ES2643643T3 - Composición portadora para suministro de un compuesto biológicamente activo - Google Patents

Composición portadora para suministro de un compuesto biológicamente activo Download PDF

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ES2643643T3 ES10838415.7T ES10838415T ES2643643T3 ES 2643643 T3 ES2643643 T3 ES 2643643T3 ES 10838415 T ES10838415 T ES 10838415T ES 2643643 T3 ES2643643 T3 ES 2643643T3
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Mahmoud El-Tamimy
Jeremy James Cottrell
Giacinto Gaetano
Nicholas John Kennedy
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Description

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Composicion portadora para suministro de un compuesto biologicamente activo Campo tecnico
La presente invencion se relaciona con composiciones para el suministro de compuestos biologicamente activos. Antecedentes
En esta especificacion en donde se haga referencia o se mencione un documento, acta o artfculo de conocimiento, esta referencia o descripcion no es admision de que el documento, acta o artfculo de conocimiento o cualquier combinacion de los mismos este, en la fecha de prioridad, disponible publicamente, conocido para el publico, parte del conocimiento general comun; o que se conozca como relevante en un intento por resolver cualquier problema con el cual este involucrada la especificacion.
El suministro de medicamentos es el metodo o procedimiento de administracion de un compuesto farmaceutico para obtener un efecto terapeutico en humanos y animales.
Se han desarrollado tecnologfas de suministro de medicamentos para mejorar la biodisponibilidad, seguridad, duracion, inicio o liberacion del compuesto farmaceutico.
Cuando se desarrollan tecnologfas de suministro de medicamentos, es probable que se encuentren problemas que incluyen compatibilidad del sistema de suministro de medicamento y el compuesto farmaceutico, mantener una duracion adecuada y eficaz, potencial para efectos secundarios y satisfaccion de la comodidad del paciente y cumplimiento. Como una consecuencia, muchas tecnologfas de suministro de medicamentos no cumplen con las mejoras y requerimientos que se desean.
De acuerdo con lo anterior, aun existe la necesidad de sistemas alternativos de suministro de medicamentos los cuales suministren medicamentos eficazmente. El documento US 2009/0036354 divulga composiciones portadoras para administrar biologicamente agentes activos que comprenden alcoholes C1-C4, polioles, y polfmeros de los mismos, agua y uno o mas de derivados de di- y/o mono-(agente de transferencia de electrones)fosfato o complejos del mismo.
Resumen
Se ha encontrado sorprendentemente que una composicion portadora que comprende un compuesto fosfato de un agente de transferencia de electrones de una concentracion relativamente alta de un disolvente protico polar pueden mejorar el suministro de un compuesto biologico activo.
De acuerdo con un primer aspecto de la invencion se proporciona una composicion portadora para suministro de un compuesto biologicamente activo que comprende: i) un compuesto fosfato de un agente de transferencia de electrones que es una mezcla de mono-(tocoferil)fosfato y un di-(tocoferil)fosfato; y ii) un disolvente protico polar, en el que el disolvente protico polar es un alcohol acfclico C2-C3; y la concentracion de disolvente protico polar esta dentro del rango 60%, p/p, a aproximadamente 90%, p/p de la concentracion total de la composicion portadora. En el que el compuesto biologicamente activo es lipofilo con un valor logP dentro del rango de 1 a 5, tiene una masa molecular de menos de 1000 Daltons y tiene un punto de fusion de menos de 400°C.
Tambien se divulga el uso de un compuesto fosfato de un agente de transferencia de electrones y un disolvente protico polar en la elaboracion de la composicion portadora.
Se divulga adicionalmente un procedimiento para la preparacion de la composicion portadora el cual comprende la etapa de combinar un compuesto fosfato de un agente de transferencia de electrones y un disolvente protico polar hasta que se obtiene homogeneizacion completa.
La concentracion de disolvente protico polar esta dentro del rango, preferiblemente, de aproximadamente 65% p/p a aproximadamente 85% p/p, de modo mucho mas preferible de aproximadamente 70% p/p a aproximadamente 80% p/p. En algunas circunstancias, un rango adecuado puede ser de aproximadamente 60% p/p de aproximadamente 70% p/p o de aproximadamente 80% p/p a aproximadamente 90% p/p.
Tambien se divulga aquf un disolvente protico polar, que es un alcohol acfclico seleccionado del grupo que consiste en alcoholes acfclicos C1-C4, polioles de alcoholes acfclicos C1-C4, polfmeros de alcoholes acfclicos C1-C4 y ester, ester alquflico y derivados eter de los mismos. Mas particularmente, un alcohol acfclico puede ser etanol, n-propanol, isopropanol, etilenglicol, propilenglicol, polietilenglicol, eter monoetflico de dietilenglicol o acetato de etilo
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Un disolvente protico polar puede ser una cetona. Mas particularmente, la cetona puede ser metilisobutilcetona o acetona.
El disolvente protico polar puede ser un nitrilo. Mas particularmente, el nitrilo puede ser un acetonitrilo.
Un agente de transferencia de electrones puede ser un antioxidante o un compuesto derivado del mismo. Un agente de transferencia de electrones puede ser un hidroxicromano, por ejemplo, un tocol tal como tocoferol o tocotrienol.
Los compuestos fosfatos de tocoferol se pueden seleccionar del grupo que consiste de fosfato de mono-(tocoferilo), sal monosodica de fosfato de mono( tocoferilo), sal monopotasica de fosfato de mono-(tocoferilo), sal disodica de fosfato de mono-(tocoferilo), sal dipotasica de fosfato de mono-(tocoferilo), fosfato de di( tocoferilo), sal monosodica de fosfato de di-(tocoferilo), sal monopotasica de fosfato de di-(tocoferilo) o una mezcla de los mismos.
La composicion portadora comprende una mezcla de un fosfato de mono-(tocoferilo) y un fosfato de di-(tocoferilo), opcionalmente la relacion preferiblemente es de por lo menos 2:1, mas preferiblemente dentro del rango de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 1:4, mas preferiblemente dentro del rango de aproximadamente 6:4 a aproximadamente 8:2. En realizaciones preferidas, la relacion es de aproximadamente 6:4 a aproximadamente 8:2.
La composicion portadora comprende un compuesto fosfato de un agente de transferencia de electrones en una cantidad dentro del rango de, preferiblemente, aproximadamente 0.01 % p/p, a aproximadamente 20% p/p, mas preferiblemente de aproximadamente 0.01 % p/p, a aproximadamente 10% p/p; mas preferiblemente de aproximadamente 0.01 % p/p, a aproximadamente 5% p/p o aproximadamente 0.01 % p/p, a aproximadamente 1% p/p, de la concentracion total de la composicion portadora. En una realizacion, la composicion portadora comprende un compuesto fosfato de un agente de transferencia de electrones en una cantidad dentro del rango de aproximadamente 0.01 % p/p, a aproximadamente 2% p/p, preferiblemente de aproximadamente 0.05% p/p, aproximadamente 0.1 % p/p, o aproximadamente 1% p/p. En una adicional, se puede utilizar el rango de aproximadamente 5% p/p a aproximadamente 10% p/p, o de aproximadamente 10% p/p a aproximadamente 15% p/p.
En un segundo aspecto de la invencion se proporciona una formulacion que comprende la composicion portadora y un compuesto biologicamente activo, en el que el compuesto biologicamente activo es lipofilo que tiene un valor de logP dentro del rango de 1 a 5 y tiene una masa molecular de menos de aproximadamente 1000 Daltons y/o un punto de fusion de menos de aproximadamente 400°C.
Tambien se divulga un procedimiento para la preparacion de la formulacion la cual comprende la etapa de agregar un compuesto biologicamente activo a la composicion portadora. En una realizacion, el compuesto biologicamente activo es lipofilo y tiene un valor logP dentro del rango de aproximadamente 1 a aproximadamente 5. El compuesto biologicamente activo preferiblemente tambien tiene una masa molecular relativamente baja y un punto de fusion relativamente bajo.
Un compuesto biologicamente activo puede estar presente en una cantidad de hasta aproximadamente 30%, p/p, de la concentracion total de la composicion portadora.
En un tercer aspecto de la invencion, se proporciona el uso de una composicion portadora para mejorar el suministro de un compuesto biologicamente activo formulado con la composicion portadora.
Tambien se proporciona el uso de la composicion portadora para alterar las propiedades A.D.M.E. de un compuesto biologicamente activo.
Se proporciona adicionalmente el uso de la composicion portadora para mejorar la biodisponibilidad de un compuesto biologicamente activo en un sujeto.
Tambien se divulga un metodo para tratar un sujeto para una condicion patologica el cual comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto biologicamente activo en la composicion portadora. Las condiciones patologicas incluyen aquellas que se pueden tratar por el compuesto biologicamente activo formulado con la composicion portadora.
DESCRIPCION DETALLADA
Una composicion portadora de la presente invencion comprende un compuesto fosfato de un agente de transferencia de electrones y una concentracion relativamente alta de un disolvente protico polar. Un compuesto biologicamente activo se puede formular con una composicion portadora de la presente invencion para proporcionar una formulacion.
En esta especificacion, excepto en donde el contexto lo requiere en otro sentido, las palabras “comprende”, “que comprende” y “comprendiendo” significan “incluye”, “que incluye” e “incluyendo”, respectivamente, es decir, cuando
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la invencion se describe o se define que comprende rasgos especificados, diversas realizaciones de la misma invencion tambien pueden incluir rasgos adicionales.
Compuesto fosfato de un agente de transferencia de electrones
El termino “agente de transferencia de electrones” se refiere a un compuesto que puede ser fosforilado y el cual, en forma no fosforilada, puede aceptar un electron para generar un radical molecular relativamente estable o puede aceptar dos electrones para permitir que el compuesto participe en un sistema redox reversible. Los ejemplos de agentes de transferencia de electrones incluyen antioxidantes y derivados de los mismos.
