ES2304140T3 - Formas cristalinas de sodio de fluvastatina. - Google Patents

Formas cristalinas de sodio de fluvastatina. Download PDF

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Abstract

Un polimorfo cristalino de hidrato de sal monosódica del ácido (ñ)-7-(3-(4-fluorofenil)-1-(1-metiletil)-1H-indol-2-il)-3,5-dihidroxi-6-heptenoico que exhibe un patrón de difracción de polvo de rayos X característico con picos característicos expresados en d-valores (Å): 23,8 (vs), 11,8 (w), 7,8 (vs), 7,6 (vw), 7,4 (vw), 6,1 (vw), 5,90 (w), 5,00 (vw), 4,88 (w), 4,73 (m), 4,56 (w), 4,40 (vw), 4,12 (vw), 4,03 (vw), 3,96 (vw), 3,50 (vw), 3,36 (vw), 2,93 (vw), en donde (vs) = intensidad muy fuerte; (s) = intensidad fuerte, (m) = intensidad media; (w) = intensidad débil; y (vw) = intensidad muy débil.

Description

Formas cristalinas de sodio de fluvastatina.
El presente invento se refiere a nuevas formas cristalinas de sodio de fluvastatina, procedimientos para su preparación y composiciones farmacéuticas que comprenden estas formas cristalinas.
1
El sodio de fluvastatina es un inhibidor de 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) y se utiliza para rebajar el nivel de colesterol en sangre.
La fluvastatina así como su sal sódica se describen en US-A-4.739.073. En esta patente el sodio de fluvastatina se obtiene mediante liofilización. La WO-A-97/49681 y su equivalente estadounidense US-A-6.124.340 describe que la liofilización de sodio de fluvastatina da una mezcla de una forma cristalina, designada como forma A, y material amorfo, y describe una nueva forma cristalina, designada como forma B. La cantidad estimada de forma A obtenida mediante liofilización como se describe en estas patentes es de alrededor del 50%. La forma cristalina B se obtiene mediante transformación del material que contiene la forma A en una suspensión de una mezcla de un disolvente orgánico y agua, o mediante cristalización de un disolvente orgánico y mezcla de agua. Se describe también que la forma B es menos higroscópica que la forma A o la forma amorfa de sodio de fluvastatina que mejora la manipulación y almacenamiento del compuesto. Sin embargo, existe todavía una necesidad de nuevas formas cristalinas que sean menos higroscópicas que la forma A y que puedan obtenerse a partir de soluciones acuosas.
Hemos encontrado ahora sorprendentemente que el sodio de fluvastatina puede prepararse como nuevos hidratos cristalinos que tienen mejorada estabilidad y se obtienen a partir de soluciones acuosas sin el riesgo de disolvente orgánico residual. Estos nuevos hidratos cristalinos, aquí designados como forma C, D, E y F, son menos susceptibles a la humedad del aire, y muestran alta estabilidad y son de mas fácil manipulación a niveles de humedad de ambiente normal. Las nuevas formas cristalinas de sodio de fluvastatina son nuevos hidratos con contenidos de agua que oscilan entre 3 y 32%. Así pues el presente invento proporciona las nuevas formas cristalinas de sodio de fluvastatina:
Un polimorfo cristalino de sal monosódica del ácido (\pm)-7-(3-(4-fluorofenil)-1-(1-metiletil)-1H-indol-2-il)-3,5-dihidroxi-6-heptenoico que exhibe un patrón de difracción de polvo de rayos X característico con picos característicos expresados en d-valores (\ring{A}):
23,8 (vs), 11,8 (w), 7,8 (vs), 7,6 (vw), 7,4 (vw), 6,1 (vw), 5,90 (w), 5,00 (vw), 4,88 (w), 4,73 (m), 4,56 (w), 4,40 (vw), 4,12 (vw), 4,03 (vw), 3,96 (vw), 3,50 (vw), 3,36 (vw), 2,93 (vw), aquí designados como forma C. Aquí y en los que sigue las abreviaciones entre paréntesis significan: (vs) = intensidad muy fuerte; (s) = intensidad fuerte, (m) = intensidad media; (w) = intensidad débil; y (vw) = intensidad muy débil. Un patrón de difracción de polvo de rayos X para la forma C se expone en la figura 2.
