WO2006087404A1 - Cristalización tras dejar enfriaratorv ast atina calcica amorfa estabilizada y procedimiento para su obtención - Google Patents

Cristalización tras dejar enfriaratorv ast atina calcica amorfa estabilizada y procedimiento para su obtención Download PDF

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WO2006087404A1
WO2006087404A1 PCT/ES2006/000071 ES2006000071W WO2006087404A1 WO 2006087404 A1 WO2006087404 A1 WO 2006087404A1 ES 2006000071 W ES2006000071 W ES 2006000071W WO 2006087404 A1 WO2006087404 A1 WO 2006087404A1
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amorphous
stabilized
water
atorvastatin calcium
atorvastatin
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PCT/ES2006/000071
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Inventor
Montserrat FAJA GENOVÉS
Jaume Vilarrasa Llorens
Ramón ASENSIO DOMINGUEZ
Fernando Garcia Chapinal
Mª Carmen CRUZADO RODRÍGUEZ
Original Assignee
Ercros Industrial, S.A.
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to a new stable form of amorphous calcium atorvastatin, as well as to a process for obtaining said compound.
  • the object of the invention is, therefore, to provide a new stable form of amorphous calcium atorvastatin, and a method for obtaining it simple and fast, easily reproducible on an industrial scale, thus achieving a high quality final product.
  • the present invention falls within the chemical sector, and more specifically within the scope of the pharmaceutical industry.
  • Atorvastatin which is chemically known as (3R, 5R) - 7 - [3-phenyl-4- (phenylamino) carbonyl-2- (4-fluorophenyl) -5- (l-methylethyl)] pii ⁇ ol- l-il-3,5-dihydiOxyheptanoic, is mainly used as an anti-hypercholesterolemic agent, in the form of calcium salt, as described, for example in The Merck Index, 13 th Edition (2001), Merck & Co., Whitehouse Station , NJ, p. 148 (compd. No. 868).
  • Calcium atorvastatin can also be obtained in amorphous form and its corresponding hydrates.
  • amorphous atorvastatin and hydrates are described.
  • Obtaining said amorphous form is produced by dissolving the crystalline form I in a non-hydroxylic solvent and subsequent removal of the solvent under vacuum and at high temperatures, essential for obtaining the amorphous form.
  • the solvents used in the process are preferably tetrahydrofuran and toluene. None is said about the stability of the amorphous form nor is data provided on the degree of hydration of the compound.
  • a method for preparing amorphous calcium atorvastatin and hydrates from said crystalline form I is also described in US Patent 6528660.
  • the process comprises dissolving form I in a non-hydroxylic solvent, preferably tetrahydrofuran, and subsequent addition of a hydrocarbon.
  • a non-hydroxylic solvent preferably tetrahydrofuran
  • Apolar to choose between hexane, cyclohexane and heptane.
  • the amorphous form is subsequently isolated by filtration. Nor is anything said about the stability and hydration of the product.
  • atorvastatin is isolated by filtration from a solution of atorvastatin in a mixture composed of a polar or chlorinated solvent, preferably methanol, ethanol or acetone, and an aliphatic or ether type solvent, preferably diethyl ether.
  • a polar or chlorinated solvent preferably methanol, ethanol or acetone
  • an aliphatic or ether type solvent preferably diethyl ether.
  • the previous solution is another solvent also not hydroxylic, preferably diisopropyl ether. As in previous patents, no stability data or degree of hydration of the product hydrates are provided.
  • amorphous calcium atorvastatin is obtained by a process consisting of dissolving crystalline form I or a mixture of crystalline and amorphous calcium atorvastatin in an aliphatic and acyclic ketone solvent, preferably acetone, butanone and pentanone, filtering the solution and remove the solvent at 40-50 ° C under vacuum.
  • the method consists in dissolving calcium atorvastatin in a solvent miscible with water, preferably tetrahydrofuran, N, N-dimethylacetamide and dimethyl sulfoxide and gradually adding this solution to water. Calcium atorvastatin Amorphous is subsequently isolated by filtration and dried under vacuum.
  • Atorvastatin calcium is a substance slightly soluble in water, whose crystalline forms are, in general, less soluble than its amorphous form, which can cause bioavailability problems.
  • the amorphous form of calcium atorvastatin often presents stability and manipulation problems, since it tends to capture water molecules easily.
  • such hydrated amorphous forms they have variable values of water content, which makes their preparation present reproducibility problems.
