KR100975782B1 - 플루바스타틴 나트륨의 결정 형태 - Google Patents

플루바스타틴 나트륨의 결정 형태 Download PDF

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Abstract

이후로는 다형체 C, D, E 및 F로서 언급된 플루바스타틴 나트륨 수화물의 신규한 결정 형태가 밝혀졌다. 또한, 본 발명은 이러한 결정 형태의 제조방법, 고결정성 플루바스타틴 나트륨 형태 A의 제조방법, 및 당해 결정 형태를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
Figure R1020047001615
다형체, 플루바스타틴 나트륨 수화물, 결정 형태, 고결정성, (±)-7-(3-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2-일)-3,5-디하이드록시-6-헵텐산 일나트륨염, 종결정, 동결건조

Description

플루바스타틴 나트륨의 결정 형태{Crystalline forms of fluvastatin sodium}
본 발명은 플루바스타틴 나트륨(fluvastatin sodium)의 신규한 결정 형태, 이의 제조방법 및 당해 결정 형태를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
플루바스타틴 나트륨은 화학명 (±)-7-(3-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2-일)-3,5-디하이드록시-6-헵텐산 일나트륨염으로 공지되어 있다. 플루바스타틴 나트륨은 3R,5S- 및 3S,5R-디하이드록시 거울상이성체의 라세미 혼합물이며, 다음 화학식
Figure 112004004218340-pct00001
을 갖는다.
플루바스타틴 나트륨은 3-하이드록시-3-메틸글루타릴 보조효소 A(HMG-CoA)의 억제제이며 혈중 콜레스테롤 농도를 낮추는 데 사용된다.
플루바스타틴 뿐만 아니라 이의 나트륨염은 미국 특허 제4,739,073호에 공지되어 있다. 당해 특허에서, 플루바스타틴 나트륨은 동결건조시켜 수득된다. 국제 공개공보 제WO 97/49681호 및 이의 미국 공보인 미국 특허 제6,124,340호에는 플루바스타틴 나트륨을 동결건조시켜 형태 A로서 지칭된 결정 형태와 무정형 물질과의 혼합물을 수득함이 기재되어 있으며, 형태 B로서 지칭된 신규한 결정 형태가 기재되어 있다. 당해 문헌에 기재된 바와 같은 동결건조에 의해 수득된 형태 A의 추정량은 약 50%이다. 결정 형태 B는 유기 용매와 물과의 혼합물의 슬러리 속에 형태 A를 함유하는 물질을 변형시켜 수득하거나, 유기 용매와 물과의 혼합물로부터 결정화하여 수득한다. 이는 또한 형태 B가 화합물의 저장성 및 처리능을 개선시키는 플루바스타틴 나트륨의 무정형 형태 또는 형태 A보다 흡습성이 적은 것으로 기재되어 있다. 그러나, 형태 A보다 흡습성이 적으며 수용액으로부터 수득될 수 있는 신규한 결정 형태가 여전히 요구되고 있다.
본 발명자들은 놀랍게도 플루바스타틴 나트륨을 유기 용매의 잔류 위험성 없이 수용액으로부터 수득하며 안정성이 개선된 신규한 결정성 수화물로서 제조할 수 있음을 밝혀내었다. 본 명세서에서 형태 C, D, E 및 F로서 지칭되는 이러한 신규한 결정성 수화물은 공기중의 습도에 대해 거의 영향받지 않고, 안정성이 높으며, 표준 환경 습도 수준에서 취급하기 용이하다. 플루바스타틴 나트륨의 신규한 결정 형태는 수분 함량 범위가 3 내지 32%인 신규한 수화물이다. 또한, 본 발명자들은 고결정성 플루바스타틴 나트륨 형태 A의 신규한 제조방법을 밝혀내었다. 따라서, 본 발명은 플루바스타틴 나트륨의 다음과 같은 신규한 결정 형태를 제공한다:
