CN101361725A - 一种含酚妥拉明的外用制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属西药制剂领域，具体涉及一种以天然植物挥发油及其提取精制品为透皮吸收促进剂的高效、速效酚妥拉明外用制剂及其制备方法。本发明选用天然的挥发油类透皮吸收促进剂，以酚妥拉明为制剂中发挥治疗作用的主要活性物质，加用药剂学上必要的辅料，制备本发明酚妥拉明外用透皮制剂，经动物实验证明，在保持药物有效性的同时，能够大幅度减小用药剂量，降低全身性副作用和使用成本。与现有技术比较，本制剂能极显著的提高酚妥拉明的透皮吸收药量，缩短起效的潜伏期，而且具有良好的用药安全性，能为患者提供更满意的治疗效果。

Description

一种含酚妥拉明的外用制剂及其制备方法

技术领域

本发明属西药制剂领域，涉及含酚妥拉明的外用制剂，具体涉及一种以天然植物挥发油及其提取精制品为透皮吸收促进剂的高效、速效酚妥拉明外用制剂及其制备方法。

背景技术

勃起功能障碍(erectile dysfunction，ED)是一种常见的、重要的性功能障碍。流行病学资料提示，男性ED的发生较普遍，且与年龄增加和血脂异常、高血压、冠状动脉病变及糖尿病等疾病存在着密切的关系。目前全球约有1.52亿男性患有ED，随着人类社会老龄化，预测到2025年全世界将有3.22亿男性受到这一性功能障碍的困扰。

酚妥拉明为非选择性肾上腺素能α受体阻断剂，能够降低周围血管阻力，增加周围血管血流量。在治疗男性勃起功能障碍时，该药物能够作用于勃起组织上的α受体，舒张小动脉和毛细血管，增加阴茎海绵体血液供应，促进和增强勃起功能。美国先灵公司研制的Vasomax(甲磺酸酚妥拉明口服片)已在部分南美国家上市，用于男性勃起功能障碍的治疗。但由于酚妥拉明口服具有一定的首过效应，药效和生物利用度受到较大的影响；尤其是，药物吸收后作用于全身，会产生相关的副作用，例如鼻塞、头晕、恶心、呕吐、低血压、反射性心动过速、心律失常等。除口服给药外，酚妥拉明目前常用的给药方式还有口腔贴片和海绵体注射。口腔贴片虽然能够一定程度避免胃肠道和肝脏首过效应，但亦属全身给药，无法避免全身副作用。采用海绵体注射的给药方式，药物可以直接作用于局部靶组织，能够避免全身性的副作用，但是，由于注射给药的疼痛和不便，患者用药的顺应性极差，并且还可能发生注射部位海绵体纤维化等副作用，不适合于多次反复用药。

酚妥拉明通过生殖器局部的透皮给药，可以避免药物的全身副作用以及局部注射所带来的痛苦，是近年来发展的一种理想给药方法。但是由于ED这一疾病的特殊性，对于治疗ED的药物而言，若使患者获得满意的治疗效果，除了保证药品安全、有效之外，是否能够快速发挥疗效是一个十分重要的评价指标。但是，由于皮肤的屏障作用以及酚妥拉明的理化性质，普通透皮给药制剂难以达到满意的治疗效果，为此，制剂中需要加入透皮吸收促进剂以增加药物穿透皮肤的速度和程度。目前，已公开的有关酚妥拉明外用制剂的专利包括：KR20010045152、WO0108659、WO9965303、EP0346297、CA1320442、CN1113757、CN1380061、CN2497789、CN1383820、CN1579390、CN1579392。实践显示，现有技术在促进剂的有效性、安全性，尤其是在起效速度方面仍然存在严重不足，在制剂的剂型方面也存在不合理的问题：专利CN1113757全部采用丙二醇作为溶剂，同时起吸收促进作用，然而丙二醇的外用浓度一般不宜超过30％，浓度过高会产生局部刺激和过敏反应；专利WO0108659和CA1320442中均选用二甲亚砜(DMSO)作为透皮吸收促进剂，其具有恶臭，长期或大量使用会导致皮肤严重刺激性，甚至可能引起肝损害和神经毒性；专利CN1380061和CN2497789采用的剂型为透皮贴剂，其缺点是生产成本较高，更重要的是贴剂缺乏柔韧性，其与阴茎和阴囊等给药部位的皮肤无法紧密接触，一定程度上影响治疗效果；另一方面，由于贴片的使用总面积需要70cm²，使用时贴剂仍然不可揭去，使用者可能因异物感而引起不适和不便，顺应性差；专利CN1383820介绍了酚妥拉明乳膏剂，相对贴剂而言，乳膏剂用药较为方便，涂布均匀，降低异物感，患者更易接受。但是与CN1380061相同，所述的技术方案中都选用了月桂氮卓酮作为透皮吸收促进剂，月桂氮卓酮虽然在透皮制剂中应用广泛，但其对于甲磺酸酚妥拉明的促透作用比较有限，不足以在短时间内发挥药物的治疗作用，起效时间长达45分钟以上，难以满足ED患者快速起效的需要。

此外，专利KR20010045152、WO9965303、EP0346297和CN1113757分别介绍了含酚妥拉明的复方外用制剂，专利涉及含酚妥拉明、前列腺素、哌唑嗪、罂粟碱、硝酸甘油和一些传统中药(如川芎嗪、蟾酥等)的复方制剂，但同样存在吸收促进剂选择不理想，起效时间长等缺陷。因此，研制高效、速效的酚妥拉明单方和复方外用制剂均具有很高的临床应用前景。

发明内容

本发明的目的是提供一种高效、速效、安全的含酚妥拉明的外用制剂。具体涉及一种含天然植物挥发油或其提取精制品为透皮吸收促进剂的酚妥拉明外用制剂及其制备方法。本发明制剂用于治疗男性勃起功能障碍，高效、速效、安全。

