PT1490333E - Novos sais de atorvastatina e composições farmacêuticas que os contêm - Google Patents
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Description
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DESCRIÇÃO
"NOVOS SAIS DE ATORVASTATINA E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM" A invenção refere-se a sais de atorvastatina formados a partir de lisina, arginina e ornitina. A invenção também se refere a modificações amorfas, assim como a modificações polimórficas destes sais e composições farmacêuticas com actividade na redução dos níveis de colesterol, contendo como ingredientes activos os compostos acima referidos. A atorvastatina (o seu nome químico é: ácido (3R,5R)-7-[3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-2-(4-fluorofenil)-5-(1-metil-etil)-pirrol-l-yl]-3,5-dihidroxi-heptanóico) é conhecida como sendo um composto que leva à diminuição do colesterol. Alguns sais de atorvastatina farmaceuticamente aceitáveis são descritos na Patente Europeia N.° EP 409 281. Nas reivindicações da patente acima referida são incluídos os seguintes sais; sal monossódico, sal monopotássico, sal hemi-cálcio, sal N-metilglucamina, sal hemi-magnésio, sal hemi-zinco, sal 1-deoxi-l-metilamino-D-glucitol. As seguintes bases são enumeradas na descrição como componentes formadores de sal: hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio, hidróxido de cálcio, l-deoxi-2-metilamino-D-glucitol, hidróxido de magnésio, hidróxido de zinco, hidróxido de alumínio, hidróxido de ferro (II) e ferro (III), hidróxido de amónio e bases orgânicas, como por exemplo, N-metil-glucamina, colina, arginina e semelhantes. O ingrediente activo do fármaco contendo atorvastatina, o qual se encontra no mercado desde 1997, é o sal hemi-cálcio de atorvastatina, obviamente o mais adequado dos sais 2 descritos na patente acima mencionada para aplicação farmacêutica. A referida patente não contém nenhuma observação relativamente a possíveis polimorfismos do composto.
Na patente N.° WO 97/03959 são já descritas três modificações cristalinas diferentes do sal hemi-cálcio da atorvastatina, denominadas formas cristalinas I, II e IV, ao mesmo tempo o produto da patente anterior é caracterizado como um material amorfo, sendo que a sua propriedade de filtração e a produtibilidade industrial não são satisfatórias.
Na descrição, é dado ênfase à forma I dos sais hemi-cálcio cristalinos de atorvastatina, a qual existe como tri-hidrato. De acordo com a descrição, a síntese desta modificação é executada através da cristalização de uma solução aquosa alcoólica usando cristal semente ou adicionando tert-butil-metil éter à solução. A vantagem do sal hemi-cálcio cristalino de atorvastatina é que o produto é mais facilmente filtrável em comparação com o produto amorfo: ao passo que a filtração da forma amorfa demora mais do que uma hora, a filtração da mesma quantidade do produto cristalino demora apenas alguns segundos. A patente N.° WO 97/03958 descreve a forma cristalina III do sal hemi-cálcio de atorvastatina, a qual pode ser obtida a partir da forma cristalina II através de um método bastante complicado. Finalmente, de acordo com a patente Número WO 01/36384, a forma cristalina V do sal hemi-cálcio 3 da atorvastatina é também conhecida, a qual é obtida em condições semelhantes às da forma cristalina I.
As diferentes publicações na literatura representam surpreendentemente - opiniões consideravelmente diferentes acerca das modificações amorfas do sal hemi-cálcio de atorvastatina. Um dos motivos de contradição é que a modificação amorfa é pouco filtrável e tal resulta em problemas técnicos. 0 outro motivo de contradição é a observação biológica, de acordo com a qual a absorção da modificação amorfa do sal hemi-cálcio de atorvastatina é pior do que a da forma cristalina. Oishi e colegas/Yakuri to Chiryo, 26 (8), 1241-1252 (1998)/ descobriram que, em humanos, a forma cristalina do sal hemi-cálcio de atorvastatina é absorvido a uma taxa significativamente mais alta e mais extensivamente, do que a forma amorfa do sal hemi-cálcio de atorvastatina. A forma amorfa do sal hemi-cálcio de atorvastatina é descrita nas seguintes patentes: WO 97/03960, WO 00/71116, WO 01/28999 e WO 01/42209 . É conhecido que o sal hemi-cálcio da atorvastatina é um agente de diminuição do nivel de colesterol, cuja actividade é baseada na inibição da enzima hmg-Coa reductase. Contudo, a sua absorção não é perfeita, apenas cerca de 30% da dose aplicada é absorvida. Ver Corsini D. M. e colega: Pharm. Res. 14 (11) Suppl. S253 (1997). A biodisponibilidade sistémica é apenas de 12%. A concentração adequada de fármacos em organismos vivos, ou seja a biodisponibilidade adequada, é essencial para o seu efeito terapêutico. A biodisponibilidade é basicamente determinada por dois factores: a absorção e a estabilidade 4 metabólica. A taxa e extensão de absorção de um ingrediente activo de um fármaco podem ser significativamente influenciadas pelas suas diferentes formas: sais, modificações polimórficas ou solvatos. A selecção das formas de sal e cristalinas mais apropriadas é particularmente importante, quando a disponibilidade do fármaco é limitada pela absorção. A utilização de uma determinada forma de sal ou cristalina e/ou solvato fornece certas caracteristicas intrínsecas às formas de dosagem, as quais não podem ser atingidas por soluções tecnológicas simples, tal como moagem ou outros métodos de formulação de fármacos (adição de adjuvantes, desintegrantes e semelhantes). A absorção in vivo pode ser examinada pelo teste Caco-2, através do qual a penetração do fármaco é medida através de uma camada de células epiteliais intestinais humanas (Literatura: Pade V. et al., J. Pharm. Sei. 87, 1604-7/1998/ e Artursson P. et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 175, 880-885/1991/). O método consiste essencialmente em prensar mini-comprimidos a partir das substâncias do fármaco que serão examinadas sem a adição de adjuvantes. Os mini-comprimidos são feitos nas mesmas condições com a mesma força de prensa, e por isso a taxa de penetração na camada de células é determinada pelas caracteristicas intrínsecas das substâncias examinadas.
