酯、这些酯的盐、醚或包括前药和代谢物的任何其他衍生物，当向所需要的对象施用时，所述衍生物能够直接或间接地提供如本文中所述的生物活性化合物。

本文中使用的术语“可药用盐”是指在合理医学判断的范围内，适用于与人或低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应等，并且与合理的效益/风险比相称的那些盐。可药用盐是本领域中所熟知的。例如，S.M.Berge等在J.Pharmaceutical Sciences，66：1-19，1977中详细描述了可药用盐。可药用的无毒酸加成盐的实例是氨基与无机酸或有机酸形成的盐，所述无机酸例如为盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，所述有机酸例如为乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸，或者是通过利用本领域中使用的其他方法(例如离子交换)而形成的盐。其它的可药用盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐(camphorate)、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐(hernisulfate)、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、帕莫酸盐、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。代表性的碱金属盐或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。适当时其它可药用盐还包括无毒的铵盐、季铵盐和使用抗衡离子(如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根)形成的胺阳离子。

术语“可药用酯”是指在体内水解的酯类，并且包括容易在人体内分解留下母体化合物或其盐的那些酯类。合适的酯基包括例如衍生自可药用脂肪族羧酸的那些酯基，特别是链烷酸、链烯酸、环烷酸和链烷二酸，其中每个烷基或烯基部分有利地具有不多于6个碳原子。具体的酯的实例包括甲酸酯、醋酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。

本文中所使用的术语“可药用前药”指生物活性化合物的那些前药，在合理医学判断的范围内，其适于与对象的组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应等，与合理的效益/风险比相称，并可有效用于其预期用途，还可包括本发明化合物的两性离子形式。术语“前药”是指在体内迅速转化释放上面分子式的母体化合物的化合物，例如通过在血液中水解。T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems，A.C.S.Symposium Series第14卷，以及Edward B.Roche编，BioreversibleCarriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association andPergamon Press，1987中提供了深入的讨论。

生物活性化合物可以以高达载体组合物总浓度的约30％w/w的量存在。优选地，生物活性化合物的量高达约10％w/w，更优选地高达约6％w/w，最优选地在约0.1％w/w至约5％w/w的范围内。

载体组合物通过改变生物活性化合物的A.D.M.E.性能来改善生物活性化合物的递送。不希望受理论约束，相信因为电子转移剂的磷酸化合物与相对高浓度的极性质子性溶剂的组合改变了生物活性化合物在不同障碍物(皮肤、粘膜、肌肉等)中的溶解性，所以改变了生物活性化合物的A.D.M.E.特性。这种溶解性变化影响药物在这些组织中的停留时间，并且延迟或缩短药物进入消除相的时间。因此，本发明的载体组合物可提供以下优点：

-降低副作用(例如减少不想要的全身效应)；

-限制生物活性化合物分布到特定区域(如药物靶向)；

-改善患者依从性(例如用量更少，施用更少)；

-改善外观(例如快速干燥)；以及

-增加作用持续时间和/或缩短起效时间。

本发明的载体组合物还可以改善生物活性化合物在对象中的生物利用度。

本发明还可以用在治疗对象的病症的方法中，所述方法包括施用在本发明载体组合物中的有效量的生物活性化合物。所述病症包括可以通过与所述载体组合物一起配制的生物活性化合物来治疗的那些病症。

本文中使用的术语“对象”指具有与病症相关或由病症引起的症状的需要用生物活性化合物治疗的任何动物。所述动物可以是哺乳动物，优选人，或者可以是非人灵长类动物或非灵长类动物，例如在动物模型试验中使用的。特别地，尽管预计本发明制剂适用于人的药物治疗，其也适用于兽疾治疗，包括治疗伴侣动物(例如狗和猫)；以及家畜(例如马、小马、驴、骡、美洲驼、羊驼、猪、牛和羊)；或动物园动物(例如灵长类动物、猫科动物、犬科动物、牛科动物和有蹄类动物。

通常，本文中使用的术语“治疗”意指影响对象、组织或细胞以获得期望的药理和/或生理效果。所述效果可以是在完全或部分预防一种或更多种病理状况方面的预防性效果，和/或可以是在部分或完全治愈一种或更多种病理状况方面的治疗性效果。