Un polimorfo cristalino de sal monosódica del ácido (\pm)-7-(3-(4-fluorofenil)-1-(1-metiletil)-1H-indol-2-il)-3,5-dihidroxi-6-heptenoico que exhibe un patrón de difracción de polvo de rayos X característico con picos característicos expresados en d-valores (\ring{A}):
24,6 (vs), 12,5 (w), 8,3 (vs), 7,4 (vw), 6,2 (m), 4,97 (w), 4,85 (vw), 4,52 (vw), 4,40 (vw), 4,14 (vw), 3,96 (vw), 3,41 (vw), 3,10 (vw), aquí designado como forma D. Un patrón de difracción de polvo de rayos X característico se expone en la figura 3.
Un polimorfo cristalino de sal monosódica del ácido (\pm)-7-(3-(4-fluorofenil)-1-(1-metiletil)-1H-indol-2-il)-3,5-dihidroxi-6-heptenoico que exhibe un patrón de difracción de polvo de rayos X característico con picos característicos expresados en d-valores (\ring{A}):
27,6 (m), 13,9 (vw), 9,2 (m), 8,5 (vw), 8,1 (vw), 7,4 (vw), 6,9 (s), 6,1 (vw), 4,98 (m), 4,77 (m), 4,63 (m), 4,15 (w), 4,03 (w), 3,97 (vw), 3,52 (vw), 3,33 (vw), 3,08 (vw), 2,99 (vw), aquí designado como forma E. Patrón de difracción de polvo de rayos X característico para la forma E se expone en la figura 4.
\newpage
Un polimorfo cristalino de sal monosódica del ácido (\pm)-7-(3-(4-fluorofenil)-1-(1-metiletil)-1H-indol-2-il)-3,5-dihidroxi-6-heptenoico que exhibe un patrón de difracción de polvo de rayos X característico con picos característicos expresados en d-valores (\ring{A}):
29,6 (w), 14,8 (vw), 9,9 (w), 8,6 (vw), 8,3 (vw), 7,4 (s), 6,6 (vw), 6,2 (vw), 5,93 (w), 5,03 (m), 4,94 (m), 4,35 /vw), 4,23 (w), 3,98 (vw), 3,54 (vw), 2,98 (vw), aquí designado como forma F. Un patrón de difracción de polvo de rayos X característico para la forma F se expone en la figura 5.
Además, el presente invento se dirige a procedimientos para la preparación de la formula C, D, E, F. Se describe también un procedimiento para la preparación de la forma A altamente cristalina.
Las formas C, D, E y F pueden prepararse de conformidad con un procedimiento en donde el sodio de fluvastatina se expone a una atmósfera que tiene una humedad relativa definida.
La forma C de sodio de fluvastatina puede prepararse generalmente a partir de las formas cristalinas A, D, E, F o sodio de fluvastatina amorfo, o sus mezclas, por ejemplo mediante equilibrio bajo condiciones de humedad relativas de alrededor de 15 a 25% (por ejemplo durante 6 a 24 horas). Como norma el contenido de agua estimado puede oscilar entre 3-6%.
La forma D de sodio de fluvastatina puede prepararse generalmente a partir de las formas cristalinas A, C, E, F o sodio de fluvastatina amorfo, o sus mezclas, por ejemplo mediante equilibrio bajo condiciones de humedad relativas de alrededor de 30 a 50% (por ejemplo durante 6 a 24 horas). Como norma el contenido de agua estimado puede oscilar entre 6-12%.
La forma E de sodio de fluvastatina puede prepararse generalmente a partir de las formas cristalinas A, C, D, F o sodio de fluvastatina amorfo, o sus mezclas, por ejemplo mediante equilibrio bajo condiciones de humedad relativas de alrededor de 30 a 50% (por ejemplo durante varios días). Como norma el contenido de agua estimado puede oscilar entre 15-22%.
