CN101652358A - 新型晶体贝他斯汀金属盐水合物、它的制备方法和包含它的药物组合物 - Google Patents

新型晶体贝他斯汀金属盐水合物、它的制备方法和包含它的药物组合物 Download PDF

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CN101652358A CN200880010709A CN200880010709A CN101652358A CN 101652358 A CN101652358 A CN 101652358A CN 200880010709 A CN200880010709 A CN 200880010709A CN 200880010709 A CN200880010709 A CN 200880010709A CN 101652358 A CN101652358 A CN 101652358A
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Abstract

本发明公开了非吸湿性的晶体贝他斯汀金属盐水合物、它的制备方法和包含它的用于治疗或预防组胺介导的疾病或变应性疾病的药物组合物。

Description

新型晶体贝他斯汀金属盐水合物、它的制备方法和包含它的药物组合物
发明领域
本发明涉及晶体贝他斯汀金属盐水合物、它的制备方法和包含它的药物组合物。
发明背景
式(II)的贝他斯汀，化学名为(+)-(S)-4-{4-[(4-氯苯基)(2-吡啶基)甲氧基]哌啶子基}丁酸，是一种选择性的速效抗组胺药，其在口服给药时不会引起副作用如思睡和心律不齐。贝他斯汀最初作为具有对立对映体的外消旋物被公开(日本特开专利公布2-25465号)，但后来知道具有S-构型的贝他斯汀比相应的R-对映体药理学上更有效和毒性更小(日本特开专利公布10-237070号)。
式(II)
Figure G2008800107092D00011
然而，贝他斯汀以难以纯化的糖浆形式获得，并且由于其高吸湿性，贝他斯汀在潮湿条件如在药物配制及其储存过程中遭遇的条件下可以转换成R-对映体。
因此，已经试图将贝他斯汀转化成耐受外消旋作用的具有高光学纯度的酸式盐形式。日本特开专利公布10-237070号已经公开了贝他斯汀苯磺酸盐和贝他斯汀苯甲酸盐，它们是相对稳定和非吸湿性的。然而，已经发现当将贝他斯汀苯磺酸盐或贝他斯汀苯甲酸盐暴露于高湿条件如40℃和75％相对湿度时，它发生了缓慢的外消旋化。
因此，本发明人致力于研发贝他斯汀的新形式并且意外发现，新晶体贝他斯汀金属盐水合物是非吸湿性和化学或光学稳定的，并且因此可有效用于制备药用贝他斯汀组合物。
发明概述
因此，本发明的目的是提供非吸湿性和高度稳定的晶体贝他斯汀金属盐水合物。
本发明的另一个目的是提供制备所述晶体贝他斯汀金属盐水合物的方法。
本发明的另一个目的是提供用于治疗或预防组胺介导的疾病或变应性疾病的药物组合物，所述药物组合物包含所述晶体贝他斯汀金属盐水合物作为活性成分。
附图简述
当结合附图时，本发明的以上和其它目的以及特征将由下面的发明描述变得明显，附图分别显示：
图1：本发明的贝他斯汀钙盐水合物的X-射线粉末衍射(XRPD)图谱；
图2：本发明的贝他斯汀钙盐水合物的差示扫描量热计(DSC)曲线；
图3：本发明的贝他斯汀锶盐水合物的XRPD图谱；
图4：本发明的贝他斯汀锶盐水合物的DSC曲线；
图5：吸湿性贝他斯汀钠盐水合物的XRPD图谱；和
图6：常规吸湿性贝他斯汀钾盐水合物的XRPD图谱。
发明详述
根据本发明的一个方面，提供了式(I)的晶体贝他斯汀金属盐水合物：
式(I)
Figure G2008800107092D00031
其中M为钙或锶。
本发明的晶体贝他斯汀金属盐水合物是非吸湿性的并且在保持其光学纯度方面是高度稳定的。