본 명세서에서 형태 C로서 지칭되고 d-값(Å): 23.8(vs), 11.8(w), 7.8(vs), 7.6(vw), 7.4(vw), 6.4(vw), 6.1(vw), 5.90(w), 5.00(vw), 4.88(w), 4.73(m), 4.56(w), 4.40(vw), 4.12(vw), 4.03(vw), 3.96(vw), 3.50(vw), 3.36(vw), 2.93(vw)에서 나타나는 특징적인 피크를 갖는 특징적인 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 (±)-7-(3-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2-일)-3,5-디하이드록시-6-헵텐산 일나트륨염의 결정형 다형체. 이하에서, 괄호 속의 약어는 다음과 같은 의미이다: (vs)는 매우 강한 강도이고, (s)는 강한 강도이고, (m)은 중간 강도이고, (w)는 약한 강도이고, (vw)는 매우 약한 강도이다. 형태 C에 대해 특징적인 X선 분말 회절 패턴은 도 2에 도시한다.
본 명세서에서 형태 D로서 지칭되고 d-값(Å): 24.6(vs), 12.5(w), 8.3(vs), 7.4(vw), 6.2(m), 4.97(w), 4.85(vw), 4.52(vw), 4.40(vw), 4.14(vw), 3.96(vw), 3.41(vw), 3.10(vw)에서 나타나는 특징적인 피크를 갖는 특징적인 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 (±)-7-(3-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2-일)-3,5-디하이드록시-6-헵텐산 일나트륨염의 결정형 다형체. 형태 D에 대해 특징적인 X선 분말 회절 패턴은 도 3에 도시한다.
본 명세서에서 형태 E로서 지칭되고 d-값(Å): 27.6(m), 13.9(vw), 9.2(m), 8.5(vw), 8.1(vw), 7.4(vw), 6.9(s), 6.1(vw), 4.98(m), 4.77(m), 4.63(m), 4.15(w), 4.03(w), 3.97(vw), 3.52(vw), 3.33(vw), 3.08(vw), 2.99(vw)에서 나타나는 특징적인 피크를 갖는 특징적인 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 (±)-7-(3-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2-일)-3,5-디하이드록시-6-헵텐산 일나트륨염의 결정형 다형체. 형태 E에 대해 특징적인 X선 분말 회절 패턴은 도 4에 도시한다.
본 명세서에서 형태 F로서 지칭되고 d-값(Å): 29.6(w), 14.8(vw), 9.9(w), 8.6(vw), 8.3(vw), 7.4(s), 6.6(vw), 6.2(vw), 5.93(w), 5.03(m), 4.94(m), 4.35(vw), 4.23(w), 3.98(vw), 3.54(vw), 2.98(vw)에서 나타나는 특징적인 피크를 갖는 특징적인 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 (±)-7-(3-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2-일)-3,5-디하이드록시-6-헵텐산 일나트륨염의 결정형 다형체. 형태 F에 대한 특징적인 X선 분말 회절 패턴은 도 5에 도시한다.
또한, 본 발명은 형태 C, D, E, F 및 고결정성 형태 A의 제조방법에 관한 것이다.
형태 C, D, E 및 F는 플루바스타틴 나트륨을 상대습도가 한정된 대기에 노출시키는 방법에 따라 제조할 수 있다.
플루바스타틴 나트륨의 형태 C는 일반적으로 결정 형태 A, D, E, F 또는 무정형 플루바스타틴 나트륨 또는 이들의 혼합물로부터 상대습도 약 15 내지 25%(예를 들면, 6 내지 24시간)의 조건하에 평형시켜 제조할 수 있다. 대체로, 추정된 수분 함량 범위는 3 내지 6%일 수 있다.
플루바스타틴 나트륨의 형태 D는 일반적으로 결정 형태 A, C, E, F 또는 무정형 플루바스타틴 나트륨 또는 이들의 혼합물로부터 상대습도 약 30 내지 50%(예를 들면, 6 내지 24시간)의 조건하에 평형시켜 제조할 수 있다. 대체로, 추정된 수분 함량 범위는 6 내지 12%일 수 있다.