  • an amorphous form of stabilized calcium atorvastatin is provided, containing between 7.0% and a
  • the stabilized amorphous calcium atorvastatin can also be defined by its characteristics as a non-hygroscopic product.
  • said calcium atorvastatin does not absorb water when a sample thereof is maintained under various conditions of relative humidity and temperature.
  • a relative humidity of between 55% and 65% at room temperature for example of 25 ° C
  • a relative humidity of between 70% and 80% at elevated temperature for example of about 40 ° C
  • the variations in the weight percentage of water by weight are minimal, thus keeping its water content practically constant.
  • the amorphous calcium atorvastatin obtained according to the present invention is also characterized by being stable under normal conditions of relative humidity, normal conditions being understood as relative humidity of between 55% and 65%, and at room temperature, for at least 90 days.
  • amorphous calcium atorvastatin proposed by the invention is characterized by its stability in humid conditions of relative humidity, wet conditions being understood as a relative humidity of between 70% and 80%, and with a relatively high temperature, including preferably between 35 ° C and 45 ° C, for a period of at least 90 days.
  • the stabilized amorphous calcium atorvastatin, according to the present invention does not contain degradation products in its composition, after subjecting a sample thereof to the conditions of relative humidity and temperatures indicated above. The analyzes carried out subsequently by HPLC chromatographic techniques showed that the richness at the beginning and end of these stability tests is substantially the same.
  • Calcium atorvastatin according to the present invention is also characterized by having a moisture or moisture content between 4.0% and 6.0% by weight of water.
  • Calcium atorvastatin according to the present invention is also characterized by having a water content of crystallization between 3.0% and 5.0% by weight of water.
  • a method of obtaining calcium atorvastatin in stabilized amorphous form is provided, containing between 7.0% and 9.5% by weight of water.
  • Said method of obtaining comprises a first stage of dissolving any form of atorvastatin calcium in a low molecular weight alcohol of between 1 and 4 carbon atoms, preferably methanol, ethanol and 1-butanol, and hot, preferably between 60 ° C and the boiling point of alcohol.
  • a low molecular weight alcohol of between 1 and 4 carbon atoms, preferably methanol, ethanol and 1-butanol, and hot, preferably between 60 ° C and the boiling point of alcohol.
  • the mixture is kept under stirring at this temperature until the total dissolution of the calcium atorvastatin is achieved.
  • the term "any form of atorvastatin calcium” includes crystalline and amorphous forms of the product.
  • the Addition is carried out slowly and preferably at a temperature between 40 ° C and 60 ° C.
  • the crystallization mixture thus obtained must contain between one and three volurries of water per volume of alcohol.
  • the next stage of the process consists in isolating the said crystallization mixture by filtration. After allowing the mixture to cool to a preferred temperature of between 20 ° C and 30 ° C, it is kept under stirring for 30 to 90 minutes, filtered and washed with water at room temperature.
  • the solid obtained is dried with the collaboration of a vacuum oven, maintaining a constant vacuum of 0.1 Torr, at a temperature between 30 ° C and 50 ° C 5 for a period of time between 5 and 10 hours.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition, which contains stabilized amorphous calcium atorvastatin, according to the present invention, in association with at least one suitable pharmaceutical excipient.
  • the pharmaceutical composition obtained in accordance with the present invention may contain the same concentrations of active ingredient and may be used for the same indications and doses as the known pharmaceutical composition containing atorvastatin calcium trihydrate, currently on the market.
  • Figure 1 Stability curve performed, for a temperature of 40 ° C and a relative humidity of 75%, on a sample of amorphous calcium atorvastatin obtained according to an example of practical embodiment of the invention.
  • Figure 3 X-ray powder diffraction spectrum, made on another sample of amorphous calcium atorvastatin obtained according to an example of practical embodiment of the invention.
  • Figure 4. Thermogravimetric analysis (GAD), performed on a sample of amorphous calcium atorvastatin obtained according to an example of practical embodiment of the invention.
  • Figure 5. Thermal analysis by differential scanning calorimetry (DSC), performed on another sample of amorphous calcium atorvastatin obtained according to another example of practical embodiment of the invention.
  • Example 1 Obtaining stabilized amorphous atorvastatin calcium.
  • a suspension of 5.0 g of raw amorphous atorvastatin and 100 ml of ethanol is prepared. The resulting mixture is stirred and heated at reflux for
  • Example 2 Obtaining stabilized amorphous atorvastatin calcium.
