ES2263370A1 - Atorvastatina calcica amorfa estabilizada y procedimiento para su obtencion. - Google Patents
Atorvastatina calcica amorfa estabilizada y procedimiento para su obtencion.Info
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Abstract
Atorvastatina cálcica amorfa estabilizada y
procedimiento para su obtención.
Se trata de un producto adecuado para uso
farmacéutico, que consiste en una forma amorfa de atorvastatina
cálcica estabilizada, que contiene entre un 7% y un 9,5% en peso de
agua, que se mantiene prácticamente bajo cualquier condición de
humedad relativa y temperatura, cuyo procedimiento de obtención es
sencillo, económico, reproducible y de fácil escalado industrial,
que comprende la disolución de cualquier forma de atorvastatina
cálcica en un alcohol de bajo peso molecular en caliente, la
adición de agua sobre la disolución anterior, el aislamiento por
filtración a partir de la mezcla de cristalización y el secado a
vacío, de manera que este procedimiento permite obtener una forma no
higroscópica, estable y manejable de atorvastatina cálcica amorfa
estabilizada.
Description
Atorvastatina cálcica amorfa estabilizada y
procedimiento para su obtención.
La presente invención se refiere a una nueva
forma estable de atorvastatina cálcica amorfa, así como a un
proceso para la obtención de dicho compuesto.
El objeto de la invención es, por tanto,
proporcionar una nueva forma estable de atorvastatina cálcica
amorfa, y un procedimiento para su obtención sencillo y rápido, de
fácil reproducibilidad a escala industrial, lográndose de esta
forma un producto final de alta calidad.
La presente invención se encuadra dentro del
sector químico, y más concretamente dentro del ámbito de la
industria farmacéutica.
La atorvastatina, que es conocida químicamente
con el nombre de ácido
(3R,5R)-7-[3-fenil-4-(fenilamino)carbonil-2-(4-fluorofenil)-5-(1-metiletil)]pirrol-1-il-3,5-dihidroxiheptanoico,
se utiliza principalmente como agente antihipercolesterémico, en
forma de sal de calcio, tal como se describe, por ejemplo en The
Merck Index, 13^{th} Edition (2001), Merck & Co., Whitehouse
Station, NJ, p. 148 (compd. no. 868).
La atorvastatina cálcica, que actualmente se
comercializa en forma de trihidrato, con el nombre de LIPITOR, fue
obtenida por primera vez en forma cristalina, denominada forma III,
en la solicitud de patente WO 97/03958 (EP 0848704).
Además, han sido obtenidas otras formas
cristalinas del producto, describiéndose su preparación en las
patentes: EP 0848705 (formas I, II, IV e hidratos), WO 0136384
(forma V e hidratos), US 6600051 (forma trihidrato cristalino), US
6605636 (forma VII e hidratos), WO 02043732 (formas VI, VII, IX,
X, XI, XII e hidratos), WO 02057229 (forma V), WO 02051804 (formas
X, A, B1, B2, C, D y E), US 6605729 (formas V, VI, VII, VIII, IX,
X, XI, XII, XIII, XIV, XV, XVI, XVII, XVIII, XIX e hidratos), WO
03011826 (formas VI, VII e hidratos), WO 03050085 (formas Fa y
Je), WO 03070702 (formas IXa, XIV, XVII y IX).
La atorvastatina cálcica también puede ser
obtenida en forma amorfa y sus hidratos correspondientes. Así, en la
patente US 6274740, se describe la obtención de atorvastatina
amorfa e hidratos. La obtención de dicha forma amorfa se produce
por disolución de la forma cristalina I en un disolvente no
hidroxílico y posterior eliminación del disolvente a vacío y a
altas temperaturas, imprescindibles para obtener la forma amorfa.
Los disolventes empleados en el proceso preferentemente son
tetrahidrofurano y tolueno. No se comenta nada acerca de la
estabilidad de la forma amorfa ni se aportan datos del grado de
hidratación del compuesto.
En la patente US 6528660 también se describe un
procedimiento para preparar atorvastatina cálcica amorfa e hidratos
a partir de la citada forma cristalina I. El proceso comprende la
disolución de la forma I en un disolvente no hidroxílico,
preferentemente tetrahidrofurano, y posterior adición de un
hidrocarburo apolar, a elegir entre hexano, ciclohexano y heptano.
La forma amorfa se aísla posteriormente por filtración. Tampoco se
comenta nada acerca de la estabilidad e hidratación del
producto.