本发明式(I)的贝他斯汀金属盐水合物是具有与一个钙离子(II)或一个锶离子(II)配位的两个贝他斯汀分子，两个H2O分子又与之配位的晶体水合物。本发明化合物通过使用CuKα作为光源获得的其X-射线粉末衍射图样表征，所述图样在特定2θ值处显示主峰。另外，可以通过分析其DSC扫描证实本发明贝他斯汀金属盐中水分子的存在，并且通过热重分析或卡尔·费歇尔法确定水分子的数目。
本发明的优选实施方案是晶体贝他斯汀钙盐二水合物，其X-射线粉末衍射(XRPD)图谱在衍射角(2θ±0.2)为12.3、14.2、14.7、15.1、16.5、17.0、18.7、19.1、20.6、22.8、23.8、24.2、25.5、28.6和31.8处显示I/Io值为至少15％的峰(I/I0×100；I为各峰的强度；Io为最高峰的强度)(参见图1)。而且，本发明贝他斯汀钙盐二水合物的DSC扫描在115.9℃显示对应于脱水点的吸热峰，并且在脱水点处的热重损失为约4.5％(参见图2)。此外，通过卡尔·费歇尔法测定的本发明化合物的含水量为约4.3重量％，这与本发明贝他斯汀钙盐二水合物的理论含水量即4.23％一致。
根据本发明的另一个优选实施方案，提供了晶体贝他斯汀锶盐二水合物，其XRPD图谱在衍射角(2θ±0.2)为4.8、6.2、7.3、8.4、9.5、10.6、12.2、12.5、13.3、14.1、14.3、14.6、16.5、16.9、18.7、19.1、20.2、21.3、22.2、23.0、23.9、25.5、28.4、29.7和31.8处显示I/Io值为至少15％的峰(参见图3)。而且，本发明贝他斯汀锶盐二水合物的DSC扫描在122.4℃显示对应于脱水点的吸热峰，并且在脱水点处的热重损失为约4.2％(参见图4)。此外，通过卡尔·费歇尔法测定的本发明化合物的含水量为约4.3重量％，这与本发明贝他斯汀锶盐二水合物的理论含水量即4.01％一致。
本发明的晶体贝他斯汀金属盐水合物的光学稳定性高于常规的贝他斯汀苯磺酸盐的光学稳定性。因此，本发明的晶体贝他斯汀金属盐水合物在长期储存稳定性方面优于常规的盐。
另外，当将本发明式(I)的晶体贝他斯汀金属盐水合物储存于极度高湿度条件下时，其含湿量基本不增加，因此它是非吸湿性的。相反，贝他斯汀的碱金属盐如贝他斯汀的锂盐、钠盐、钾盐、镁盐或钡盐；贝他斯汀的过渡金属盐如贝他斯汀的锌盐、铝盐、铋盐或铁盐；贝他斯汀的有机胺盐如贝他斯汀的铵盐、乙胺盐、二甲胺盐、三乙胺盐或N-甲基葡糖胺盐；以及贝他斯汀的氨基酸盐如贝他斯汀的精氨酸盐、赖氨酸盐或组氨酸盐，大多数作为非晶体形式获得，即使当它们作为晶体形式获得时，它们也是吸湿性的。例如，具有部分晶体结构的贝他斯汀的钠盐是高度吸湿性的，其XRPD图谱在2θ衍射角为6.2、6.8和31.6处显示峰，并在2θ为15.0至25.0之间显示宽峰(参见图5)；具有晶体结构的贝他斯汀的钾盐也是高度吸湿性的，其XRPD图谱在2θ衍射角为6.3、9.4、9.6、15.7、18.0、18.8、19.3、20.7、27.4和28.3处显示特征峰(参见图6)。
表1
  贝他斯汀盐中包含的金属   X-RPD图谱的衍射角(2θ)   吸湿性
  钠   6.2，6.8，9.4，15-25(宽峰)，31.6   吸湿性
  钾   6.3，9.4，15.7，18.8，27.4，28.3   吸湿性
  镁   未测定   吸湿性
  锌   11.0，22.2，24.7，28.2，32.9，33.5   吸湿性
  L-精氨酸   无定形   吸湿性
  L-赖氨酸   无定形   吸湿性
根据本发明，可以如下制备式(I)的晶体贝他斯汀金属盐水合物：(i)(a)在溶剂中用氢氧化钙或氢氧化锶处理贝他斯汀，或(b)使贝他斯汀与选自氢氧化钠、氢氧化钾、氨和有机胺的碱在溶剂中接触，获得相应的贝他斯汀盐，然后用反应性钙盐或锶盐处理所述贝他斯汀盐，(ii)诱导晶体从混合物中沉淀，和(iii)分离沉淀的晶体，其中在步骤(a)或(b)中使用的所述溶剂是水或水与至少一种选自甲醇、乙醇、2-丙醇、乙腈和丙酮的有机溶剂的混合物。
