CN103690472A

CN103690472A - 黄芩素组合物纳米纤维及其制备方法

Info

Publication number: CN103690472A
Application number: CN201310719497.8A
Authority: CN
Inventors: 柯学; 罗睿; 马丽萍; 钱康; 张强
Original assignee: China Pharmaceutical University
Current assignee: China Pharmaceutical University
Priority date: 2013-12-24
Filing date: 2013-12-24
Publication date: 2014-04-02

Abstract

本发明属于制药领域，涉及黄芩素组合物纳米纤维及其制备方法。本发明提供了一种新型的黄芩素组合物纳米纤维，将含有黄芩素、聚合物、表面活性剂和溶剂的电纺溶液采用静电纺丝技术制备得到。该组合物制备装置简单、参数可控、载药量高，可得到直接、连续的纳米纤维，纤维直径分布均匀。制备成纳米纤维后，粒径显著降低，比表面积增大，显著提高了黄芩素的溶解度、体外溶出度及生物利用度。

Description

黄芩素组合物纳米纤维及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及制备一种新型的黄芩素组合物纳米纤维。本发明尤其涉及利用静电纺丝技术制备黄芩素组合物纳米纤维这一关键步骤。

背景技术

黄芩素是由唇形科植物黄芩干燥根茎中提取的一类黄酮类化合物，具有抗氧化、抗肿瘤、抗微生物、清除自由基等作用，临床上主要用于抗感染和抗菌消炎。黄芩素在水中溶解度极小，属于生物药剂学分类系统(BSC)II类药物，这类药物在体内吸收的限速步骤为溶解及溶出过程，增加体外溶出效率有望提高其体内生物利用度。

常用于提高难溶性药物溶解度和溶出度的方法有药物的微粉化及制备固体分散体。但微粉化后的药物表面自由能较大，有自发聚结的趋势，从而会降低微粉化的效果。同时，传统溶剂法制备固体分散体忽略了产物微观结构的考察，且随着减压蒸发的过程剩余溶剂粘度增大，可能导致溶剂残留及药物析出晶体。

静电纺丝技术是近年来应用于药物制剂领域的一项新的制备固体分散体的技术。与传统溶剂法相比，本法工艺简单，参数可控，可连续制备直径分布范围较窄的纳米纤维，完全去除溶剂，可显著增加产物比表面积，提高药物的溶解度及溶出度。

发明内容

本发明的目的是通过静电纺丝技术制备一种新型的黄芩素组合物纳米纤维，提高黄芩素的溶出度及生物利用度，有利于黄芩素的临床应用。一般情况下，载药纤维直径越小，药物比表面积越大，溶出度就越高。而离散度则是衡量纤维直径分布均匀程度的重要指标，离散度越小，纤维直径分布越窄，药物释放行为越一致。本发明的特征在于采用了特定的静电纺丝参数、特定的辅料以及特定的重量比。

本发明的黄芩素组合物纳米纤维，含有黄芩素、聚合物以及表面活性剂。所述的聚合物为聚维酮(

90F)和聚丙烯酸树脂(

EPO)中的一种或两种的任意配比的混合。

固定药物和聚合物重量比，采用不同聚合物，通过静电纺丝技术制备黄芩素组合物纳米纤维，溶出度的测定结果如表1所示。

表1采用不同聚合物制备的黄芩素组合物纳米纤维的溶出度测定结果(n＝6)

本发明选择了多种聚合物在相同载药量下制备的黄芩素组合物纳米纤维。由上表可见，采用聚维酮、聚丙烯酸树脂中的一种或按一定比例混合制备的黄芩素组合物，可显著提高药物的溶出度。

采用其他聚合物制备的黄芩素组合物溶出度均不高，原因是其他高分子聚合物的可纺性较差，无法形成纳米纤维，或与黄芩素相容性较差。

采用相同聚合物、调整药物和聚合物重量比，通过静电纺丝技术制备黄芩素组合物纳米纤维，溶出度的测定结果如表2所示。

表2药物聚合物比例对黄芩素组合物纳米纤维溶出度的影响(n＝6)