De acordo com as nossas experiências, os sais de atorvastatina formados com aminoácidos básicos de acordo com a nossa invenção são penetrados significativamente melhor do que a forma cristalina I do sal hemi-cálcio da atorvastatina. 5
Por conseguinte, a nossa invenção é baseada na observação de que os sais de atorvastatina formados com lisina, arginina ou ornitina, os quais podem ser obtidos em condições convenientemente escolhidas, apresentam condições mais vantajosas do que os conhecidos.
De acordo com os factos anteriormente mencionados, a invenção refere-se aos sais de atorvastatina formados com um aminoácido básico de forma geral (I), em que o significado de R é um grupo originado a partir de lisina, arginina ou ornitina, e as modificações amorfas ou polimórficas destes, ou seja os sais de atorvastatina formados com L-, D- e DL-lisina, L-arginina e L-ornitina.
A invenção também se refere à modificação polimórfica "A" do sal de atorvastatina formado com L-lisina, em que as distâncias interplanares obtidas por difractometria de pós por raios-X da molécula são as seguintes: 9.351; 5.126; 4.693; 4.558; 4.239; 4.055; 3.828; 3.617; 3.441; 3.343; 3.203; 3.107; 2.918; 2.709; 2.595 (Ã), as bandas de infravermelho caracteristicas são: 3643, 3322, 1646, 1583, 6 1423, 1084, 775, 699 cm”1, as bandas Raman são: 2981, 1647, 1480, 734, 677, 635, 513, 200 cnf1, assim como à modificação polimórfica "B" do sal de atorvastatina formado com L-lisina, em que as distâncias interplanares da difractometria de pós por raios-X da molécula são os seguintes: 20.971; 13.143; 8.606; 7.512; 6.687; 5.168; 4.778; 4.559; 4.131; 3.941; 3.839; 3.734; 3.639; 3.236; 3.025; 2.793 (Ã), as bandas de infravermelho características são: 3370, 1652, 1412, 1317, 1214, 922, 692, 550 cnf1, as bandas Raman são: 3066, 2950, 1650, 1528, 924, 475, 232, 215 cnf1. A invenção refere-se a uma modificação polimórfica "C" do sal de atorvastatina formado com L-lisina, em que as distâncias interplanares obtidas por difractometria de pós por raios-X da molécula são as seguintes: 18.686; 13.075; 9.177; 7.762; 6.753; 5.250; 4.873; 4.725; 4.528; 4.211; 3.923; 3.706; 3.455; 3.135; 3.038 (Á), as bandas de infravermelho características são: 3365, 1649, 1596, 1527, 1217, 1031, 851, 877, 810, 747, 582, 505 cnf1, as bandas Raman são: 3067, 2914, 1646, 1605, 1529, 1371, 1160, 1001, 826 cm”1, assim como a modificação amorfa do sal de atorvastatina formado com L-lisina, em que as bandas de infravermelho características são: 1648, 1596, 1559, 1530, 1220, 916, 886, 808, 749, 732, 690, 616, 507 cm”1, as bandas Raman são: 3062, 2922, 1648, 1604, 1530, 1481, 1244, 1159, 999, 820 cm”1.
Adicionalmente, a invenção refere-se ao processo para a síntese de sais de atorvastatina formados com um aminoácido básico de fórmula geral (I), em que o significado de R é um grupo obtido a partir de lisina, arginina ou ornitina, e as modificações polimórficas destes, da seguinte forma: os 7 grupos de protecção de um derivado de atorvastatina, preferencialmente um composto da fórmula (II) são clivados num solvente, o ácido de atorvastatina assim obtido reage com um aminoácido apropriado ou o sal deste num solvente, a modificação polimórfica desejada é cristalizada se necessário com a mudança de solventes.