El termino “antioxidante” se refiere a una molecula capaz de disminuir o evitar la oxidacion de otras moleculas. La oxidacion es una reaccion qufmica que transfiere electrones desde una sustancia a un agente oxidante. Las reacciones de oxidacion pueden producir radicales libres los cuales inician reacciones en cadena que danan a las celulas. Los antioxidantes finalizan estas reacciones en cadena al eliminar los intermediarios de radicales libres e inhiben otras reacciones de oxidacion que son oxidadas en si mismas. Como un resultado, los antioxidantes con frecuencia son agentes reductores.
Los antioxidantes generalmente se clasifican en dos divisiones amplias, dependiendo de si son solubles en agua (hidrofilos) o en lfpidos (hidrofobicos). El acido ascorbico (vitamina C) es un ejemplo de un antioxidante hidrosoluble. Los carotenos, tocoferol (vitamina E), retinol (vitamina A), ubiquinol (forma reducida de la coenzima Q) y calciferol (vitamina D) son ejemplos de antioxidantes liposolubles.
Los carotenos y carotenoides no contienen oxfgeno. Los carotenoides se basan en carotenos con uno o mas atomos de hidrogeno sustituidos por un grupo hidroxilo y/o algunos pares de atomos de hidrogeno estan sustituidos por atomos de oxfgeno. El termino “hidroxicarotenoides” se refiere a carotenos sustituidos con uno o mas grupos hidroxilo. La criptoxantina es un ejemplo de un hidroxicarotenoide: se relaciona estrechamente con beta caroteno con unicamente la adicion de un grupo hidroxilo.
La vitamina E existe en ocho formas diferentes, especfficamente cuatro tocoferoles y cuatro tocotrienoles. Todos presentan un anillo cromano, con un grupo hidroxilo que puede donar un atomo de hidrogeno para reducir radicales libres y una cadena lateral hidrofoba la cual permite la penetracion en las membranas biologicas. Dichos derivados de vitamina E se pueden clasificar como “hidroxicromanos”. Tanto los tocoferoles como los tocotrienoles se presentan en formas alfa, beta, gamma y delta, determinado por el numero y ubicacion de grupos metilo sobre el anillo cromano. Los tocotrienoles difieren de los tocoferoles analogos por la presencia de tres enlaces dobles en la cadena lateral hidrofoba. Las diversas formas de vitamina E se muestran por la formula (I):
imagen1
imagen2
a-tocoferol
CH3 CH3 CH3
a -tocotrienol
CH3 CH3 CH3
3-tocoferol
CH3 H CH3
3 -tocotrienol
CH3 H CH3
Y-tocoferol
H CH3 CH3
Y-tocotrienol
H CH3 CH3
6-tocoferol
H H CH3
6-tocotrienol
H H CH3
El retinol pertenece a la familia de compuestos qufmicos conocidos como retinoides. Existen tres generaciones de retinoides. La primera generacion de retinoides incluye retinol, retinal, tretinoina (acido retinoico, retina-A), isotretinoina y alitretinoina. Los retinodes de la segunda generacion incluyen etretinato y su metabolito acitretina. Los retinoides de la tercera generacion incluyen tazaroteno, baxaroteno y adapaleno.
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El ubiquinol es un benzoquinol y es la forma reducida de ubiquinona (coenzima Q10).
El calciferol (vitamina D) se presenta en diversas formas. Las dos formas principales son vitamina D2 (por ejemplo, ergocalciferol) y vitamina D3 (por ejemplo, calcitrol, colecalciferol). Las otras formas incluyen vitamina D1 (compuesto molecular de ergocalciferol con lumisterol, 1:1), vitamina D4 (22- dihidroergocalciferol) y vitamina D5 (sitocalciferol, elaborado a partir de 7- deshidrositosterol).
Un antioxidante o derivado del mismo que se describe en este documento puede ser adecuado para la presente divulgacion. Los antioxidantes preferidos y derivados de los mismos se seleccionan del grupo que consiste de carotenoides, hidroxicromanos, carotenoides, retinoides, benzoquinolaes y calcitrioles. Se prefieren los hidroxicromanos. Se prefieren adicionalmente los tocoles tales como tocoferol, en cualquier forma.
El termino “compuesto de fosfato” se refiere a un compuesto fosforilado, en donde se forma un enlace covalente entre un atomo de oxfgeno (que tfpicamente se origina de un grupo hidroxilo) del compuesto y el atomo de fosforo o un grupo fosfato (PO4): en este contexto, el compuesto es un agente de transferencia de electrones.
Un compuesto fosfato puede ser un mono-ester de fosfato, un di-ester de fosfato, un tri-ester de fosfato, mono-ester de pirofosfato, di-ester de pirofosfato o una sal o derivado del mismo o una mezcla de los mismos. Los di esteres y tri esteres pueden comprender al mismo agente de transferencia de electrones o agentes de transferencia de electrones diferentes.
Las “sales” incluyen sales de metal tal como sal de metal alcalino o alcalinoterreo, por ejemplo, sales de sodio, magnesio, potasio y calcio. Se prefieren las sales de sodio y potasio.
Los “derivados” incluyen compuestos fosfatos en donde uno o mas protones de fosfato son sustituidos por un sustituyente. Algunos ejemplos no limitantes de derivados incluyen derivados de fosfatidilo en donde un proton de fosfato es sustituido con un grupo aminoalquilo, derivados de azucar en donde un proton de fosfato es sustituido con un azucar tal como glucosa.
El termino “grupo amino-alquilo” se refiere a un grupo que comprende un grupo amino (-NH2) y un grupo alquilo. El termino “alquilo” se refiere a grupos de hidrocarburo de cadena lineal, de cadena ramificada o cfclica que tienen de 1 a 8 atomos de carbono. Los ejemplos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terbutilo, pentilo, hexilo, ciclohexilo, heptilo y octilo. Los mas preferidos son derivados de fosfatidil colina.
Cuando el agente de transferencia de electrones es tocoferol, por ejemplo los compuestos fosfato de tocoferol se pueden seleccionar de un grupo que consiste de fosfato de mono-(tocoferilo), sal monosodica de fosfato de mono( tocoferilo), sal monopotasica de fosfato de mono-(tocoferilo), sal disodica de fosfato de mono-(tocoferilo), sal dipotasica de fosfato de mono-(tocoferilo), fosfato de di- (tocoferilo ), sal monosodica de fosfato de di-(tocoferilo ), sal monopotasica de fosfato de di-(tocoferilo), o una mezcla de los mismos. Estos compuestos fosfato se pueden derivar de la forma alfa, beta, gamma o delta de tocoferol, o una combinacion de los mismos.
La composicion portadora contiene una mezcla de ester de mono-fosfato y un ester de di-fosfato, por ejemplo fosfato de mono-(tocoferilo) y fosfato de di-( tocoferilo) la relacion preferiblemente es de por lo menos 2:1, de modo mas preferible dentro del rango de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 1:4, mas preferiblemente dentro del rango de aproximadamente 6:4 a aproximadamente 8:2. La relacion puede ser de aproximadamente 6:4 a aproximadamente 8:2.
La composicion portadora comprende un compuesto fosfato de un agente de transferencia de electrones en una cantidad dentro del rango, de modo preferible, de aproximadamente 0.01% p/p, a aproximadamente 20% p/p; de modo mas preferible de aproximadamente 0.01% p/p, a aproximadamente 10% p/p; de modo mas preferible de aproximadamente 0.01% p/p, a aproximadamente 5% p/p o de aproximadamente 0.01% p/p, a aproximadamente 1% p/p, de la concentracion total de la composicion portadora. La composicion portadora puede comprender un compuesto fosfato de un agente de transferencia de electrones en una cantidad dentro del rango de aproximadamente 0.01% p/p, a aproximadamente 2% p/p; de modo preferible de aproximadamente 0.05% p/p, a aproximadamente 0.1% p/p o de aproximadamente 1 % p/p. En una realizacion adicional, puede ser adecuado un rango de aproximadamente 5% p/p a aproximadamente 10% p/p, o de aproximadamente 10% p/p a aproximadamente 15% p/p.
Solvente protico polar
Los solventes organicos se pueden agrupar como solventes aproticos no polares o polares y solventes proticos polares.
La composicion portadora de la presente invencion comprende un disolvente protico polar. Un “solvente protico” es un disolvente que tiene un atomo de hidrogeno unido a un atomo de oxfgeno o un atomo de nitrogeno como en un grupo hidroxilo o un grupo amina, respectivamente. De manera mas general, cualquier solvente molecular el cual
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contenga un ion hidrogeno capaz de disociacion se puede considerar un disolvente protico. Inversamente, un “solvente aprotico” no puede donar iones hidrogeno.
El disolvente protico polar de la divulgacion puede ser un alcohol acfclico, alquilester, cetona o nitrilo. El alcohol acfclico se puede seleccionar del grupo que consiste de alcoholes acfclicos C1-C4 que incluyen polioles, polfmeros y derivados (por ejemplo, esteres, esteres de alquilo, eteres) de los mismos. Algunos ejemplos de estos incluyen etanol, n-propanol, isopropanol, glicoles tales como propilenglicol, polietilenglicol (por ejemplo, PEG400), dietilenglicol monoetileter y acetato de etilo. La cetona se puede seleccionar del grupo que consiste de metilisobutilcetona y acetona. El nitrilo puede ser acetonitrilo.
La composicion portadora puede comprender unicamente un solvente protico polar; no obstante, tambien se puede utilizar una combinacion de solventes proticos polares. Para evitar cualquier duda, debe hacerse notar que las formas singulares “un”, “uno” y “el”, del modo en que se utilizan en la presente para cualquier caracterfstica deben considerarse que abarcan formas plurales, a menos que el contexto claramente lo indique en otro sentido.