由上表可知，随聚合物比例增加，黄芩素的溶出度逐渐增加。当药物与聚合物的重量比在1∶3时，药物的平均溶出度可达到100％；当重量比大于1∶1时，黄芩素组合物纳米纤维的药物溶出度较低；当药物与聚合物重量比小于1∶3时，为保证共纺溶液聚合物质量体积分数一致，所需溶剂体积增大，得到的黄芩素组合物纳米纤维效率降低。因此，本发明优选药物与聚合物的重量比在1∶1～3之间。

本发明所述的表面活性剂为聚山梨酯、维生素E琥珀酸聚乙二醇(

TPGS)、泊洛沙姆、聚乙二醇40氢化蓖麻油和脂肪酸山梨坦中的一种或任意几种的任意配比的混合。

固定聚合物、药物和聚合物重量比，采用不同表面活性剂，通过静电纺丝技术制备黄芩素组合物纳米纤维，不同表面活性剂对静电纺丝过程的影响如表3所示。

表3表面活性剂对静电纺丝过程的影响

本实验在设定的条件下(外加电压为15kV，接收距离为20cm，推送速度为4mL／h，聚合物质量体积分数为15％)进行。在电纺溶液中加入表面活性剂可以增加喷射液表面的电荷密度，使射流带有更多的电荷，从而在电场下产生更大的拉伸应力，导致柱状纤维减少、纤维直径变细、离散度降低。

本发明涉及的黄芩素组合物纳米纤维，其特征在于聚合物在电纺溶液中的质量体积分数为5～20％。聚合物、表面活性剂的重量比为75～30∶0～8。

影响静电纺丝纤维结构的因素有很多，其中影响纤维细度的工艺参数主要有溶液粘度、电压、针孔孔径、推送速度、接收距离、溶液电导率等因素。以下我们主要通过控制主要工艺参数包括电压、推送速度、接收距离和聚合物质量分数获得直径及离散度均较小的纳米纤维。

固定其他参数不变，外加电压对纳米纤维直径、离散度、电纺过程连续性的影响如表4所示。

表4外加电压对静电纺丝纤维结构的影响

本实验在设定的条件下(推送速度为4mL／h，接收距离为20cm，聚合物质量体积分数为15％)，随着电压从5kV增加至21kV，纳米纤维的平均直径从850nm降至260nm。这是由于随着电压增加，电纺溶液的射流具有更大的表面电荷密度，因而产生更大的静电斥力。同时，较高的电场强度使射流获得更大的加速度。两者均有利于射流形成的纤维具有更大的拉伸应力，可以获得更细的纳米纤维。但当电压超过18kV后，继续增加电压，形成更强的电场，使纤维静电性增强，易飞散，离散度增大，且针头易堵塞，故本发明选择12～18kV为优选电压范围。

固定其他参数不变，推送速度对电纺纤维直径和电纺效率的影响如表5所示。

表5推送速度对静电纺丝纤维结构的影响

本实验在设定的条件下(外加电压15kV，接收距离20cm，聚合物质量-体积分数为15％)进行。随着推送速度增加，单位时间电纺过程的射流量增加，纤维堆积加快，溶剂挥发不充分，纤维直径随之增加；而推送速度过小，电纺效率较低，单位时间内得到的纳米纤维较少。综合所制备的纳米纤维直径和电纺效率的结果，本发明优选推送速度范围为2～8mL／h。

其他参数不变，接收距离对电纺纤维直径和离散度的影响如表6所示。

表6接收距离对静电纺丝纤维结构的影响

本实验在设定的条件下(外加电压15kV，推送速度4mL／h，聚合物质量体积分数为15％)进行，随着接收距离增加，喷射细流成纤维后的溶剂蒸发路程变长，拉伸过程延长，溶剂蒸发量也相应增大，附着在纤维上的残留溶剂减少，因此纤维直径有所降低。但当两者之间距离过小的时候，电纺溶液喷出后，射流不足以凝固，纤维易粘连，使直径的离散度增加；而当距离过远时电纺过程不稳定。故本发明优选接收距离为15～25cm。