施用途径

施用途径可根据效果粗略分为三种策略，即“表面”(“topical”)，其期望效果是局部的，因此物质直接施用到其所期望起作用处；“肠内”，其期望效果是全身的(非局部的)，因此物质通过消化道提供；以及“胃肠外”，其期望效果是全身的，因此物质通过除消化道以外的途径提供。

美国食品和药物管理局承认111种不同的施用途径。以下是施用途径的实例的非限制性清单。

具有局部效果的表面施用途径的实例包括表皮(到皮肤上)和玻璃体内(到眼睛上)。

具有全身(非局部)效果的肠内施用途径的实例包括涉及胃肠道任何部分的任何施用形式，例如口服(到口内)、鼻内(到鼻内)、直肠(到直肠内)和阴道(到阴道内)。

通过注射、输注或扩散的具有全身效果的肠胃外施用途径的实例包括静脉内(到静脉内)、动脉内(到动脉内)、肌内(到肌肉中)、心脏内(到心脏内)、皮下(到皮肤下)、经皮(通过针-穿刺到皮肤内)、皮内(到皮肤自身内)、囊内(到椎管内)、腹膜内(输注或注射到腹膜内)、膀胱内输注(输注到膀胱内)、硬膜内(注射或输注到硬膜外空间内)、透皮(通过完整皮肤扩散)、透粘膜(通过粘膜扩散)、吹入法(通过鼻扩散)、吸入(通过口扩散)、舌下(舌下)、以及口含(通过牙龈附近面颊吸收)。

根据本发明的制剂可以是任何合适的施用形式(例如，参见Pharmaceutics and Pharmacy Practice，J.B.Lippincott Company，Philadelphia，Pa.，Banker和Chalmers编，第238-250页(1982))。合适的施用形式的实例包括但不仅限于溶液、液体、悬液、凝胶、泥罨剂(poultice)、贮库型贴剂(reservoir patch)和乳膏。制剂可以以一种形式制备和储存并以另一种形式递送，例如，制剂可以以液体形式储存并以泡沫形式递送。制剂可以由制药领域熟知的任何方法制备，如RemingtonJ.P.，The Science and Practice of Pharmacy，A.R.Gennaro编，第20版，Lippincott，Williams and Wilkins Baltimore，Md.(2000)中所描述的。这些方法包括将生物活性化合物与载体组合，然后使制剂成形为所期望产品(如果需要)的步骤。

制备载体组合物

本发明的载体组合物可由多种技术制备。

制备载体组合物的一个方法包括将适量的载体组合物的组分组合，搅拌，直至达到完全均化。

在一个优选方法中，将电子转移剂的磷酸化合物与极性质子性溶剂组合，并在40℃下温热直至形成溶液。将水相(通常较小体积)加热至40℃，然后滴加到所述溶液中形成载体组合物。或者，在某些情况下可以将电子转移剂的磷酸化合物与极性质子性溶剂组合滴加到所述水相中。可以调节载体组合物的最终pH以改善稳定性，例如通过加入氢氧化钠。通常，载体组合物是澄清至透明的溶液。

根据生物活性化合物的溶解性和稳定性，可将其溶于水相或溶剂相中。

所述载体组合物还可任选包含一种或更多种赋形剂。本领域技术人员理解可以包含在本发明载体组合物或制剂中的合适的赋形剂。其他赋形剂的选择将取决于生物活性化合物的特性和所用的施用形式。其他赋形剂的实例包括另外的溶剂，例如水、增稠剂或胶凝剂、表面活性剂、缓冲液、缓和剂(emollient)、甜味剂、崩解剂、香味剂(flavour)、着色剂、芳香剂(fragrance)、电解质、外观改良剂、薄膜发泡聚合物、抛射剂等。合适的崩解剂包括玉米淀粉、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶、膨润土、藻酸或琼脂。合适的胶凝剂包括羟丙基纤维素(HPC)和卡波普。合适的香味剂包括薄荷油，冬青油，樱桃、桔子或覆盆子香料。合适的抛射剂包括丁烷、二氧化碳、乙烷、氢氟氯烃、异丁烷、氮气、一氧化氮、丙烷、二甲醚、异戊醇、戊烷及其混合物，例如抛射剂A-46(20％丙烷和80％异丁烷)。相对高浓度的有机溶剂可避免进一步添加防腐剂的需要；但是，如果认为必要时，可添加的合适防腐剂包括苯甲酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯和亚硫酸氢钠。