本发明酚妥拉明外用透皮制剂，以有效剂量的酚妥拉明为药物主要活性成分，加入高效、速效的透皮吸收促进剂，以及药剂学上必要的辅料组成。其中，所述的透皮吸收促进剂是天然植物挥发油，或其提取精制品，或其与药剂学上常用的其他透皮吸收促进剂组成的复合透皮吸收促进剂，所述透皮吸收促进剂的用量为制剂总量的0.1～10％(w/v)或0.1～10％(v/v)；所述的主要药物活性成分中酚妥拉明包括甲磺酸酚妥拉明、盐酸酚妥拉明或酚妥拉明游离碱，以甲磺酸酚妥拉明计，浓度为0.1～20％(w/v)，优选的浓度为1～10％(w/v)，药物活性成分还可以是酚妥拉明与下述一种或几种药物所组成的复方，如前列腺素、哌唑嗪、罂粟碱、硝酸甘油、川芎嗪和蟾酥，复方成份的浓度为0.01～5％(w/w)。本发明所述制剂的剂型和给药方式为溶液型或乳剂型喷雾剂、涂剂，乳膏剂和凝胶剂。

本发明所述的透皮吸收促进剂主要由一种或几种天然植物挥发油及其精制品组成，必要时可加入其他药剂学上常用的促透剂组成复合促透剂。

本发明所述的天然植物挥发油及其精制品选自：桉油，亲水性薄荷油，疏水性薄荷油，枫香油，松节油，丁香油，肉桂油，衣兰油，荆芥油，橙花油，茴香油，川芎油，牡荆油，柠檬油，当归挥发油，高良姜油，薄荷醇，薄荷脑，杜香萜烯，冰片，d-柠檬烯，丁香酚，橙花叔醇和/或桉油精。优选桉油，亲水性薄荷油，疏水性薄荷油，枫香油，松节油，丁香油，薄荷醇，薄荷脑和/或冰片。所述的天然植物挥发油及其精制品的用量为0.1～10％(v/v，w/v)，优选用量为1～5％(v/v，w/v)。

所述的其他透皮吸收促进剂选自：癸基甲基亚砜、月桂氮卓酮、N-甲基吡咯烷酮、油酸、月桂醇、乙醇、丙二醇、尿素、卵磷脂、十二烷基硫酸钠、吐温或泊洛沙姆中的一种或几种。其中癸基甲基亚砜的用量为1～5％(v/v)，月桂氮卓酮的用量为1～10％(v/v)，N-甲基吡咯烷酮的用量为0.5～15％(w/v)，油酸的用量为1～15％(v/v)，月桂醇的用量为1～15％(v/v)，乙醇和丙二醇的用量为5～20％(v/v)，尿素的用量为1～10％(w/v)，卵磷脂的用量为0.1～5％(w/v)，十二烷基硫酸钠的用量为0.5～10％(w/v)，吐温的用量为0.5～8％(v/v)，泊洛沙姆的用量为0.1～5％(w/v)。

所述的吐温包括：吐温-20，吐温-40，吐温-60，吐温-65，吐温-80，吐温-85。

所述的泊洛沙姆的包括：泊洛沙姆-188，泊洛沙姆-407。

本发明所述的外用透皮制剂还含有其它药剂学上必要的辅料。其中，所述的喷雾剂含有的其它辅料包括：乳化剂、潜溶剂、pH调节剂、保湿剂和/或防腐剂；所述的乳膏剂含有的其它辅料包括：乳膏基质辅料、抗氧剂、pH调节剂、保湿剂和/或防腐剂；所述的凝胶剂含有的其它辅料包括：凝胶基质辅料、pH调节剂、保湿剂和/或防腐剂。

所述的保湿剂选自：甘油，透明质酸，丙二醇，山梨醇中的一种或几种。其中，甘油的用量为5～30％(v/v)，透明质酸的用量为1～40％(w/v)，丙二醇的用量为5～15％(v/v)，山梨醇的用量为5～20％(v/v)。通过加入所述的保湿剂，能保持用药部位相对湿润，为药物透皮提供有利条件。

本发明充分考虑到药物的性质和皮肤的生理可接受性，所述的外用透皮制剂中加入pH调节剂以增加药物的稳定性，减少皮肤刺激，制剂的pH值调节至3.5～7.0范围。所采用的pH调节剂选自：三乙醇胺，氢氧化钠，氢氧化钾，盐酸，硫酸，磷酸，冰醋酸中的一种或几种。

所述的防腐剂选自：羟苯甲酯、乙酯、丙酯、丁酯，三氯叔丁醇，苯甲酸钠，山梨酸，山梨酸钾，山梨酸钙，苯甲醇，苯乙醇，醋酸洗必泰，苯扎溴铵，苯扎氯铵，硫柳汞，邻苯基苯酚，氯甲酚中的一种或几种。本发明制剂要求防腐剂不影响制剂的理化性质，在抑菌范围内不产生或仅产生临床允许接受的皮肤刺激性。

所述喷雾剂和涂剂中的乳化剂选自：硬脂酸钠，十二烷基硫酸钠，蔗糖脂肪酸酯，司盘，吐温，卡波姆，泊洛沙姆，阿拉伯胶，西黄芪胶，卵磷脂中的一种或几种。其中，硬脂酸钠的用量为1～15％(w/v)，十二烷基硫酸钠的用量为0.5～10％(w/v)，蔗糖脂肪酸酯的用量为0.1～2％(w/v)，司盘的用量为0.1～10％(v/v)，吐温的用量为0.5～8％(v/v)，卡波姆的用量为0.1～1％(w/v)，泊洛沙姆的用量为0.1～5％(w/v)，阿拉伯胶的用量为5～15％(w/v)，西黄芪胶的用量为0.1～2％(w/v)，卵磷脂的用量为0.1～5％(w/v)；蔗糖脂肪酸酯选自蔗糖月桂酸酯，蔗糖棕榈酸酯；司盘选自司盘-20，司盘-40，司盘-60，司盘-80；吐温选自吐温-20，吐温-40，吐温-60，吐温-65，吐温-80，吐温-85；泊洛沙姆选自泊洛沙姆-188，泊洛沙姆-407。所述乳化剂的作用是充分分散喷雾剂中加入的油溶性成分，使其以乳滴状分散并应用。

所述喷雾剂和/或涂剂中的潜溶剂选自：乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇中的一种或几种。其中，乙醇的用量为1～50％(v/v)，丙二醇的用量为5～15％(v/v)，甘油的用量为5～30％(v/v)，聚乙二醇的用量为1～30％(v/v)。其作用是增加制剂中油溶性成分的溶解度。

