JPH0657696B2 - イソクロマン誘導体合成用中間体化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なイソクロマン誘導体合成用中間体化合
物に関する。

本発明中間体化合物を経由して得られるイソクロマン誘
導体は、下記一般式〔１〕で表わされる。

〔式中R₁は水素原子、ハロゲン原子又はアルキル基を、
ＡはＮ−R₂又は を示す。上記においてR₂及びR₃は、夫々水素原子、アル
キル基、アルケニル基、フエニル基、アルアルキル基又
はシクロヘキシル基を示す。〕 上記一般式〔１〕においてR₁で定義されるハロゲン原子
としては、例えば塩素原子、臭素原子、弗素原子等を、
アルキル基としては炭素数１〜18、好ましくは炭素数１
〜６のもの、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、ターシヤリーブチル、ペ
ンチル、ヘキシル基等を例示できる。またR₂及びR₃で定
義されるアルキル基としては、上記と同様のアルキル基
を、アルケニル基としては、例えばビニール、アリー
ル、プロペニル基等を、アルアルキル基としては、例え
ばベンジル、フエネチル、フエニルプロピル等を夫々例
示できる。また一般式〔１〕において基 は、その２−、３−又は４−位のいずれかにおいて、好
ましくは４−位において、イソクロマン環の４−位に結
合するものとする。特に好ましい基 としては例えばシクロヘキシル、ピペリジル、１−ベン
ジルピペリジル、１−メチルピペリジル、１−フエニル
ピペリジル、１−シクロヘキシルピペリジル基等を例示
できる。

上記一般式〔１〕で表わされるイソクロマン誘導体及び
その塩は、後記薬理試験例に示す通り、優れたヒスダミ
ン遊離抑制作用を有し、抗アレルギー剤として有用であ
る。

以下上記イソクロマン誘導体の製造方法の一例につき反
応工程式を挙げ、詳述する。

〈反応工程式−Ｉ〉 〔各式中R₁及びＡは前記に同じ。R₄は低級アルキル基
を示す。〕 上記反応行程式−Ｉにおいて、一般式〔２〕で表わされ
る化合物と一般式〔３〕で表わされる化合物との縮合反
応は、適当な溶媒中で行なわれる。溶媒としては反応に
悪影響を与えない各種の不活性溶媒をいずれも使用でき
る。その代表例としては例えばジオキサン、テトラヒド
ロフラン、エチレングルコールジメチルエーテル、ジエ
チルエーテル、無水エーテル等のエーテル類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、無水ベンゼン等の芳香族炭化
水素類、メタノール、エタノール、無水エタノール等の
低級アルコール類、ジメチルホルムアミド、アセトン等
の極性溶媒等を例示できる。之等のうちで特に無水ベン
ゼンは好適である。上記縮合反応は、適当な塩基性触
媒、好ましくはNaHの存在下に、室温〜１００℃前後、
好ましくは室温〜８０℃程度の温度条件下に、約１〜２
４時間攪拌後、更に乾燥塩化水素ガスを反応系内に通し
ながら室温乃至は加熱しながら約１〜４８時間還流させ
ることにより行なわれる。かくして一般式〔４〕で表わ
される化合物を得る。

該一般式〔４〕で表わされる化合物の還元反応は、上記
と同様の溶媒、好ましくは無水エーテル中で行なわれ
る。反応はより具体的には通常の各種の還元触媒、好ま
しくはリチウムアルミニウムハイドレートの無水エーテ
ル溶液中に上記原料化合物溶液を、約−２０〜１００℃
前後、好ましくは約−１０〜５０℃程度の温度条件下に
滴下し、滴下終了後室温〜１００℃前後で約１〜２４時
間還流することにより行なわれ、これにより一般式
〔５〕で表わされる化合物を得る。