一种或更多种赋形剂(如果存在)的量优选地为高达载体组合物总浓度的约10％w/w，更优选地高达约5％w/w，最优选地高达约3％w/w，甚至更优选地0.01-3％w/w或0.1-1％w/w。

发现本发明的载体组合物和制剂是生理上稳定的，没有大于300nm的粒径。也没有自发的溶胶-凝胶转化。

附图说明

参照以下附图对实例进行描述，其中：

图1显示包含羟考酮的制剂在体外在弗兰兹池(Franz cell)中的透皮递送；

图2A和2B显示包含羟考酮的制剂在剂量响应中的相关行为；

图3显示包含利多卡因的制剂的相对皮肤沉积结果；

图4显示包含双氯芬酸的制剂的相对皮肤沉积结果；以及

图5显示包含酮咯酸的制剂的相对皮肤沉积结果。

实施例

现在将参照以下非限制性实施例对本发明的多种实施方案/方面进行描述。

实施例1

根据上面描述的优选方法制备了载体组合物。

五种载体组合物的每一种均包含1％w/w的单-(生育酚基)磷酸酯和二-(生育酚基)磷酸酯混合物(比例为8∶2)和水，并具有下述极性质子性溶剂浓度：

	％极性质子性溶剂
		(i)	50％w/v乙醇
(ii)	60％w/v乙醇
		(iii)	70％w/v乙醇
(iv)	80％w/v乙醇
		(v)	90％w/v乙醇

热循环法

将载体组合物在约5℃下冷藏约12小时，然后使其在约30℃的温度下经过约12小时，进行3个循环。在每次改变温度期间，将载体组合物在室温下放置3小时并观察任何浑浊和沉淀。

	溶液澄清度	沉淀物
			(i)	轻微浑浊	无
(ii)	澄清	无
			(iii)	澄清	无
(iv)	澄清	无
			(v)	澄清	无

实施例2

本实施例比较了用本发明的制剂(制剂2A)和包含低浓度的极性质子性溶剂的制剂(制剂2B)在体外的羟考酮经皮递送。每一种制剂的详细情况如下：

制剂2A的pH为6。制剂2B的pH为6.4。

方法

根据上述优选方法制备了制剂2A。类似地制备了制剂2B。

在12ml垂直的弗兰兹扩散池(PermeGear，PA)中使用全厚度的大鼠腹部皮肤。将大鼠通过用CO₂气体窒息处死并将腹部区域小心地剃毛并切开。除去所有的皮下脂肪和结缔组织。将皮肤在锡箔纸片间冻平并储存在-20℃下直至实验当天早晨。

在弗兰兹池中使用PBS作为受体溶液(12ml)，并且弗兰兹池具有1.77cm²的表面积。实验期间，将所述池维持在32℃。使用限定剂量(40μl)以近似于体内使用的条件。定期抽样受体溶液4小时，以测定羟考酮的经皮吸收并用HPLC分析。结果显示在图1中。所述结果是经两天各自统计的n＝8-10扩散池的平均值。条线代表SEM。

结果

发现制剂2A(具有70％w/w极性质子性溶剂浓度)可维持5％w/w的羟考酮浓度。另一方面，制剂2B(具有20％w/w极性质子性溶剂浓度)仅可维持最大1.5％w/w的羟考酮浓度。

尽管两种制剂均能够经皮递送羟考酮，但结果表明，4小时后，与制剂2B递送约18μg羟考酮相比，制剂2A递送约130μg羟考酮。

除了总量增加外，制剂2A的干燥时间还导致快速的递送速率(即通量)。对于制剂2A而言，羟考酮经皮吸收的线性通量(J)是40μg·h/cm²，而制剂2B则具有5.54μg·h/cm²的通量。