A invenção também se refere a composiçoes farmacêuticas contendo os sais de atorvastatina formados com um aminoácido básico de fórmula geral (I), em que o significado de R é um grupo obtido a partir de lisina, arginina ou ornitina, r e as modificações polimórficas destes como ingredientes activos numa quantidade de 0,10 - 99,90% em peso e veículos e adjuvantes conhecidos numa quantidade de 0,10 - 99,90% em peso, que apresentam actividade de diminuição de colesterol.
Surpreendentemente foi observado que os novos sais de atorvastatina da invenção apresentam propriedades de penetração melhores do que a forma cristalina I do sal hemi-cálcio de atorvastatina. Esta propriedade não se deve 8 à diferença da superfície específica destes sais, uma vez que, por exemplo, a superfície específica do sal L-lisina de atorvastatina (polimorfo "B", ver abaixo) é de 1,1 m2/g, ao passo que a superfície específica da forma cristalina I do sal hemi-cálcio de atorvastatina é 8,0 m2/g. Assim, com base nas superfícies específicas, o sal L-lisina de atorvastatina deveria ter apresentado a menor penetração.
De entre os sais de atorvastatina formados com aminoácidos básicos da nossa invenção, o sal L-lisina de atorvastatina tem - de acordo com as nossas experiências - três formas cristalinas reprodutíveis, que são denominadas modificações cristalinas "A", "B" e "C", e tem também uma modificação amorfa.
Durante o estudo da formação das diferentes modificações, nós observámos que a modificação cristalina "A" do sal L-lisina de atorvastatina é formada quando se usa etilacetato como solvente de cristalização, a modificação cristalina "B" do sal L-lisina é formada quando se usa etanol aquoso como solvente de cristalização, ao passo que a modificação "C" do sal L-lisina de atorvastatina se forma quando se usa isopropanol aquoso como solvente de cristalização. O sal L-lisina de atorvastatina amorfo pode ser obtido quando se usa diclorometano para a formação e cristalização do sal.
As modificações cristalinas dos sais L-lisina de atorvastatina obtidos de acordo com os procedimentos anteriores são substâncias novas e foram estudados por métodos de espectroscopia geralmente usados na área do estudo de polimorfismos. Os resultados espectroscópicos característicos obtidos são apresentados a seguir para cada modificação cristalina. 9 0 estudo de difracção de raios-X das diferentes modificações do sal L-lisina de atorvastatina foi realizado com o difractómetro de pós Philips PW 1840, usando os seguintes parâmetros: 30kV, 30 mA 0,O5°20/s 2 x 103 cps 5 segundos 0,05 mm
Radiação CuKa:
Velocidade do goniómetro: Sensibilidade: T.C. :
Largura do intervalo:
As diferentes modificações do sal L-lisina de atorvastatina podem também ser caracterizadas pelos seus dados de espectroscopia de IV e Raman. Os espectros de infravermelhos das modificações foram registados por um instrumento Perkin-Elmer Spectrum 1000 tipo FT-IR em pastilhas de KBr usando uma resolução espectral 4 cm-1. Na tabela são dadas as bandas, a presença das quais no espectro infravermelho da amostra demonstra a referida modificação cristalina.
Os espectros FT-Raman das modificações foram registados por um instrumento do tipo Perkin-Elmer Spectrum 2000 usando uma resolução espectral 4 cnf1, energia de radiação de 300 mW obtida através de um laser Nd:YAG e usando acumulação de espectro de 30 vezes.