固定其他参数不变，聚合物质量体积分数(以聚维酮为例)对电纺纤维直径和离散度的影响如表7所示。

表7聚合物质量体积分数对静电纺丝纤维结构的影响

本实验在设定的条件下(外加电压15kV，推送速度4mL／h，接收距离20cm)进行，当聚维酮质量体积分数为2％时，由于浓度过低，形成的固体呈颗粒状而不成纤维；当聚维酮质量体积分数在5～20％时，成纤维性较好；但进一步提高聚维酮的质量体积分数，电纺溶液粘度增加，溶液的表面张力提高，射流在电场中分化困难，导致纤维直径增大，分布亦不均匀；当浓度高于25％时，由于纺丝液粘度太大而无法进行电纺。故本发明中聚合物质量体积分数优选范围为5～20％。

本发明所提供的静电纺丝技术，其特征在于：

1)将黄芩素、聚合物、表面活性剂和溶剂在室温条件下搅拌2h，制备电纺溶液，其中聚合物的质量体积分数为5～20％；

2)将共纺溶液置于针管中，平针头口径为0.8mm，推送泵推送速度为2～8mL／h，收集板采用不锈钢金属板，接收距离为15～25cm，于针头和钢板间加12～18kV高压静电，使针头与收集板间形成电场；

3)得到的黄芩素组合物纳米纤维于真空干燥箱中干燥2h以彻底除尽溶剂。

本发明具有如下优点和效果：

1)本发明制备的黄芩素组合物为一种纳米级纤维，和原料药相比，其溶解度、体外溶出度及生物利用度均显著提高。

2)与普通溶剂法制备的黄芩素固体分散体相比，本发明制备的黄芩素纳米纤维溶出度显著提高。

3)本发明制备的黄芩素组合物载药量较高。

4)本发明所用制备方法，装置简单、操作方便、参数可控，可得到均匀的纳米纤维，且溶剂去除完全。

附图说明

图1黄芩素原料药、实施例1组合物、实施例2组合物、实施例3组合物、实施例4组合物在0.1％十二烷基硫酸钠溶液中的溶出曲线。

图2静电纺丝技术制备的实施例1组合物与相同处方普通溶剂法制备的固体分散体在0.1％十二烷基硫酸钠溶液中的溶出曲线。

图3黄芩素原料药、实施例1组合物在比格犬体内的药时曲线。

具体实施方式

实施例1

将黄芩素(33％)、聚山梨酯80(5％)、聚维酮90(62％)混合，于四氢呋喃和无水乙醇混合溶剂(1／1，V／V)中室温搅拌2h使溶解，聚合物质量体积分数为15％，当溶液澄明后将其转移至针管中，针头口径为0.8mm，环境温度为25℃，湿度控制在40％以下，推送泵推送速度为4mL／h，接收距离为20cm，于针头和钢板间加15kV高压静电进行静电纺丝，所得的纳米纤维收集于钢板上。得到的黄芩素组合物纳米纤维真空干燥2h以彻底除尽溶剂。

实施例2

将黄芩素(25％)、维生素E琥珀酸聚乙二醇(3％)、聚维酮90(52％)、聚丙烯酸树酯(20％)混合，于四氢呋喃和无水乙醇混合溶剂(1／1，V／V)中室温搅拌2h使溶解，聚合物质量体积分数为15％，当溶液澄明后将其转移至针管中，针头口径为0.8mm，环境温度为25℃，湿度控制在40％以下，推送泵推送速度为4mL／h，接收距离为20cm，于针头和钢板间加18kV高压静电进行静电纺丝，所得的纳米纤维收集于钢板上。得到的黄芩素组合物纳米纤维真空干燥2h以彻底除尽溶剂。