尽管增加的羟考酮递送通量和量二者均可部分归因于增加的羟考酮浓度(以及随后的剂量)时，结果表明，制剂2A还具有较高的生物利用度。制剂2A从总施用剂量中释放羟考酮的百分数约为8％，相比之下，制剂2B则仅为约3％。

结论

相对于制剂2B，本发明的制剂(制剂2A)能够增加羟考酮浓度。制剂2A还在羟考酮递送速率和总量这两方面表现出更好的羟考酮经皮吸收，以及优越的生物利用度。

实施例3

本实施例是剂量响应研究，其比较了本发明制剂(制剂3A)和含水制剂(制剂3B)的性能，以确定其在剂量响应中的相对行为。每种制剂的详细情况如下：

制剂3A的pH为6。制剂3B的pH为8。

方法

根据上述优选方法制备了制剂3A。类似地制备了制剂3B。

在12ml垂直面、的弗兰兹扩散池(PermeGear，PA)中使用全厚度的大鼠腹部皮肤。将大鼠通过用CO₂气体窒息处死并将腹部区域小心地剃毛并切开。除去所有的皮下脂肪和结缔组织。将皮肤在锡箔纸片间冻平并储存在-20℃下直至实验当天早晨。

在弗兰兹池中使用PBS作为受体溶液(12ml)，并且弗兰兹池具有1.77cm²的表面积。实验期间，将所述池维持在32℃。使用限定剂量(40μl)以近似于体内使用的条件。定期抽样受体溶液4小时，以测定羟考酮的经皮吸收并用HPLC分析。所得结果在图2A和2B中。

结果

制剂3A相比于制剂3B具有增加的经皮通量。使用高浓度的极性质子性溶剂(制剂3A)使得可配制等量的优选形式的羟考酮(碱；5％w/w)。

施用10-20μl/cm²的等量剂量，制剂3A递送了制剂3B的两倍之多的羟考酮，两种制剂均表现出良好的剂量响应。在30μl/cm²的剂量下，制剂3B中没有观察到经皮递送的进一步增加。甚至在30μl/cm²的最高剂量下，制剂3A的剂量响应仍持续。