所述乳膏剂中的乳膏基质包括：油相辅料和乳化剂。所述油相辅料选自：白凡士林、蜂蜡、液状石蜡、硬脂醇、羊毛脂、硬脂酸、固体石蜡、蓖麻油中的一种或几种。其中，白凡士林的用量为1～30％(w/v)，蜂蜡的用量为0.5～5％(w/v)，液状石蜡的用量为4～25％(w/v)，硬脂醇的用量为2～15％(w/v)，羊毛脂的用量为3～6％(w/v)，硬脂酸的用量为10～20％(w/v)，固体石蜡的用量为2～10％(w/v)，蓖麻油的用量为10～20％(w/v)；所述乳化剂选自：硬脂酸、十二烷基硫酸钠、吐温、司盘、十六醇、十八醇、单硬脂酸甘油脂、平平加O、乳化剂OP。其中，硬脂酸的用量为10～25％(w/v)，十二烷基硫酸钠的用量为0.5～2％(w/v)，吐温的用量为0.5～8％(w/v)，司盘的用量为0.1～10％(w/v)，十六醇的用量为5～13％(w/v)，十八醇的用量为5～13％(w/v)，单硬脂酸甘油脂的用量为3～15％(w/v)、平平加O的用量为2～5％(w/v)、乳化剂OP的用量为1～5％(v/v)。所述的司盘的选自司盘-20，司盘-40，司盘-60，司盘-80；吐温的选择是吐温-20，吐温-40，吐温-60，吐温-65，吐温-80，吐温-85。

乳膏剂在储藏过程中，微量的氧可能会使某些活性成分氧化而变质，本发明加入抗氧剂保护乳膏剂的化学稳定性。所述乳膏剂中的抗氧剂选自：维生素E、抗坏血酸、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、没食子酸丙酯、半胱氨酸、依地酸二钠。其中，维生素E的用量为0.01～0.03％(w/v)，抗坏血酸的用量为0.01～0.1％(w/v)，焦亚硫酸钠的用量为0.1～0.5％(w/v)，亚硫酸钠的用量为0.1～0.5％(w/v)，亚硫酸氢钠的用量为0.1％(w/v)，没食子酸丙酯的用量为0.1％(w/v)，半胱氨酸的用量为0.01～0.1％(w/v)，依地酸二钠的用量为0.01～0.1％(w/v)。

所述凝胶剂中的凝胶基质辅料选自：卡波姆、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素。其中，卡波姆的用量为0.5～3％(w/v)，甲基纤维素的用量为2～6％(w/v)，羧甲基纤维素钠的用量为2～6％(w/v)，羟丙基甲基纤维素的用量为2～10％(w/v)。所述卡波姆选自卡波姆934、卡波姆940、卡波姆941。

本发明所述的外用制剂的使用方法为：使用前30分钟将酚妥拉明喷雾剂喷洒于用药部位，或将酚妥拉明溶液剂或乳膏剂或凝胶剂涂抹于用药部位。用药部位包括：阴茎头部，阴茎体，阴囊中的一处或几处。

本发明制剂经动物实验证明，在保持药物有效性的同时，能够大幅度减小用药剂量，降低全身性副作用和使用成本。与常规透皮促进剂和现有技术的酚妥拉明外用制剂比较，本制剂天然的植物挥发油及其精制品能够极为显著的提高酚妥拉明的透皮吸收药量(是对照组透皮速率的110倍)，缩短起效的潜伏期，而且具有良好的用药安全性，能为患者提供更满意的治疗效果。

本发明的技术方案进行了合理设计，以治疗药物的作用机理及其理化性质为基础，同时充分考虑ED患者的治疗需要，具有如下特点：

1、酚妥拉明为治疗ED的外周促进型药物，其作用靶点在阴茎海绵体。故局部透皮给药与口服给药相比，能够提高局部靶部位的药物浓度，因此能够提高治疗效果，缩短起效的潜伏期；同时能够避免口服给药引起的胃肠道刺激和肝首过效应，减少循环系统药物浓度及其所致的全身性副作用。与局部注射给药相比，能够明显提高患者的顺应性，避免由于局部注射而引发的局部组织纤维化副作用。

2、人体阴茎及阴囊部位的皮肤渗透性优于其它部位皮肤，其有丰富的血管分布，在此部位施用药物有利于药物更好的吸收和局部分布，达到满意的治疗ED效果。

3、本发明制剂应用的挥发油类透皮吸收促进剂较已知的其它促透剂能够更显著地增加酚妥拉明的透皮药量和速率，达到高效、速效的目的，提高患者的治疗满意度。同时，可以大幅度减少用药剂量，降低副作用和使用成本。

具体实施方式：

本发明通过以下描述和实施例具体说明天然植物挥发油及其提取精制品作为透皮吸收促进剂及其使用。其中所述为非限制性的，并不限制本发明的权利要求范围。

实施例1

将5mL桉油加入35mL吐温-80中，充分搅拌均匀，备用。取适量蒸馏水，加入5g甲磺酸酚妥拉明，100mL丙二醇，150mL甘油，0.2g醋酸洗必泰，搅拌使其完全溶解。将该溶液缓缓注入桉油和吐温的混合溶液中，加蒸馏水至1000mL，搅拌后得到澄清、均一的溶液，用盐酸调节pH至3.5～4.5，过滤，分装于专用喷雾瓶中，即得外用喷雾剂。

实施例2

取丁香油10mL加入油酸10mL，混合均匀后作为油相预热至55℃，备用；将卵磷脂6g加入100mL蒸馏水中分散，加甘油60mL、西黄芪胶10g，羟苯乙酯1g，搅拌使溶解，加热至55℃，并继续搅拌，同时缓缓加入油相，高速均质8分钟制得初乳，将初乳过高压乳匀机循环6次，低速搅拌下加入甲磺酸酚妥拉明5g，加蒸馏水至1000mL，过滤，分装于专用喷雾瓶，即得所述外用喷雾剂。

实施例3

取适量蒸馏水，加入50mL吐温-80，充分溶解后，加入疏水性薄荷油50mL，超声乳化5分钟，加入甘油150mL，醋酸洗必泰0.2g，甲磺酸酚妥拉明1g，充分溶解后加蒸馏水至1000mL，混匀。用盐酸调节pH为3.5～4.5，分装于专用喷雾瓶中，即得所述外用喷雾剂。