La composicion portadora tiene una concentracion relativamente alta de disolvente protico polar. La concentracion de disolvente protico polar esta dentro del rango de, preferiblemente, aproximadamente 60% p/p a aproximadamente 90% p/p, de modo mas preferible, de aproximadamente 65% p/p a aproximadamente 85% p/p, de modo mucho mas preferible de aproximadamente 70% p/p, a aproximadamente 80% p/p. La concentracion de disolvente protico polar puede ser de aproximadamente 70% p/p, a aproximadamente 80% p/p. En algunas circunstancias, un rango adecuado de concentracion de disolvente protico polar puede ser de aproximadamente 60% p/p, a aproximadamente 70% p/p, o de aproximadamente 80% p/p a aproximadamente 90% p/p.
Compuesto biologicamente activo
El termino “compuesto biologicamente activo” se refiere a cualquier sustancia qufmica que tenga un efecto biologico en humanos o animales para propositos medicos, terapeuticos, cosmeticos y veterinarios y abarca sustancias farmaceuticas que incluyen medicamentos, sustancias cosmoceuticas, nutraceuticos y agentes nutricionales. Se apreciara que algunos de los compuestos biologicamente activos se pueden clasificar en mas de una de estas clases.
Una amplia gama de compuestos biologicamente activos se puede suministrar con una composicion portadora de la presente invencion. El compuesto biologicamente activo es lipofilo y tiene un valor logP dentro del rango de 1 a 5, y tiene una masa molecular relativamente baja de menos de aproximadamente 1000 Daltons y un punto de fusion relativamente bajo de menos de aproximadamente 400°C.
El termino “lipofilicidad” se refiere a la capacidad de un compuesto qufmico para disolverse en grasas, aceites, lfpidos y solventes no polares tales como hexano o tolueno. La lipofilicidad de un compuesto biologicamente activo se puede determinar por su coeficiente de division octanol/agua (valor logP) el cual se considera que se aproxima a la permeabilidad de la membrana.
Los compuestos biologicamente activos permeables transdermicamente es probable que tengan un valor logP entre aproximadamente 2.5 a aproximadamente 3.5. Se ha encontrado que los compuestos biologicamente activos tienen un valor logP dentro de este rango y los compuestos biologicamente activos que tienen un valor logP fuera de este rango (ya sea por encima o por debajo) formulados con una composicion portadora de la presente invencion son transdermicamente mas permeables, es decir, los compuestos biologicamente activos que tienen un valor logP dentro del rango de aproximadamente 1 a aproximadamente 5. Por lo tanto, el compuesto biologicamente activo puede tener un valor logP dentro del rango de aproximadamente 1 a aproximadamente 2.5, dentro del rango de aproximadamente 2.5 a aproximadamente 3.5 y dentro del rango de aproximadamente 3.5 a aproximadamente 5.
Sin desear unirse a teorfa alguna, se considera que una composicion portadora de la presente invencion puede alterar una o mas propiedades A.D.M.E. (siglas en ingles para absorcion, distribucion, metabolismo y excrecion) de un compuesto activo biologico para mejorar el suministro del compuesto activo biologico. Para ser un compuesto activo biologico eficaz, el compuesto activo biologico no solo debe ser activo contra un objetivo sino tambien debe tener las propiedades A.D.M.E. apropiadas necesarias para volverlo adecuado para uso como un compuesto activo biologico.
Una “masa molecular relativamente baja” se refiere a una masa molecular de menos de aproximadamente 1000 Daltons, preferiblemente menor de aproximadamente 500 Daltons, mas preferiblemente dentro del rango de aproximadamente 200 Daltons a aproximadamente 300 Daltons.
Un “punto de fusion relativamente bajo” se refiere a un punto de fusion menor de aproximadamente 400°C.
Un rango amplio de compuestos biologicamente activos se puede suministrar con la composicion portadora de la presente invencion. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a medicamentos cardiovasculares, en particular agentes antihipertensivos (por ejemplo, bloqueadores de canal de calcio) (o antagonistas de calcio)) y agentes
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antiarrftmicos; sustancias farmaceuticas para fallo cardfaco congestivo; agentes inotropicos; vasodilatadores; inhibidores de ACE; diureticos; inhibidores de anhidrasa carbonica; glucosidos cardfacos; inhibidores de
fosfodiesterasa; bloqueadores a; bloqueadores p; bloqueadores de canal de sodio; bloqueadores de canal de potasio; agonistas p-adrenergicos; inhibidores de plaquetas; antagonistas de angiotensina II; anticoagulantes; agentes trombolfticos; tratamientos para hemorragias; tratamientos para anemia; inhibidores de trombina; agentes antiparasitarios; agentes antibacterianos; agentes antiinflamatorios, en particular agentes antiinflamatorios no esteroideos (NSAID), de manera mas particular inhibidores de COX-2; agentes antiinflamatorios esteroideos; agentes antiinflamatorios profilacticos; agentes antiglaucoma; estabilizantes de mastocitos; midriaticos; agentes que alteran el sistema respiratorio; sustancias farmaceuticas para rinitis alergica; agonistas a-adrenergicos;
corticosteroides; sustancias farmaceuticas para enfermedad pulmonar obstructiva cronica; inhibidores de xantina- oxidasa; agentes antiartritis; tratamientos para la gota; autacoides y antagonistas de autacoide; agentes antimicobacterianos; agentes antimicoticos; agentes antiprotozoarios; agentes antihelmfnticos; agentes antivirales, especialmente para virus respiratorio, de herpes, citomegalovirus, de inmunodeficiencia humana e infecciones por hepatitis; tratamientos para leucemia y sarcoma de kaposi; agentes para manejo de dolor, en particular anestesicos y analgesicos, opioides que incluyen agonistas de receptor opioide, agonistas parciales de receptor opioide, antagonistas opioides o agonistas antagonistas mixtos de receptor opioide; neurolepticos; sustancias farmaceuticas simpatomimeticas; agonistas adrenergicos; medicamentos que alteran la captacion o liberacion de neurotransmisor; sustancias farmaceuticas anticolinergicas; tratamientos contra la hemorroides; agentes para evitar o tratar radiacion o efectos quimioterapeuticos; medicamentos para lipogenesis; tratamientos para reducir grasa; agentes contra la obesidad tales como inhibidores de lipasa; agentes simpatomimeticos; tratamiento para ulceras gastricas e inflamacion tal como inhibidores de bomba de protones; prostaglandinas; inhibidores de VEGF; agentes antihiperlipidemicos, en particular estatinas; medicamentos que alteran al sistema nervioso central (SNC) tal como antipsicoticos, antiepilepticos y medicamentos contra ataques (anticonvulsivantes), medicamentos psicoactivos, estimulantes, medicamentos contra la ansiedad e hipnoticos, medicamentos antidepresores; sustancias farmaceuticas contra el mal de Parkinson; hormonas y fragmentos de los mismos tales como hormonas sexuales; antagonistas de hormona del crecimiento; hormonas generadoras de gonadotropina y analogos de las mismas; hormonas esteroides y sus antagonistas; moduladores de estrogeno selectivos; factores de crecimiento; sustancias farmaceuticas antidiabeticas tales como agentes hipoglucemicos; antihistaminas H1, H2, H3 y H4; agentes utilizados para tratar cefaleas de migrana; sustancias farmaceuticas para el asma; antagonistas colinergicos; glucocorticoides; androgenos; antiandrogenos; inhibidores de biosfntesis adrenocorticoide; tratamientos para la osteoporosis tales como bifosfonatos; sustancias farmaceuticas antitiroideas; filtros solares, protectores del sol y filtros; agonistas de citocina; antagonistas de citocina; medicamentos contra el cancer; medicamentos contra la enfermedad de Alzheimer; inhibidores de MHGCoA reductasa; fibratos; inhibidores de absorcion de colesterol; sustancias que elevan el HDL colesterol; agentes que reducen los trigliceridos; agentes contra el envejecimiento o contra las arrugas; agentes antibacterianos; agentes contra el acne; antioxidantes; tratamientos para el pelo y agentes para blanquear la piel; agentes terapeuticos de moleculas pequenas para el tratamiento o prevencion de enfermedades en humanos y animales tales como alergia/asma, artritis, cancer, diabetes; deterioro del crecimiento, enfermedades cardiovasculares, inflamacion, trastornos inmunologicos, calvicie, dolor, enfermedades oftalmologicos, epilepsia, trastornos ginecologicos, enfermedades del SNC, infecciones virales, infecciones bacterianas, infecciones por parasitos, enfermedades GI, obesidad y enfermedades hematologicas.
