CN107213135B - 吗啡啉类酸性离子液体在超临界压缩流体沉淀法制备黄芩素微胶囊中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了吗啡啉类酸性离子液体在超临界压缩流体沉淀法制备黄芩素微胶囊中的应用，该超临界压缩流体沉淀法制备黄芩素微胶囊的方法包括如下步骤：从CO2进口阀通入高压结晶釜内，待温度和压力在预定值稳定后，打开釜底的CO2出口阀，并调节至预定的体积流量；将黄芩素和聚乳酸羟基乙酸共聚物用溶剂溶解制备成所需浓度的样品溶液，以设定的体积流量从釜顶泵入高压结晶釜内，含有溶剂的CO2降压升温进入分离釜，在分离釜中实现溶剂的回收；如此泵完样品溶液后再洗脱一段时间，最后关闭CO2进口阀，将釜内气体排空后，打开高压结晶釜取出黄芩素微胶囊；所述溶剂为吗啡啉类酸性离子液体。本发明方法绿色环保，包埋率和收率极高，离子液体残留极低。
Description
技术领域
本发明属于制药工程领域，具体涉及吗啡啉类酸性离子液体在超临界压缩流体沉淀法制备黄芩素微胶囊中的应用。
背景技术
黄芩素是一种水溶性较差的黄酮类化合物，为了提高黄芩素制品的水溶性，进而提高其生物利用度，发明人颜庭轩、王志祥等请求保护了一种应用超临界流体增强溶液分散法制备黄芩素超细微粒的工艺(专利号ZL201410276186.3)，该工艺显著降低了黄芩素的粒径，从而大大提高了其水溶性和生物利用度。
本申请是对先前研究的拓展延伸，为了提供一种生物利用度高且具有缓释作用的黄芩素制品—黄芩素微胶囊。药物微胶囊是指采用高分子材料把药物包裹于微小的“密闭容器”中，对微胶囊内的药物进行缓控释释放，还可根据微胶囊的材料和大小及与某些组织器官亲和力的不同，做到靶向释放。药物微胶囊给药作为一种新兴的给药系统，具有提高药物稳定性，控制药物释放速度，维持体内药物浓度，降低毒副作用，达到最优治疗效果等特点。药物微胶囊的粒径一般在1-1000μm，由囊芯和囊材组成，囊芯即为药物活性成分，囊材通常选自淀粉、乳糖、壳聚糖等天然高分子材料，或乙基纤维素、甲基纤维素、环糊精衍生物等半合成高分子材料，或聚乳酸、聚维酮、聚乙二醇、聚乙烯醇等人工合成高分子材料。其中，聚乳酸羟基乙酸共聚物(PLGA)是一种常用的生物可降解高分子聚合物，具有良好的生物相容性。采用PLGA包埋黄芩素制成微胶囊，可以提高其生物利用度，并达到缓释效果。
常规的CO2超临界压缩流体沉淀法虽然具有诸多优点，但是其样品通常用有机溶剂来溶解，存在不可避免的环境污染，增加了环评压力；而且有些样品很难溶于常规有机溶剂。
离子液体具有无味、不支持燃烧、蒸汽压小且很难挥发、容易实现回收来循环使用等优越性能，其在工业化生产中几乎不会产生对大气造成污染的有害气体，可极大避免环境污染、设备腐蚀、人员安全等问题，是传统有机溶剂的良好替代品。目前已有将离子液体作为样品溶剂通过CO2超临界流体法制备壳聚糖微粒的报道(Precipitation ofchitosanfrom ionic liquid solutionby the compressed CO2anti-solventmethod,GreenChem.,2014,16,2102-2106)。
但是，离子液体种类非常复杂，理化性质差异大，发明人研究了数十种不同离子液体作为样品溶剂在超临界压缩流体沉淀法制备黄芩素微胶囊中的应用，结果发现，应用绝大多数离子液体制备出的黄芩素-PLGA微胶囊存在包埋率低、收率低、残留高等缺点，甚至应用有些离子液体时根本无法获得成型的黄芩素微胶囊。
发明内容