一般式〔５〕で表わされる化合物の閉環反応は、上記し
た溶媒中、好ましくはベンゼン中で、適当な脱水剤を用
いて行なわれる。脱水剤としては通常の各種のもの、例
えば熱濃硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の酸類、好ま
しくはｐ−トルエンスルホン酸を使用できる。反応は上
記脱水剤の存在下に約１〜２４時間加熱還流することに
より行なわれる。また例えばアルミナを用いて加熱する
ことによつても行ない得る。上記脱水閉環反応により一
般式〔６〕で表わされる化合物を得る。

一般式〔１−α〕で表わされる化合物、即ち基 がその４−位においてイソクロマン環の４−位に結合し
た化合物は、上記で得られる一般式〔６〕で表わされる
化合物を、接触還元反応させることにより収得される。
この接触還元反応は、この種反応に慣用される触媒、代
表的にはパラジウム金属系触媒を用いて、適当な溶媒好
ましくはエタノール中で実施される。反応温度は通常室
温〜１００℃程度、好ましくは室温〜８０℃程度とさ
れ、反応は常圧下に約１〜４８時間を要して行なわれ
る。

また上記一般式〔１−α〕で表わされる化合物は、前記
一般式〔５〕で表わされる化合物を予め接触還元反応さ
せて一般式〔7〕で表わされる化合物とした後、該化合
物を脱水閉環反応させることによつても製造することが
できる。かかる一般式〔7〕で表わされる化合物の製造
条件及び該化合物の脱水閉環反応条件は、夫々前記一般
式〔６〕で表わされる化合物の接触還元反応及び一般式
〔５〕で表わされる化合物の脱水閉環反応の各条件と同
様のものとすればよい。

また上記一般式〔１−α〕で表わされる化合物以外の前
記一般式〔１〕で表わされる化合物、即ち基 がその２−位又は３−位でイソクロマン環に結合した化
合物も対応する出発原料に利用して、前記反応工程式−
１に示す方法と略々同様にして製造することができる。
かくして得られる化合物中、例えば基 がピペリジン環である化合物は、各種の酸を作用させる
ことにより、容易に薬理的に許容される酸付加塩とする
ことができる。かかる塩の形成に利用される酸として
は、通常のもの例えば塩酸、シユウ酸、リン酸、臭化水
素酸、コハク酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、
酒石酸、クエン酸、マロン酸、安息香酸等を例示するこ
とができる。

上記各反応工程により得られる所望化合物は、通常の分
離手段により単離精製され、本発明化合物及びその塩は
最終的に更に精製することができる。該手段としては例
えばカラムクロマトグラフイー、再結晶、溶媒抽出、希
釈、蒸留、薄層クロマトグラフイー等を例示できる。

前記一般式〔１〕で表わされる化合物及びその塩は、こ
れを人及び動物用抗アレルギー剤として利用するに当
り、通常適当な担体乃至希釈剤を用いて投与に適した製
剤形態とされる。この形態としては例えば錠剤、丸剤、
液剤、懸濁剤、乳剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射
剤などのような経口投与に適した固体又は液体投与型お
よびアンプルもしくはバイアル入り滅菌溶液のような非
経口投与に適した注射剤型を包含する。

上記のような薬剤形態の調製は通常の溶媒、希釈剤およ
び賦形剤を使用して常法に従つて行なうことができる。
また製剤には必要に応じて甘味剤、香味剤および保存剤
を含有させても良い。利用される補助剤については制限
はないが、製剤学的に慣用される通常の物質、例えば乳
糖、白糖、ブドウ糖、デンプン、ケイ酸、エタノール、
プロパノール、単シロツプ、カルボキシメチルセルロー
ス、ポリソルペート、マンニトール、ソルビトール、ポ
リオキシエチレン高級脂肪酸、芳香族アルコールエステ
ル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、アビセル、タ
ルク、その他の物質等を挙げることができる。

前記一般式〔１〕で表わされる化合物の投与量は、用
法、患者の年令、性別、その他の条件、疾患の程度など
により適宜選択されるが、通常１日当り約１〜１５０mg
／kg程度、好ましくは約１０〜１００mg／kg程度、より
好ましくは約５０〜６０mg／kg程度とするのが適当であ
る。