La forma F de sodio de fluvastatina puede prepararse generalmente a partir de las formas cristalinas A, C, E, F o sodio de fluvastatina amorfo, o sus mezclas, por ejemplo mediante equilibrio bajo condiciones de humedad relativas de alrededor de 80 a 90% (por ejemplo durante varios días). Como norma el contenido de agua estimado puede oscilar entre 24-32%.
La forma de sodio de fluvastatina altamente cristalina puede prepararse generalmente mediante equilibrio de una suspensión o solución acuosa de sodio de fluvastatina durante varias horas a temperaturas entre alrededor de 0 y 10ºC y secado subsiguiente mediante liofilización. El procedimiento puede acelerarse mediante la siembra adicional con cristales de forma A durante el periodo de equilibrio. Un patrón de difracción de polvo de rayos X característico para la forma A altamente cristalina se expone en la figura 1. La cristalinidad de este material se estima por el espectro de difracción de polvo que sea superior al 90%. El contenido de agua estimado es inferior al 2%.
Un procedimiento preferido para la preparación de la forma A de sodio de fluvastatina altamente cristalina comprende tratar una solución acuosa de sal monosódica de (\pm)-7-(3-(4-fluorofenil)-1-(1-metiletil)-1H-indol-2-il)-3,5-dihidroxi-6-heptenoico con el fin de efectuar por lo menos una precipitación mínima del compuesto, seguido de liofilización.
Se prefiere que la solución acuosa se enfríe y a continuación se liofilice la suspensión. En esta modalidad se prefiere que la solución acuosa se prepare a una temperatura entre 20 y 80ºC, especialmente entre 30 y 80ºC, y se enfríe hasta una temperatura de 0 a 15ºC con el fin de efectuar la precipitación del compuesto.
Pueden adicionarse, ventajosamente, cristales de siembra de la forma A.
Pequeños cambios en la humedad relativa del aire pueden causar pequeñas desviaciones de los valores d de picos característicos en los patrones de difracción de polvo de rayos X. Por ejemplo, la forma D de sodio de fluvastatina cristalina preparada bajo una humedad relativa del 35% exhibe picos de difracción de polvo de rayos X característicos en valores d (\ring{A}) a 24,6 (vs, 12,5(w), 8,3 (vs) y 6,2 (m), mientras que una muestra preparada bajo una humedad relativa del 50% exhibe picos de difracción de polvo de rayos X característicos en valores d (\ring{A}) a 26,2 (vs), 13,2 (w), 8,9 (vs) y 6,7 (m), véase la figura 6.
Por consiguiente, el presente invento se dirige también a un polimorfo cristalino de sal monosódica de (\pm)-7-(3-(4-fluorofenil)-1-(1-metiletil)-1H-indol-2-il)-3,5-dihidroxi-6-heptenoico que puede tener pequeña desviación en los picos característicos expresado en valores d (\ring{A}) en el patrón de difracción de polvo de rayos X en la gama de 24,6 - 26,2 (vs), 12,5 - 13,2 (w), 8,3 - 8,9 (vs) y 6,2 - 6,7 (m) dependiendo de una humedad relativa que oscila entre 35 y 50%, en donde (vs) = intensidad muy fuerte; (m) = intensidad media; (w) = intensidad débil.
Otro objeto del presente invento son composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva de las formas polimórficas cristalinas C, D, E o F, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las formas polimórficas pueden utilizarse como componentes simples o mezclas.
Con respecto a las composiciones farmacéuticas de sodio de fluvastatina se prefiere que estas contengan del 25-100% en peso, especialmente 50-100% en peso, de por lo menos una de las nuevas formas, basado en la cantidad total de sodio de fluvastatina. De preferencia una cantidad de esta índole de las nuevas formas polimórficas de sodio de fluvastatina es 75-100% en peso, especialmente 90-100% en peso. Se prefiere altamente una cantidad de 95-100% en peso.
Los ejemplos que siguen ilustran el invento con mayor detalle. Las temperaturas se dan en grados Celsius.