本发明方法中使用的溶剂基于1g贝他斯汀的用量为3～30ml，优选为5～15ml。当使用水与有机溶剂的混合物时，优选所述有机溶剂的量基于所述混合物的总体积不超过30体积％。
另外，反应步骤(i)在0℃至所述溶剂沸点、优选在10～50℃的温度下进行，沉淀步骤(ii)在-20～50℃、优选在0℃至室温的温度下进行。
优选在步骤(a)中使用的氢氧化钙或氢氧化锶的量基于1摩尔贝他斯汀在0.5～0.75当量的范围内。
另外，在步骤(b)中，优选所述碱的用量基于1摩尔贝他斯汀在1.0～1.4当量的范围内，所述反应性钙盐或锶盐的用量基于1摩尔所述碱在0.5～0.75当量的范围内。
合适的有机胺的例子为低级有机胺如甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺和三乙胺，所述反应性钙盐或锶盐的例子为钙或锶的卤化盐、硝酸盐、硫酸盐、乙酸盐、草酸盐或柠檬酸盐。
作为本发明方法的具体实施方案，可以如下制备贝他斯汀钙盐水合物：将氢氧化钠添加到贝他斯汀的水溶液中，获得包含贝他斯汀钠盐的溶液，向其中缓慢添加氯化钙溶液，搅拌，沉淀，并过滤沉淀的晶体。
可以按照与美国专利6307052公开的方法或其它方法相似的方式制备本发明方法中所用的贝他斯汀。
由此获得的式(I)的贝他斯汀金属盐水合物是具有至少99.5％的高光学纯度的非吸湿性晶体，因此它在光学稳定性方面优于常用的贝他斯汀苯磺酸盐。另外，由于掺入到药物组合物中的式(I)的贝他斯汀金属盐水合物可以在各种条件如高湿和高温条件下长期保持高光学纯度，所以本发明的贝他斯汀金属盐水合物具有提高储存稳定性的额外优势。
因此，本发明还提供了用于治疗或预防组胺介导的疾病或变应性疾病的药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的式(I)的晶体贝他斯汀金属盐水合物和药学可接受的载体。
本发明的药物组合物可用于治疗或预防变应性鼻炎、荨麻疹、搔痒症、鼻塞、皮炎或湿疹。
本发明的药物组合物可以通过各种途径，包括口服、经鼻、眼用、直肠和可注射的途径，优选通过口服途径给药。
对于口服给药，可以用药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂来调剂本发明的贝他斯汀金属盐水合物。合适的载体、稀释剂和赋形剂的例子为赋形剂如淀粉、糖和甘露醇；填料或填充剂(extending agents)如磷酸钙和二氧化硅衍生物；粘合剂如纤维素衍生物，包括羧甲基纤维素或羟丙基纤维素、明胶、藻酸盐和聚乙烯吡咯烷酮；润滑剂如滑石、硬脂酸镁或硬脂酸钙、氢化蓖麻油和固体聚乙二醇；崩解剂如聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和交联聚维醇；以及表面活性剂如聚山梨酯、十六醇和单硬脂酸甘油酯。另外，可以根据任何常规方法制备包含特定量的活性成分，并且包含或不含添加剂如所述载体、稀释剂或赋形剂的各种药物组合物(参见Remington′sPharmaceutical Science，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，19th Edition，1995)。
在优选的实施方案中，基于本发明用于口服给药的药物组合物的总重，所述组合物可以包含0.1～95重量％、优选1～70重量％的晶体贝他斯汀金属盐水合物作为活性成分。
式(I)的晶体贝他斯汀金属盐水合物用于哺乳动物包括人的典型每日剂量可以为约0.5～500mg/kg体重，优选为1～100mg/kg体重，并且可以作为每日单剂量或分剂量给药。
将参考实施例进一步详细描述本发明。然而，应该理解本发明不受具体实施例的限制。
光学纯度分析