Una persona experta en el ambito de la invencion sera capaz de determinar si un compuesto biologicamente activo particular puede ser adecuado o no para uso con la composicion portadora de la presente invencion. Algunos ejemplos no limitantes especfficos de compuestos biologicamente activos adecuados incluyen:
anestesicos:
que incluyen amino-ester y amino-amida anestesicos tales como benzocafna, cloroprocafna, cocafna, reserpina, guanetidina, ciclometicafna, dimetocafna/larocafna, propoxicafna, procafna/novocafna, proparacafna, tetracafna/ametocafna; articafna, bupivacafna, carticafna, cinchocafna/dibucafna, etidocafna, levobupivacafna, lidocafna/lignocafna, mepivacafna, piperocafna, prilocafna, ropivacafna, trimecafna, propofol, halotano, barbituricos de enflurano, benzodiazepinas, neostigmina y quetamina
agentes alquilantes:
que incluyen cannustina, ciclofosfamida, ifosfamida, estreptozotocina y mecloretamina bloqueadores de canal de calcio:
que incluyen amlodipina, aranidipina, azelnidipina, bamidipina, benidipina, cilnidipina, clevidipina, cronidipina, darodipina, dexniguldipina, efonidipina, elnadipina, elgodipina, felodipina, flordipina, furnidipina, iganidipina, isradipina, lacidipina, lemildipina, lercanidipina, manidipina, mesuldipina, nicardipina, nifedipina, niludipina, nilvadipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, olradipina, oxodipina, palonidipina, pranidipina, sagandipina, sornidipina, teludipina, tiamdipina, trombodipina, watanidipina, verapamilo, gallopamilo, benzotiazepina, diltiazem, mibefradil, bepridilo, fluspirileno y fendilina
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agentes antiarrftmicos y contra la angina
que incluyen amiodarona, disopiramida, acetato de flecainida, sulfato de quinidina, nitroglicerina, ranolazina, amiodarona, isosorbida y alteplasa
agentes antibacterianos, antibioticos y contra el acne:
que incluyen amoxicilina, bleomicina, peroxido de ampicilina, azitromicina, penicilina benetamina, benzoilo, cinoxacina, cloramfenicol, daunorrubicina, plicamicina, fluoroquinolonas, ciprofloxacino, claritromicina, clindamicina, clindese, clofazimina, gluconato de clorohexidina, cloxacilina, demecloxiclina, doxiciclina, eritromicina, etionamida, imipenem, indometacina, limociclina, minociclina, acido nalidfxico, nitrofurantoina, penicilina, rifampicina, espiramicina, sulfacetamida de sodio, sulfabenzamida, sulfadoxina, sulfamerazina, sulfacetamida, sulfadiazina, sulfafurazol, sulfametoxazol, sulfapiridina, tetraciclina, cefalexina, cefdinir, triclosan, ofloxacina, vancocina, gliburida, mupirocina, cefprozil, cefuroxima axetil, norfloxacina, isoniazida, lupulona, D-peniclamina, levofloxacina, gatifoxacina y trimetoprim
sustancias anticancerfgenas:
que incluyen doxorrubicina, 6-tioguanina, paclitaxel, docetaxel, camptotecina, acetato de megestrol, navelbina,citarabina, fludarabina, 6-mercaptopurina, 5-fluorouracilo, teniposido, vinblastina, vincristina, cisplatino, colchicina, carboplatino, procarbazina y etoposida
antidepresivos, antipsicoticos y ansiolfticos:
que incluyen alprazolam, amoxapina, bentazepam, bromazepam, clorazipina, clobazam, clotiazepam, diazepam, lorazepam, flunitrazepam, flurzepam, lorrnetazepam, medazepam, nitrazepam, oxazepam, temazepam, maprotilina, mianserina, nortriptilina, risperidona, sertralina, trazodona, baloperidol, trimipramina maleato fluoxetina, ondansetron, midazolam, clorpromazina, haloperidol, triazolam, cloazapina, fluopromazina, decanoato de flufenazina, fluanisona, perfanazina, pimozida, proclorperazina, sulpirida, tioridazina, paroxitina, citalopram, bupropion, fenelzina, olanzapina, divaloproex de sodio y venlafaxina
opioides:
que incluyen agonistas y antagonistas de receptor opioide, compuestos que presentan actividad agonista/antagonista combinada y compuestos que presentan actividad agonista parcial, que incluyen morfina, depomorfina, etorfina, diacetilmorfina, hidromorfona, oximorfona, levorfanol, metadona, levometadilo, meperidina, fentanilo, sufentanilo, alfentanilo, codefna, hidrocodona, oxicodona, tebafna, desomorfina, nicomorfina, dipropanoilmorfina, bencilmorfina, etilmorfina, fetidina, metadona, tramadol, dextropropoxifeno; naloxona y naltrexona; buprenorfina, nalbufina, butorfanol, pentazocina y etilcetociclazocina
tricfclicos:
que incluyen azotiopina, amitriptilina, famotidina, prometazina, paroxatina, oxcarbazapina y mertazapina antidiabeticos:
que incluyen acetohexamida, clorpropamida, glibenclarafda, gliclazida, glipizida, metformina, tolazamida, gliburida, glimepirida y tolbutamida
antiepilepticos:
que incluyen beclamida, carbamazepina, gapapentina, tiagabina, vigabatrina, topiramato, clonazepam, etotoina, metoina, metsuximida, metilfenobarbitona, oxcarbazepina, parametadiona, fenacemida, fenobarbitona, feniloina, fensuximida, primidona, sultiamina, fenitoina de sodio, monohidrato de nirofurantoina, gabapentina, lamotrigina, zonisamida, etosuximida y acido valproico
hipnoticos/sedantes y relajantes musculares:
que incluyen tartrato de zolpidem, amilobarbitona, barbitona, butobarbitona, pentobarbitona, britizolam, carbromal, clordiazepoxido, clormetiazol, etinamato, meprobamato, metacualoma, ciclobenzapreno, ciclobenzaprina, tizanidina, baclofeno, butalbital, zopiclona, atracurio, tubocurarina y fenobarbital
agentes antimicoticos, antiprotozoarios y antiparasitarios:
que incluyen amfotericina, nitrato de butoconazol, clotrimazol, nitrato de econazol, fluconazol, flucitosina, griseofulvina, itraconazol, quetoconazol, miconazol, natamicina, nistatina, nitrato de sulconazol, terconazol,
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tioconazol y acido undecenoico; benzonidazol, cloquinol, decoquinato, diyodohidroxiquinolina, furoato de diloxanida, dinitolmida, furzolidona, metronidazol, nimorazol, nitrofurazona, omidazol, terbinafina, clotrimazol, cloroquina, mefloquina, itraconazol, Pirimetamina, prazicuantel, quinacrina, mebendazol y tinidazol
agentes antihipertensivos y terapeuticos cardfacos:
que incluyen cardesartano, hidralazina, clonidimi, triamtereno, felodipina, gemfibrozil, fenofibrato, nifedical, prazosina, mecamilamina, doxazosina, dobutamina y cilexetil
agentes antimigrana:
que incluyen mesilato de dihidroergotamina, tartrato de ergotamina, maleato de metisergida, maleato de pizotifeno y succinato de sumatriptano
agentes antimuscarfnicos:
que incluyen atropina, benzhexol, biperideno, etupropazina, hiosciamina, bromuro de mepenzolato, oxibutinina, oxifencilcimina y tropicamida
agentes antineoplasicos (o inmunosupresores):
que incluyen aminoglutetimida, amsacrina, azatioprina, busulfano, clorambucilo, ciclosporina, dacarbazina, estramustina, etoposido, lomustina, melfalano, mercaptopurina, metotrexato, mitomicina, mitotano, mitozantrona, procarbazina, citrato de tamoxifeno, testolactona, tacrolimus, mercaptopurina y sirolimus
agentes antiparkinsonianos:
que incluyen mesilato de bromocriptina, levodopa, tolcapona, ropinirol, bromocriptina, agentes hipoglucemicos tales como sulfonilureas, biguanidas, inhibidores de a-glucosidasa, taiazolidinadionas, cabergolina, cardipa y melato de lisurida
agentes antitiroideos:
que incluyen carbimazol y propiltiouracilo
farmacos antivirales:
que incluyen amantadina, retinovir, cidofovir, aciclovir, famciclovir, ribavirina, amprenavir, indinavirm, rimantadina y efavirenz, penciclovir, ganciclovir, vidarabina, abacavir, adefovir, apmrenavir, delavirdina, didanosina, estavudina, zalcitabina, zidovudina, enfuvirtida e interferon
agentes inotropicos cardfacos:
que incluyen amrinona, rnilrinona, digitoxina, digoxina, enoxirnona, lanatosido C y medigoxina agentes hipolipidemicos e hiperlipidemicos:
que incluyen fenofibrato, clofibrato, clofibrato, probucol, ezetimiba y torcetrapib antiinflamatorios:
que incluyen meoxicam, triamcinolona, cromolina, nedocromil, hidroxicloroquina, montelukast, zileuton, zafirlukast y meloxicam
antihistamfnicos:
que incluyen fexofenadina, hidrato de cloral, hidroxizina, prometazina, cetirazina, cimetidina, ciclizina, rneclizina, dimenhidrinato, loratadina, nizatadina y prometazina
antiulcerosos:
que incluyen omeprazol, lansoprazol, pantoprazol y ranitidina diureticos:
que incluyen hidroclorotiazida, amilorida, acetazolamida, furosemida y torsemida
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NSAID:
que incluyen subgrupo diacido arilalcanoico de la clase la cual incluye diclofenaco, aceclofenaco, acemetacina, alclofenaco, bromfenaco, etodolaco, indometacina, indometacina famesil, nabumetona, oxametacina, proglumetacina, sulindac y tolmetina; acido 2-arilpropionico (profenos) subgrupo de clase el cual incluye alminoprofeno, benoxaprofeno, carprofeno, dexibuprofeno, dexquetoprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, flunoxaprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, ibuproxam, indoprofeno, quetoprofeno, quetorolaco, loxoprofeno, miroprofeno, naproxeno, oxaprozina, piprofeno, suprofeno, tarenflurbil y acido tiaprofenico; y acido N-arilantranflico (acido fenamico) subgrupo de clase el cual incluye acido flufenamico, acido meclofenamico, acido mefenamico y acido tolfenamico; trometamina, celecoxib, nepafenaco, aspirina, rofecoxib, naproxeno, sulindac, piroxicam, fenilbutazona, tolmetina, indometacina, acetominofeno (paracetamol), tramadol y propoxifeno
retinoides:
que incluyen retinoides de la primera generacion tales como retinol, retinal, tretinoina (acido retinoico, retina-A), isotretinoina y alitretinoina; retinoides de la segunda generacion tal como etretinato y su metabolito acitretina; retinoides de la tercera generacion tal como tazaroteno, bexaroteno y adapaleno
hormonas y esteroides:
que incluyen hormona adrenocorticotrofica (ACTH), hormona antidiuretica (vasopresina), factor auricular-natriuretico (ANF), beclometasona, cortisona, escopolamina, dopamina, epinefrina, catecolaminas, colcistocinina, citrato de clomifeno, danazol, dexainetasona, dietilestilbestrol (DES), etinil estradiol, fludrocortisona, finasterida, hormona estimulante del folfculo, gastrina, hidroxiprogesterona, leptina, hormona luteinizante, acetato de medroxiprogesterona, mestranol, quinestrol, metiltestosterona, nandrolona, noretindrona, noretisterona, norgestrel, estradiol, estrogenos conjugados, oxandrolona, oxitocina, prednisona, progesterona, prolactina, prostaglandinas, somatostatina, estanozolol, estilbestrol, tiroxina, fosfato de prednisolona, triamcinolona, acetonido de mifepristona, budesonida, levotiroxina, testosterona, cipionato de testosterona, fluoximesterona, flutamida, furoato de mometasona, ciproterona, flurometalona, goserlina, leuprolida, calcitonina, halobetasol, hidrocortisol y tibolona
estatinas y derivados:
que incluyen atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, nistatina, rosuvastatina, pravastatina, orlistat y simvastatina estimulantes:
que incluyen anfetamina, fentermina, tiramina, efedrina, metaraminol, fenilefrina, dexamfetamina, dexfenfluramina, fenfluramina, nicotina, cafefna y mazindol
vasoconstrictores:
que incluyen desmopresina
vasodilatadores:
que incluyen carvedilol, terazosina, fentolamina y mentol sustancias contra enfermedad de Alzheimer: que incluye levetiracetam, levitiracetam y donepezil inhibidores de ACE
incluyen benzapril, enalapril, ramipril, fosinopril de sodio, lisinopril, minoxidil, isosorbide, rampril y quinapril antagonistas beta adrenoreceptores:
que incluyen atenolol, timolol, pindolol, clorhidrato de propanolol, bisoprolol, esmolol, succinato de metoprolol, metoprolol y tartrato de metoprolol
antagonistas de angiotensina II:
que incluyen losartan
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que incluyen abciximab, clopidrogel, tirofiban y aspirina alcoholes y fenoles:
que incluyen tramadol, clorhidrato de tramadol, alopurinol, calcitriol, cilostazol, soltalol, urasodiol, bromperidol, droperidol, decanoato de flupentixol, albuterol, sulfato de albuterol, carisoprodol, clobetasol, ropinirol, labetalol y metocarbamol
cetonas y esteres:
que incluyen amioderona, fluticasona, espironolactona, prednisona, triazodona, desoximetasona, metilprednisona, benzonatato de nabumetona y buspirona
antiemeticos
que incluyen metoclopramida tratamientos oculares
que incluyen dorzolamida, brimonidina, olopatadina, ciclopentolato, pilocarpina y ecotiofato
agentes anticoagulantes y antitromboticos
que incluyen warfarina, enoxaparina y lepirudina
tratamiento para gota
que incluye probenecida y sulfinpirazona
tratamientos para EPOC y asma:
que incluye ipratropio
tratamientos para osteoporosis:
que incluye raloxifeno, pamidronato y risedronato.