  • a suspension formed by 5.0 g of crystalline atorvastatin I (obtained according to the procedure of WO 9703959) is prepared and
  • the different amorphous atorvastatin calcium samples are subjected to stability tests under conditions of relative humidity of 75% at a temperature of 40 ° C, and under conditions of relative humidity of 60% at a temperature of 25 ° C.
  • the content is determined in water in measurements made in times of 0, 15, 30, 60 and 90 days. Said water content is determined by the Karl Fischer method.
  • thermogravimetic analyzes were performed on several samples of amorphous calcium atorvastatin obtained according to the present invention. Water loss was determined by heating the samples to a temperature of 210 ° C and a speed of 10 ° C / min. The results are reflected in the graph represented in Figure 4.
  • the analyzes reflect a sudden loss of weight that varies between 4.0% and 6.0% when the samples are heated to a temperature between 60 ° C and 80 ° C. At a point in this range an inflection occurs. of the curve, observing from this point another less pronounced weight loss that varies between 3.0% and 5.0% when the samples are heated to a temperature between 180 ° C and 190 ° C. At a point included in This interval produces a new inflection of the curve, observing a much more abrupt weight loss, which may be due to degradation or decomposition of the product.
  • thermogravimetric analyzes were performed by differential scanning calorimetry (DSC), on the previous samples of amorphous calcium atorvastine, the results can be seen in the graph represented in Figure 5.
  • a heating rate of 10 ° C / min was used over a temperature range of 30 ° C - 250 ° C.
  • the analyzes show a wide endothermic band between 40 ° C 3 '130 ° C centered at a temperature between 60 ° C and 80 ° C, corresponding to energy changes associated with the loss of wetting water and an endothermic peak between 155 ° C and 165 ° C, corresponding to the loss of water of crystallization. From 190 ° C - 200 ° C another broadband is observed, which may be related to energy changes associated with decomposition processes or product degradation.

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Abstract

Producto adecuado para uso farmacéutico, que consiste en una forma amorfa de atorvastatina calcica estabilizada, que contiene entre un 7,0% y un 9,5% en peso de agua, que se mantiene prácticamente bajo cualquier condición de humedad relativa y temperatura, cuyo procedimiento de obtención es sencillo, económico, reproducible y de fácil escalado industrial, que comprende la disolución de cualquier forma de atorvastatina calcica en un alcohol de bajo peso molecular en caliente, la adición de agua sobre la disolución anterior, el aislamiento por filtración a partir de la mezcla de cristalización y el secado a vacío, de manera que este procedimiento permite obtener una forma no higroscópica, estable y manejable de atorvastatina calcica amorfa estabilizada.

Description

ATORVASTATINA CALCICA AMORFA ESTABILIZADA Y PROCEDIMIENTO PARA SU OBTENCIÓN
D E S C R I P C I Ó N
OBJETO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a una nueva forma estable de atorvastatina calcica amorfa, así como a un proceso para la obtención de dicho compuesto.
El objeto de la invención es, por tanto, proporcionar una nueva forma estable de atorvastatina calcica amorfa, y un procedimiento para su obtención sencillo y rápido, de fácil reproducibilidad a escala industrial, lográndose de esta forma un producto final de alta calidad.
La presente invención se encuadra dentro del sector químico, y más concretamente dentro del ámbito de la industria farmacéutica.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La atorvastatina, que es conocida químicamente con el nombre de ácido (3R,5R) - 7 - [3-fenil-4-(fenilamino)carbonil-2-(4-fluorofenil)-5-(l- metiletil)]piiτol-l-il-3,5-dihidiOxiheptanoico, se utiliza principalmente como agente antihipercolesterémico, en forma de sal de calcio, tal como se describe, por ejemplo en The Merck Index, 13th Edition (2001), Merck & Co., Whitehouse Station, NJ, p. 148 (compd. no. 868).
La atorvastatina calcica, que actualmente se comercializa en forma de trihidrato, con el nombre de LIPITOR5 fue obtenida por primera vez en forma cristalina, denominada forma III, en la solicitud de patente WO97/03958 (EP 0848704).