Dados espectroscópicos característicos da modificação "A":
Distâncias interplanares obtidas por difracção de pós por raios-X: 9.351; 5.126; 4.693; 4.558; 4.239; 4.055; 3.828; 3.617; 3.441; 3.343; 3.203; 3.107; 2.918; 2.709; 2.595 (Á). 10 IV: 3643, 3322, 1646, 1583, 1423, 1084, 775, 699 cnf1 Raman: 2981, 1647, 1480, 734, 677, 635, 513, 200 cm-1
Dados espectroscópicos característicos da modificação "B":
Distâncias interplanares obtidas por difracção de pós por raios-X: 20.971; 13.143; 8.606; 7.512; 6.687; 5.168; 4.778; 4.559; 4.131; 3.941; 3.839; 3.734; 3.639; 3.236; 3.025; 2.793 (Á). IV: 3370, 1652, 1412, 1317, 1214, 922, 692, 550 cm-1 Raman: 3066, 2950, 1650, 1528, 924, 475, 232, 215 cm-1 Dados espectroscópicos característicos da modificação "C":
Distâncias interplanares obtidas por difracção de pós por raios-X: 18.686; 13.075; 9.177; 7.762; 6.753; 5.250; 4,873; 4.725; 4.528; 4.211; 3.923; 3.706; 3.455; 3.135; 3.038(Â). IV: 3365, 1649, 1596, 1527, 1217, 1031, 851, 877, 810, 747, 582, 505 cm-1
Raman: 3067, 2914, 1646, 1605, 1529, 1371, 1160, 1001, 826 cnf1
Dados espectroscópicos característicos do sal L-lisina amorfo de atorvastatina: IV: 1648, 1596, 1559, 1530, 1220, 916, 886, 808, 749, 732, 690, 616, 507 cnf1 11
Raman: 3062, 2922, 1648, 1604, 1530, 1481, 1244, 1159, 999, 820 cnT1 A invenção é ilustrada em detalhe pelos exemplos seguintes: Exemplo 1
Modificação "A" do sal L-lisina de atorvastatina 36 mL de ácido clorídrico aquoso a 10% em peso são adicionados a uma solução de 10,0 g (15,3 mmol) de atorvastatina protegida/seu nome químico: 1,1- dimetiletil(4R-cis)-6-[2-[3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-2- (4-f luorof enil) -5- (1-metiletil) -liJ-pirrol-l-yl] etil] -2,2-dimetil-1,3-dioxano-4-acetato; ver K. L. Baumann et al.: Tetrahedron Letters, 33, 2283-2284 (1992)/em 100 mL de tetrahidrofurano num frasco de fundo redondo de 250 mL. A mistura assim obtida é agitada a 25°C durante 8 horas; depois adiciona-se 8,8 mL de hidróxido de sódio aquoso a 50% em peso, gota a gota, e a agitação continua por mais 8 horas. Após a conclusão da reacção, as fases são separadas, a camada orgânica é lavada com 65 mL de solução aquosa de cloreto de sódio, e o solvente é evaporado em vácuo. 100 mL de água e 65 mL de etilacetato são adicionados ao resíduo. O pH da emulsão agitada é ajustado para 4,0 através da adição de solução de ácido ortofosfórico a 10% em peso. As fases são separadas e a camada orgânica, a qual contém o ácido atorvastatina, é lavada duas vezes com 40 mL de solução aquosa de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e filtrada. O filtrado é diluído com etilacetato num frasco volumétrico de 100 mL até exactamente 100 mL e a concentração da solução é determinada por titrimetria (14,5 mmol de ácido atorvastatina em 100 mL de solução). 2,38 g 12 (14,5 mmol) de monohidrato de L-lisina são adicionados à solução de ácido atorvastatina em etilacetato e a suspensão obtida é agitada a 25°C durante 24 h. 0 produto cristalino é filtrado e lavado duas vezes com 30 mL de etilacetato para produzir 10,21 g (95%) do composto do titulo. As bandas caracteristicas do seu espectro infravermelho são as seguintes: 3643, 3322, 1646, 1583, 1423, 1084, 775, 699 cm" λ, as bandas caracteristicas do espectro Raman são as seguintes: 2981, 1647, 1480, 734, 677, 635, 513, 200 cm"1. P.F.: 141°C (decomp.).
Exemplo 2
Modificação "A" do sal L-lisina de atorvastatina 1,76 g (2,5 mmol) de sal L-lisina de atorvastatina obtido de acordo com o Exemplo 1 são colocados em suspensão em 12 mL de uma mistura de acetona:água = 94:6. A suspensão é fervida para se obter uma solução limpida e 6 mL de acetona são adicionados à solução aquecida. A solução agitada é arrefecida e agitada a 0°C durante 5 h. O produto cristalino precipitado é filtrado, lavado duas vezes com 4 mL de uma mistura de acetona: água = 96:4 e seco num excicador de vácuo para produzir 1,56 g (89%) do composto do titulo como cristal branco. P.F.: 141°C (decomp.).
Exemplo 3
Modificação "B" do sal L-lisina de atorvastatina 9,21 g (13,1 mmol) de sal L-lisina de atorvastatina obtido de acordo com o Exemplo 1 é colocado em suspensão em 184 mL de etanol. A suspensão é fervida e água (13,4 mL) é 13 adicionada gota a gota à solução quente agitada para obter uma solução límpida. A solução agitada é arrefecida a 0°C durante 5 h. 0 produto cristalino precipitado é filtrado, lavado duas vezes com 30 mL de uma mistura de etanolrágua = 94:6, e seca num excicador de vácuo para produzir 8,01 g (87%) do composto do titulo como cristal branco. As bandas caracteristicas do seu espectro infravermelho são as seguintes: 3370, 1652, 1412, 1317, 1214, 922, 692, 550 cm“ 1, as bandas caracteristicas do seu espectro Raman são as seguintes: 3066, 2950, 1650, 1528, 924, 475, 232, 215 cm-1. P.F.: 152°C (decomp.).