实施例4

取适量蒸馏水，加入50mL吐温-80，充分溶解后，加入桉油50mL，超声乳化5分钟，加入甘油150mL，醋酸洗必泰0.2g，甲磺酸酚妥拉明1g，充分溶解后加蒸馏水至1000mL，混匀。用盐酸调节pH为3.5～4.5，分装于专用喷雾瓶中，即得所述外用喷雾剂。

实施例5

取15mg泊洛沙姆188分散于适量蒸馏水中，加入疏水性薄荷油100mL，透明质酸50g，山梨酸1g。先在组织捣碎机中分散乳化3～4分钟，制成初乳。加入甲磺酸酚妥拉明50g，加蒸馏水至1000mL，混匀。用磷酸调节pH为3.5～4.5，经高速乳匀机乳化至油滴粒径小于5μm，分装于专用喷雾瓶中，即得所述外用喷雾剂。

实施例6

取疏水性薄荷油50mL，溶于80mL丙二醇中，并加入氯甲酚2g，溶解后加热至55℃作为油相，备用。另取适量蒸馏水，加入50mL吐温-80，溶解后加热至55℃，并继续搅拌，同时缓缓加入油相，高速均质6分钟制得初乳。将初乳过高压乳匀机循环4次，低速搅拌下加入甲磺酸酚妥拉明100g，溶解后添加蒸馏水至1000mL，以冰醋酸调节pH至3.5～4.5，过滤后分装于专用喷雾瓶中，即得所述外用喷雾剂。

实施例7

取阿拉伯胶50g，西黄芪胶2g分散于60mL蒸馏水，加入柠檬油10mL，高速均质8分钟制得初乳。搅拌下加入苯扎溴铵1g，甘油200mL，并添加蒸馏水至1000mL，通过高压乳匀机循环6次。低温搅拌下加入甲磺酸酚妥拉明10g，充分溶解后用冰醋酸调节pH至3.5～4.5，过滤后分装于专用喷雾瓶中，即得所述外用喷雾剂。

实施例8

取薄荷脑10g，加入100mL乙醇使其溶解，并加入蔗糖单月桂酸酯1g，1.5g司盘-80，加热至55℃作为油相，备用。另取100mL蒸馏水，加入1g吐温-80，溶解后加热至55℃，搅拌下缓缓加入油相，高速均质10分钟制得初乳，加入200mL甘油，0.1g硫柳汞，通过高压乳匀机循环6次，在低速搅拌下加入甲磺酸酚妥拉明100g，并加蒸馏水至1000mL。用盐酸调节pH至3.5～4.5，过滤后分装于专用喷雾瓶中即得所述外用喷雾剂。

实施例9

取100g硬脂酸、100g蓖麻油、100g液体石蜡，水浴加热使熔化，加入枫香油60mL保持80℃左右，作为油相；另取三乙醇胺8g、甘油40g、羟苯乙脂1g、焦亚硫酸钠1g溶于452g蒸馏水中，加热至同温度，作为水相。在搅拌下将油相缓缓加入水相中，同时脱气。不断搅拌至冷凝成膏状，并于50℃以下时，加入甲磺酸酚妥拉明水溶液，其中含甲磺酸酚妥拉明70g。搅拌均匀后分装，即为所述外用如膏剂。

实施例10

取220g硬脂醇、250g白凡士林，水浴加热使熔化，加入松节油50mL，保持80℃左右，作为油相；另取0.25g羟苯甲酯、0.15g羟苯丙酯、120g丙二醇、十二烷基硫酸钠15g溶于约300mL蒸馏水中，加热至同温度，作为水相。在搅拌下将油相缓缓加入水相中，同时脱气。不断搅拌至冷凝成膏状，并于50℃以下时，加入含抗坏血酸0.5g和甲磺酸酚妥拉明100g的水溶液，并用盐酸调节pH至3.5～4.5，搅拌均匀后分装，即为所述外用乳膏剂。

实施例11

取硬脂酸甘油酯35g、硬脂酸120g、液状石蜡60g、白凡士林10g、羊毛脂50g，加热使其熔化，加入疏水性薄荷油20mL、维生素E0.1g，搅拌均匀并保持80℃左右，作为油相；另取三乙醇胺4mL、羟苯乙酯1g溶解于约400mL蒸馏水中，加热至同温度，作为水相。在搅拌下将油相缓缓加入水相中，同时脱气。不断搅拌至冷凝成膏状，并于50℃以下时，加入含甲磺酸酚妥拉明200g的水溶液，并补加蒸馏水至1000g。用盐酸调节pH至3.5～4.5，搅拌均匀后分装，即为所述外用乳膏剂。

实施例12

取60g硬脂酸、60g硬脂醇、16g司盘-80、90g液状石蜡、60g白凡士林，加热使其熔化，加入荆芥油20mL，搅拌均匀并保持80℃左右，作为油相；另取44g吐温-80、100g甘油、2g山梨酸溶于约400mL蒸馏水中，加热至同温度，作为水相。在搅拌下将油相缓缓加入水相中，同时脱气。不断搅拌至冷凝成膏状，并于50℃以下时，加入含甲磺酸酚妥拉明60g的水溶液，并补加蒸馏水至1000g。用磷酸调节pH至3.5～4.5，搅拌均匀后分装，即为所述外用乳膏剂。

实施例13

取白凡士林125g、液状石蜡125g、十六醇80g加热使其完全熔化，加入桉油100mL，搅拌均匀并保持80℃左右，作为油相；另取35g平平加O、50g甘油、1g羟苯乙酯溶于约300mL蒸馏水中，加热至同温度，作为水相。在搅拌下将油相缓缓加入水相中，同时脱气。不断搅拌至冷凝成膏状，并于50℃以下时，加入含甲磺酸酚妥拉明50g的水溶液，并补加蒸馏水至1000g。用磷酸调节pH至3.5～4.5，搅拌均匀后分装，即为所述外用乳膏剂。