En otra patente, concretamente en la US 6646133
se describe la preparación de atorvastatina amorfa por
recristalización de atorvastatina cálcica amorfa cruda, que
comprende la disolución en un alcohol o mezcla de alcoholes en
caliente y aislamiento de la forma amorfa, que precipita tras su
enfriamiento.
En la patente US 6613916 la forma amorfa de
atorvastatina se aísla por filtración a partir de una disolución de
atorvastatina en una mezcla compuesta por un disolvente polar o
clorado, preferentemente metanol, etanol o acetona, y un disolvente
alifático o de tipo éter, preferentemente éter dietílico.
En la patente WO 02057228 se describe otro
procedimiento para la preparación de atorvastatina cálcica amorfa e
hidratos siguiendo un proceso que consiste en disolver una mezcla
de atorvastatina cálcica heterogénea en un disolvente no
hidroxílico, preferentemente tetrahidrofurano, y añadir sobre la
disolución anterior otro disolvente también no hidroxílico,
preferentemente éter diisopropílico. Como en patentes anteriores,
no se aportan datos de estabilidad ni grado de hidratación de los
hidratos del producto.
En la patente WO 03099785, la atorvastatina
cálcica amorfa se obtiene mediante un proceso que consiste en
disolver la forma cristalina I o una mezcla de atorvastatina
cálcica cristalina y amorfa en un disolvente de tipo cetona
alifática y acíclica, preferentemente acetona, butanona y
pentanona, filtrar la disolución y eliminar el disolvente a 40 -
50ºC a vacío.
En otra patente, concretamente en la WO
03093233, el método consiste en disolver atorvastatina cálcica en
un disolvente miscible con agua, preferentemente tetrahidrofurano,
N,N-dimetilacetamida y dimetil sulfóxido y añadir
gradualmente esta disolución sobre agua. La atorvastatina cálcica
amorfa se aísla posteriormente por filtración y se seca a vacío.
Algunos de los procedimientos de obtención de
atorvastatina cálcica amorfa descritos en las patentes anteriores
presentan problemas de 1. reproducibilidad, ya que es habitual la
obtención de mezclas de la forma amorfa y formas cristalinas, por
lo que se ha hecho necesario desarrollar métodos de obtención a
partir de formas cristalinas.
Además, algunos de los citados procedimientos de
obtención de atorvastatina cálcica amorfa descritos, emplean
disolventes que posteriormente son difíciles de eliminar por sus
elevados puntos de ebullición, tales como tolueno o dimetil
sulfóxido, que requieren condiciones de secado a vacío empleando
para ello altas temperaturas. En otros procedimientos se emplean
disolventes de tipo éter, que son altamente inflamables, tales como
el éter dietílico o éter diisopropílico.
Es bien conocido en el estado de la técnica en
el que se encuadra la invención, que las formas cristalinas de las
sustancias farmacéuticas exhiben diferentes características de
disolución y biodisponibilidad, si son comparadas con las
correspondientes formas amorfas. Mientras que las formas
cristalinas de una sustancia con una estructura bien definida y
estable, son en muchos casos apropiadas para su uso en una
formulación farmacéutica, en otros casos pueden dar problemas de
solubilidad en agua, y, por lo tanto, de biodisponibilidad en el
organismo.
La atorvastatina cálcica es una sustancia
ligeramente soluble en agua, cuyas formas cristalinas son, en
general, menos solubles que su forma amorfa, lo cual puede causar
problemas de biodisponibilidad. Sin embargo, se ha descubierto que
la forma amorfa de atorvastatina cálcica presenta, a menudo,
problemas de estabilidad y manipulación, ya que tiende a captar
moléculas de agua con facilidad. Además, tales formas amorfas
hidratadas presentan valores variables de contenido en agua, lo cual
hace que su preparación presente problemas de reproducibi-
lidad.
lidad.
Este carácter higroscópico de la forma amorfa y
de sus hidratos hace que el producto evolucione con el tiempo. Por
todo lo anteriormente expuesto, existe la necesidad de disponer de
una forma no higroscópica de atorvastatina cálcica amorfa, cuyo
peso y contenido en agua se mantengan estables a lo largo de todo
el proceso galénico, así como de un procedimiento de obtención
sencillo y reproducible a escala industrial.
La atorvastatina cálcica amorfa estabilizada y
el procedimiento para su obtención que la invención propone,
resuelve de forma plenamente satisfactoria la problemática
anteriormente expuesta, en los diferentes aspectos comentados.