Exemplo 4
Modificação "C" do sal L-lisina de atorvastatina 9,21 g (13,1 mmol) de sal L-lisina de atorvastatina obtido de acordo com o Exemplo 1 é colocado em suspensão em 184 mL de isopropanol. A suspensão é fervida e água (14 mL) é adicionada gota a gota à suspensão quente agitada para obter uma solução límpida. A solução agitada é arrefecida e agitada a 0°C durante 5 h. O produto cristalino precipitado é filtrado, lavado duas vezes com 30 mL de uma mistura de isopropanol:água =93:7, e seco num excicador de vácuo para produzir 8,29 g (90%) do composto do titulo como cristal branco. As bandas caracteristicas do seu espectro infravermelho são as seguintes: 3365, 1649, 1596, 1527, 1217, 1031, 851, 877, 810, 747, 582, 505 cm-1, as bandas caracteristicas do seu espectro Raman são as seguintes: 3067, 2914, 1646, 1605, 1529, 1371, 1160, 1001, 826 cm-1. P.F.: 142°C (decomp.). 14
Exemplo 5
Sal L-lisina de atorvastatina amorfo 7,1 mL de ácido hidroclorídrico aquoso a 10% em peso são adicionados a uma solução de 1,96 g (3 mmol) de atorvastatina protegida em 40 mL de tetrahidrofluorano num frasco de fundo redondo de 100 mL. A mistura assim obtida é agitada a 25°C durante 8 h, depois 1,74 mL de hidróxido de sódio aquoso 50% em peso são adicionados gota a gota e a agitação é continuada durante mais 8 h. Após a conclusão da reacção, as fases são separadas, a camada orgânica é lavada com 15 mL de solução aquosa de cloreto de sódio, e o solvente é evaporado em vácuo. 60 mL de água e 60 mL de diclorometano são adicionados ao resíduo. O pH da emulsão agitada é ajustado para 4,0 através da adição de solução aquosa de ácido ortofosfórico a 10% em peso. As fases são separadas e a camada orgânica, a qual contém o ácido atorvastatina, é lavada duas vezes com 20 mL de solução aquosa de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio e filtrada. O filtrado é diluído com diclorometano num frasco volumétrico de 100 mL exactamente até ao volume de 100 mL e a concentração da solução é determinada por titrimetria (2,67 mmol de ácido de atorvastatina em 100 mL de solução). 0,39 g (2,67 mmol) de monohidrato de L-lisina são adicionados à solução de ácido de atorvastatina em diclorometano e a suspensão obtida é agitada a 25°C durante 24 h. O produto cristalino é filtrado e lavado duas vezes com 10 mL de diclorometano para produzir 1,53 g (72%) do composto do título. As bandas características do seu espectro de infravermelho são as seguintes: 1648, 1596, 1559, 1530, 1220, 916, 886, 808, 749, 732, 690, 616, 507 αιΓ1, as bandas características do seu espectro Raman são 15 as seguintes: 3062, 2922, 1648, 1604, 1530, 1481, 1244, 1159, 999, 820 cm-1.
Exemplo 6
Sal DL-lisina de atorvastatin 25 mL de solução de atorvastatina 0,136 mmol/L em etilacetato são preparados de acordo com o método descrito no Exemplo 1, e 497 mg (3,4 mmol) de DL-lisina são adicionados. A suspensão obtida é evaporada até secar. O resíduo é dissolvido fervendo 55 mL de uma mistura de etanol:água = 96:4. Depois de arrefecer a solução, os cristais precipitados são filtrados, lavados duas vezes com 3 mL de uma mistura fria de etanol:água =96:4, e secos num excicador de vácuo à temperatura ambiente para produzir 1,55 g (65%) do composto do título. As bandas características do seu espectro de infravermelho são as seguintes: 3370, 1651, 1596, 1558, 1509, 1436, 1316, 1215, 1158, 841, 748, 692 ατΓ1. P.F.: 145°C (decomp.).
Exemplo 7
Sal D-Lisina de atorvastatina 520 mg (3,56 mmol) de D-lisina são adicionados a 31,2 mL de solução de atorvastatina a 114 mmol/dm3 em etilacetato. A suspensão é agitada à temperatura ambiente durante 20 h, o sal D-lisina de atorvastatina precipitado é filtrado e recristalizado a partir de 18,5 mL de uma mistura de etanol:água = 94:6 (a dissolução é atingida através da adição de 0,9 mL de água). O produto é seco num excicador de vácuo para produzir 1,89 g (76%) do composto do título. 16
As bandas características do seu espectro infravermelho são as seguintes: 3356, 1651, 1596, 1559, 1529, 1510, 1437, 1316, 1158, 840, 693 cm-1.