实施例14

取114g硬脂酸、100g蓖麻油、114g液状石蜡加热使其完全熔化，加入疏水性薄荷油1mL、没食子酸丙酯1g，搅拌均匀并保持80℃左右，作为油相；另取3mL乳化剂OP、160mL甘油、1g羟苯乙酯、三乙醇胺8mL溶于约300mL蒸馏水中，加热至同温度，作为水相。在搅拌下将油相缓缓加入水相中，同时脱气。不断搅拌至冷凝成膏状，并于50℃以下时，加入含甲磺酸酚妥拉明80g的水溶液，并补加蒸馏水至1000g。搅拌均匀后分装，即为所述外用乳膏剂。

实施例15

取10g卡波姆940、2g吐温-80于300mL蒸馏水混合；另取4g氢氧化钠溶解于100mL蒸馏水中，加入上液搅拌均匀得透明凝胶基质。于50mL乙醇中加入1g羟苯乙酯、50g甘油、50g薄荷脑，混合均匀后，逐渐加入上述凝胶基质中。加入含甲磺酸酚妥拉明100g的水溶液，并补加蒸馏水至1000g。搅拌均匀后分装，即为所述外用凝胶剂。

实施例16

取羧甲基纤维素钠60g、羟苯甲酯1.7g分散于约600mL蒸馏水中，得透明凝胶基质。另取150mL甘油，加入桉油1mL，搅拌均匀后逐渐加入上述凝胶基质中。加入含甲磺酸酚妥拉明50g的水溶液，并补加蒸馏水至1000g。用盐酸调节pH至5.0，搅拌均匀后分装，即为所述外用凝胶剂。

实施例17

于三容器内分别加入亲水性薄荷5、50、100mL，加少量蒸馏水，低速搅拌下分别加入甲磺酸酚妥拉明100g、甘油50g、亚硫酸氢钠5g，溶解后添加蒸馏水至1000mL，以稀盐酸调节pH至3.5～4.5，过滤后分装于专用喷雾瓶中，即得所述外用喷雾剂。

由于疏水性薄荷难溶于水，加入表面活性剂制成乳剂后一定程度上影响治疗效果和起效时间。本发明采用亲水性薄荷能简化处方组成和制备工艺，进一步提高疗效，缩短起效时间，并且改善制剂的物理稳定性。

实施例18

于三容器内加入亲水性薄荷50mL，加少量蒸馏水，低速搅拌下加入甲磺酸酚妥拉明100g，再分别加入盐酸哌唑嗪50g、10g和1g，混合均匀后依次加入甘油75g、亚硫酸氢钠5g，溶解后添加蒸馏水至1000mL，以稀盐酸调节pH至4～6，过滤后分装于专用喷雾瓶中，即得所述三种含酚妥拉明和盐酸哌唑嗪的复方外用喷雾剂。

实施例19

于三容器内加入亲水性薄荷50mL，加少量蒸馏水，低速搅拌下加入甲磺酸酚妥拉明100g，再分别加入前列腺素50g、5g和0.5g，混合均匀后依次加入甘油75g、亚硫酸氢钠5g，溶解后添加蒸馏水至1000mL，以稀盐酸调节pH至4～6，过滤后分装于专用喷雾瓶中，即得所述三种含酚妥拉明和前列腺素的复方外用喷雾剂。

实施例20

于三容器内加入亲水性薄荷50mL，加少量蒸馏水，低速搅拌下加入甲磺酸酚妥拉明100g，再分别加入罂粟碱30g、5g和0.5g，混合均匀后依次加入甘油75g、亚硫酸氢钠5g，溶解后添加蒸馏水至1000mL，以稀盐酸调节pH至4～6，过滤后分装于专用喷雾瓶中，即得所述三种含酚妥拉明和罂粟碱的复方外用喷雾剂。

实施例21

采用上述实施例3和4的制剂进行体外透皮试验

实施例3和4所用的透皮促进剂分别为疏水性薄荷油和桉油，浓度均为5％(v/v)。为了全面考察透皮促进剂对药物透皮的影响，本试验还选用了其它具有代表性的促透剂作对比，包括：丙二醇(10％，v/v)，月桂氮卓酮(5％，v/v)，N-甲基吡咯烷酮(5％，v/v)，十二烷基硫酸钠(5％，w/v)，吐温-80(5％，v/v)，油酸(5％，v/v)。同时以不加促透剂的甲磺酸酚妥拉明喷雾剂作为对照。所有供试药液中的药物浓度均为0.1％(w/v)。动物皮肤选用SD大鼠腹部皮肤。透皮装置采用franz扩散池。药物浓度的测定采用高效液相色谱法。数据通过计算，得出甲磺酸酚妥拉明在不同透皮促进剂作用下的透皮速率。表1是不同促透剂作用下甲磺酸酚妥拉明的透皮速率。

表1

 

试验号	1	2	3	4	5	6	7	8	9
										促透剂种类	疏水性薄荷油	桉油	丙二醇	月桂氮卓酮	N-甲基吡咯烷酮	十二烷基硫酸钠	吐温-80	油酸	对照
透皮速率(μg·h-1·cm-2)	60.75	22.49	0.35	7.48	0.17	0.72	1.13	0.24	0.55
										相对透皮速率	110.45	40.90	0.64	13.60	0.31	1.31	2.05	0.44	1

结果显示：在药物浓度相同的情况下，不同种类的促透剂对药物的透皮速率有着显著影响。其中，疏水性薄荷油、桉油、月桂氮卓酮、十二烷基硫酸钠和吐温-80均能增加甲磺酸酚妥拉明的透皮速率。疏水性薄荷油的促透效果最优，桉油次之。两种挥发油的透皮速率分别为月桂氮卓酮的8.12倍和3倍。中国专利CN1383820选用了月桂氮卓酮作为透皮促进剂，能够将药物的起效时间缩短至45分钟。根据本试验的结果，应用挥发油类透皮促进剂，能够进一步加快药物透过皮肤屏障，能够更快地发挥药物的治疗效果。