本发明的目的在于提供吗啡啉类酸性离子液体在超临界压缩流体沉淀法制备黄芩素微胶囊中的应用，将吗啡啉类酸性离子液体作为PLGA和黄芩素的溶剂制备样品溶液，以提供一种更为绿色环保的超临界压缩流体工艺，并克服包埋率低、收率低、残留高的缺点。
本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的：
一种超临界压缩流体沉淀法制备黄芩素微胶囊的方法，包括如下步骤：
检查系统的气密性，打开高压结晶釜釜顶的CO2进口阀，设置高压结晶釜内的预定温度和预定压力，启动高压结晶釜的加热器，待达到预定温度后，将钢瓶中的CO2由高压泵压缩并经低温恒温槽冷却后，从CO2进口阀通入高压结晶釜内，待温度和压力在预定值稳定后，打开釜底的CO2出口阀，并调节至预定的体积流量；
将黄芩素和聚乳酸羟基乙酸共聚物用溶剂溶解制备成所需浓度的样品溶液，由高压输液泵以设定的体积流量从釜顶泵入高压结晶釜内，含有溶剂的CO2降压升温进入分离釜，在分离釜中实现溶剂的回收；如此泵完样品溶液后再洗脱一段时间，最后关闭CO2进口阀，将釜内气体排空后，打开高压结晶釜取出黄芩素微胶囊；
所述溶剂为吗啡啉类酸性离子液体。
优选地，所述吗啡啉类酸性离子液体为吗啡啉硫酸氢盐、4-甲基吗啡啉硫酸氢盐或4-(3-磺丙基)吗啡啉硫酸氢盐，化学结构式如下：
优选地，所述溶剂由吗啡啉硫酸氢盐和4-(3-磺丙基)吗啡啉硫酸氢盐等质量混合而成。
优选地，样品溶液中囊材聚乳酸羟基乙酸共聚物的质量为囊芯黄芩素质量的3-5倍。
优选地，高压结晶釜内的预定温度为25-35℃，预定压力为10-20MPa。
优选地，待温度和压力在预定值稳定后，打开釜底的CO2出口阀，并调节至预定的体积流量，该预定的体积流量为4-8L/min。
优选地，样品溶液中黄芩素质量浓度为10-20mg/mL。
优选地，所述样品溶液通入高压结晶釜内的体积流量为1-2mL/min。
优选地，泵完样品溶液后再洗脱20-30min。
吗啡啉类酸性离子液体在超临界压缩流体沉淀法制备黄芩素-聚乳酸羟基乙酸共聚物微胶囊中用作样品溶剂的用途。
本发明的优点：
1、本发明提供的超临界压缩流体沉淀法制备黄芩素-聚乳酸羟基乙酸共聚物微胶囊方法中，以吗啡啉类酸性离子液体作为样品溶剂，真正实现有机溶剂零排放，绿色环保；
2、本发明提供的方法以吗啡啉类酸性离子液体作为样品溶剂，包埋率和收率极高，显著优于其他类型的离子液体；
3、吗啡啉类酸性离子液体在黄芩素-聚乳酸羟基乙酸共聚物微胶囊上的残留极低，显著优于其他类型的离子液体。
附图说明
图1为黄芩素-PLGA微胶囊的SEM图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例具体介绍本发明实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。
Helix超临界结晶制粒系统、L-1500高压输液泵购于美国Applied Separations公司；黄芩素(纯度＞98％)购于陕西慈缘生物技术有限公司；聚乳酸羟基乙酸共聚物(LA/GA＝75/25，纯度＞99％，特性黏度0.5dL/g)购于山东医疗器械研究所。
实验中未详述的试验操作均为本领域技术人员所熟知的常规试验操作。
实施例1：制备实施例，吗啡啉硫酸氢盐为溶剂
一种超临界压缩流体沉淀法制备黄芩素微胶囊的方法，包括如下步骤：
检查系统的气密性，打开高压结晶釜釜顶的CO2进口阀，设置高压结晶釜内的预定温度和预定压力，启动高压结晶釜的加热器，待达到预定温度后，将钢瓶中的CO2由高压泵压缩并经低温恒温槽冷却后，从CO2进口阀通入高压结晶釜内，待温度和压力在预定值稳定后，打开釜底的CO2出口阀，并调节至预定的体积流量；