结论

本剂量响应研究尤其表明本发明制剂(制剂3A)允许更宽的动态范围的剂量响应。

实施例4

本实施例比较了本发明制剂(制剂4A)与包含低浓度的极性质子性溶剂的制剂(制剂4B)的稳定性、皮肤沉积及其他特性。每种制剂的详细情况如下：

方法

根据上述优选方法制备了制剂4A。类似地制备了制剂4B。

结果

视觉稳定性测试结果表明，储存3天后，观察到制剂4A没有物理变化而制剂4B形成了沉淀物。

施用4小时后，与制剂4B相比，制剂4A具有明显的皮肤沉积(μg)，如图3所示。

结论

结果表明，与制剂4B相比，本发明的制剂(制剂4A)是稳定的并且改善了递送。

实施例5

本实施例比较了本发明制剂(制剂5A)与包含低浓度的极性质子性溶剂的制剂(制剂5B)的稳定性、皮肤沉积及其他特性。每种制剂的详细情况如下：

方法

根据上述优选方法制备了双氯芬酸制剂5A。类似地制备了制剂5B。

结果

视觉稳定性测试结果表明，储存3天后，观察到制剂5A没有物理变化而制剂5B形成了沉淀物。

施用4小时后，与制剂5B相比，制剂5A具有明显的皮肤沉积(μg)，如图4所示。在图4中，还将制剂5A和5B与包含双氯芬酸的市售产品扶他林()进行了比较。

结论

结果表明，与制剂5B相比，本发明的制剂(制剂5A)是稳定的并且改善了递送。

实施例6

本实施例比较了本发明制剂(制剂6A)与包含低浓度的极性质子性溶剂的制剂(制剂6B)的稳定性、皮肤渗透及其他它特性。每种制剂的详细情况如下：

方法

根据上述优选方法制备了制剂6A。类似地制备了制剂6B。

还对所述制剂进行了与实施例2中进行的类似的皮肤渗透测试。

结果

视觉稳定性测试结果表明，储存3天后，观察到制剂6A没有物理变化而制剂6B形成了沉淀物。

施用4小时后，与制剂6B相比，制剂6A具有明显的皮肤沉积(μg)，如图5所示。

结论

结果表明，与制剂6B相比，本发明的制剂(制剂6A)是稳定的并且改善了递送。

实施例7

本实施例比较了本发明制剂(制剂7A)与包含低浓度的极性质子性溶剂的制剂(制剂7B)的稳定性和其他特性。每种制剂的详细情况如下：

方法

根据上述优选方法制备了制剂7A。类似地制备了制剂7B。

结果

视觉稳定性测试结果表明，储存3天后，观察到制剂7A没有物理变化而制剂7B形成了沉淀物。

施用4小时后，与制剂7B相比，制剂7A具有明显的皮肤沉积(μg)，如图7B所示。

结论

结果表明，与制剂7B相比，本发明的制剂(制剂7A)是稳定的并且改善了递送。

本领域技术人员将理解，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可以对本发明做出多种修改。

Claims (16)

1.一种用于经皮递送生物活性化合物的载体组合物，其包含电子转移剂的磷酸化合物和极性质子性溶剂，所述电子转移剂的磷酸化合物是单-(生育酚基)磷酸酯与二-(生育酚基)磷酸酯的混合物，所述极性质子性溶剂选自C₁-C₄无环醇，其中所述极性质子性溶剂的浓度在所述载体组合物总浓度的60％w/w至90％的范围内，其中所述单-(生育酚基)磷酸酯与二-(生育酚基)磷酸酯的混合物的存在量为所述载体组合物总浓度的0.1％w/w至10％w/w；并且

其中所述生物活性化合物是亲脂性的，其logP值在1至5的范围内，所述生物活性化合物的分子量小于1000道尔顿和/或熔点低于400℃。

2.权利要求1的载体组合物，其中所述极性质子性溶剂的浓度在65％w/w至85％w/w的范围内。

3.权利要求1的载体组合物，其中所述极性质子性溶剂的浓度在70％w/w至80％w/w的范围内。

4.权利要求1的载体组合物，其中所述极性质子性溶剂的浓度在60％w/w至70％w/w的范围内。

5.权利要求1的载体组合物，其中所述极性质子性溶剂的浓度在80％w/w至90％w/w的范围内。

6.权利要求1的载体组合物，其中所述混合物中单-(生育酚基)磷酸酯与二-(生育酚基)磷酸酯的比例是至少2∶1。

7.权利要求1的载体组合物，其中所述混合物中单-(生育酚基)磷酸酯与二-(生育酚基)磷酸酯的比例在4∶1至1∶4的范围内。

8.权利要求1的载体组合物，其中所述混合物中单-(生育酚基)磷酸酯与二-(生育酚基)磷酸酯的比例在6∶4至8∶2的范围内。

9.权利要求1的载体组合物，其中所述电子转移剂的磷酸化合物的存在量为所述载体组合物总浓度的0.1％w/w至5％w/w的范围内。

10.权利要求1的载体组合物，其中所述电子转移剂的磷酸化合物的存在量为所述载体组合物总浓度的0.1％w/w至2％w/w的范围内。

11.权利要求1的载体组合物，其中所述电子转移剂的磷酸化合物的存在量为所述载体组合物总浓度的5％w/w至10％w/w的范围内。

12.权利要求1的载体组合物，其中所述电子转移剂的磷酸化合物的存在量为所述载体组合物总浓度的1％w/w。

13.一种包含权利要求1的载体组合物和生物活性化合物的制剂。

14.权利要求13的制剂，其中所述生物活性化合物以高达所述载体组合物总浓度的30％w/w的量存在。

15.权利要求14的制剂，其中所述生物活性化合物选自利多卡因、双氯芬酸、酮咯酸、丙胺卡因、卤倍他索、氢化可的松及其组合。

16.权利要求15的制剂，其中所述生物活性化合物以高达所述载体组合物总浓度的5％w/w的量存在。