实施例22

用上述实施例3、6和10进行家兔勃起功能试验

实施例3和6所用的透皮促进剂为疏水性薄荷油，浓度均为5％(v/v)，药物浓度分别为0.1％(w/v)和10％(w/v)。实施例10所用的透皮促进剂为松节油，浓度为5％(v/v)，药物浓度为10％(w/v)。为了考察其它透皮促进剂对家兔勃起功能的影响，本试验还选用了其它具有代表性的促透剂作对比，包括：月桂氮卓酮(5％，v/v)、吐温-80(5％，v/v)、丙二醇(10％，v/v)。同时以不加促透剂的甲磺酸酚妥拉明喷雾剂(普通剂量组)作对照。以上供试药液中的药物浓度均为10％(w/v)。实验中，家兔的给药剂量为0.5mg/kg。为了考察给药剂量对家兔勃起功能的影响，在试验中另外设立高剂量组，给药剂量为10mg/kg。试验中，取雄性健康家兔6只，体重2.2～2.5kg。给药部位选择阴茎头部(实施例3和高剂量组由于药液体积过大，给药部位包括阴茎和阴囊)。观察4小时内家兔阴茎勃起的时滞(潜伏期)及长度。

表2 是家兔勃起功能试验结果。

表2

 

试验号	1	2	3	4	5	6	7	8
									给药剂量(mg/kg)	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5	10
促透剂种类	疏水性薄荷油	疏水性薄荷油	松节油	丙二醇	月桂氮卓酮	吐温-80	无	无
									潜伏期(min)	49.2±7.3	32.5±6.1	39.1±4.9	66.7±5.2	50.0±7.7	60.8±9.2	62.5±6.1	35.0±7.7
勃起长度(mm)	6.5±0.7	11.2±1.2	10.2±1.5	10.0±0.9	9.7±0.8	10.8±1.5	9.7±1.6	10.7±1.8

统计分析表明，以疏水性薄荷油(1、2号)、松节油(3号)、月桂氮卓酮(5号)为促透剂，家兔勃起潜伏期显著地小于未添加促透剂的正常剂量组(7号)，P<0.05。高剂量组(8号)的潜伏期也显著小于正常剂量组(7号)，P<0.05。试验结果表明，通过有限制增加给药剂量(8号)或加入合适的促透剂(2、3、5号)均能够缩短药物起效的时滞。以天然挥发油作为促透剂优于月桂氮卓酮，起效时间由50分钟缩短至32.5分钟，勃起长度由9.7mm增加至11.2mm，确实具有速效和高效的特点。但是制剂中药物浓度的下降(1号：0.1％w/v)会导致起效时间的延长和勃起长度的降低。高剂量组与两种挥发油组的潜伏期相近，但其给药剂量为挥发油组的20倍，同时因为药物浓度的限制(太高可能会引起局部副作用)，给药的体积和涂布皮肤面积被迫增加。中国专利CN1383820介绍了甲磺酸酚妥拉明的外用乳膏剂。其选用氮酮作为促透剂，在家兔勃起试验中给与药物剂量约11mg/只(剂量按其实施例换算)，给药部位包括阴茎和阴囊，结果可使家兔在45分钟内发生阴茎勃起反应。而本发明应用了挥发油作为透皮促进剂，可使家兔在30分钟左右发生勃起反应，并且此时的给药剂量小于1.5mg/只，给药部位仅为阴茎头部，效果显著。因此，采用天然挥发油类透皮促进剂能够以较低的给药剂量，较小的给药面积，达到快速起效的目的，明显优于现有技术的吸收促进剂。

实施例23

用上述实施例17、18、19和20的处方制剂进行家兔勃起功能试验。

将上述12种制剂分别进行家兔勃起功能试验(具体方法参照实施例22)，以不加促透剂的甲磺酸酚妥拉明喷雾剂(普通剂量组)作对照。本实施例均采用亲水性薄荷油作为透皮促进剂，在阴茎头部给药，均可使家兔在30分钟之内发生勃起反应，并呈现促透剂剂量依赖性，试验结果与对照组相比呈显著性差异(p<0.05)。因此，采用亲水性薄荷油作为透皮促进剂能起到快速起效的目的，同时改善酚妥拉明单用及复配使用效果。将其它处方条件固定，比较单方与复方的药效(试验组4、5、6，7、8、9和10、11、12分别与试验组2比较)，结果表明，复方制剂的起效时间有进一步的加快，勃起长度也有一定程度的提高，但因接近其极限，提高的幅度不大。表3是家兔勃起功能试验。

表3

 

试验号	对照	1	2	3	4	5	6
								活性药物	酚妥拉明	酚妥拉明	酚妥拉明	酚妥拉明	酚妥拉明5％哌唑嗪	酚妥拉明1％哌唑嗪	甲磺酸0.1％哌唑嗪
促透剂种类	无	1％亲水性薄荷	5％亲水性薄荷	10％亲水性薄荷	5％亲水性薄荷	5％亲水性薄荷	5％亲水性薄荷
								潜伏期(min)	61.3±5.6	30.2±7.5	16.5±2.3	5.8±1.1	13.2±1.3	14.6±0.7	15.9±1.2
勃起长度(mm)	11.3±2.3	11.6±0.9	11.9±0.8	11.8±1.2	12.6±0.9	12.3±1.1	11.9±1.5

 

试验号	7	8	9	10	11	12
							活性药物	酚妥拉明5％前列腺素	酚妥拉明0.5％前列腺素	酚妥拉明0.05％前列腺素	酚妥拉明3％罂粟碱	酚妥拉明0.5％罂粟碱	酚妥拉明0.05％罂粟碱
促透剂种类	5％亲水性薄荷	5％亲水性薄荷	5％亲水性薄荷	5％亲水性薄荷	5％亲水性薄荷	5％亲水性薄荷
							潜伏期(min)	13.5±1.1	14.3±0.9	16.2±2.1	12.7±1.3	13.9±1.6	15.3±2.2
勃起长度(mm)	12.4±1.3	12.3±0.8	12.0±17	12.5±2.2	12.1±1.0	11.7±2.6

实施例24

用上述实施例6、11和15进行皮肤刺激性试验和皮肤过敏试验

皮肤刺激性试验：

取健康家兔6只，雌雄各半，体重2.2～2.5kg。每只家兔背部对称脱毛4块，每块3×3cm。脱毛后第二天，左侧脱毛区分别涂以甲磺酸酚妥拉明喷雾剂药液(实施例6)和甲磺酸酚妥拉明乳膏剂(实施例10)，右侧脱毛区涂以甲磺酸酚妥拉明凝胶剂(实施例15)和空白基质。4小时后用温水清洗4处脱毛区，观察发现局部无红斑和水肿反应。然后以相同方式连续涂布7天，每次清洗后1h和再次涂布前观察皮肤状态。末次涂布清洗后1、24、48和72h观察皮肤状态。结果未发现皮肤有红斑和水肿反应，证实本发明的三种代表性甲磺酸酚妥拉明制剂对皮肤无刺激性。