Además, han sido obtenidas otras formas cristalinas del producto, describiéndose su preparación en las patentes: EP 0848705 (formas I, II, IV e hidratos), WO 0136384 (forma V e hidratos), US 6600051 (forma trihidrato cristalino), US 6605636 ( forma VII e hidratos), WO 02043732 (formas VI, VII, IX, X, XI, XII e hidratos), WO 02057229 (forma V), WO 02051804 (formas X, A, B l, B2, C, D y E), US 6605729 (formas V, VI, VII, VIII, IX,
X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX e hidratos), WO 03011826 (formas VI, VII e hidratos), WO 03050085 (formas Fa y Je), WO 03070702 ( formas IXa, XIV, XVII y IX).
La atorvastatina calcica también puede ser obtenida en forma amorfa y sus hidratos correspondientes. Así, en la patente US 6274740, se describe la obtención de atorvastatina amorfa e hidratos. La obtención de dicha forma amorfa se produce por disolución de la forma cristalina I en un disolvente no hidroxílico y posterior eliminación del disolvente a vacío y a altas temperaturas, imprescindibles para obtener la forma amorfa. Los disolventes empleados en el proceso preferentemente son tetrahidrofurano y tolueno. No se comenta nada acerca de la estabilidad de la forma amorfa ni se aportan datos del grado de hidratación del compuesto.
En la patente US 6528660 también se describe un procedimiento para preparar atorvastatina calcica amorfa e hidratos a partir de la citada forma cristalina I. El proceso comprende la disolución de la forma I en un disolvente no hidroxílico, preferentemente tetrahidrofurano, y posterior adición de un hidrocarburo apolar, a elegir entre hexano, ciclohexano y heptano. La forma amorfa se aisla posteriormente por filtración. Tampoco se comenta nada acerca de la estabilidad e hidratación del producto. En otra patente, concretamente en la US 6646133 se describe la preparación de atorvastatina amorfa por recristalización de atorvastatina calcica amorfa cruda, que comprende la disolución en un alcohol o mezcla de alcoholes en caliente y aislamiento de la forma amorfa, que precipita tras su enfriamiento.
En la patente US 6613916, la forma amorfa de atorvastatina se aisla por filtración a partir de una disolución de atorvastatina en una mezcla compuesta por un disolvente polar o clorado, preferentemente metanol, etanol o acetona, y un disolvente alifático o de tipo éter, preferentemente éter dietílico.
En la patente WO 02057228 se describe otro procedimiento para la preparación de atorvastatina calcica amorfa e hidratos siguiendo un proceso que consiste en disoh'er una mezcla de atorvastatina calcica heterogénea en un disolvente no hidroxílico, preferentemente tetrahidrofurano, y añadir sobre
Ia disolución anterior otro disolvente también no hidroxílico, preferentemente éter diisopropílico. Como en patentes anteriores, no se aportan datos de estabilidad ni grado de hidratación de los hidratos del producto.
En la patente WO 03099785, la atorvastatina calcica amorfa se obtiene mediante un proceso que consiste en disolver la forma cristalina I o una mezcla de atorvastatina calcica cristalina y amorfa en un disolvente de tipo cetona alifática y acíclica, preferentemente acetona, butanona y pentanona, filtrar la disolución y eliminar el disolvente a 40 - 50° C a vacío.
En otra patente, concretamente en la WO 03093233, el método consiste en disolver atorvastatina calcica en un disolvente miscible con agua, preferentemente tetrahidrofurano, N,N-dimetilacetamida y dimetil sulfóxido y añadir gradualmente esta disolución sobre agua. La atorvastatina calcica amorfa se aisla posteriormente por filtración y se seca a vacío.
Algunos de los procedimientos de obtención de atorvastatina calcica amorfa descritos en las patentes anteriores presentan problemas de reproducibilidad, ya que es habitual la obtención de mezclas de la forma amorfa y formas cristalinas, por lo que se ha hecho necesario desarrollar métodos de obtención a partir de formas cristalinas.
Además, algunos de los citados procedimientos de obtención de atorvastatina calcica amorfa descritos, emplean disolventes que posteriormente son difíciles de eliminar por sus elevados puntos de ebullición, tales como tolueno o dimetil sulfóxido, que requieren condiciones de secado a vacío empleando para ello altas temperaturas. En otros procedimientos se emplean disolventes de tipo éter, que son altamente inflamables, tales como el éter dietílico o éter diisopropílico.