En un aspecto de la presente invención se
proporciona una forma amorfa de atorvastatina cálcica estabilizada,
que contiene entre un 7,0% y un 9,5% en peso de agua. Dicha
atorvastatina cálcica amorfa estabilizada con este contenido en
agua, es en adelante designada como "atorvastatina cálcica de
acuerdo con la presente invención".
Hasta la fecha, no se disponía de una forma
amorfa de atorvastatina cálcica, que tuviera un porcentaje definido
de agua. Al contrario, es conocido que la atorvastatina cálcica
amorfa es un producto higroscópico. Por ello, apenas existen
referencias en la literatura química acerca de su composición en
cuanto a los porcentajes relativos de atorvastatina cálcica y de
agua, sino que genéricamente, se les llama "hidratos de forma
amorfa", sin aportar datos acerca de su contenido acuoso.
Sin embargo, se ha descubierto que la
atorvastatina cálcica amorfa puede ser obtenida con un contenido
determinado de agua, que se mantiene constante con el tiempo. Esta
forma amorfa estable es, por tanto, una forma no higroscópica, que
confiere al producto unas mejores condiciones de manejabilidad que
las formas amorfas higroscópicas conocidas.
La atorvastatina cálcica amorfa estabilizada, de
acuerdo con la presente invención, también puede definirse por sus
características como producto no higroscópico. En la práctica,
dicha atorvastatina cálcica no absorbe agua cuando se mantiene una
muestra de la misma bajo diversas condiciones de humedad relativa y
temperatura. Así, por ejemplo, cuando el producto se somete a una
humedad relativa de entre 55% y 65% a temperatura ambiente, por
ejemplo de 25ºC, o cuando se somete a una humedad relativa de entre
70% y 80% a temperatura elevada, por ejemplo de unos 40ºC, durante
varias semanas, las variaciones en el porcentaje en peso de agua en
peso son mínimas, manteniéndose, por tanto, prácticamente constante
su contenido en agua.
La atorvastatina cálcica amorfa obtenida según
la presente invención, se caracteriza también por ser estable en
condiciones normales de humedad relativa, entendiendo por
condiciones normales una humedad relativa de entre el 55% y el 65%,
y a temperatura ambiente, durante al menos 90 días.
Del mismo modo, la atorvastatina cálcica amorfa
que la invención propone, se caracterizada por su estabilidad en
condiciones húmedas de humedad relativa, entendiendo por
condiciones húmedas una humedad relativa de entre el 70% y el 80%,
y con una temperatura relativamente alta, comprendida
preferentemente entre 35ºC y 45ºC, durante un periodo de tiempo de
al menos 90 días.
La atorvastatina cálcica amorfa estabilizada, de
acuerdo con la presente invención no contiene en su composición
productos de degradación, después de someter una muestra de la
misma a las condiciones de humedad relativa y temperaturas
anteriormente indicadas. Los análisis realizados posteriormente
mediante técnicas cromatográficas de HPLC mostraron que la riqueza
al inicio y final de estas pruebas de estabilidad es
sustancialmente la misma.
La atorvastatina cálcica de acuerdo con la
presente invención se caracteriza también por presentar un
contenido en agua de humectación o de humedad comprendido entre un
4,0% y un 6,0% en peso de agua.
La atorvastatina cálcica de acuerdo con la
presente invención se caracteriza también por presentar un
contenido en agua de cristalización comprendido entre un 3,0% y un
5,0% en peso de agua.
En otro aspecto de la invención, se proporciona
un procedimiento de obtención de atorvastatina cálcica en forma
amorfa estabilizada, que contiene entre un 7,0% y un 9,5% en peso de
agua.
Dicho procedimiento de obtención comprende una
primera etapa de disolución de cualquier forma de atorvastatina
cálcica en un alcohol de bajo peso molecular de entre 1 y 4 átomos
de carbono, preferentemente metanol, etanol y
1-butanol, y en caliente, preferentemente entre 60ºC
y el punto de ebullición del alcohol. Se mantiene la mezcla en
agitación a esta temperatura hasta lograr la total disolución de
la atorvastatina cálcica. Bajo la expresión "cualquier forma de
atorvastatina cálcica" se incluyen formas cristalinas y amorfa
del producto.
A continuación se adiciona agua sobre la
disolución anterior. La adición se lleva a cabo lentamente y,
preferentemente, a una temperatura comprendida entre 40ºC y 60ºC.