Exemplo 8
Sal L-arginina de atorvastatina A uma solução de 1,29 g (2,32 mmol) de atorvastatina em 96,5 mL de etilacetato, preparada de acordo com o método descrito no Exemplo 1, uma solução de 0,39 g (2,24 mmol) de L-arginina em 50 mL de metanol é adicionada. A mistura é agitada a 25°C, e depois os solventes são evaporados em vácuo. 20 mL de diisopropiléter são adicionados ao resíduo e a suspensão assim obtida é agitada a 25°C durante 5 h. O produto precipitado é filtrado e lavado duas vezes com 5 mL de diisopropiléter para produzir 1,57 g (96%) do composto do título. As bandas características do seu espectro infravermelho são as seguintes: 2963, 1596, 1528, 1509, 1437, 1401, 1313, 1223, 1157, 843, 753, 692 cm-1. P.F.: 138°C (decomp.).
Exemplo 9
Sal L-ornitina de atorvastatina A uma solução agitada de 1,65 g (2,84 mmol) de atorvastatina em 66 mL de etilacetato, preparada de acordo com o método descrito no Exemplo 1, são adicionados 0,37 g (2,84 mmol) de L-ornitina. O solvente é evaporado. O resíduo é colocado em suspensão em 50 mL de etanol, fervido e 0,7 mL de água são adicionados. A solução quente ligeiramente opaca é filtrada, e depois o filtrado agitado 17 é arrefecido e agitado a 0°C durante 5 h. 0 produto precipitado final é filtrado, lavado duas vezes com 5 mL de uma mistura de etanol:água =99:1, e seco num excicador de vácuo para produzir 0,92 g (47%) do composto do titulo. As bandas caracteristicas do seu espectro de infravermelho são as seguintes: 3376, 1654, 1596, 1510, 1436, 1316, 1214, 1158, 842, 746, 690 cm-1. P.F.: 150°C.
Exemplo 10
Experiências com o teste Caco-2
Compostos testados: modificação polimórfica "B" do sal L- lisina de atorvastatina sal L-arginina de atorvastatina sal L-ornitina de atorvastatina Modificação polimórfica I do sal hemi-cálcio de atorvastatina
Compostos de referência: manitol [14C] (NENTM, EUA)
Corticoesterona (Sigma Aldrich, Hungria)
Sulfasalazina (Sigma Aldrich, Hungria)
Linha celular: células epiteliais humanas Caco-2 (HTB-37, ATCC, EUA) Método aplicado: A absorção dos compostos foi estudada no modelo de cultura de células in vitro Caco-2 (ver: Pade V., Stavchansky S.: Link between drug absorption solubility and permeability measurements in Caco-2 cells. J. Pharm. Sei., 87, 1604-7, 18 1998; e Artursson P., Karlsson J.: Correlation between oral drug absorption in humans and apparent drug permeability coefficients in human intestinal epithelial (Caco-2) cells. Biochem. Biophys. Res. Commun. 175, 880-885, 1991).
No modelo, a absorção de atorvastatina através da monocamada de células humanas epiteliais (Caco-2) foi medida de forma a que os mini-comprimidos preparados a partir dos compostos que são testados, foram colocados nas monocamadas de células em frascos contendo soro fisiológico, e depois a quantidade, em função do tempo, de substância de teste que passou através da monocamada de células foi determinada na solução salina do outro lado da monocamada de células por cromatografia.
Os mini-comprimidos foram preparados antes das experiências a partir das substâncias a serem testadas; assim, 30 mg de polimorfo "B" do sal L-lisina de atorvastatina, 30 mg de polimorfo I de sal hemi-cálcio de atorvastatina, 30 mg de sal L-arginina de atorvastatina ou 30 mg de sal L-ornitina de atorvastatina foram prensados durante 30 segundos a uma pressão de 1 Kbar.
Durante as experiências, quantidades de 4 pmol equivalentes de base dos mini-comprimidos foram colocados nas monocamadas de células. Nós usámos compostos de absorção transcelular (através das células) e paracelular (pelas células) referência, os valores de absorção dos quais determinados em sistemas semelhantes são conhecidos de outros trabalhos, para validar e provar a reprodutibilidade do nosso método. (Ver: Artursson P., Karlsson J. : Correlation between oral drug 19 absorption in humans and apparent drug permeability coefficients in human intestinal epithelial (Caco-2) cell. Biochem. Biophys. Res. Commun. 175, 880-885, 1991; e Liang-Shang L. Gan, Yanni S, Thakker D. R. : Modulation of the tight junctions of the Caco-2 cell monolayers by H2 antagonists. Pharm. Res., 15, 53-57, 1998).
Durante as experiências, os compostos de referência foram colocados na monocamada de células (superfície luminal, a qual in vivo equivale ao lado interior do intestino) em solução, e a quantidade de substâncias teste que passaram através da monocamada de células (superfície abluminal, a qual in vivo corresponde à circulação sanguínea) foi determinada por cromatografia, depois o coeficiente de absorção característico para a absorção dos compostos foi calculado (a abreviatura em Inglês usada na literatura é: valor Papp). Os valores Papp assim obtidos para os compostos referência estão de acordo com os dados publicados na literatura.