将黄芩素和聚乳酸羟基乙酸共聚物用溶剂溶解制备成所需浓度的样品溶液，由高压输液泵以设定的体积流量从釜顶泵入高压结晶釜内，含有溶剂的CO2降压升温进入分离釜，在分离釜中实现溶剂的回收；如此泵完样品溶液后再洗脱一段时间，最后关闭CO2进口阀，将釜内气体排空后，打开高压结晶釜取出黄芩素微胶囊。
其中，样品溶剂为吗啡啉硫酸氢盐，囊材聚乳酸羟基乙酸共聚物的质量为囊芯黄芩素质量的4倍，黄芩素质量浓度为15mg/mL，样品溶液通入高压结晶釜内的体积流量为1.5mL/min。
高压结晶釜内的预定温度为30℃，预定压力为15MPa；待温度和压力在预定值稳定后，打开釜底的CO2出口阀，并调节至预定的体积流量，该预定的体积流量为6L/min。
泵完样品溶液后再洗脱25min。
实施例2：制备实施例，吗啡啉硫酸氢盐为溶剂
一种超临界压缩流体沉淀法制备黄芩素微胶囊的方法，包括如下步骤：
检查系统的气密性，打开高压结晶釜釜顶的CO2进口阀，设置高压结晶釜内的预定温度和预定压力，启动高压结晶釜的加热器，待达到预定温度后，将钢瓶中的CO2由高压泵压缩并经低温恒温槽冷却后，从CO2进口阀通入高压结晶釜内，待温度和压力在预定值稳定后，打开釜底的CO2出口阀，并调节至预定的体积流量；
将黄芩素和聚乳酸羟基乙酸共聚物用溶剂溶解制备成所需浓度的样品溶液，由高压输液泵以设定的体积流量从釜顶泵入高压结晶釜内，含有溶剂的CO2降压升温进入分离釜，在分离釜中实现溶剂的回收；如此泵完样品溶液后再洗脱一段时间，最后关闭CO2进口阀，将釜内气体排空后，打开高压结晶釜取出黄芩素微胶囊。
其中，样品溶剂为吗啡啉硫酸氢盐，囊材聚乳酸羟基乙酸共聚物的质量为囊芯黄芩素质量的3倍，黄芩素质量浓度为10mg/mL，样品溶液通入高压结晶釜内的体积流量为1mL/min。
高压结晶釜内的预定温度为25℃，预定压力为10MPa；待温度和压力在预定值稳定后，打开釜底的CO2出口阀，并调节至预定的体积流量，该预定的体积流量为4L/min。
泵完样品溶液后再洗脱20min。
实施例3：制备实施例，吗啡啉硫酸氢盐为溶剂
一种超临界压缩流体沉淀法制备黄芩素微胶囊的方法，包括如下步骤：
检查系统的气密性，打开高压结晶釜釜顶的CO2进口阀，设置高压结晶釜内的预定温度和预定压力，启动高压结晶釜的加热器，待达到预定温度后，将钢瓶中的CO2由高压泵压缩并经低温恒温槽冷却后，从CO2进口阀通入高压结晶釜内，待温度和压力在预定值稳定后，打开釜底的CO2出口阀，并调节至预定的体积流量；
将黄芩素和聚乳酸羟基乙酸共聚物用溶剂溶解制备成所需浓度的样品溶液，由高压输液泵以设定的体积流量从釜顶泵入高压结晶釜内，含有溶剂的CO2降压升温进入分离釜，在分离釜中实现溶剂的回收；如此泵完样品溶液后再洗脱一段时间，最后关闭CO2进口阀，将釜内气体排空后，打开高压结晶釜取出黄芩素微胶囊。
其中，样品溶剂为吗啡啉硫酸氢盐，囊材聚乳酸羟基乙酸共聚物的质量为囊芯黄芩素质量的5倍，黄芩素质量浓度为20mg/mL，样品溶液通入高压结晶釜内的体积流量为2mL/min。
高压结晶釜内的预定温度为35℃，预定压力为20MPa；待温度和压力在预定值稳定后，打开釜底的CO2出口阀，并调节至预定的体积流量，该预定的体积流量为8L/min。
泵完样品溶液后再洗脱30min。
实施例4：制备实施例，4-甲基吗啡啉硫酸氢盐为溶剂
一种超临界压缩流体沉淀法制备黄芩素微胶囊的方法，包括如下步骤：