为了测定贝他斯汀的光学纯度，在下列条件下进行手性HPLC并且使用方程1计算光学纯度。
<条件>
-检测器：紫外线分光光度计(检测波长：225nm)
-柱：YMC手性β-CDs(4.6×250mm，5μm)
-流动相：甲醇/乙酸铵缓冲溶液＝45/55(v/v，％)
-流速：0.8ml/min
方程1
光学纯度(％)＝Ps/(Ps+Pr)×100
其中
Ps为贝他斯汀的峰面积，并且
Pr为贝他斯汀的R-对映体的峰面积。
比较例1：贝他斯汀苯磺酸盐的制备
根据美国专利6307052公开的方法，将贝他斯汀(5.0g，12.9mmol)溶于250ml乙酸乙酯中，并向其中添加苯磺酸一水合物(2.0g，11.4mmol)，然后在减压下浓缩所得混合物。将残余物溶于250ml乙酸乙酯中并将溶液在冰箱中保持约1周，获得少量晶体。用刮刀(specula)刮取晶体，并将混合物再保存2天，诱导晶体进一步沉淀。通过过滤收集沉淀的晶体，并从50ml乙腈中重结晶，获得4.2g标题化合物(收率：68％)，为灰白色晶体粉末。
然后，将贝他斯汀(45.0g，120mmol)溶于450ml乙腈中，并向其中添加苯磺酸一水合物(16.1g，100mmol)，然后用上面获得的贝他斯汀苯磺酸盐接种所得混合物。将混合物在室温下搅拌12小时，并将形成的沉淀物过滤，获得33g标题化合物(收率：66％)。
m.p.：161～163℃(参考值：161.5℃)
含水量：0.4％(卡尔·费歇尔滴定仪)
光学纯度：99.9％
上述晶体粉末的X-射线粉末衍射分析结果在表2所列的2θ值处显示100×I/Io值为至少15％的峰。
表2
Figure G2008800107092D00071
Figure G2008800107092D00081
实施例1：贝他斯汀钙盐二水合物的制备
将贝他斯汀(40.0g，100mmol)溶于300ml水中，并向其中添加氢氧化钠(4.5g，110mmol)，然后将所得混合物在室温下搅拌30分钟。然后，将溶于100ml水中的氯化钙(7.3g，70mmol)缓慢添加到混合物中，搅拌12小时，并将形成的沉淀物过滤，获得35g标题化合物(收率：83％)，为白色晶体粉末。
含水量：4.3％(卡尔·费歇尔滴定仪，其二水合物的理论值：4.23％)
光学纯度：99.9％
m.p.：236～240℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6，ppm)：δ8.4(d，1H)，7.8(t，1H)，7.5(d，1H)，7.4(m，4H)，7.2(t，2H)，5.6(s，1H)，3.5(m，1H)，2.6(m，2H)，2.2(t，2H)，1.9(m，4H)，1.8(m，2H)，1.6(m，4H)。
IR(KBr，cm-1)：3338，2945，2825，1589，1562，1490，1471，1432，1412.9，1308，1116，1092，1061，1014，994，808，776，750。
上述晶体粉末的X-射线粉末衍射分析结果在表3所列的2θ值处显示100×I/Io值为至少15％的峰。
表3
Figure G2008800107092D00082
实施例2：贝他斯汀钙盐二水合物的制备
将贝他斯汀(8.5g，21.9mmol)溶于60ml水和15ml丙酮的混合物中，并向其中添加氢氧化钠(0.96g，24.0mmol)，然后将所得混合物在室温下搅拌30分钟。然后，将溶于25ml水中的氯化钙(1.6g，14.4mmol)缓慢添加到混合物中，获得悬浮液。将所述悬浮液搅拌12小时，并将形成的沉淀物过滤，获得7.9g标题化合物(收率：89％)，为白色晶体粉末。
含水量：4.6％(卡尔·费歇尔滴定仪)
光学纯度：99.9％
m.p.；235～239℃(分解)
实施例3：贝他斯汀钙盐二水合物的制备