Ejemplo 1 Preparación de la forma A polimórfica altamente cristalina
Una solución acuosa de 30 ml de 30ºC conteniendo unos 3 gramos de sodio de fluvastatina se enfríó hasta alrededor de 2ºC y se dejó reposar a esta temperatura durante 6 horas. A continuación se congeló la suspensión de color blancuzco utilizando un baño enfriado por hielo y se secó mediante liofilización durante 24 horas. Una titulación de Karl Fisher reveló un contenido de agua inferior al 2%. A partir de este patrón de difracción de polvo de rayos X se estimó que la cristalinidad era superior al 90%, véase la figura 1.
Ejemplo 2 Preparación de la forma C polimórfica
Se equilibró una muestra de 100 mg de forma A de sodio de fluvastatina en un difractómetro de rayos X bajo condiciones de humedad relativa de alrededor de 20% durante 12 horas. Esta humedad relativa fue suficiente para iniciar la cristalización de la forma C, véase la figura 2.
Ejemplo 3 Preparación de la forma D polimórfica
Una muestra de 5 gramos de sodio de fluvastatina, obtenido mediante liofilización, se guardo sobre una solución saturada de MgCl_{2}6H_{2}O a temperatura ambiente, o sea bajo una humedad de aproximadamente 33% durante unas 12 horas. La muestra obtenida es cristalina y corresponde a la forma D de sodio de fluvastatina, véase la figura 3.
Ejemplo 4 Preparación de la forma E polimórfica
Una muestra de 100 mg de sodio de la forma A de fluvastatina se aquilibró en un difractómetro de rayos X bajo condiciones de humedad relativa de alrededor del 65%. Esta humedad relativa fue suficiente para iniciar la cristalización de la forma E, véase la figura 4.
Ejemplo 5 Preparación de la forma F polimórfica
Una muestra de 100 mg de sodio de a forma A de fluvastatina se aquilibró en un difractómetro de rayos X bajo condiciones de humedad relativa de alrededor del 85%. Esta humedad relativa fue suficiente para iniciar la cristalización de la forma F, véase la figura 5.
Ejemplo 6
Una mezcla de 0,5 gramos de forma A de sodio de fluvastatina y 0,5 gramos de forma de D de sodio de fluvastatina se mezclaron en un mortero bajo condiciones de humedad ambiental normales dando un polvo blanco descolorido homogéneo. Una medición de la difracción de polvo de rayos X mostró que la sustancia era la forma D de sodio de fluvastatina cristalográficamente pura.
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Breve descripción de los dibujos
La figura 2 es un patrón de difracción de polvo de rayos X característico para la forma C.
La figura 3 es un patrón de difracción de polvo de rayos X característico para la forma D.
La figura 4 es un patrón de difracción de polvo de rayos X característico para la forma E.
La figura 5 es un patrón de difracción de polvo de rayos X característico para la forma F.
La figura 6 muestra las pequeñas desviaciones entre los patrones de difracción de polvo de rayos X característicos para la forma D medida entre 35 y 50% de humedad relativa del aire.

Claims (12)

1. Un polimorfo cristalino de hidrato de sal monosódica del ácido (\pm)-7-(3-(4-fluorofenil)-1-(1-metiletil)-1H-indol-2-il)-3,5-dihidroxi-6-heptenoico que exhibe un patrón de difracción de polvo de rayos X característico con picos característicos expresados en d-valores (\ring{A}):
23,8 (vs), 11,8 (w), 7,8 (vs), 7,6 (vw), 7,4 (vw), 6,1 (vw), 5,90 (w), 5,00 (vw), 4,88 (w), 4,73 (m), 4,56 (w), 4,40 (vw), 4,12 (vw), 4,03 (vw), 3,96 (vw), 3,50 (vw), 3,36 (vw), 2,93 (vw), en donde (vs) = intensidad muy fuerte; (s) = intensidad fuerte, (m) = intensidad media; (w) = intensidad débil; y (vw) = intensidad muy débil.