检查系统的气密性，打开高压结晶釜釜顶的CO2进口阀，设置高压结晶釜内的预定温度和预定压力，启动高压结晶釜的加热器，待达到预定温度后，将钢瓶中的CO2由高压泵压缩并经低温恒温槽冷却后，从CO2进口阀通入高压结晶釜内，待温度和压力在预定值稳定后，打开釜底的CO2出口阀，并调节至预定的体积流量；
将黄芩素和聚乳酸羟基乙酸共聚物用溶剂溶解制备成所需浓度的样品溶液，由高压输液泵以设定的体积流量从釜顶泵入高压结晶釜内，含有溶剂的CO2降压升温进入分离釜，在分离釜中实现溶剂的回收；如此泵完样品溶液后再洗脱一段时间，最后关闭CO2进口阀，将釜内气体排空后，打开高压结晶釜取出黄芩素微胶囊。
其中，样品溶剂为4-甲基吗啡啉硫酸氢盐，聚乳酸羟基乙酸共聚物的质量为黄芩素质量的4倍，黄芩素质量浓度为15mg/mL，样品溶液通入高压结晶釜内的体积流量为1.5mL/min。
高压结晶釜内的预定温度为30℃，预定压力为15MPa；待温度和压力在预定值稳定后，打开釜底的CO2出口阀，并调节至预定的体积流量，该预定的体积流量为6L/min。
泵完样品溶液后再洗脱25min。
实施例5：制备实施例，4-甲基吗啡啉硫酸氢盐为溶剂
一种超临界压缩流体沉淀法制备黄芩素微胶囊的方法，包括如下步骤：
检查系统的气密性，打开高压结晶釜釜顶的CO2进口阀，设置高压结晶釜内的预定温度和预定压力，启动高压结晶釜的加热器，待达到预定温度后，将钢瓶中的CO2由高压泵压缩并经低温恒温槽冷却后，从CO2进口阀通入高压结晶釜内，待温度和压力在预定值稳定后，打开釜底的CO2出口阀，并调节至预定的体积流量；
将黄芩素和聚乳酸羟基乙酸共聚物用溶剂溶解制备成所需浓度的样品溶液，由高压输液泵以设定的体积流量从釜顶泵入高压结晶釜内，含有溶剂的CO2降压升温进入分离釜，在分离釜中实现溶剂的回收；如此泵完样品溶液后再洗脱一段时间，最后关闭CO2进口阀，将釜内气体排空后，打开高压结晶釜取出黄芩素微胶囊。
其中，样品溶剂为4-甲基吗啡啉硫酸氢盐，聚乳酸羟基乙酸共聚物的质量为黄芩素质量的3倍，黄芩素质量浓度为10mg/mL，样品溶液通入高压结晶釜内的体积流量为1mL/min。
高压结晶釜内的预定温度为25℃，预定压力为10MPa；待温度和压力在预定值稳定后，打开釜底的CO2出口阀，并调节至预定的体积流量，该预定的体积流量为4L/min。
泵完样品溶液后再洗脱20min。
实施例6：制备实施例，4-甲基吗啡啉硫酸氢盐为溶剂
一种超临界压缩流体沉淀法制备黄芩素微胶囊的方法，包括如下步骤：
检查系统的气密性，打开高压结晶釜釜顶的CO2进口阀，设置高压结晶釜内的预定温度和预定压力，启动高压结晶釜的加热器，待达到预定温度后，将钢瓶中的CO2由高压泵压缩并经低温恒温槽冷却后，从CO2进口阀通入高压结晶釜内，待温度和压力在预定值稳定后，打开釜底的CO2出口阀，并调节至预定的体积流量；
将黄芩素和聚乳酸羟基乙酸共聚物用溶剂溶解制备成所需浓度的样品溶液，由高压输液泵以设定的体积流量从釜顶泵入高压结晶釜内，含有溶剂的CO2降压升温进入分离釜，在分离釜中实现溶剂的回收；如此泵完样品溶液后再洗脱一段时间，最后关闭CO2进口阀，将釜内气体排空后，打开高压结晶釜取出黄芩素微胶囊。
其中，样品溶剂为4-甲基吗啡啉硫酸氢盐，聚乳酸羟基乙酸共聚物的质量为黄芩素质量的5倍，黄芩素质量浓度为20mg/mL，样品溶液通入高压结晶釜内的体积流量为2mL/min。
高压结晶釜内的预定温度为35℃，预定压力为20MPa；待温度和压力在预定值稳定后，打开釜底的CO2出口阀，并调节至预定的体积流量，该预定的体积流量为8L/min。
泵完样品溶液后再洗脱30min。
实施例7：制备实施例，4-(3-磺丙基)吗啡啉硫酸氢盐为溶剂