将贝他斯汀(5.0g，12.9mmol)溶于35ml水和2.5ml甲醇的混合物中，并向其中添加氢氧化钠(0.56g，14.0mmol)，然后将所得混合物在室温下搅拌30分钟。然后，将溶于12.5ml水中的氯化钙(0.93g，8.4mmol)缓慢添加到混合物中，获得悬浮液。另外，将所述悬浮液搅拌12小时，并将形成的沉淀物过滤，获得4.1g标题化合物(收率：78％)，为白色晶体粉末。
水：4.5％(卡尔·费歇尔滴定仪)
光学纯度：99.9％
m.p.：235～239℃(分解)
实施例4：贝他斯汀钙盐二水合物的制备
将贝他斯汀(5.0g，12.9mmol)溶于35ml水和2.5ml甲醇的混合物中，并向其中添加氢氧化钙(0.56g，14.0mmol)，然后将所得混合物在室温下搅拌12小时。接下来，将形成的沉淀物过滤，获得4.1g标题化合物(收率：78％)，为白色晶体粉末。
含水量：4.5％(卡尔·费歇尔滴定仪，其二水合物的理论值：4.23％)
光学纯度：99.9％
m.p.：235～239℃(分解)
实施例5：贝他斯汀锶盐二水合物的制备
将贝他斯汀(15.0g，38.6mmol)溶于100ml水中，并向其中添加氢氧化钠(1.7g，42.5mmol)，然后将所得混合物在室温下搅拌30分钟。然后，将溶于50ml水中的氯化锶六水合物(3.36g，30.3mmol)缓慢添加到混合物中，获得悬浮液。另外，将所述悬浮液搅拌12小时，并将形成的沉淀物过滤，获得15g标题化合物(收率：90％)，为白色晶体粉末。
含水量：4.3％(卡尔·费歇尔滴定仪，其二水合物的理论值：4.01％)
光学纯度：99.9％
m.p.：240～245℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6，ppm)：δ8.4(d，1H)，7.8(t，1H)，7.5(d，1H)，7.4(m，4H)，7.2(t，2H)，5.6(s，1H)，3.3(brs，1H)，2.6(m，2H)，2.1(t，2H)，1.9(m，4H)，1.8(m，2H)，1.5(m，4H)
IR(KBr，cm-1)：3332，2946，2825，1589，1559，1490，1471，1412，1308，1114，1091，1014，994，807，775，751。
上述晶体粉末的X-射线粉末衍射分析结果在表4所列的2θ值处显示100×I/Io值为至少15％的峰。
表4
Figure G2008800107092D00101
Figure G2008800107092D00111
实施例6：贝他斯汀锶盐二水合物的制备
将贝他斯汀(5.0g，12.9mmol)溶于25ml水中，并将溶于25ml水中的氢氧化锶八水合物(1.89g，7.1mmol)缓慢添加到其中，然后将所得悬浮液在室温下搅拌12小时。然后，将形成的沉淀物过滤，获得4.8g标题化合物(收率：86％)，为白色晶体粉末。
含水量：4.2％(卡尔·费歇尔滴定仪，其二水合物的理论值：4.01％)
光学纯度：99.9％
m.p.：230～240℃(分解)
实验例1：严苛的储存条件对光学纯度的影响
将比较例1获得的贝他斯汀苯磺酸盐和实施例1获得的贝他斯汀钙盐水合物分别在敞口或密闭环境中，在60℃和75％相对湿度(R.H.)的条件下暴露4周。测定各贝他斯汀盐的光学纯度。结果示于表5。
表5
Figure G2008800107092D00112
如表5所示，常规的贝他斯汀磺酸盐的光学纯度在储存过程中明显下降，而本发明的贝他斯汀钙盐水合物的光学纯度保持不变。
实验例2：吸湿性试验
将比较例1获得的贝他斯汀苯磺酸盐和实施例1获得的贝他斯汀钙盐水合物分别在(i)25℃和75％ R.H.，(ii)40℃和75％ R.H.，以及(iii)40℃和90％ R.H.下保持15天，然后测定第1天、第3天、第7天和第15天的含水量。结果示于表6。
表6
Figure G2008800107092D00121