Es bien conocido en el estado de la técnica en el que se encuadra la invención, que las formas cristalinas de las sustancias farmacéuticas exhiben diferentes características de disolución y biodisponibilidad, si son comparadas con las correspondientes formas amorfas. Mientras que las formas cristalinas de una sustancia con una estructura bien definida y estable, son en muchos casos apropiadas para su uso en una formulación farmacéutica, en otros casos pueden dar problemas de solubilidad en agua, y, por lo tanto, de biodisponibilidad en el organismo.
La atorvastatina calcica es una sustancia ligeramente soluble en agua, cuyas formas cristalinas son, en general, menos solubles que su forma amorfa, lo cual puede causar problemas de biodisponibilidad. Sin embargo, se ha descubierto que la forma amorfa de atorvastatina calcica presenta, a menudo, problemas de estabilidad y manipulación, ya que tiende a captar moléculas de agua con facilidad. Además, tales formas amorfas hidratadas presentan valores variables de contenido en agua, lo cual hace que su preparación presente problemas de reproducibilidad.
Este carácter higroscópico de la forma amorfa y de sus hidratos hace que el producto evolucione con el tiempo. Por todo lo anteriormente expuesto, existe la necesidad de disponer de una forma no higroscópica de atorvastatina calcica amorfa, cuyo peso y contenido en agua se mantengan estables a lo largo de todo el proceso galénico, así como de un procedimiento de obtención sencillo y reproducible a escala industrial.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La atorvastatina calcica amorfa estabilizada y el procedimiento para su obtención que la invención propone, resuelve de forma plenamente satisfactoria la problemática anteriormente expuesta, en los diferentes aspectos comentados.
En un aspecto de la presente invención se proporciona una forma amorfa de atorvastatina calcica estabilizada, que contiene entre un 7,0 % y un
9,5 % en peso de agua. Dicha atorvastatina calcica amorfa estabilizada con este contenido en agua, es en adelante designada como "atorvastatina calcica de acuerdo con la presente invención".
Hasta la fecha, no se disponía de una forma amorfa de atorvastatina calcica, que tuviera un porcentaje definido de agua. Al contrario, es conocido que la atorvastatina calcica amorfa es un producto higroscópico. Por ello, apenas existen referencias en la literatura química acerca de su composición en cuanto a los porcentajes relativos de atorvastatina calcica y de agua, sino que genéricamente, se les llama "hidratos de forma amorfa", sin aportar datos acerca de su contenido acuoso. Sin embargo, se ha descubierto que la atorvastatina calcica amorfa puede ser obtenida con un contenido determinado de agua, que se mantiene constante con el tiempo. Esta forma amorfa estable es, por tanto, una forma no higroscópica, que confiere al producto unas mejores condiciones de manejabilidad que las formas amorfas higroscópicas conocidas.
La atorvastatina calcica amorfa estabilizada, de acuerdo con la presente invención, también puede definirse por sus características como producto no higroscópico. En la práctica, dicha atorvastatina calcica no absorbe agua cuando se mantiene una muestra de la misma bajo diversas condiciones de humedad relativa y temperatura. Así, por ejemplo, cuando el producto se somete a una humedad relativa de entre 55% y 65% a temperatura ambiente, por ejemplo de 25° C, o cuando se somete a una humedad relativa de entre 70% y 80% a temperatura elevada, por ejemplo de unos 40° C, durante varias semanas, las variaciones en el porcentaje en peso de agua en peso son mínimas, manteniéndose, por tanto, prácticamente constante su contenido en agua.
La atorvastatina calcica amorfa obtenida según la presente invención, se caracteriza también por ser estable en condiciones normales de humedad relativa, entendiendo por condiciones normales una humedad relativa de entre el 55% y el 65%, y a temperatura ambiente, durante al menos 90 días.
Del mismo modo, la atorvastatina calcica amorfa que la invención propone, se caracterizada por su estabilidad en condiciones húmedas de humedad relativa, entendiendo por condiciones húmedas una humedad relativa de entre el 70% y el 80%, y con una temperatura relativamente alta, comprendida preferentemente entre 35° C y 45° C, durante un periodo de tiempo de al menos 90 días. La atorvastatina calcica amorfa estabilizada, de acuerdo con la presente invención no contiene en su composición productos de degradación, después de someter una muestra de la misma a las condiciones de humedad relativa y temperaturas anteriormente indicadas. Los análisis realizados posteriormente mediante técnicas cromatográficas de HPLC mostraron que la riqueza al inicio y final de estas pruebas de estabilidad es sustancialmente Ia misma.