以下、前記一般式〔１〕で表わされる化合物を利用した
製剤例を挙げる。

各例中％は重量％を示す。

製剤例１ 有効成分 0.001〜30％ ヒドロキシプロピルセルロース ５〜10％ カルボキシメチルセルロース ５〜10％ ステアリン酸マグネシウム １〜５％ 結晶セルロース 20〜30％ 乳糖 30〜50％ 上記各成分を配合して経口投与用固剤を調製する。

製剤例２ 有効成分 0.001〜30％ メチルセルロース ３〜５％ バレイシヨデンプン 30〜40％ ケイ酸アルミ １〜５％ タルク １〜３％ ステアリン酸マグネシウム １〜３％ 上記各成分より製剤例１と同様にして、経口投与に適し
た固剤を調製する。

製剤例３ 有効成分 0.01〜30ｇ ニツコールＨＣＯ６０ 10〜100ｇ オリーブ油 ５〜100ｇ プロピレングリコール 10〜100ｇ 塩化ナトリウム ３〜15ｇ 精製水 全体を1000ｍとする量 上記各成分より非経口投与に適した液剤を調製する。

製剤例４ 有効成分 0.001〜30％ 微結晶セルロース ５〜60％ 乳糖 １〜50％ トウモロコシデンプン 10〜90％ 上記各成分より非経口投与用固剤を調製する。

製剤例５ 有効成分 0.001〜30％ 乳糖 ５〜80％ ポテトスターチ ５〜60％ メトロース 0.1〜20％ 上記各成分より経口投与用固剤を調製する。

前記一般式〔１〕で表わされる化合物の適用疾患として
は気管支喘息、喘息性気管支カタル、蕁麻疹、アレルギ
ー性湿疹、アルルギー性鼻炎、アレルギー性耳炎等のア
レルギー性諸疾患が挙げられ、この他にも各種原因にも
とずく皮膚刺戟状態（接触、虫さされ等の皮膚炎）、血
清病、輸血等の反衝反応、胃腸アレルギーにも適用され
る。

以下前記一般式〔１〕で表わされる化合物の製造例及び
薬理試験例を挙げる。

製造例１ １−ベンジル−４−（４−イソクロマニル）ピペリジン
の製造 (1)ホモフタル酸ジエチルエステル17.6ｇを無水ベンゼ
ン１００ｍに溶かし、これに５０％水素化ナトリウム
3.6ｇを加えて室温で３０分間攪拌した。これに４−ベ
ンジルピペリドン１４ｇを無水ベンゼン２０ｍに溶か
した液を、室温下に滴下し、更に室温で５時間攪拌し
た。反応混合物よりベンゼンを減圧留去し、残渣に無水
エタノール１５０ｍを加え、これに乾燥塩化水素ガス
を通じて１０時間加熱還流した。エタノールを減圧留去
後、残渣に１０％水酸化カリウム水溶液を加えてアルカ
リ性（pH約１０）とし、エーテル抽出した。エーテル層
を水洗、乾燥後、エーテルを留去し、得られる残渣をシ
リカゲル（又はアルミナ）を用いたクロマトグラフイー
（Merkart 7734，９００ｇ、ベンゼン／酢酸エチル＝５
／５）により精製して、α−（１−ベンジル−４−ピペ
リデニル）ホモフタル酸ジエチルエステル２６ｇを得
た。