一种超临界压缩流体沉淀法制备黄芩素微胶囊的方法，包括如下步骤：
检查系统的气密性，打开高压结晶釜釜顶的CO2进口阀，设置高压结晶釜内的预定温度和预定压力，启动高压结晶釜的加热器，待达到预定温度后，将钢瓶中的CO2由高压泵压缩并经低温恒温槽冷却后，从CO2进口阀通入高压结晶釜内，待温度和压力在预定值稳定后，打开釜底的CO2出口阀，并调节至预定的体积流量；
将黄芩素和聚乳酸羟基乙酸共聚物用溶剂溶解制备成所需浓度的样品溶液，由高压输液泵以设定的体积流量从釜顶泵入高压结晶釜内，含有溶剂的CO2降压升温进入分离釜，在分离釜中实现溶剂的回收；如此泵完样品溶液后再洗脱一段时间，最后关闭CO2进口阀，将釜内气体排空后，打开高压结晶釜取出黄芩素微胶囊。
其中，溶剂为4-(3-磺丙基)吗啡啉硫酸氢盐，聚乳酸羟基乙酸共聚物的质量为黄芩素质量的4倍，黄芩素质量浓度为15mg/mL，样品溶液通入高压结晶釜内的体积流量为1.5mL/min。
高压结晶釜内的预定温度为30℃，预定压力为15MPa；待温度和压力在预定值稳定后，打开釜底的CO2出口阀，并调节至预定的体积流量，该预定的体积流量为6L/min。
泵完样品溶液后再洗脱25min。
实施例8：制备实施例，4-(3-磺丙基)吗啡啉硫酸氢盐为溶剂
一种超临界压缩流体沉淀法制备黄芩素微胶囊的方法，包括如下步骤：
检查系统的气密性，打开高压结晶釜釜顶的CO2进口阀，设置高压结晶釜内的预定温度和预定压力，启动高压结晶釜的加热器，待达到预定温度后，将钢瓶中的CO2由高压泵压缩并经低温恒温槽冷却后，从CO2进口阀通入高压结晶釜内，待温度和压力在预定值稳定后，打开釜底的CO2出口阀，并调节至预定的体积流量；
将黄芩素和聚乳酸羟基乙酸共聚物用溶剂溶解制备成所需浓度的样品溶液，由高压输液泵以设定的体积流量从釜顶泵入高压结晶釜内，含有溶剂的CO2降压升温进入分离釜，在分离釜中实现溶剂的回收；如此泵完样品溶液后再洗脱一段时间，最后关闭CO2进口阀，将釜内气体排空后，打开高压结晶釜取出黄芩素微胶囊。
其中，溶剂为4-(3-磺丙基)吗啡啉硫酸氢盐，聚乳酸羟基乙酸共聚物的质量为黄芩素质量的3倍，黄芩素质量浓度为10mg/mL，样品溶液通入高压结晶釜内的体积流量为1mL/min。
高压结晶釜内的预定温度为25℃，预定压力为10MPa；待温度和压力在预定值稳定后，打开釜底的CO2出口阀，并调节至预定的体积流量，该预定的体积流量为4L/min。
泵完样品溶液后再洗脱20min。
实施例9：制备实施例，4-(3-磺丙基)吗啡啉硫酸氢盐为溶剂
一种超临界压缩流体沉淀法制备黄芩素微胶囊的方法，包括如下步骤：
检查系统的气密性，打开高压结晶釜釜顶的CO2进口阀，设置高压结晶釜内的预定温度和预定压力，启动高压结晶釜的加热器，待达到预定温度后，将钢瓶中的CO2由高压泵压缩并经低温恒温槽冷却后，从CO2进口阀通入高压结晶釜内，待温度和压力在预定值稳定后，打开釜底的CO2出口阀，并调节至预定的体积流量；
将黄芩素和聚乳酸羟基乙酸共聚物用溶剂溶解制备成所需浓度的样品溶液，由高压输液泵以设定的体积流量从釜顶泵入高压结晶釜内，含有溶剂的CO2降压升温进入分离釜，在分离釜中实现溶剂的回收；如此泵完样品溶液后再洗脱一段时间，最后关闭CO2进口阀，将釜内气体排空后，打开高压结晶釜取出黄芩素微胶囊。
其中，溶剂为4-(3-磺丙基)吗啡啉硫酸氢盐，聚乳酸羟基乙酸共聚物的质量为黄芩素质量的5倍，黄芩素质量浓度为20mg/mL，样品溶液通入高压结晶釜内的体积流量为2mL/min。