La atorvastatina calcica de acuerdo con la presente invención se caracteriza también, por presentar un contenido en agua de humectación o de humedad comprendido entre un 4,0% y un 6,0% en peso de agua.
La atorvastatina calcica de acuerdo con la presente invención se caracteriza también por presentar un contenido en agua de cristalización comprendido entre un 3,0% y un 5,0% en peso de agua.
En otro aspecto de la invención, se proporciona un procedimiento de obtención de atorvastatina calcica en forma amorfa estabilizada, que contiene entre un 7,0% y un 9,5% en peso de agua.
Dicho procedimiento de obtención comprende una primera etapa de disolución de cualquier forma de atorvastatina calcica en un alcohol de bajo peso molecular de entre 1 y 4 átomos de carbono, preferentemente metanol, etanol y 1-butanol, y en caliente, preferentemente entre 60° C y el punto de ebullición del alcohol. Se mantiene la mezcla en agitación a esta temperatura hasta lograr la total disolución de la atorvastatina calcica. Bajo la expresión "cualquier forma de atorvastatina calcica" se incluyen formas cristalinas y amorfa del producto.
A continuación se adiciona agua sobre la disolución anterior. La adición se lleva a cabo lentamente y, preferentemente, a una temperatura comprendida entre 40° C y 60° C. La mezcla de cristalización así obtenida ha de contener entre uno y tres volúrrienes de agua por cada volumen de alcohol.
La siguiente etapa del procedimiento consiste en aislar mediante filtración la citada mezcla de cristalización. Tras dejar enfriar la mezcla hasta una temperatura preferente de entre 20° C y 30° C, se mantiene en agitación entre 30 y 90 minutos, se filtra y se lava con agua a temperatura ambiente.
Finalmente se procede a su secado por medio de vacío. El sólido obtenido se seca con la colaboración de una estufa de vacío, manteniendo un vacío constante de 0,1 Torr, a una temperatura comprendida entre 30° C y 50° C5 durante un periodo de tiempo comprendido entre 5 y 10 horas.
La presente invención también proporciona una composición farmacéutica, que contiene atorvastatina calcica amorfa estabilizada, de acuerdo con la presente invención, en asociación con al menos un excipiente farmacéutico adecuado.
La composición farmacéutica obtenida de acuerdo con la presente invención puede contener las mismas concentraciones de principio activo y puede ser usada para las mismas indicaciones y dosis que la composición farmacéutica conocida que contiene atorvastatina calcica trihidrato, actualmente en el mercado.
Las principales ventajas que ofrece la presente invención, en relación al estado de la técnica son que: (a) se genera una forma amorfa de atorvastatina calcica no higroscópica, estabilizada con un solvente inocuo como el agua y manejable, adecuada para la industria farmacéutica; (b) el procedimiento de obtención que se describe es sencillo y fácilmente aplicable y reproducible a escala industrial; (c) se emplean disolventes económicos y no tóxicos, lo que, desde el punto de vista medioambiental, supone una ventaja añadida.
DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
Para complementar la descripción que se está realizando y con objeto de ayudar a una mejor comprensión de las características de la invención, de acuerdo con un ejemplo preferente de realización práctica de la misma, se acompaña como parte integrante de dicha descripción, un conjunto de figuras, en donde con carácter ilustrativo y no limitativo, se ha representado lo siguiente:
La figura 1.- Curva de estabilidad realizada, para unas condiciones de temperatura de 40° C y una humedad relativa del 75%, sobre una muestra de atorvastatina calcica amorfa obtenida según un ejemplo de realización práctica de la invención.
La figura 2.- Curva de estabilidad realizada esta vez en unas condiciones de 25° C y una humedad relativa del 60%, sobre una muestra de atorvastatina calcica amorfa obtenida según un ejemplo de realización de la invención.
La figura 3.- Espectro de difracción de Rayos X de polvo, realizado sobre otra muestra de atorvastatina calcica amorfa obtenida según un ejemplo de realización práctica de la invención.
La figura 4.- Análisis termogravimétrico (TAG), realizado sobre una muestra de atorvastatina calcica amorfa obtenida según un ejemplo de realización práctica de la invención. La figura 5.- Análisis térmico por calorimetría diferencial de barrido (DSC), realizado sobre otra muestra de atorvastatina calcica amorfa obtenida según otro ejemplo de realización práctica de la invención.