Los compuestos biologicamente activos preferidos particularmente incluyen lidocaina, diclofenaco, ketoralaco, prilocaina, halobetasol, hidrocortisol y combinaciones de los mismos.
Debe entenderse que los derivados farmaceuticamente aceptables de compuestos biologicamente activos se incluyen dentro del alcance de la presente invencion.
El termino “derivados farmaceuticamente aceptables” incluye, pero no se limita a sales, esteres, sales de los esteres, eteres o cualquier otro derivado que incluye precursores y metabolitos farmaceuticamente aceptables los cuales, cuando se administran a un sujeto que los necesita es capaz de proporcionar, directa o indirectamente un compuesto biologicamente activo o se describe de otra manera en este documento.
Del modo en el que se describe en este documento, el termino “sal farmaceuticamente aceptable” se refiere a las sales las cuales, dentro del alcance del buen juicio medico, son adecuadas para uso en contacto con los tejidos de los humanos y animales inferiores sin resultados indebidos de toxicidad, irritacion, respuesta alergica y similares y estan conmensurados con una relacion razonable beneficio/riesgo. Las sales farmaceuticamente aceptables son bien conocidas en el ambito. Por ejemplo, S. M. Berge, et al. describen sales farmaceuticamente aceptables con detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19, 1977. Los ejemplos de sales de adicion de acido no toxicas farmaceuticamente aceptables son sales de un grupo amino formado con acidos inorganicos tales como acido clorhfdrico, acido bromhfdrico, acido fosforico, acido sulfurico y acido perclorhfdrico o con acidos organicos tales como acido acetico, acido oxalico, acido maleico, acido tartarico, acido cftrico, acido succfnico o acido malonico o mediante el uso de otros metodos usados en el ambito tales como intercambio de iones. Otras sales fannaceuticamente aceptables incluyen adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencensulfonato, benzoato, bisulfato, birato, butirato, camforato, camforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etansulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodihidrato, 2-hidroxi-etansulfonato, lactobionato, lactato, laurato, larilsulfato, malato, maleato, malonato, metansulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3- fenilpropionato, fosfato, picrato, oivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p- toluensulfonato, undecanoato, sales de valerato y similares. Las sales de metal alcalino o alcalinoterreo
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representatives incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares. Las sales farmaceuticamente aceptables adicionales incluyen, cuando es apropiado, cationes no toxicos de amonio, amonio cuaternario y amina formados utilizando contra iones tales como haluro, hidroxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquilsulfonato inferior y arilsulfonato.
El termino “ester farmaceuticamente aceptable” se refiere a esteres los cuales son hidrolizados in vivo e incluyen aquellos que se descomponen facilmente en el cuerpo humano para dejar el compuesto original o una sal del mismo. Los grupos ester adecuados incluyen, por ejemplo, los derivados de acidos carboxflicos alifaticos farmaceuticamente aceptables, particularmente acidos alcanoicos, alquenoicos, cicloalcanoicos y alcanodioicos, en los cuales cada porcion alquilo o alquenilo ventajosamente tiene un maximo de 6 atomos de carbono. Los ejemplos de esteres particulares incluyen formiatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos y etilsuccinatos.
El termino “precursores farmaceuticamente aceptables”, como se utiliza en la presente, se refiere a aquellos precursores de los compuestos biologicamente activos los cuales, dentro del alcance del buen juicio medico, son adecuados para uso en contacto con tejidos de un sujeto con una toxicidad, irritacion, respuesta alergica y similar, indebida, conmensurado con un riesgo razonable de beneficio/riesgo, y eficaces para el uso destinado asf como las formas zwiterionica, en donde es posible, de los compuestos de la invencion. El termino “precursor” se refiere a compuestos que son transformados rapidamente in vivo para proporcionar el compuesto original de la formula anterior, por ejemplo, mediante hidrolisis en la sangre. Aunque la descripcion se proporciona en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 del A. C. S. Symposium Series y en Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carries in Drugs Design, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987.
Un compuesto biologicamente activo puede estar presente en una cantidad de hasta aproximadamente 30%, p/p, de la concentracion total de la composicion portadora. La cantidad de compuesto biologicamente activo preferiblemente es de hasta aproximadamente 10%, p/p, de manera mas preferible hasta aproximadamente 6%, p/p, de manera mucho mas preferible dentro del rango de aproximadamente 0.1 %, p/p a aproximadamente 5%, p/p.
La composicion portadora mejora el suministro de un compuesto activo biologico al alterar las propiedades de A.D.M.E. del compuesto activo biologico. Sin desear unirse a teorfa alguna, se considera que las propiedades A.D.M.E. de un compuesto activo biologico se alteran debido a la combinacion de un compuesto fosfato de un agente de transferencia de electrones y una concentracion relativamente alta de un disolvente protico polar que cambia la solubilidad del compuesto biologicamente activo en barreras diferentes (piel, membranas, mucosas, musculo, etc.). Este cambio de solubilidad afecta el tiempo de permanencia del medicamento en los tejidos y retrasa o acorta el tiempo en el cual el medicamento se introducira a la fase de eliminacion. De acuerdo con lo anterior, una composicion portadora de la presente invencion puede proporcionar la ventaja de:
- efectos secundarios reducidos (es decir, se minimiza el efecto sistemico no requerido);
- limitacion de la distribucion del compuesto biologicamente activo a areas especfficas (por ejemplo, direccionamiento del medicamento);
- un mejoramiento en el cumplimiento por parte del paciente (es decir, menos cantidad usada, menor aplicacion);
- sensacion estetica mejorada (por ejemplo, de secado rapido); y
- aumento en la duracion de accion y/o acortamiento del inicio.
Una composicion portadora de la presente invencion tambien puede mejorar la biodisponibilidad de un compuesto biologicamente activo en un sujeto.
La presente divulgacion tambien se puede utilizar en un metodo para tratar un sujeto para una condicion patologica la cual comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto biologicamente activo en una composicion portadora de la presente divulgacion. Las condiciones patologicas incluyen aquellas que se pueden tratar por el compuesto biologicamente activo formulado con la composicion portadora.
El termino “sujeto” como se utiliza en la presente se refiere a cualquier animal que presente sfntomas asociados o causados por una condicion patologica los cuales requieran tratamiento con un compuesto biologicamente activo. El animal puede ser un mamffero, preferiblemente un humano o puede ser un primate no humano o animales diferentes a los primates tales como los que se utilizan en pruebas de modelos en animales. Aunque se contempla particularmente que la formulacion de la invencion es adecuada para uso en el tratamiento medico de humanos, tambien es aplicable para tratamiento veterinario, que incluye el tratamiento de animales de companfa tales como perros y gatos y animales domesticos tales como caballos, ponis, burros, mulas, llamas, alpacas, cerdos, ganados y ovejas o animales de zoologico tales como primates, felinos, canidos, bovinos y ungulados.
De manera general, los terminos “tratar”, “tratamiento” y similares se utilizan en la presente para indicar afectar a un sujeto, tejido o celula para obtener un efecto farmacologico y/o fisiologico deseado. El efecto puede ser profilactico
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en terminos de evitar completa o parcialmente una o mas condiciones patologicas y/o puede ser terapeutico en terminos de una cura parcial o completa de una o mas condiciones patologicas.