实施例3

将黄芩素(20％)、泊洛沙姆188(5％)、聚维酮90(20％)、聚丙烯酸树酯(55％)混合，于无水乙醇中室温搅拌2h使溶解，聚合物质量体积分数为8％，当溶液澄明后将其转移至针管中，针头口径为0.8mm，环境温度为25℃，湿度控制在40％以下，推送泵推送速度为2mL／h，接收距离为25cm，于针头和钢板间加15kV高压静电进行静电纺丝，所得的纳米纤维收集于钢板上。得到的黄芩素组合物纳米纤维真空干燥2h以彻底除尽溶剂。

实施例4

将黄芩素(45％)、聚乙二醇40氢化蓖麻油(7％)、聚维酮90(24％)、聚丙烯酸树酯(24％)混合，于无水乙醇中室温搅拌2h使溶解，聚合物质量体积分数为15％，当溶液澄明后将其转移至针管中，针头口径为0.8mm，环境温度为25℃，湿度控制在40％以下，推送泵推送速度为6mL／h，接收距离为20cm，于针头和钢板间加13kV高压静电进行静电纺丝，所得的纳米纤维收集于钢板上。得到的黄芩素组合物纳米纤维真空干燥2h以彻底除尽溶剂。

发明效果一：该技术得到直接、连续、直径分布范围较窄的黄芩素组合物纳纤维

利用静电纺丝技术制备的组合物纳米纤维直径在350～450nm。

发明效果二：静电纺丝技术制备的组合物的增溶作用

各实施例制备的组合物溶解度均显著高于原料药。如表8所示。

表8原料药及各实施例的饱和溶解度

附图1结果表明：

各实施例制备的组合物溶出度均显著高于原料药。

附图2结果表明：

实施例1制备的黄芩素组合物纳米纤维的溶出度高于普通溶剂法制备的固体分散体。

发明效果三：组合物显著提高了药物在体内的生物利用度

附图3结果表明：

1)在比格犬体内药代动力学试验中，实施例1制备的组合物在体内血药浓度达峰时间较原料药短。

2)实施例1制备的组合物在体内最高血药浓度及药时曲线下面积均显著高于原料药，体内研究结果与体外溶出度对比结果相一致。

3)使用静电纺丝法制备的纳米纤维组合物可显著提高难溶性药物的生物利用度。

发明效果四：该制备方法具有工业化大生产的潜力。

Claims

1.一种黄芩素组合物纳米纤维，含有黄芩素、聚合物和表面活性剂，其特征在于所述的聚合物为聚维酮和聚丙烯酸树脂中的一种或两种的任意配比的混合，通过静电纺丝技术制备得到。

2.如权利要求1所述的黄芩素组合物纳米纤维，其特征在于药物：聚合物：表面活性剂质量比为25～62∶75～30∶0～8。

3.如权利要求1所述的黄芩素组合物纳米纤维，其特征在于黄芩素和聚合物的重量比为1∶1～5，优选黄芩素与聚合物的重量比为1∶1～3。

4.如权利要求1所述的黄芩素组合物纳米纤维，其特征在于所述的表面活性剂为聚山梨酯、维生素E琥珀酸聚乙二醇(

5.如权利要求1所述的黄芩素组合物纳米纤维，是由黄芩素、聚合物和表面活性剂共同溶解于有机溶剂中，在室温条件下制备电纺溶液，然后通过静电纺丝技术制备得到，其中聚合物在电纺溶液中的质量体积分数为5～20％。

6.如权利要求5所述的电纺溶液的溶剂，其特征在于所述的有机溶剂为无水乙醇、四氢呋喃、丙酮、二氯甲烷和N，N-二甲基乙酰胺中的一种或两种的任意配比的混合。

7.如权利要求1至5任一所述黄芩素组合物纳米纤维的制备方法，其特征在于采用静电纺丝技术。

8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于将电纺溶液置于针管中，平针头口径为0.8mm，推送泵推送速度为2～8mL／h，采用不锈钢金属板作为收集板，与针头距离在15～25cm，加12～18kV高压静电于针头和钢板间，使针头与收集板间形成电场，得到的黄芩素组合物纳米纤维于真空干燥箱中干燥2h，以彻底除尽溶剂。