高压结晶釜内的预定温度为35℃，预定压力为20MPa；待温度和压力在预定值稳定后，打开釜底的CO2出口阀，并调节至预定的体积流量，该预定的体积流量为8L/min。
泵完样品溶液后再洗脱30min。
实施例10：样品分析及表征
分别对实施例1-9制备的黄芩素-PLGA微胶囊进行分析和表征。
1、扫描电子显微镜(SEM)表征
取少量样品分散在蒸馏水中，然后将分散液滴于载玻片上，待蒸馏水蒸发后，将载玻片用导电胶粘于电子显微镜SEM样品台表面，在真空状态下喷金2min，然后进行测试。
结果表明，实施例1-9制备的黄芩素-PLGA微胶囊的粒径在0.4～4μm之间，微胶囊表面光滑，粒径分布均匀，基本呈圆球形或椭球形，颗粒整体比较蓬松，稍有团聚，如图1所示。
2、收率测定
用最终收集的微胶囊总量除以最初黄芩素和PLGA的投料总量计算得到收率。
结果表明，实施例1-9工艺的收率均在95％以上，收率非常高。
3、黄芩素包埋率测定
乙醇能溶解黄芩素，而不溶解PLGA，因此用乙醇清洗附在样品表面的黄芩素。取一定量的黄芩素微胶囊样品于5mL离心管中，加入乙醇，剧烈振荡5min，以10000rpm转速离心，取上清液用紫外-可见分光光度计测定其吸光度，离心管里的样品继续以相同条件清洗，反复数次，直至洗出液中黄芩素含量减少趋势明显变缓，将每次上清液中测得的黄芩素合计为样品中表面吸附的黄芩素量，用乙酸乙酯溶解样品得出样品中剩余黄芩素量。
黄芩素包埋率的计算公式如下所示：黄芩素包埋率(％)＝(样品中黄芩素总量-样品表面黄芩素吸附量)/样品中黄芩素总量×100％。
实施例1-9黄芩素包埋率如下表所示：
| 样品 | 包埋率(％) | 样品 | 包埋率(％) |
| 实施例1 | 95.7 | 实施例6 | 98.6 |
| 实施例2 | 96.1 | 实施例7 | 96.2 |
| 实施例3 | 97.4 | 实施例8 | 97.7 |
| 实施例4 | 96.8 | 实施例9 | 98.5 |
| 实施例5 | 97.9 |
实施例1-9的制备工艺均具有非常高的黄芩素包埋率，包埋效果优异。
4、离子液体残留量测定
取少量实施例1-9制备的黄芩素-PLGA微胶囊，用乙酸乙酯溶解使PLGA包埋的黄芩素全部释放，配制成供试品溶液，使用三重四级杆质谱仪测定样品中离子液体的含量，定量离子分别为吗啡啉正离子、4-甲基吗啡啉正离子、4-(3-磺丙基)吗啡啉正离子。
检测结果表明，实施例1-9微胶囊中离子液体残留量均低于1ppm。虽然目前尚未有针对药物中离子液体残留限度的标准，但是，药物中常见残留溶剂苯(第一类溶剂，应避免使用)的残留限度是不大于2ppm，这足以证明实施例1-9微胶囊中离子液体残留量极低。
实施例11：对比实施例
下表列出了发明人研究过程中的失败案例，基本都存在包埋率低、收率低、残留高的缺点，或者根本就无法制备得到成型的微胶囊颗粒。下表中，使用每种离子液体所得到的最高包埋率(％)、最高收率(％)、最低残留(ppm)均指通过调节样品溶液浓度、囊芯囊材比例、样品溶液喷入流速、超临界流体流速、结晶釜内温度和压力等工艺参数所得到的最优值，这是本领域技术人员的常规本领，同时，本领域技术人员应当知道，每种离子液体最高包埋率(％)、最高收率(％)、最低残留(ppm)时的工艺参数通常不同。这些最优值体现了不同类型离子液体在该指标方面的最大优化潜能，也只有这样，不同类型离子液体应用价值的比较才有意义。各最优值对应的工艺参数未列出。