EJEMPLOS DE REALIZACIÓN DE LA INVENCIÓN
Los ejemplos que se describen a continuación, ilustran las realizaciones preferentes de la presente invención y no pretenden en absoluto con ello limitar el alcance de protección de la misma.
Ejemplo 1: Obtención de atorvastatina calcica amorfa estabilizada.
Se prepara una suspensión de 5,0 g de atorvastatina amorfa cruda y 100 mi de etanol. La mezcla resultante se agita y se calienta a reflujo durante
30 minutos. Después se filtra la mezcla sobre un lecho de celite y se destila parcialmente hasta obtener un concentrado viscoso. A continuación se baja la temperatura hasta 50° C y se añaden 30 mi de agua lentamente sobre el concentrado. Finalizada la adición de agua, se deja enfriar la mezcla hasta 20° C y se mantiene la agitación durante una hora a esta temperatura. La suspensión resultante se filtra y el sólido aislado se lava con abundante agua a temperatura ambiente. El sólido húmedo se seca en estufa de vacío a 40° C durante 10 horas. Se obtienen de este modo 4,1 g de atorvastatina calcica amorfa estabilizada. Porcentaje en agua según el método de Karl Fisher (KF): 8,5 ± 2%. Riqueza por HPLC: 98, 1 %.
Ejemplo 2: Obtención de atorvastatina calcica amorfa estabilizada.
Se prepara una suspensión formada por 5,0 g de atorvastatina cristalina I (obtenida según el procedimiento de la patente WO 9703959) y
100 mi de etanol. La mezcla resultante se lleva a reflujo y se mantiene con agitación a esta temperatura durante 30 minutos. Pasado este tiempo, se enfría la mezcla hasta 40° C y se filtra sobre un lecho de celite. El volumen de filtrado se reduce hasta 25 mi mediante un proceso de destilación. Sobre el concentrado a una temperatura de aproximadamente 50° C, se añaden lentamente 50 mi de agua. Finalizada la adición, se deja enfriar la mezcla hasta 20° C y se mantiene la agitación durante una hora a esta temperatura. La suspensión resultante se filtra y el sólido aislado se lava con abundante agua a temperatura ambiente. El sólido húmedo se seca en estufa de vacío a 40° C durante 10 horas. Se obtienen 4,2 g de atorvastatina calcica amorfa estabilizada. (KF: 8,4 ± 0,2%; HPLC: 98,2%).
Estabilidad y ejemplos comparativos.
Se toman diversas muestras de atorvastatina calcica amorfa preparadas mediante procedimientos ya conocidos en la bibliografía química, que denominamos "formas amorfas conocidas" (en la Tablas que siguen, para simplificar, se ha elegido una de ellas como representativa, en concreto la preparada según el protocolo de Ia patente de Warner-Lambert, US6274740), y se comparan con la preparada según el procedimiento de la presente invención, que llamamos "muestra amorfa estabilizada".
Se someten las distintas muestras de atorvastatina calcica amorfa a pruebas de estabilidad en condiciones de humedad relativa del 75% a una temperatura de 40° C, y en condiciones de humedad relativa del 60% a una temperatura de 25° C. Se determina el contenido en agua en mediciones realizadas en tiempos de 0, 15, 30, 60 y 90 días. Dicho contenido en agua se determina mediante el método de Karl Fischer.
Los resultados obtenidos se representan en las Tablas siguientes. Concretamente en la Tabla 1 se indica la evolución del contenido en agua a una humedad relativa del 75% y a 40° C, y en la Tabla 2 aparecen los datos para una humedad relativa del 60% y 25° C. Los resultados que se muestran en las Tablas son el promedio de tres medidas experimentales.
Figure imgf000013_0001
Tabla 1
Figure imgf000013_0002
Tabla 2
Alternativamente, se realizaron análisis termogravimétiϊcos (TGA) sobre varias muestras de atorvastatina calcica amorfa obtenidas según la presente invención. La pérdida de agua se determinó calentando las muestras hasta una temperatura de 210° C y a una velocidad de 10 °C/min, los resultados se ven reflejados en la gráfica representada en la figura 4.