如表6所示，当储存于75％ R.H.时，未观察到任何一种贝他斯汀盐的含水量的明显变化。然而，在40℃和90％ R.H.，常规的贝他斯汀苯磺酸盐的含水量从0.4％升至2.5％，而本发明的贝他斯汀钙盐水合物的含水量增加的增量小于0.7％。因此，证实本发明的贝他斯汀钙盐水合物基本上是非吸湿性的。
实验例3：溶解度试验
使用pH 1.2和pH 6.8缓冲溶液分析比较例1获得的贝他斯汀苯磺酸盐和实施例1获得的贝他斯汀钙盐水合物的饱和溶解度。pH 1.2和pH 6.8缓冲溶液分别模拟胃液和肠液。结果示于表7。
表7
如表7所示，本发明的贝他斯汀钙盐水合物在pH 1.2的溶解度与贝他斯汀苯磺酸盐的溶解度相似，而在模拟负责吸收贝他斯汀的肠区域的液体的pH 6.8下，本发明的贝他斯汀钙盐水合物的溶解度比贝他斯汀苯磺酸盐的溶解度高出至少2倍。
因此，本发明的晶体贝他斯汀金属盐水合物是非吸湿性和光学稳定的，并且能够长期储存，而不会因光学纯度下降导致药用活性降低。因此，本发明的晶体贝他斯汀金属盐水合物可有效地作为用于治疗或预防组胺介导的疾病或变应性疾病的药物组合物的活性成分。

Claims (15)

1.式(I)的晶体贝他斯汀金属盐水合物，
式(I)
Figure A2008800107090002C1
其中M是钙或锶。
2.权利要求1的晶体贝他斯汀金属盐水合物，其中M是钙。
3.权利要求2的晶体贝他斯汀金属盐水合物，其X-射线粉末衍射图谱在衍射角(2θ±0.2)为12.3、14.2、14.7、15.1、16.5、17.0、18.7、19.1、20.6、22.8、23.8、24.2、25.5、28.6和31.8处显示100×I/Io值为至少15％的峰(I为各峰的强度；Io为最高峰的强度)。
4.权利要求1的晶体贝他斯汀金属盐水合物，其中M是锶。
5.权利要求4的晶体贝他斯汀金属盐水合物，其X-射线粉末衍射图谱在衍射角(2θ±0.2)为4.8、6.2、7.3、8.4、9.5、10.6、12.2、12.5、13.3、14.1、14.3、14.6、16.5、16.9、18.7、19.1、20.2、21.3、22.2、23.0、23.9、25.5、28.4、29.7和31.8处显示100×I/Io值为至少15％的峰。
6.制备权利要求1的晶体贝他斯汀金属盐水合物的方法，其包括：
(i)(a)在溶剂中使贝他斯汀与氢氧化钙或氢氧化锶反应，或(b)使贝他斯汀与选自氢氧化钠、氢氧化钾、氨和有机胺的碱在溶剂中接触，获得相应的贝他斯汀盐，然后使所述贝他斯汀盐与反应性钙盐或锶盐反应；
(ii)诱导晶体沉淀；和
(iii)回收沉淀的晶体，
其中在步骤(a)或(b)中使用的溶剂是水或水与至少一种选自甲醇、乙醇、2-丙醇、乙腈和丙酮的有机溶剂的混合物。
7.权利要求6的方法，其中在步骤(a)中使用的所述氢氧化钙或氢氧化锶的量基于所用贝他斯汀的摩尔量在0.5～0.75摩尔当量的范围内。
8.权利要求6的方法，其中在步骤(b)中使用的所述碱的量基于所用贝他斯汀的摩尔量在1.0～1.4摩尔当量的范围内。
9.权利要求6的方法，其中在步骤(b)中使用的所述反应性钙盐或锶盐的量基于所用碱的摩尔量在0.5～0.75摩尔当量的范围内。
10.用于治疗或预防组胺介导的疾病或变应性疾病的药物组合物，其包含作为活性成分的权利要求1的晶体贝他斯汀金属盐水合物和药学可接受的载体。
11.权利要求10的药物组合物，其中所述疾病为变应性鼻炎、荨麻疹、搔痒症、鼻塞、皮炎或湿疹。
12.权利要求10的药物组合物，其为选自口服、经鼻和眼用剂型中的一种。
13.权利要求12的药物组合物，其为口服剂型。
14.权利要求13的药物组合物，其中基于所述组合物的总重，所述晶体贝他斯汀金属盐水合物以0.1～95重量％的量存在。
15.权利要求14的药物组合物，其中基于所述组合物的总重，所述晶体贝他斯汀金属盐水合物以1～70重量％的量存在。
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