La mezcla de cristalización así obtenida ha de contener entre uno y
tres volúmenes de agua por cada volumen de alcohol.
La siguiente etapa del procedimiento consiste en
aislar mediante filtración la citada mezcla de cristalización.
Tras dejar enfriar la mezcla hasta una temperatura preferente de
entre 20ºC y 30ºC, se mantiene en agitación entre 30 y 90 minutos,
se filtra y se lava con agua a temperatura ambiente.
Finalmente se procede a su secado por medio de
vacío. El sólido obtenido se seca con la colaboración de una estufa
de vacío, manteniendo un vacío constante de 0,1 Torr, a una
temperatura comprendida entre 30ºC y 50ºC, durante un periodo de
tiempo comprendido entre 5 y 10 horas.
La presente invención también proporciona una
composición farmacéutica, que contiene atorvastatina cálcica amorfa
estabilizada, de acuerdo con la presente invención, en asociación
con al menos un excipiente farmacéutico adecuado.
La composición farmacéutica obtenida de acuerdo
con la presente invención puede contener las mismas concentraciones
de principio activo y puede ser usada para las mismas indicaciones
y dosis que la composición farmacéutica conocida que contiene
atorvastatina cálcica trihidrato, actualmente en el mercado.
Las principales ventajas que ofrece la presente
invención, en relación al estado de la técnica son que: (a) se
genera una forma amorfa de atorvastatina cálcica no higroscópica,
estabilizada con un solvente inocuo como el agua y manejable,
adecuada para la industria farmacéutica; (b) el procedimiento de
obtención que se describe es sencillo y fácilmente aplicable y
reproducible a escala industrial; (c) se emplean disolventes
económicos y no tóxicos, lo que, desde el punto de vista
medioambiental, supone una ventaja añadida.
Para complementar la descripción que se está
realizando y con objeto de ayudar a una mejor comprensión de las
características de la invención, de acuerdo con un ejemplo
preferente de realización práctica de la misma, se acompaña como
parte integrante de dicha descripción, un conjunto de figuras, en
donde con carácter ilustrativo y no limitativo, se ha representado
lo siguiente:
La figura 1.- Curva de estabilidad realizada,
para unas condiciones de temperatura de 40ºC y una humedad relativa
del 75%, sobre una muestra de atorvastatina cálcica amorfa obtenida
según un ejemplo de realización práctica de la invención.
La figura 2.- Curva de estabilidad realizada
esta vez en unas condiciones de 25ºC y una humedad relativa del
60%, sobre una muestra de atorvastatina cálcica amorfa obtenida
según un ejemplo de realización de la invención.
La figura 3.- Espectro de difracción de Rayos X
de polvo, realizado sobre otra muestra de atorvastatina cálcica
amorfa obtenida según un ejemplo de realización práctica de la
invención.
La figura 4.- Análisis termogravimétrico (TAG),
realizado sobre una muestra de atorvastatina cálcica amorfa
obtenida según un ejemplo de realización práctica de la
invención.
La figura 5.- Análisis térmico por calorimetría
diferencial de barrido (DSC), realizado sobre otra muestra de
atorvastatina cálcica amorfa obtenida según otro ejemplo de
realización práctica de la invención.
Los ejemplos que se describen a continuación,
ilustran las realizaciones preferentes de la presente invención y
no pretenden en absoluto con ello limitar el alcance de protección
de la misma.
Se prepara una suspensión de 5,0 g de
atorvastatina amorfa cruda y 100 ml de etanol. La mezcla resultante
se agita y se calienta a reflujo durante 30 minutos. Después se
filtra la mezcla sobre un lecho de celite y se destila parcialmente
hasta obtener un concentrado viscoso. A continuación se baja la
temperatura hasta 50ºC y se añaden 30 ml de agua lentamente sobre
el concentrado. Finalizada la adición de agua, se deja enfriar la
mezcla hasta 20ºC y se mantiene la agitación durante una hora a
esta temperatura. La suspensión resultante se filtra y el sólido
aislado se lava con abundante agua a temperatura ambiente. El sólido
húmedo se seca en estufa de vacío a 40ºC durante 10 horas. Se
obtienen de este modo 4,1 g de atorvastatina cálcica amorfa
estabilizada. Porcentaje en agua según el método de Karl Fisher
(KF): 8,5 \pm 2%. Riqueza por HPLC: 98,1%.