No fim das experiências de absorção, estudou-se por microscopia se a monocamada de células epiteliais estava intacta após coloração com azul de toluidina. A quantidade de compostos teste e de referência nas amostras foi determinado por HPLC.
Discussão dos Resultados:
Nas nossas experiências, comparámos a absorção de atorvastatina dos diferentes sais da invenção formados com L-lisina, L-ornitina e L-arginina, e depois comparámos a absorção de atorvastatina da modificação polimórfica "B" do sal L-lisina seleccionado a partir dos três sais da 20 invenção acima referidos e do polimorfo I do sal hemi-cálcio, num modelo de absorção Caco-2.
As diferentes modificações dos sais de atorvastatina foram usadas como mini-comprimidos in situ.
De acordo com os nossos resultados, não houve diferença na absorção de atorvastatina, quando os mini-comprimidos preparados a partir dos três sais básicos, sais L-lisina, L-ornitina ou L-arginina, foram colocados no topo das monocamadas (ver: Figura 1).
Quando os mini-comprimidos preparados a partir da modificação polimórfica "B" do sal L-lisina seleccionada, da invenção, foram colocados no topo da monocamada de células, o aparecimento de atorvastatina no lado abluminal da monocamada de células foi significativamente mais rápido que o dos mini-comprimidos preparados a partir do polimorfo I do sal hemi-cálcio (ver: Figura 2).
Por conseguinte, os nossos resultados mostram que no modelo Caco-2, a absorção de atorvastatina da modificação polimórfica "B" do sal L-lisina da invenção é significativamente melhor do que a obtida com o polimorfo I do sal hemi-cálcio. A biodisponibilidade do sal hemi-cálcio de atorvastatina comercializado é baixa, cerca de 12% (ver: Gibson D. M., Stem R. H., Abel R. B., Whitfield L. R. : Absolute bioavailability of atorvastatin in man. Pharm. Res. 14 (11), Supl. S253, 1997). As duas principais razões para tal são, por um lado, o metabolismo de "primeira passagem" considerável da atorvastatina (antes de entrar na 21 circulação sistémica), por outro lado a absorção inadequada desta. Uma quantidade considerável do sal hemi-cálcio de atorvastatina administrado não absorve durante a passagem pelos intestinos.
Consequentemente, de acordo com a nossa descoberta apoiada pelas nossas medições, os sais novos, bem absorvidos da nossa invenção podem ser ingredientes activos de uma composição de atorvastatina com melhor biodisponibilidade do que a demonstrada pelo sal conhecido.
Exemplo 11
Composições farmacêuticas sólidas contendo sal L-lisina de atorvastatina
As composições contêm uma quantidade da modificação "B" do sal L-lisina de atorvastatina igual a 10 - 20 mg de ácido atorvastatina, na forma de comprimidos, comprimidos revestidos ou grânulos, os quais podem ser usados para preencher cápsulas. O ingrediente activo é homogeneizado com um ou mais agentes de diluição farmaceuticamente aceitáveis, tais como monohidrato de lactose, derivados de celulose, tais como celulose microcristalina, metilcelulose, hidroxipropilcelulose, carboximetilcelulose sódica, assim como amido, amido pré-gelatinizado, sais inorgânicos, tais como CaC03, CaHP04, ceras, e álcoois de açúcar. São usados como agentes ligantes adjuvantes geralmente usados na indústria farmacêutica para granulação a húmido ou a seco, tais como amido, derivados de celulose, ou 22 polivinilpirrolidona. Ácido esteárico, estearato de Ca ou Mg podem ser usados como lubrificantes. Aditivos desintegrantes podem ser os seguintes: celulose microcristalina, amido glicolato de sódio, alginato de sódio, e semelhantes. Agentes corantes farmaceuticamente aceitáveis, agentes aromatizantes e outros adjuvantes auxiliares também podem ser usados nas composições.
Exemplo A
Preparação de comprimidos
Componente Quantidade Sal L-lisina de atorvastatina "B" 12,6 g Carbonato Ca 39,5 g Monohidrato de lactose 22,5 g Celulose microcristalina 53,5 g Carboximetilcelulose Na 9,8 g Hidroxipropilcelulose 9,6 g Estearato de Mg 2,5 g Total 150,0 g
Os componentes anteriores são prensados em comprimidos após pré-tratamento adequado. Cada um dos 1 000 comprimidos assim obtidos contém uma quantidade de sal L-lisina equivalente a 10 mg de ácido atorvastatina.
Exemplo B
Preparação de comprimidos revestidos 23
Componente Quantidade Sal L-lisina de atorvastatina "B" 25,2 g Amido pré-gelatinizado 72,5 g Monohidrato de lactose 42,0 g Celulose microcristalina 116,5 g Amido glicolato Na 19,6 g Hidroxipropilcelulose 19,2 g Estearato de Mg 5,0 g Total 300,0 g
Os comprimidos revestidos são feitos usando a seguinte mistura de revestimento dos comprimidos preparados de acordo com o método normal aplicado na indústria farmacêutica.