(2)上記(1)で得たエステル２５ｇを無水エーテル２０ｍ
に溶かし、これを水素化リチウムアルミニウム３ｇを
無水エーテル１００ｍに懸濁した液に約１０℃前後の
冷却下に滴下した。滴下終了後混合物を６時間加熱還流
し、過剰の水素化リチウムアルミニウムを水で分解し、
反応物に１０％水酸化カリウム水溶液を加えてアルカリ
性（pH約１０）とし、エーテル抽出した。エーテル層を
水洗、乾燥後、エーテルを留去し、得られる残渣をシリ
カゲル（又はアルミナ）を用いたクロマトグラフイー
（Merkart 7734，φ4.7×１２０cm、クロロホルム／メ
タノール＝５／１）により分離精製して、α−（１−ベ
ンジル−４−ピペリデニル）−２−ハイドロキシメチル
フエネチルアルコールを無色粘稠油状物として得た。収
量２０ｇ (3)上記(2)で得た油状物１０ｇをソツクスレー装置に入
れてベンゼン１００ｍに溶かし、ｐ−トルエンスルホ
ン酸7.6ｇを加えて加熱還流させた。上記装置の円筒
紙に無水硫酸マグネシウムを入れ、水分を吸収させなが
ら２時間反応させた後、反応物のpHを１０％水酸化カリ
ウムでアルカリ性となし、エーテル抽出した。エーテル
層を水洗、乾燥後、エーテルを留去し、残渣をアルミナ
を用いたクロマトグラフイー（Wako basic 300mesh，φ
2.7×１２０cm、ベンゼン／ヘキサン＝1/1）により分離
精製して、１−ベンジル−４−（４−イソクロマニリデ
ン）ピペリジンの５ｇを無色粘稠油状物として得た。

(4)上記(3)で得た油状物1.5ｇをエタノール３０ｍに
溶かし、これに５％パラジウム−炭素0.2ｇを加え、常
圧下、室温にて接触還元反応を行なつた。理論量の水素
ガスを吸収させた後、触媒を去し、液を濃縮して、
無色粘稠油状物１ｇを得た。このものをシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイー（メルク社製 Merk art 9385，
φ2.7×１２０cm、溶出液クロロホルム／メタノール＝
３０／１）で精製後、溶出物をメタノールより結晶化さ
せて、無色の結晶として、１−ベンジル−４−（４−イ
ソクロマニル）ピペリジンを得た。

収量1.2ｇ（収率８０％） m.p.；67.5〜６８℃ 純度；99.9％（ガスクロマトグラフイーによる） TLC分析結果（Merk art 5719，クロロホルム／メタノ
ール＝１０／１）； Ｒ ＝0.60 ＩＲスペクトル分析結果； 第１図に示す。

NMR分析（TMS，ＣＤＣ_３）結果； 第２図に示す。

〈薬理試験〉 (1)ヒスタミン遊離抑制作用（ラツト分離肥満細胞より
のヒスタミン遊離の抑制） 体重２００〜３５０ｇのウイスター系ラツトの頭部を強
打して失神させた後、総頸動脈により出血致死させ、９
５％Ｏ₂＋５％CO₂飽和の生理的塩溶液１５ｍを腹腔内
注入し、２分間穏やかに腹壁をマツサージ後、腹壁を小
切開して腹腔液を回収し、これを４℃、５００rpmで５
分間遠沈させた。沈渣を氷冷した上記生理的塩溶液に懸
濁させ、同条件下遠沈させ、沈渣中の肥満細胞の所定量
を生理的塩溶液に懸濁させて試験に供した。

肥満細胞（１〜２×10⁵個）を浮遊させた生理的塩溶液
を、遠沈管に1.9ｍずつ入れ、３７℃で５分間インキ
ユベートした後、化合物４８／８０〔ウエルカム リエ
ージエンツ社 Brit．Ｊ．Pharmacol．（1951），６，4
99；0.5〜５μｇ／ｍ、通常は0.5μｇ／ｍ〕0.1ｍ
を添加し、更に３７℃で１５分間インキユーベートし
た。対照として同遠沈管に生理的塩溶液0.1ｍを入れ
同様にインキユーベートした。その後各遠沈管を氷冷
後、４℃、１５００rpmで１０分間遠沈して上清を分取
し、沈渣に新しい生理的塩溶液２ｍを入れ細胞を浮遊
させた。上記上清及び細胞浮遊液に夫々ＩＮ塩酸0.05ｍ
を加え、シヨアー（Shore）の変法に従つてヒスタミ
ンを抽出し、これを検体とした。

各供試化合物は、プレインキユベーシヨン後に、生理的
塩溶液で所定濃度に希釈して１５分間作用させ、その後
上記と同様にして化合物４８／８０を作用させた。また
コントロールとして上記において化合物４８／８０を作
用させることなく同様にして検体を作成した。