2. Un polimorfo cristalino de hidrato de sal monosódica del ácido (\pm)-7-(3-(4-fluorofenil)-1-(1-metiletil)-1H-indol-2-il)-3,5-dihidroxi-6-heptenoico que exhibe un patrón de difracción de polvo de rayos X característico con picos característicos expresados en d-valores (\ring{A}):
24,6 (vs), 12,5 (w), 8,3 (vs), 7,4 (vw), 6,2 (m), 4,97 (w), 4,85 (vw), 4,52 (vw), 4,40 (vw), 4,14 (vw), 3,96 (vw), 3,41 (vw), 3,10 (vw), en donde (vs) = intensidad muy fuerte; (s) = intensidad fuerte, (m) = intensidad media; (w) = intensidad débil; y (vw) = intensidad muy débil.
3. Un polimorfo cristalino de hidrato de sal monosódica del ácido (\pm)-7-(3-(4-fluorofenil)-1-(1-metiletil)-1H-indol-2-il)-3,5-dihidroxi-6-heptenoico que puede tener pequeña desviación en los picos característicos expresados en d-valores (\ring{A}) en el patrón de difracción de polvo de rayos X en la gama de 24,6-26,2 (vs), 12,5-13,2 (w), 8,3-8,9 (vs), y 6,2-6,7 (m) dependiendo de una humedad relativa que oscila entre 35 y 50%, en donde (vs) = intensidad muy fuerte; (m) = intensidad media; (w) = intensidad débil.
4. Un polimorfo cristalino de hidrato de sal monosódica del ácido (\pm)-7-(3-(4-fluorofenil)-1-(1-metiletil)-1H-indol-2-il)-3,5-dihidroxi-6-heptenoico que exhibe un patrón de difracción de polvo de rayos X característico con picos característicos expresados en d-valores (\ring{A}):
27,6 (m), 13,9 (vw), 9,2 (m), 8,5 (vw), 8,1 (vw), 7,4 (vw), 6,9 (s), 6,1 (vw), 4,98 (m), 4,77 (m), 4,63 (m), 4,15 (w), 4,03 (w), 3,97 (vw), 3,52 (vw), 3,33 (vw), 3,08 (vw), 2,99 (vw), en donde (s) = intensidad fuerte, (m) = intensidad media; (w) = intensidad débil; y (vw) = intensidad muy débil.
5. Un polimorfo cristalino de hidrato de sal monosódica del ácido (\pm)-7-(3-(4-fluorofenil)-1-(1-metiletil)-1H-indol-2-il)-3,5-dihidroxi-6-heptenoico que exhibe un patrón de difracción de polvo de rayos X característico con picos característicos expresados en d-valores (\ring{A}):
29,6 (w), 14,8 (vw), 9,9 (w), 8,6 (vw), 8,3 (vw), 7,4 (s), 6,6 (vw), 6,2 (vw), 5,93 (w), 5,03 (m), 4,94 (m), 4,35 (vw), 4,23 (w), 3,98 (vw), 3,54 (vw), 2,98 (vw), en donde (s) = intensidad fuerte, (m) = intensidad media; (w) = intensidad débil; y (vw) = intensidad muy débil.
6. Un procedimiento para la preparación de un polimorfo cristalino, de conformidad con las reivindicaciones 1 a 5, en donde se expone sodio de fluvastatina a una atmósfera que tiene una humedad relativa definida.
7. Un procedimiento, de conformidad con la reivindicación 6, para la preparación de un polimorfo cristalino según la reivindicación 1, en donde la humedad relativa es del 15 al 25%.
8. Un procedimiento, de conformidad con la reivindicación 6, para la preparación de un polimorfo cristalino según la reivindicación 2, en donde la humedad relativa es del 30 al 50%.
9. Un procedimiento, de conformidad con la reivindicación 6, para la preparación de un polimorfo cristalino según la reivindicación 3, en donde la humedad relativa es del 35 al 50%.
10. Un procedimiento, de conformidad con la reivindicación 6, para la preparación de un polimorfo cristalino según la reivindicación 2, en donde la humedad relativa es del 55 al 75%.
11. Un procedimiento, de conformidad con la reivindicación 6, para la preparación de un polimorfo cristalino según la reivindicación 5, en donde la humedad relativa es del 80 al 90%.
12. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de una forma polimórfica cristalina de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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