Dióxido de silicone coloidal 0,045 g Dióxido de titânio 0,244 g Monohidrato de lactose 0, 390 g Macrogol 6000 0,394 g Hidroxipropilmetilcelulose 3,925 g Agente corante 0,002 g Total 5,000 g
Cada um dos 1 000 comprimidos revestidos assim obtidos contém uma quantidade de sal L-lisina igual a 20 mg de ácido atorvastatina.
Exemplo C
Preparação de cápsulas 24
Componente Quantidade Sal L-lisina de atorvastatina "B" 12,6 g Monohidrato de lactose 22,5 g Celulose microcristalina 63,4 g Estearato de Mg 1,5 g Total 100,0 g
Depois de homogeneização, os ingredientes são usados para encher cápsulas de gelatina rígidas, cada uma das cápsulas contém uma guantidade de sal L-lisina igual a 10 mg a ácido atorvastatina.
Lisboa, 25 de Fevereiro de 2010
Claims (11)
1 REIVINDICAÇÕES 1. Os compostos da fórmula geral (I) - em que o significado de R é um grupo de fórmula (II), (111) ou (IV) - e as modificações amorfas ou polimórficas destes.
2. Um composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é um dos sais L-, D- e D,L-lisina de Atorvastatina. 2
3. Um composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é o sal L-lisina de Atorvastatina.
4. Um composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é o sal L-arginina de Atorvastatina.
5. Um composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é o sal L-ornitina de Atorvastatina.
6. A modificação polimórfica "A" do sal L-lisina de atorvastatina da reivindicação 3, caracterizada pelas seguintes distâncias interplanares de difracção de pós por raios-X da molécula: 9.351; 5.126; 4.693; 4.558; 4.239; 4.055; 3.828; 3.617; 3.441; 3.343; 3.203; 3.107; 2.918; 2.709; 2.595 (Ã), as bandas de infravermelho caracteristicas são: 3643, 3322, 1646, 1583, 1423, 1084, 775, 699 cm”1, as bandas Raman são: 2981, 1647, 1480, 734, 677, 635, 513, 200 cm”1.
7. A modificação polimórfica "B" do sal L-lisina de atorvastatina da reivindicação 3, caracterizada pelas seguintes distâncias interplanares de difracção de pós por raios-X da molécula: 20.971; 13.143; 8.606; 7.512; 6.687; 5.168; 4.778; 4,559; 4.131; 3.941; 3.839; 3.734; 3.639; 3.236; 3.025; 2.793 (Á), as bandas de infravermelho caracteristicas são: 3370, 1652, 1412, 1317, 1214, 922, 692, 550 cm”1, as bandas Raman são: 3066, 2950, 1650, 1528, 924, 475, 232, 215 cm”1.
8. A modificação polimórfica "C" do sal L-lisina de atorvastatina da reivindicação 3, caracterizada pelas seguintes distâncias interplanares de difracção de pós por raios-X da molécula: 18.686; 13.075; 9.177; 7.762; 3 6.753; 5.250; 4.873; 4.725; 4.528; 4.211; 3.923; 3.706; 3.455; 3.135; 3.038(Á), as bandas de infravermelho características são: 3365, 1649, 1596, 1527, 1217, 1031, 851, 877, 810, 747, 582, 505 crrf1, as bandas Raman são: 3067, 2914, 1646, 1605, 1529, 1371, 1160, 1001, 826 cnT1.
9. A modificação amorfa do sal L-lisina de atorvastatina da reivindicação 3, caracterizada pelas seguintes bandas de infravermelho características: 1648, 1596, 1559, 1530, 1220, 916, 886, 808, 749, 732 , 690, 616, 507 cm 1, e bandas Raman: 3062, 2922, 1648, 1604, 1530, 1481, 1244, 1159, 999, 820 cnT1.
10. Um processo para a síntese dos sais de atorvastatina formados com um aminoácido básico de fórmula geral (I), em que o significado de R é como definido na reivindicação 1, as modificações polimórficas destes, caracterizado pela clivagem dos grupos de protecção de um derivado de atorvastatina protegido, preferencialmente um composto da fórmula (V) num solvente, reacção do ácido atorvastatina assim obtido com um aminoácido apropriado ou o sal deste, num solvente, cristalização da modificação polimórfica desejada se necessário com a troca de solventes. 4
11. Uma composição farmacêutica que diminuí colesterol, caracterizada pela presença de da reivindicação 1-9 como ingrediente quantidade de 0,10 - 99,90% em peso, e adjuvantes conhecidos numa quantidade de 0 em peso. Lisboa, 25 de Fevereiro de 2010 o nível de um composto activo numa veículos e 10 - 99,90%
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