各検体におけるヒスタミン量の測定は、シヨアー（Shor
e）の変法によつて螢光定量した〔Ｊ．Pharmc.Exp.The
r.，１２７，１８２〜１８６（１９５９）〕。即ち検体
２ｍに２Ｎ水酸化ナトリウム溶液0.4ｍ及び１％−
オルソフタルアルデヒド溶液0.1ｍを加えて攪拌し、
室温で４分間反応させた後、２Ｍクエン酸0.2ｍを加
えて反応を停止させ、励起波長３６０nm、螢光波長４４
０nmで螢光強度を測定し、別に作成した検量線より、検
体のヒスタミン濃度を求め、ヒスタミン遊離率(%)を次
式により算出した。

Hr……上清に遊離したヒスタミン量 Hp……沈渣に残存したヒスタミン量 また各検体のヒスタミン遊離抑制率は、次式により算出
した。

Ａ……化合物４８／８０単独作用時（コントロール）
のヒスタミン遊離率 Ｂ……検体による前処理後、化合物４８／８０を作用
させたときのヒスタミン遊離率 実施例１で得た化合物の各種濃度における上記試験結果
より、該化合物は、５×１０^−４Ｍの濃度で５０％のヒ
スタミン遊離抑制率を示すことが確認された。

(2)ヒスタミン遊離抑制作用（感作ラツト肥満細胞より
のヒスタミン遊離の抑制） 体重２５〜３０ｇのBALB／Ｃ系マウスに、エツグアルブ
ミン（ＥＡ）１μｇ及び水酸化アルミニウムゲル１mgの
混液0.2ｍを腹腔内投与し、４週間後、同懸濁液の同
量を再度腹腔内投与し、その２週間後に全採血し、抗血
清（抗−ＥＡマウス血清）を得た。

生理的塩溶液に代え、ハンクス溶液を用いる以外は、前
記(1)と同様にしてラツトの腹腔細胞を腹腔液より集
め、ハンクス溶液に懸濁させて試験に供した。

上記腹腔細胞10⁶個／ｍの懸濁液3.6ｍに、上記抗−
ＥＡマウス血清の４倍希釈液0.4ｍを加え、３７℃で
９０分間インキユーベートした後、ハンクス溶液で洗浄
（５００rpm、５分間）を２度行ない、得られる細胞浮
遊液に、フオスフアテイジルセリン（phosphatidylseri
ne）を最終濃度が１０μｇ／ｍになる液を添加し、３
７℃で５分間インキユベートした。その後ＥＡを最終濃
度が２０μｇ／ｍになるように調製した抗原を加え
て、３７℃で５分間インキユベートし、得られる液を氷
冷して反応を停止させ、４℃下に１３００rpmで１０分
間遠心分離して、螢光法により、上清及び沈渣の各ヒス
タミン量の測定を行なつた。

供試化合物として実施例１で得た化合物を利用して前記
(1)と同様にして測定算出した、ヒスタミンの遊離を５
０％抑制する濃度は、６×10^-5Ｍであつた。

(3)急性毒性 一般式〔1〕で表わされる化合物の急性毒性（LD₅₀）
を、リツチフイールド アンド ウイルコツクソンの方
法に従い、供試動物としてラツトを用い、経口投与によ
り求めた。その結果、実施例１で得た化合物は、３００
mg／kg以上のLD₅₀値を示した。

【図面の簡単な説明】

第１図は実施例１で得た化合物の赤外線吸収スペクトル
分析図及び第２図は同化合物の核磁気共鳴スペクトル分
析図を示す。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】α−（１−ベンジル−４−ピペリデニル）
   ホモフタル酸ジエチルエステル、α−１−（ベンジル−
   ４−ピペリデニル）−２−ハイドロキシメチルフェネチ
   ルアルコール及び１−ベンジル−４−（４−イソクロマ
   ニリデン）ピペリジンより選ばれるイソクロマン誘導体
   合成用中間体化合物。