综合上述实施例可得出如下结论：本发明提供的超临界压缩流体沉淀法制备黄芩素-聚乳酸羟基乙酸共聚物微胶囊方法中，以吗啡啉类酸性离子液体作为样品溶剂，真正实现有机溶剂零排放，绿色环保；本发明提供的方法以吗啡啉类酸性离子液体作为样品溶剂，包埋率和收率极高，显著优于其他类型的离子液体；吗啡啉类酸性离子液体在黄芩素-聚乳酸羟基乙酸共聚物微胶囊上的残留极低，显著优于其他类型的离子液体。
另外，发明人还发现，吗啡啉硫酸氢盐和4-(3-磺丙基)吗啡啉硫酸氢盐等质量混合后的溶剂粘度显著降低，比吗啡啉硫酸氢盐降低45％，比4-(3-磺丙基)吗啡啉硫酸氢盐降低58％，而且该混合溶剂在上述实施例的工艺参数范围内应用于制备黄芩素-PLGA微胶囊时能得到几乎一致的微胶囊质量、包埋率和收率，残留也低于1ppm。粘度的降低可以降低用于泵入样品溶液的高压输液泵的负荷，从而延长高压输液泵的使用寿命。
上述实施例的作用在于具体介绍本发明的实质性内容，但本领域技术人员应当知道，不应将本发明的保护范围局限于该具体实施例。
Claims (9)
1.一种超临界压缩流体沉淀法制备黄芩素微胶囊的方法，包括如下步骤：
检查系统的气密性，打开高压结晶釜釜顶的CO2进口阀，设置高压结晶釜内的预定温度和预定压力，启动高压结晶釜的加热器，待达到预定温度后，将钢瓶中的CO2由高压泵压缩并经低温恒温槽冷却后，从CO2进口阀通入高压结晶釜内，待温度和压力在预定值稳定后，打开釜底的CO2出口阀，并调节至预定的体积流量；
将黄芩素和聚乳酸羟基乙酸共聚物用溶剂溶解制备成所需浓度的样品溶液，由高压输液泵以设定的体积流量从釜顶泵入高压结晶釜内，含有溶剂的CO2降压升温进入分离釜，在分离釜中实现溶剂的回收；如此泵完样品溶液后再洗脱一段时间，最后关闭CO2进口阀，将釜内气体排空后，打开高压结晶釜取出黄芩素微胶囊；
其特征在于：所述溶剂为吗啡啉类酸性离子液体；
所述吗啡啉类酸性离子液体为吗啡啉硫酸氢盐、4-甲基吗啡啉硫酸氢盐或4-(3-磺丙基)吗啡啉硫酸氢盐，化学结构式如下：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述溶剂由吗啡啉硫酸氢盐和4-(3-磺丙基)吗啡啉硫酸氢盐等质量混合而成。
3.根据权利要求1或2任一所述的方法，其特征在于：所述样品溶液中，囊材聚乳酸羟基乙酸共聚物的质量为囊芯黄芩素质量的3-5倍。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：高压结晶釜内的预定温度为25-35℃，预定压力为10-20MPa。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：待温度和压力在预定值稳定后，打开釜底的CO2出口阀，并调节至预定的体积流量，该预定的体积流量为4-8L/min。
6.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：样品溶液中黄芩素质量浓度为10-20mg/mL。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：所述样品溶液通入高压结晶釜内的体积流量为1-2mL/min。
8.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：泵完样品溶液后再洗脱20-30min。
9.吗啡啉类酸性离子液体在超临界压缩流体沉淀法制备黄芩素-聚乳酸羟基乙酸共聚物微胶囊中用作样品溶剂的用途；
所述吗啡啉类酸性离子液体为吗啡啉硫酸氢盐、4-甲基吗啡啉硫酸氢盐或4-(3-磺丙基)吗啡啉硫酸氢盐，化学结构式如下：
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