皮肤过敏试验：

采用Buehler试验法。取健康豚鼠70只，雌雄不拘，随机分为4组，分别为甲磺酸酚妥拉明喷雾剂组(20只)、甲磺酸酚妥拉明乳膏剂组(20只)、甲磺酸酚妥拉明凝胶剂组(20只)和阴性对照组(10只)。背局部脱毛后，于试验第0、7、14天涂以药物制剂：喷雾剂(实施例6)、乳膏剂(实施例10)和凝胶剂(实施例15)并用封闭片进行封闭，对照组使用生理盐水。在第28天于事先除毛的肋腹部涂药6小时以局部激发。除去封闭片后24和48小时观察皮肤状态。结果显示，本发明三种代表性制剂在致敏期间和局部激发后均未观察到红斑和水肿，证实本发明制剂无皮肤过敏性反应。

实施例25

选择6只新西兰种家兔(雄性，体重2.5～3.0kg)进行6种制剂的交叉给药：分别灌胃给予甲磺酸酚妥拉明片剂，或局部给予实施例6的乳剂及表3中的第3、4、7、10号溶液剂(实施例17～20)。一周后交叉给药，先后进行6周期的交叉试验。给药后于适当的时间点采集血样，测定血液中的甲磺酸酚妥拉明药-时数据。以药-时数据计算药动学参数：血药峰浓度Cmax、达峰时间tmax、药时曲线下面积AUC_0-6h和消除半衰期t_1/2，结果见表4。结果表明，家兔口服片剂后血药浓度峰值达到110.78(μg·L^-1)，而经局部给药的5种制剂始终没有测得血药浓度，即局部给药后的血药浓度始终低于检测限：C<2μg·L^-1。该结果提示，口服给药可能产生相关的副作用(临床应用也已证实)，而局部给药因药物仅限于局部作用，而没有向全身其他组织器官分布，因此可能避免全身性的毒副作用。

表4是口服给药与局部给药的药动学参数比较。

表4

上述试验结果表明：挥发油类促透剂能比其它类的促透剂更加有效、迅速的促进甲磺酸酚妥拉明透过皮肤屏障，快速发挥治疗作用。加入了本发明所述透皮促进剂的外用制剂给药后仅产生局部治疗作用，即使药物浓度达到20％也无皮肤刺激性和过敏反应，使用安全。

Claims (21)

1、一种酚妥拉明外用透皮制剂，其特征在于所述的制剂以有效剂量的酚妥拉明为药物主要活性成分，加入透皮吸收促进剂，以及药剂学上必要的辅料组成，其中，所述的透皮吸收促进剂选自天然植物挥发油或其提取精制品或其与药剂学上常用的其他透皮吸收促进剂组成的复合透皮吸收促进剂，所述的透皮吸收促进剂的用量为0.1～10％ w/v或0.1～10％ v/v。

2、按权利要求1所述的酚妥拉明外用透皮制剂，其特征在于所述的药物主要活性成分酚妥拉明包括甲磺酸酚妥拉明、盐酸酚妥拉明和酚妥拉明游离碱，以甲磺酸酚妥拉明计，所述药物活性成分的浓度为0.1～20％ w/v。

3、按权利要求2所述的酚妥拉明外用透皮制剂，其特征在于所述的药物活性成分以甲磺酸酚妥拉明计，其浓度为1～10％ w/v。

4、按权利要求1所述的酚妥拉明外用透皮制剂，其特征在于所述的药物主要活性成分是酚妥拉明与下述一种或几种药物所组成的复方：前列腺素、哌唑嗪、罂粟碱、硝酸甘油、川芎嗪和、或蟾酥，所述复方成份的浓度为0.01～5％(w/w)。

5、按权利要求1所述的酚妥拉明外用透皮制剂，其特征在于所述的植物挥发油及其精制品选自：桉油、亲水性薄荷油、疏水性薄荷油、枫香油、松节油、丁香油、肉桂油、衣兰油、荆芥油、橙花油、茴香油、川芎油、牡荆油、柠檬油、当归挥发油、高良姜油、薄荷醇、薄荷脑、杜香萜烯、冰片、d-柠檬烯、丁香酚、橙花叔醇和/或桉油精，其中，薄荷醇、薄荷脑和冰片为固体状态，其用量为0.1～10％ w/v，其它为液体状态，其用量为0.1～10％ v/v。

6、按权利要求5所述的酚妥拉明外用透皮制剂，其特征在于所述的固体状态植物挥发油及其精制品的用量为1～5％ w/v；液体状态植物挥发油及其精制品的用量为1～5％ v/v。

7、按权利要求1所述的酚妥拉明外用透皮制剂，其特征在于所述的其他药剂学上的透皮吸收促进剂选自：癸基甲基亚砜、月桂氮卓酮、N-甲基吡咯烷酮、油酸、月桂醇、乙醇、丙二醇、尿素、卵磷脂、十二烷基硫酸钠、吐温或泊洛沙姆中的一种或几种；其中，癸基甲基亚砜的用量为1～5％ v/v，月桂氮卓酮的用量为1～10％ v/v，N-甲基吡咯烷酮的用量为0.5～15％ w/v，油酸的用量为1～15％ v/v，月桂醇的用量为1～15％ v/v，乙醇和丙二醇的用量为5～20％ v/v，尿素的用量为1～10％ w/v，卵磷脂的用量为0.1～5％ w/v，十二烷基硫酸钠的用量为0.5～10％ w/v，吐温的用量为0.5～8％v/v，泊洛沙姆的用量为0.1～5％ w/v。

8、按权利要求7所述的酚妥拉明外用透皮制剂，其特征在于所述的吐温选自吐温-20、吐温-40、吐温-60、吐温-65、吐温-80或吐温-85；所述的泊洛沙姆选自泊洛沙姆-188或泊洛沙姆-407。