Vfas de administracion
Las vfas de administracion se pueden dividir ampliamente en tres categonas por efecto, espedficamente “topicas” en donde el efecto deseado es local de manera que la sustancia se aplica: directamente en donde se desea la accion, “enterica” en donde el efecto deseado es sistemico (no local) de manera que la sustancia suministrada via el tubo digestivo, y “parenteral” en donde el efecto deseado es sistemico de manera que la sustancia se proporciona por vfas diferentes al tubo digestivo.
La Food and Drug Administration de Estados Unidos reconoce 111 vfas de administracion diferentes. Los siguiente es una lista no limitante de ejemplos de vfas de administracion.
Los ejemplos de vfas topicas incluyen la administracion que tiene efectos locales e incluyen epicutaneas (sobre la piel) e intravftrea (sobre el ojo).
Los ejemplos de vfas entericas de administracion que tienen efectos sistemicos (no local) incluyen cualquier forma de administracion que involucra cualquier parte del tubo gastrointestinal tal como oral (dentro de la boca), intranasal (dentro de la nariz), rectal (dentro del recto) y vaginal (dentro de la vagina).
Los ejemplos de vfas de administracion parenterales por inyeccion, infusion o difusion que tienen un efecto sistemico incluyen intravenosa (dentro de una vena), intraarterial (dentro de una arteria), intramuscular (dentro de un musculo), intracardfaca (dentro del corazon), subcutanea (debajo de la piel), percutanea (por medio de una puncion con aguja en la piel), intradermica (dentro de la piel misma), intratecal (dentro del canal espinal), intraperitoneal (infusion o inyeccion en el peritoneo), infusion intravesical (infusion dentro de la vejiga urinaria), epidural (inyeccion o infusion dentro del espacio epidural), transdermica o transcutanea (difusion a traves de la piel intacta), transmucosal (difusion a traves de una membrana mucosa), insuflacion (difusion a traves de la nariz), por inhalacion (difusion a traves de la boca), sublingual (debajo de la lengua) y bucal (absorbida a traves del espacio entre la mejilla y las encfas).
Las formulaciones de acuerdo con la presente invencion pueden estar en cualquier forma de administracion adecuada (vease, por ejemplo, Pharmaceutics and Pharmacy Practice, J. B. Lippincott Company, Filadelfia, Pa., Banker y Chalmers, eds., paginas 238-250 (1982)). Los ejemplos de formas de administracion adecuadas incluyen, pero no se limitan a soluciones, lfquidas, suspensiones, geles, cataplasmas, parches de deposito y cremas. Las formulaciones tambien se pueden preparar y almacenar en una forma y se pueden suministrar en otra, por ejemplo, la formulacion se puede almacenar en forma lfquida y se puede suministrar en forma de una espuma. Las formulaciones se pueden preparar por cualquiera de los metodos bien conocidos en el ambito de farmacia tal como se describe en Remington J. P., The Science and Practice of Pharmacy, ed. A. R. Genaro, vigesima edicion, Lippincott, Williams and Wilkins Baltimore, Md. (2000). Los metodos incluyen la etapa de asociar el compuesto biologicamente activo con el portador y despues, si es necesario, conformar la formulacion en el producto deseado.
Preparacion de una composicion portadora
Una composicion portadora de la presente invencion se puede preparar por una diversidad de tecnicas.
Un metodo de preparacion de la composicion portadora involucra combinar componentes de la composicion portadora, en cantidades adecuadas, con agitacion, hasta que se obtiene homogeneizacion completa.
En un metodo preferido, un compuesto fosfato de un agente de transferencia de electrones se combina con un disolvente protico polar y se calienta a 40°C hasta que se forma una solucion. Una fase acuosa, habitualmente de menor volumen se calienta a 40°C y despues se agrega a gotas a la solucion para formar la composicion portadora. De manera alternativa, en algunas circunstancias el compuesto fosfato del agente de transferencia de electrones combinado con el solvente protico polar se puede agregar a gotas a la fase acuosa. El pH final de la composicion portadora se puede ajustar para mejorar la estabilidad, por ejemplo, mediante la adicion de hidroxido de sodio. La composicion portadora habitualmente es una solucion clara o translucida.
Dependiendo de la solubilidad y estabilidad del compuesto biologicamente activo, se puede disolver ya sea en fase acuosa o en el disolvente.
La composicion portadora opcionalmente puede comprender de modo adicional uno o mas excipientes. Una persona experta en el ambito de la invencion podra apreciar los excipientes adecuados los cuales se pueden incluir con una composicion portadora o una formulacion de la presente invencion. La seleccion de otros excipientes dependera de las caracterfsticas del compuesto biologicamente activo y la forma de administracion utilizada. Los ejemplos de otros excipientes incluyen disolventes adicionales tales como agua, espesantes o agentes gelificantes, surfactantes, reguladores, emolientes, edulcorantes, desintegrantes, sabores, colores, fragancias, electrolitos, modificadores de apariencia, polfmeros espumantes de pelfcula, propelentes y similares. Los edulcorantes adecuados incluyen
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sacarosa, lactosa, glucosa, aspartame o sacarina. Los desintegradores adecuados incluyen almidon de mafz, metilcelulosa, povidona, goma de xantano, bentonita, acido algfnico o agar. Los agentes gelificantes adecuados incluyen hidroxipropilcelulosa (HPC) y carbopol. Los saborizantes adecuados incluyen aceite de menta, aceite de gaulteria, saborizantes de cereza, naranja y frambuesa. Los propelentes adecuados incluyen butano, dioxido de carbono, etano, hidroclorofluorocarburos, isobutano, nitrogeno, oxido nitroso, propano, dimetileter, isopentanol, pentano y mezclas de los mismos tales como Propelente A-46 (propano 20% e isobutano 80%). La concentracion relativamente alta de disolvente organico puede evitar la necesidad de agregar conservadores adicionales; no obstante, si se considera necesario, los conservadores adecuados que se pueden agregar incluyen benzoato de sodio, metilparabeno, propilparabeno y bisulfito de sodio.
La cantidad de excipiente o de excipientes, si estan presentes, preferiblemente es de hasta 10% p/p, mas preferiblemente de hasta aproximadamente 5% p/p, de modo mucho mas preferible de hasta aproximadamente 3% p/p e incluso de manera mas preferible ya sea 0.01-3% p/p o 0.1-1% p/p de la concentracion total de la composicion portadora.
La composicion portadora y la formulacion de acuerdo con la presente invencion se ha encontrado que son ffsicamente estables, que no tienen un tamano de partfcula mayor de 300 nm. Tampoco hay transformacion espontanea de sol-gel.
Figuras
Se describiran los ejemplos con referencia a las figuras anexas, en las cuales:
La figura 1 muestra el suministro transdermico de formulaciones que comprenden oxicodona en celulas de Franz in vitro;
La figura 2A y la figura 2B muestran el comportamiento relativo de formulaciones que comprenden oxicodona en una respuesta de dosis;
La figura 3 muestra resultados de deposicion cutanea comparativa de formulaciones que comprenden lidocafna;
La figura 4 muestra resultados de deposicion cutanea comparativa de formulaciones que comprenden diclofenaco; y
La figura 5 muestra resultados de deposicion cutanea comparativa de formulaciones que comprenden ketorolac.
EJEMPLOS
Diversas modalidades/aspectos de la presente invencion se describiran ahora con referencia a los siguientes ejemplos no limitantes.
Ejemplo 1
Se preparan composiciones portadoras de acuerdo con el metodo preferido descrito anteriormente.
Cada una de las composiciones portadoras esta constituida de 1% p/p de una mezcla de fosfato de mono- (tocoferilo) y fosfato de di-(tocoferilo) en una relacion de 8:2 y agua, y las siguientes concentraciones de disolvente protico polar:
% de disolvente protico polar
(i)
50%, p/v de etanol
(ii)
60%, p/v de etanol
(iii)
70%, p/v de etanol
(iv)
80%, p/v de etanol
Jv)________________________________________
90%, p/v de etanol
Metodo de ciclado termico
Las composiciones portadoras se refrigeraron a aproximadamente 5°C durante aproximadamente 12 horas y despues se sometieron a una temperatura de aproximadamente 30°C durante aproximadamente 12 horas por 3 ciclos. Entre cada cambio de temperatura las composiciones portadoras se dejaron a temperatura ambiente durante 3 horas y se observaron para detectar cualquier turbidez y precipitacion.
claridad de la solucion Precipitado
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ligeramente turbia ninguno
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clara ninguno
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clara ninguno
(iv)
clara ninguno
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clara ninguno
Ejemplo 2
Este ejemplo compara el suministro percutaneo de oxicodona in vitro utilizando una formulacion de la presente invencion (formulacion 2A) y una formulacion la cual comprende una concentracion baja de disolvente protico polar (formulacion 2B). Los detalles de cada formulacion son los siguientes:
Formulacion 2A
Componentes
cantidades
Una mezcla de fosfato de mono-(tocoferilo) y fosfato de di- (tocoferilo) en una relacion de 6:4
1% p/p
Isopropanol
70% p/p
Oxicodona masa molecular: 315.40 g/mol punto de fusion: 218-220°C
5% p/p
hidroxipropilcelulosa (HPC) H
1% p/p
QS dH2O
Formulacion 2B
Componentes
cantidades
Una mezcla de fosfato de mono-( tocoferilo) y fosfato de di- (tocoferilo) en una relacion de 7:3
2% p/p
Isopropanol
10% p/p
Etanol
10% p/p
Oxicodona
1.5% p/p
Carbopol NF10
0.25% p/p
QS dH2O
La formulacion 2A tiene un pH de 6. La formulacion 2B tiene un pH de 6.4.