Los análisis reflejan una pérdida brusca de peso que varía entre un 4,0% y un 6,0% cuando las muestras se calientan hasta una temperatura entre 60° C y 80° C. En un punto comprendido en este intervalo se produce una inflexión de la curva, observándose desde este punto otra pérdida de peso menos acusada que varía entre un 3,0% y un 5,0% cuando las muestras se calientan hasta una temperatura entre 180° C y 190° C. En un punto comprendido en este intervalo se produce una nueva inflexión de la curva, observándose una pérdida de peso mucho más brusca, que puede ser debido a la degradación o descomposición del producto.
Para confirmar los resultados obtenidos en los análisis termogravimétricos, se realizaron análisis térmicos por calorimetría diferencial de barrido (DSC), sobre las muestras anteriores de atorvastina calcica amorfa, los resultados se pueden apreciar en la gráfica representada en la figura 5.
Se empleó una velocidad de calentamiento de 10 °C/min sobre un rango de temperaturas de 30° C - 250° C. Los análisis muestran una banda endotérmica ancha entre 40° C 3' 130° C centrada a una temperatura entre 60° C y 80° C, correspondiente a cambios energéticos asociados a la pérdida de agua de humectación y un pico endotérmico entre 155° C y 165° C, correspondiente a la pérdida de agua de cristalización. A partir de 190° C - 200° C se observa otra banda ancha, que puede estar relacionada con cambios energéticos asociados a procesos de descomposición o degradación del producto.

Claims

R E I V I N D I C A C I O N E S
Ia.- Atorvastatina calcica amorfa estabilizada, caracterizada por que es un producto no higroscópico que presenta un contenido en agua comprendido entre un 7,0 % y un 9.5% en peso que se mantiene estable cuando se somete al compuesto a una humedad relativa entre el 55% y el 65% a temperatura ambiente, y/o entre el 70% y el 80% a temperaturas por encima de la temperatura ambiente, durante al menos 90 días
2a.- Atorvastatina calcica amorfa estabilizada, según reivindicación
Ia, caracterizada por que presenta un contenido en agua de humectación o de humedad comprendido entre un 4,0% y un 6,0% en peso.
3a.- Atorvastatina calcica amorfa estabilizada, según reivindicaciones anteriores, caracterizada por que presenta un contenido en agua de cristalización comprendido entre un 3,0% y un 5,0% en peso de agua.
4a.- Composición farmacéutica amorfa que comprende atovastatina calcica estabilizada, según reivindicaciones anteriores, junto con, al menos, un excipiente farmacéutico adecuado.
5a.- Procedimiento para la obtención de atorvastatina calcica amorfa estabilizada, de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que comprende las siguientes etapas:
a) disolución en caliente de cualquier forma de atorvastatina calcica en un alcohol de bajo peso molecular de entre 1 y 4 átomos de carbono; b) adición lenta de agua sobre la disolución anterior; c) aislamiento por filtración de la mezcla de cristalización tras dejar enfriar la mezcla hasta una temperatura preferente de entre 20° C y 30° C, manteniendo en agitación entre 30 y 90 minutos; y d) secado a vacío en estufa.
6a.- Procedimiento para la obtención de atorvastatina calcica amorfa estabilizada, según reivindicación 7a, caracterizado por que el alcohol de bajo peso molecular se selecciona entre metanol, etanol y 1-butanol.
T - Procedimiento para la obtención de atorvastatina calcica amorfa estabilizada, según reivindicación 7a, caracterizado por que la primera etapa se lleva a cabo en caliente, preferentemente a una temperatura comprendida entre 60° C y el punto de ebullición del alcohol empleado.
8a.- Procedimiento para la obtención de atorvastatina calcica amorfa estabilizada, según reivindicación 7a, caracterizado por que la etapa de adición de agua se realiza preferentemente a una temperatura comprendida entre 40° C y 60° C.
9a.- Procedimiento para la obtención de atorvastatina calcica amorfa estabilizada, según reivindicación 7a, caracterizado por que la mezcla de cristalización contiene entre uno y tres volúmenes de agua por cada volumen de alcohol.
10a.- Procedimiento para la obtención de atorvastatina calcica amorfa estabilizada, según reivindicación 7a, caracterizado por que la etapa de secado a vacío se realiza con la colaboración de una estufa de vacío, manteniendo un vacío constante de 0,1 Ton", a una temperatura de entre 30° C y 50° C.
i r.- Procedimiento para la obtención de atorvastatina calcica amorfa estabilizada, según reivindicación 7a, caracterizado por que el tiempo de secado a vacío está comprendido entre 5 y 10 horas.
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