Se prepara una suspensión formada por 5,0 g de
atorvastatina cristalina I (obtenida según el procedimiento de la
patente WO 9703959) y 100 ml de etanol. La mezcla resultante se
lleva a reflujo y se mantiene con agitación a esta temperatura
durante 30 minutos. Pasado este tiempo, se enfría la mezcla hasta
40ºC y se filtra sobre un lecho de celite. El volumen de filtrado
se reduce hasta 25 ml mediante un proceso de destilación. Sobre el
concentrado a una temperatura de aproximadamente 50ºC, se añaden
lentamente 50 ml de agua. Finalizada la adición, se deja enfriar la
mezcla hasta 20ºC y se mantiene la agitación durante una hora a
esta temperatura. La suspensión resultante se filtra y el sólido
aislado se lava con abundante agua a temperatura ambiente. El
sólido húmedo se seca en estufa de vacío a 40ºC durante 10 horas.
Se obtienen 4,2 g de atorvastatina cálcica amorfa estabilizada.
(KF: 8,4 \pm 0,2%;
HPLC: 98,2%).
HPLC: 98,2%).
Se toman diversas muestras de atorvastatina
cálcica amorfa preparadas mediante procedimientos ya conocidos en
la bibliografía química, que denominamos "formas amorfas
conocidas" (en la Tablas que siguen, para simplificar, se ha
elegido una de ellas como representativa, en concreto la preparada
según el protocolo de la patente de Warner-Lambert,
US6274740), y se comparan con la preparada según el procedimiento de
la presente invención, que llamamos "muestra amorfa
estabilizada".
Se someten las distintas muestras de
atorvastatina cálcica amorfa a pruebas de estabilidad en
condiciones de humedad relativa del 75% a una temperatura de 40ºC,
y en condiciones de humedad relativa del 60% a una temperatura de
25ºC. Se determina el contenido en agua en mediciones realizadas en
tiempos de 0, 15, 30, 60 y 90 días. Dicho contenido en agua se
determina mediante el método de Karl Fischer.
Los resultados obtenidos se representan en las
Tablas siguientes. Concretamente en la Tabla 1 se indica la
evolución del contenido en agua a una humedad relativa del 75% y a
40ºC, y en la Tabla 2 aparecen los datos para una humedad relativa
del 60% y 25ºC. Los resultados que se muestran en las Tablas son el
promedio de tres medidas experimen-
tales.
tales.
\vskip1.000000\baselineskip
| Forma amorfa conocida | Forma amorfa estabilizada | |
| Tiempo (días) | Agua (%) | Agua (%) |
| 0 | 4,5 \pm 0,2 | 8,5 \pm 0,2 |
| 15 | 6,6 \pm 0,2 | 8,5 \pm 0,2 |
| 30 | 7,5 \pm 0,2 | 8,6 \pm 0,2 |
| 60 | 7,8 \pm 0,2 | 8,5 \pm 0,2 |
| 90 | 7,9 \pm 0,2 | 8,6 \pm 0,2 |
| Forma amorfa conocida | Forma amorfa estabilizada | |
| Tiempo (días) | Agua (%) | Agua (%) |
| 0 | 4,5 \pm 0,2 | 8,4 \pm 0,2 |
| 15 | 5,6 \pm 0,2 | 8,5 \pm 0,2 |
| 30 | 6,4 \pm 0,2 | 8,4 \pm 0,2 |
| 60 | 7,4 \pm 0,2 | 8,5 \pm 0,2 |
| 90 | 7,8 \pm 0,2 | 8,5 \pm 0,2 |
Alternativamente, se realizaron análisis
termogravimétricos (TGA) sobre varias muestras de atorvastatina
cálcica amorfa obtenidas según la presente invención. La pérdida
de agua se determinó calentando las muestras hasta una temperatura
de 210ºC y a una velocidad de 10ºC/min, los resultados se ven
reflejados en la gráfica representada en la figura 4.
Los análisis reflejan una pérdida brusca de peso
que varía entre un 4,0% y un 6,0% cuando las muestras se calientan
hasta una temperatura entre 60ºC y 80ºC. En un punto comprendido en
este intervalo se produce una inflexión de la curva, observándose
desde este punto otra pérdida de peso menos acusada que varía entre
un 3,0% y un 5,0% cuando las muestras se calientan hasta una
temperatura entre 180ºC y 190ºC. En un punto comprendido en este
intervalo se produce una nueva inflexión de la curva, observándose
una pérdida de peso mucho más brusca, que puede ser debido a la
degradación o descomposición del producto.