Metodo
Se prepara la formulacion 2A de acuerdo con el metodo preferido descrito anteriormente. La formulacion 2B se prepara de un modo similar.
Se utiliza piel abdominal de rata de espesor completo en celulas de difusion Franz verticales de 12 ml (PermeGear, PA). Se mata a las ratas por asfixia utilizando CO2 gaseoso y se rasura y extirpa con cuidado el area abdominal. Toda la grasa subyacente y el tejido conjuntivo se eliminan. La piel se congela plana entre laminas delgadas de aluminio y se almacena a -20°C hasta la manana del experimento.
Se utiliza PBS en las celulas Franz como la solucion receptora (12 ml) y las celulas de Franz tienen un area superficial de 1.77 cm2. Durante los experimentos las celulas se mantienen a 32°C. Se utiliza dosificacion finita (40 pl) para aproximar las condiciones que van a ser utilizadas in vivo. Las soluciones receptoras se muestrean regularmente durante 4 horas para determinar la absorcion percutanea de oxicodona y se analizan utilizando HPLC. Los resultados se presentan en la figura 1. Los resultados son los promedios de n=8-10 celdas de difusion realizadas a traves de dos dfas separados. Las barras representan SEM.
Resultados
Se encontro que la formulacion 2A, la cual tiene una concentracion de solvente protico polar de 70% p/p, puede mantener una concentracion de oxicodona de 5% p/p. La formulacion 2B, la cual tiene una concentracion de disolvente protico polar de 20% p/p, por otra parte, unicamente puede mantener una concentracion maxima de oxicodona de 1.5% p/p.
Aunque ambas formulaciones son capaces de suministrar transdermicamente oxicodona, el resultado muestra que, despues de 4 horas, aproximadamente 130 pg de oxicodona fue suministrado por la formulacion 2A en comparacion con aproximadamente 18 pg suministrado por la formulacion 2B.
El tiempo de secado de la formulacion 2A lleva a una velocidad de suministro rapida (es decir, entrada), ademas de una cantidad total aumentada. El flujo lineal (J) de la absorcion percutanea de oxicodona para la formulacion 2A es de 40 pg.h/cm2 mientras que la formulacion 2B tuvo un flujo de 5.54 pg.h/cm2.
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Aunque tanto el flujo y la cantidad de oxicodona suministrada aumentados se pueden atribuir parcialmente a una concentracion aumentada de oxicodona (y una dosis subsecuente), los resultados muestran que la formulacion 2A tambien tiene una mayor disponibilidad. El porcentaje de oxicodona suministrada a partir de la dosis aplicada total es de aproximadamente 8% con la formulacion 2A en comparacion con solo aproximadamente 3% con la formulacion 2B.
Conclusion
La formulacion 2A fue capaz de una concentracion aumentada de oxicodona en relacion a la formulacion 2B. La formulacion 2A tambien muestra una mejor absorcion percutanea de oxicodona, con respecto tanto a la velocidad como a la oxicodona total suministrada y una biodisponibilidad superior.
Ejemplo 3
Este ejemplo es un estudio de respuesta de dosis que compara el desempeno de una formulacion de la presente invencion (formulacion 3A) y una formulacion acuosa (formulacion 3B) para determinar su comportamiento relativo en una respuesta de dosis. Los detalles de cada formulacion son los siguientes:
Formulacion 3A
Componentes
Cantidades
Una mezcla de fosfato de mono- (tocoferilo) y fosfato de di-(tocoferilo) en una relacion de 6:4
1% p/p
Isopropanol
70% p/p
Oxicodona Masa molecular: 315.40 g/mol Punto de fusion: 218-220°C
5% p/p
HPCH
1% p/p
QS dH2O
Formulacion 3B
Componentes
Cantidades
Una mezcla de sal monosodica de fosfato de mono- (tocoferilo) y fosfato de di- (tocoferilo) en una relacion de 2:1
10.8% p/p
HCl de oxicodona Masa molecular: 351.83 g/mol
0.7% p/p
Pemulen
0.7% p/p
QS dH2O
La formulacion 3A tiene un pH de 6. La formulacion 3B tiene un pH de 8.
Metodo
La formulacion 3A se prepara de acuerdo con el metodo preferido descrito anteriormente. La formulacion 3B se prepara de modo similar.
Se utiliza piel abdominal de rata de espesor completo en celdas de difusion Franz verticales de 12 ml (PermeGear, PA). Se mata a las ratas por asfixia utilizando CO2 gaseoso y se rasura y extirpa cuidadosamente el area abdominal. Se elimina toda la grasa y tejido conjuntivo subyacentes. La piel se congela plana entre laminas de lamina delgada de aluminio y se almacena a -20°C hasta la manana del experimento.
Se utiliza PBS en las celulas Franz como la solucion receptora (12 ml) y las celulas de Franz tienen un area superficial de 1.77 cm2. Durante los experimentos las celulas se mantienen a 32°C. Se utiliza dosificacion finita (2060 pl) para aproximar las condiciones que van a ser utilizadas in vivo. Las soluciones receptoras se muestrean regularmente durante 4 horas para determinar la absorcion percutanea de oxicodona y se analizan utilizando HPLC. Los resultados se presentan en la figura 2A y en la figura 2B.
Resultados
La formulacion 3A tiene un flujo transdermico aumentado en comparacion con la formulacion 3B. El uso de una concentracion alta de disolvente protico polar (formulacion 3A) permite que se formulen cantidades equivalentes de la forma preferida de oxicodona (base; 5% p/p).
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Con dosis equivalentes entre 10-20 pl/cm2, la formulacion 3A suministra dos veces tanto oxicodona como la formulacion 3B, en donde ambas formulaciones presentan una buena respuesta de dosis. A una dosis de 30 pl/cm2 no se observa incremento adicional en el suministro transdermico con la formulacion 3B. La respuesta de dosis continua para la formulacion 3A incluso a la dosis mas alta de 30 pl/cm2.
Conclusion
Este estudio de respuesta de dosis muestra particularmente que una formulacion de la presente invencion (formulacion 3A) permite un rango dinamico mas amplio en la respuesta de dosis.
Ejemplo 4
Este ejemplo compara la estabilidad, deposicion cutanea y otras propiedades de la formulacion 4A y una formulacion la cual comprende una concentracion baja de disolvente protico polar (formulacion 4B). Los detalles de cada formulacion son los siguientes:
Formulacion 4A
Componentes
Cantidades
Una mezcla de fosfato de mono- (tocoferilo) y fosfato de di-(tocoferilo) en una relacion de 8:2
1% p/p
Etanol
80% p/p
Lidocafna base Masa molecular: 234.34 Punto de fusion: 68°C
5% p/p
Hidroxipropilcelulosa (grado GPHX, en donde G es el grado de masa molecular, PHX significa grado farmaceutico)
3% p/p
QS dH2O
Formulacion 4B
Componentes
Cantidades
Una mezcla de fosfato de mono- (tocoferilo) y fosfato de di-(tocoferilo) en una relacion de 2:1
1% p/p
Etanol
30% p/p
Lidocafna base Masa molecular: 234.34 Punto de fusion: 68°C
1% p/p
Carbopol (CP934)
1% p/p
QS dH2O
Metodo
Se prepara la formulacion 4A de acuerdo con el metodo preferido descrito anteriormente. La formulacion 4B se prepara de modo similar.
Resultados
Los resultados de una prueba de estabilidad visual muestran que, despues de 3 dfas de almacenamiento, no hay cambios ffsicos observados con la formulacion 4A mientras que se ha formado un precipitado con la formulacion 4B.
Despues de 4 horas de administracion, la formulacion 4A tiene una deposicion cutanea significativa (pg) en comparacion con la formulacion 4B, como se muestra en la figura 3.
Conclusion
Los resultados muestran que una formulacion 4A de la presente invencion es estable y presenta un suministro mejorado en comparacion con la formulacion 4B.
Ejemplo 5
Este ejemplo compara la estabilidad, deposicion cutanea y otras propiedades de la formulacion 5A y una formulacion la cual comprende una concentracion baja de disolvente protico polar (formulacion 5B). Los detalles de cada formulacion son los siguientes:
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Formulacion 5A
Componentes
Cantidades
Una mezcla de fosfato de mono- (tocoferilo) y fosfato de di-(tocoferilo) en una relacion de 6:4
1% p/p
Isopropanol
70% p/p
Diclofenaco dietilamina
2% p/p
Hidroxipropilcelulosa (grado GPHX, en donde G es el grado de masa molecular, PHX significa grado farmaceutico)
3% p/p
QS dH2O
Formulacion 5B
Componentes
Cantidades
Una mezcla de fosfato de mono- (tocoferilo) y fosfato de di-(tocoferilo) en una relacion de 6:4
1% p/p
Isopropanol
10% p/p
Diclofenaco dietilamina
1% p/p
Hidroxipropilcelulosa (grado GPHX, en donde G es el grado de masa molecular, PHX significa grado farmaceutico)
0.6% p/p
QS dH2O
Metodo
La formulacion 5A de diclofenaco se prepara de acuerdo con el metodo preferido descrito anteriormente. La formulacion 5B se prepara de modo similar.
Resultados
Los resultados de una prueba de estabilidad visual muestran que, despues de 3 dfas de almacenamiento, no hay cambio ffsico observado con la formulacion 5A mientras que se ha formado un precipitado con la formulacion 5B.
Despues de 4 horas de administracion, la formulacion 5A tiene una deposicion cutanea significativa (pg) en comparacion con la formulacion 5B, como se muestra en la figura 4. En la figura 4, las formulaciones 5A y 5B tambien se comparan con el producto disponible comercialmente que comprende el diclofenaco Voltaren®.
Conclusion
Los resultados muestran que la formulacion 5A es estable y tiene un suministro mejorado en comparacion con la formulacion 5B.