9、按权利要求1所述的酚妥拉明外用透皮制剂，其特征在于所述的制剂为喷雾剂、涂剂、乳膏剂或凝胶剂。

10、按权利要求9所述的酚妥拉明外用透皮制剂，其特征在于所述的喷雾剂含有的药剂学上必要的辅料包括：乳化剂、潜溶剂、pH调节剂、保湿剂和防腐剂。

11、按权利要求9所述的酚妥拉明外用透皮制剂，其特征在于所述的乳膏剂含有的药剂学上必要的辅料包括：乳膏基质辅料、抗氧剂、pH调节剂、保湿剂和防腐剂。

12、按权利要求9所述的酚妥拉明外用透皮制剂，其特征在于所述的凝胶剂含有的药剂学上必要的辅料包括：凝胶基质辅料、pH调节剂、保湿剂和防腐剂。

13、按权利要求10～12所述的酚妥拉明外用透皮制剂，其特征在于所述的保湿剂选自：甘油、透明质酸、丙二醇或山梨醇中的一种或几种，其中，甘油的用量为5～30％v/v，透明质酸的用量为1～25％ w/v，丙二醇的用量为5～15％ v/v，山梨醇的用量为5～20％ v/v。

14、按权利要求10～12所述的酚妥拉明外用透皮制剂，其特征在于所述的防腐剂选自：羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯、羟苯丁酯、三氯叔丁醇、苯甲酸钠、山梨酸、山梨酸钾、山梨酸钙、苯甲醇、苯乙醇、醋酸洗必泰、苯扎溴铵、苯扎氯铵、硫柳汞、邻苯基苯酚或氯甲酚中的一种或几种。

15、按权利要求10～12所述的酚妥拉明外用透皮制剂，其特征在于所述的pH调节剂选自：三乙醇胺、氢氧化钠、氢氧化钾、盐酸、硫酸、磷酸、冰醋酸中的一种或几种；调节制剂的pH调节至3.5～7。

16、按权利要求10所述的酚妥拉明外用透皮制剂，其特征在于所述的乳化剂选自：硬脂酸钠、十二烷基硫酸钠、蔗糖脂肪酸酯、司盘、吐温、卡波姆、泊洛沙姆、阿拉伯胶、西黄芪胶或卵磷脂中的一种或几种；其中硬脂酸钠的用量为1～15％ w/v，十二烷基硫酸钠的用量为0.5～10％ w/v，蔗糖脂肪酸酯的用量为0.1～2％ w/v，司盘的用量为0.1～10％ v/v，吐温的用量为0.5～8％ v/v，卡波姆的用量为0.1～1％ w/v，泊洛沙姆的用量为0.1～5％ w/v，阿拉伯胶的用量为5～15％ w/v，西黄芪胶的用量为0.1～2％w/v，卵磷脂的用量为0.1～5％ w/v。

17、按权利要求16所述的酚妥拉明外用透皮制剂，其特征在于其中，蔗糖脂肪酸酯选自蔗糖月桂酸酯或蔗糖棕榈酸酯；司盘选自司盘-20、司盘-40、司盘-60或司盘-80；吐温选自吐温-20、吐温-40、吐温-60、吐温-65、吐温-80或吐温-85；泊洛沙姆选自泊洛沙姆-188或泊洛沙姆-407。

18、按权利要求10所述的酚妥拉明外用透皮制剂，其特征在于所述的潜溶剂选自：乙醇、丙二醇、甘油或聚乙二醇中的一种或几种；其中，乙醇的用量为1～50％ v/v，丙二醇的用量为5～15％ v/v，甘油的用量为5～30％ v/v，聚乙二醇的用量为1～30％v/v。

19、按权利要求11所述的酚妥拉明外用透皮制剂，其特征在于所述的乳膏基质辅料包括油相辅料和乳化剂；其中，所述的油相辅料选自：白凡士林、蜂蜡、液状石蜡、硬脂醇、羊毛脂、硬脂酸、固体石蜡或蓖麻油中的一种或几种，白凡士林的用量为1～30％ w/v，蜂蜡的用量为0.5～5％ w/v，液状石蜡的用量为4～25％ w/v，硬脂醇的用量为2～15％ w/v，羊毛脂的用量为3～6％ w/v，硬脂酸的用量为10～20％ w/v，固体石蜡的用量为2～10％ w/v，蓖麻油的用量为10～20％ w/v；所述的乳化剂选自硬脂酸、十二烷基硫酸钠、吐温、司盘、十六醇、十八醇、单硬脂酸甘油脂、平平加O或乳化剂OP，其中，硬脂酸的用量为10～25％ w/v，十二烷基硫酸钠的用量为0.5～2％ w/v，吐温的用量为0.5～8％ w/v，司盘的用量为0.1～10％ w/v，十六醇的用量为5～13％ w/v，十八醇的用量为5～13％ w/v，单硬脂酸甘油脂的用量为3～15％ w/v、平平加O的用量为2～5％ w/v、乳化剂OP的用量为1～5％ v/v；所述的司盘选自司盘-20、司盘-40、司盘-60或司盘-80；所述的吐温选自吐温-20、吐温-40、吐温-60、吐温-65、吐温-80或吐温-85。

20、按权利要求11所述的酚妥拉明外用透皮制剂，其特征在于所述的抗氧剂选自：维生素E、抗坏血酸、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、没食子酸丙酯、半胱氨酸或依地酸二钠；其中，维生素E的用量为0.01～0.03％ w/v，抗坏血酸的用量为0.01～0.1％ w/v，焦亚硫酸钠的用量为0.1～0.5％ w/v，亚硫酸钠的用量为0.1～0.5％ w/v，亚硫酸氢钠的用量为0.1％ w/v，没食子酸丙酯的用量为0.1％ w/v，半胱氨酸的用量为0.01～0.1％ w/v，依地酸二钠的用量为0.01～0.1％ w/v。

21、按权利要求12所述的酚妥拉明外用透皮制剂，其特征在于所述的凝胶基质辅料选自：卡波姆、甲基纤维素或羧甲基纤维素钠；其中，卡波姆的用量为0.5～3％ w/v，甲基纤维素的用量为2～6％ w/v，羧甲基纤维素钠的用量为2～6％ w/v；所述的卡波姆选自卡波姆934、卡波姆940或卡波姆941。