Para confirmar los resultados obtenidos en los
análisis termogravimétricos, se realizaron análisis térmicos por
calorimetría diferencial de barrido (DSC), sobre las muestras
anteriores de atorvastina cálcica amorfa, los resultados se pueden
apreciar en la gráfica representada en la figura 5.
Se empleó una velocidad de calentamiento de
10ºC/min sobre un rango de temperaturas de 30ºC - 250ºC. Los
análisis muestran una banda endotérmica ancha entre 40ºC y 130ºC
centrada a una temperatura entre 60ºC y 80ºC, correspondiente a
cambios energéticos asociados a la pérdida de agua de humectación y
un pico endotérmico entre 155ºC y 165ºC, correspondiente a la
pérdida de agua de cristalización. A partir de
190ºC-200ºC se observa otra banda ancha, que puede
estar relacionada con cambios energéticos asociados a procesos de
descomposición o degradación del producto.
Claims (11)
1. Atorvastatina cálcica amorfa estabilizada,
caracterizada porque es un producto no higroscópico que
presenta un contenido en agua comprendido entre un 7,0% y un 9.5%
en peso que se mantiene estable cuando se somete al compuesto a una
humedad relativa entre el 55% y el 65% a temperatura ambiente, y/o
entre el 70% y el 80% a temperaturas por encima de la temperatura
ambiente, durante al menos 90 días
2. Atorvastatina cálcica amorfa estabilizada,
según reivindicación 1ª, caracterizada porque presenta un
contenido en agua de humectación o de humedad comprendido entre un
4,0% y un 6,0% en peso.
3. Atorvastatina cálcica amorfa estabilizada,
según reivindicaciones anteriores, caracterizada porque
presenta un contenido en agua de cristalización comprendido entre
un 3,0% y un 5,0% en peso de agua.
4. Composición farmacéutica que comprende
atovastatina cálcica estabilizada, según reivindicaciones
anteriores, junto con, al menos, un excipiente farmacéutico
adecuado.
5. Procedimiento para la obtención de
atorvastatina cálcica amorfa estabilizada, de las reivindicaciones
anteriores, caracterizado porque comprende las siguientes
etapas:
- a)
- disolución en caliente de cualquier forma de atorvastatina cálcica en un alcohol de bajo peso molecular de entre 1 y 4 átomos de carbono;
- b)
- adición lenta de agua sobre la disolución anterior;
- c)
- aislamiento por filtración de la mezcla de cristalización tras dejar enfriar la mezcla hasta una temperatura preferente de entre 20ºC y 30ºC, manteniendo en agitación entre 30 y 90 minutos; y
- d)
- secado a vacío en estufa.
6. Procedimiento para la obtención de
atorvastatina cálcica amorfa estabilizada, según reivindicación 5ª,
caracterizado porque el alcohol de bajo peso molecular se
selecciona entre metanol, etanol y 1-butanol.
7. Procedimiento para la obtención de
atorvastatina cálcica amorfa estabilizada, según reivindicación 5ª
caracterizado porque la primera etapa se lleva a cabo en
caliente, preferentemente a una temperatura comprendida entre 60ºC
y el punto de ebullición del alcohol empleado.
8. Procedimiento para la obtención de
atorvastatina cálcica amorfa estabilizada, según reivindicación 5ª,
caracterizado porque la etapa de adición de agua se realiza
preferentemente a una temperatura comprendida entre 40ºC y
60ºC.
9. Procedimiento para la obtención de
atorvastatina cálcica amorfa estabilizada, según reivindicación 5ª,
caracterizado porque la mezcla de cristalización contiene
entre uno y tres volúmenes de agua por cada volumen de alcohol.
10. Procedimiento para la obtención de
atorvastatina cálcica amorfa estabilizada, según reivindicación 5ª,
caracterizado porque la etapa de secado a vacío se realiza
con la colaboración de una estufa de vacío, manteniendo un vacío
constante de 0,1 Torr, a una temperatura de entre 30ºC y 50ºC.
11. Procedimiento para la obtención de
atorvastatina cálcica amorfa estabilizada, según reivindicación 5ª
caracterizado porque el tiempo de secado a vacío está
comprendido entre 5 y 10 horas.
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- 2005-02-16 ES ES200500340A patent/ES2263370B1/es not_active Expired - Fee Related
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2006
- 2006-02-16 WO PCT/ES2006/000071 patent/WO2006087404A1/es not_active Application Discontinuation
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