Ejemplo 6
Este ejemplo compara la estabilidad, permeacion cutanea y otras propiedades de la formulacion 6A y una formulacion la cual comprende una concentracion baja de disolvente protico polar (formulacion 6B). Los detalles de cada formulacion son los siguientes:
Formulacion 6A
Componentes
cantidades
Una mezcla de fosfato de mono-(tocoferilo) y fosfato de di- (tocoferilo) en una relacion de 6:4
1% p/p
isopropanol
70% p/p
ketorolac trometamina
2% p/p
hidroxipropilcelulosa (grado GPHX, en donde G es el grado de masa molecular, PHX significa el grado farmaceutico)
3% p/p
QS dH2O
Formulacion 6B
Componentes
cantidades
Una mezcla de fosfato de mono-(tocoferilo) y fosfato de di- (tocoferilo) en una relacion de 6:4
1% p/p
isopropanol
10% p/p
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ketorolac trometamina
2% p/p
hidroxipropilcelulosa (grado GPHX, en donde G es el grado de masa molecular, PHX significa el grado farmaceutico)
0.6% p/p
QS dH2O
Metodo
La formulacion 6A se prepara de acuerdo con el metodo preferido descrito anteriormente. La formulacion 6B se prepara de un modo similar.
Una prueba de permeacion cutanea similar a la realizada en el ejemplo 2 tambien se lleva a cabo con las formulaciones.
Resultados
Los resultados de una prueba de estabilidad visual muestran que, despues de 3 dfas de almacenamiento, no hay cambios ffsicos observados con la formulacion 6A mientras que se ha formado un precipitado con la formulacion 6B.
Despues de 4 horas de administracion, la formulacion 6A tiene una deposicion cutanea significativa (pg) en comparacion con la formulacion 6B, como se muestra en la figura 5.
Conclusion
Los resultados muestran que la formulacion 6A es estable y tiene un suministro mejorado, en comparacion con la formulacion 6B.
Ejemplo 7
Este ejemplo compara la estabilidad y otras propiedades de la formulacion 7A y una formulacion la cual comprende una concentracion baja de disolvente protico polar (formulacion 7B). Los detalles de cada formulacion son los siguientes:
Formulacion 7A
Componentes
cantidades
Una mezcla de fosfato de mono-( tocoferilo) y fosfato de di- (tocoferilo) en una relacion de 6:4
1% p/p
isopropanol
70% p/p
felodipina
1% p/p
QS dH2O
Formulacion 7B
Componentes
cantidades
Una mezcla de fosfato de mono-(tocoferilo) y fosfato de di- (tocoferilo) en una relacion de 2:1
1% p/p
Isopropanol
10% p/p
Felodipina
1% p/p
Hidroxipropilcelulosa (grado GPHX, en donde G es el grado de masa molecular, PHX significa el grado farmaceutico)
3% p/p
QS dH2O
Metodo
La formulacion 7A se prepara de acuerdo con el metodo preferido descrito anteriormente. La formulacion 7B se prepara de un modo similar.
Resultados
Los resultados de una prueba de estabilidad visual muestran que, despues de 3 dfas de almacenamiento, no se observaron cambios ffsicos con la formulacion 7A mientras que se ha formado un precipitado con la formulacion 7B.
Despues de 4 horas de administracion, la formulacion 7A tiene una deposicion cutanea significativa (pg) en comparacion con la formulacion 7B.
Conclusion
Los resultados muestran que la formulacion 7A es estable y tiene un suministro mejorado, en comparacion con la formulacion 7B.

Claims (9)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    REIVINDICACIONES
    1. Una composicion portadora para suministro de un compuesto biologicamente activo que comprende:
    i) un compuesto fosfato de un agente de transferencia de electrones que es una mezcla de un mono-(tocoferil) fosfato y un di-(tocoferil) fosfato; y
    ii) un disolvente protico polar, en el que el disolvente protico polar es un alcohol acfclico C2-C3; y la concentracion de disolvente protico polar esta dentro del rango 60% p/p, a aproximadamente 90% p/p de la concentracion total de la composicion portadora;
    en el que el compuesto biologicamente activo es lipofilo con un valor logP dentro del rango de 1 a 5, tiene una masa molecular de menos de 1000 Daltons y tiene un punto de fusion de menos de 400°C.
  2. 2. La composicion portadora de conformidad con la reivindicacion 1, caracterizada porque la concentracion de disolvente protico polar esta dentro del rango de aproximadamente 65% p/p, a aproximadamente 85% p/p; a aproximadamente 70% p/p a aproximadamente 80% p/p, o aproximadamente 60% p/p, a aproximadamente 70%, p/p, o aproximadamente 80% p/p, a aproximadamente 90% p/p.
  3. 3. La composicion de portadora de la reivindicacion 1, en el que la mezcla de un de mono-(tocoferil) fosfato y un di- (tocoferil) fosfato comprende las sales de sodio o potasio de los fosfatos.
  4. 4. La composicion portadora de la reivindicacion 1, en el que la mezcla de un mono-(tocoferil) fosfato y un di- (tocoferil) fosfato en una relacion de por lo menos 2:1, o dentro del rango de 4:1 a 1:4 o dentro del rango 6:4 a la 8:2.
  5. 5. La composicion portadora de la reivindicacion 1, en el que el compuesto de fosfato de un agente de transferencia de electrones esta presente en una cantidad dentro del rango de 0.01% p/p a 20% p/p, o 0.01% p/p a 10% p/p, o 0.01% p/p a 5% p/p, o 0.01% p/p a 2% p/p, o 5% p/p a 10% p/p, o 10% p/p a 15% p/p, o 0.05% p/p, o 0.1 % p/p o 1% p/p de la concentracion total de la composicion portadora.
  6. 6. Una formulacion que comprende una composicion portadora de la reivindicacion 1 y un compuesto biologicamente, en el que el compuesto biologicamente activo es lipofilo que tiene un valor logP dentro del rango de 1 a 5, y tiene una masa molecular de menos de aproximadamente 1000 Daltons y/o tiene un punto de fusion de menos de aproximadamente 400°C.
  7. 7. La formulacion de la reivindicacion 6, en el que el compuesto biologicamente activo esta presente en una cantidad de hasta 30% p/p de la concentracion total de la composicion portadora, o esta presente en una cantidad de hasta 5% p/p de la concentracion total de la composicion portadora.
  8. 8. La formulacion de la reivindicacion 7, en el que el compuesto biologicamente activo es seleccionado del grupo compuesto por lidocafna, diclofenaco, ketorolac, prilocafna, halobetasol, hidrocortisor y combinaciones de los mismos.
  9. 9. El uso de un portador de la composicion de la reivindicacion 1 para mejorar el suministro de un compuesto biologicamente activo formulado con la composicion portadora, o para modificar propiedades de absorcion, distribucion, metabolismo y excrecion de un compuesto biologicamente activo, o para mejorar la biodisponibilidad de un compuesto biologicamente activo en un sujeto.
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2011213557B2 (en) 2010-02-05 2015-05-07 Phosphagenics Limited Carrier comprising non-neutralised tocopheryl phosphate
BR112012024835A2 (pt) 2010-03-30 2016-06-07 Phosphagenics Ltd adesivo de distribuição transdérmica
WO2012122586A1 (en) 2011-03-15 2012-09-20 Phosphagenics Limited New composition
JP6449554B2 (ja) * 2014-03-30 2019-01-09 小林製薬株式会社 外用医薬組成物
EP3383371B1 (en) * 2015-12-09 2024-05-01 Avecho Biotechnology Limited Pharmaceutical formulation
RU2742650C2 (ru) * 2015-12-09 2021-02-09 Фосфейдженикс Лимитед Фармацевтический состав
WO2017143360A1 (en) * 2016-02-18 2017-08-24 Drabinsky Michael Earl Treatment for microbial borne illness
CA3045702A1 (en) 2016-12-21 2018-06-28 Phosphagenics Limited Phosphorylation process of complex alcohols
KR20240068806A (ko) * 2022-10-28 2024-05-20 주식회사 오가시스 κ-오피오이드 수용체의 아고니스트를 포함하는 피부 미백용 조성물

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2657526B1 (fr) * 1990-01-31 1994-10-28 Lvmh Rech Utilisation d'un phosphate d'alpha-tocopherol, ou de l'un de ses derives, pour la preparation de compositions cosmetiques, dermatologiques, ou pharmaceutiques; compositions ainsi obtenues.
CA2426852C (en) * 2000-11-14 2010-01-26 Vital Health Sciences Pty Ltd Formulation containing phosphate derivatives of electron transfer agents
AUPR549901A0 (en) * 2001-06-06 2001-07-12 Vital Health Sciences Pty Ltd Topical formulation containing tocopheryl phosphates
CA2453823C (en) * 2001-07-27 2010-12-21 Vital Health Sciences Pty Ltd Dermal therapy using phosphate derivatives of electron transfer agents
WO2003049774A1 (en) * 2001-12-13 2003-06-19 Vital Health Sciences Pty Ltd Transdermal transport of compounds
AU2002950713A0 (en) * 2002-08-09 2002-09-12 Vital Health Sciences Pty Ltd Carrier
FR2846651B1 (fr) * 2002-10-30 2006-06-16 Rhodia Polyamide Intermediates Procede de fabrication d'acides carboxyliques
KR20050086954A (ko) * 2003-01-17 2005-08-30 바이탈 헬스 사이언시즈 피티와이 리미티드 항증식성 화합물
US9168216B2 (en) * 2005-06-17 2015-10-27 Vital Health Sciences Pty. Ltd. Carrier comprising one or more di and/or mono-(electron transfer agent) phosphate derivatives or complexes thereof
RU2373957C2 (ru) * 2006-10-13 2009-11-27 Александр Метталинович Тишин Носитель для лекарственных средств и биологически активных веществ для лечения и диагностики и применение его для создания лекарственных средств и способа регулируемой управляемой доставки лекарственного средства или биологически активного вещества с регулируемой десорбцией его

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