플루바스타틴 나트륨의 형태 E는 일반적으로 결정 형태 A, C, D, F 또는 무정형 플루바스타틴 나트륨 또는 이들의 혼합물로부터 상대습도 약 55 내지 75%(예를 들면, 수일 동안)의 조건하에 평형시켜 제조할 수 있다. 대체로, 추정된 수분 함량 범위는 15 내지 22%일 수 있다.
플루바스타틴 나트륨의 형태 F는 일반적으로 결정 형태 A, C, D, E 또는 무정형 플루바스타틴 나트륨 또는 이들의 혼합물로부터 상대습도 약 80 내지 90%(예를 들면, 수일 동안)의 조건하에 평형시켜 제조할 수 있다. 대체로, 추정된 수분 함량 범위는 24 내지 32%일 수 있다.
고결정성 플루바스타틴 나트륨 형태 A는 일반적으로 약 0 내지 10℃의 온도에서 수시간 동안 플루바스타틴 나트륨의 수성 현탁액 또는 수용액을 평형시키고, 후속적으로 동결건조법으로 건조시켜 제조할 수 있다. 당해 방법은 평형 기간 동안 형태 A의 결정으로 추가로 시딩하여 촉진될 수 있다. 고결정성 형태 A에 대한 특징적인 X선 분말 회절 패턴은 도 1에 도시한다. 당해 물질의 결정도는 분말 회절 스텍트럼이 90% 이상인 것으로 평가된다. 추정된 수분 함량은 2% 이하이다.
고결정성 플루바스타틴 나트륨 형태 A의 바람직한 제조방법은 (±)-7-(3-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2-일)-3,5-디하이드록시-6-헵텐산 일나트륨염의 수용액을 처리하여 적어도 최소량의 화합물을 침전시키고, 이어서 동결건조시킴을 포함한다.
수용액을 냉각시키고, 후속적으로 현탁액을 동결건조시키는 것이 바람직하다. 당해 양태에 관하여, 수용액을 20 내지 80℃, 특히 30 내지 80℃의 온도에서 제조하고, 0 내지 15℃의 온도로 냉각시켜 화합물을 침전시키는 것이 바람직하다.
유리하게는, 형태 A의 종결정(seeding crystal)을 첨가할 수 있다.
상대 공기 습도의 미미한 변화는 X선 분말 회절 패턴에서 d-값의 특징적인 피크에서 미미한 편차를 유발할 수 있다. 예를 들면, 상대습도 35%하에 제조된 결 정성 플루바스타틴 나트륨 형태 D는 d-값(Å): 24.6(vs), 12.5(w), 8.3(vs) 및 6.2(m)에서 특징적인 X선 분말 회절 피크를 나타내는 반면, 상대습도 50%하에 제조된 샘플은 d-값(Å): 26.2(vs), 13.2(w), 8.9(vs) 및 6.7(m)에서 특징적인 X선 분말 회절 피크를 나타낸다(도 6 참조).
따라서, 본 발명은 또한 X선 분말 회절 패턴에서, 상대습도 범위 35 내지 50%에 따라 24.6 내지 26.2(vs), 12.5 내지 13.2(w), 8.3 내지 8.9(vs) 및 6.2 내지 6.7(m)의 범위의 d-값(Å)의 특징적인 피크에서 편차가 작은, (±)-7-(3-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2-일)-3,5-디하이드록시-6-헵텐산 일나트륨염의 결정형 다형체에 관한 것이다(여기서, (vs)는 매우 강한 강도이고, (m)은 중간 강도이고, (w)는 약한 강도이다).
본 발명의 또 다른 목적은 유효량의 결정형 다형체 C, D, E 또는 F, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이다. 본 발명의 또 다른 목적은 유효량의 고결정형 다형체 A 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이다.
다형체는 단독 성분 또는 혼합물로서 사용될 수 있다.
플루바스타틴 나트륨의 약제학적 조성물에 대하여, 이는, 플루바스타틴 나트륨의 총량을 기준으로 하여, 하나 이상의 신규한 형태를 25 내지 100중량%, 특히 50 내지 100중량% 포함하는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 플루바스타틴 나트륨의 이러한 신규한 다형체의 양은 75 내지 100중량%, 특히 90 내지 100중량%이다. 95 내지 100중량%의 양이 매우 바람직하다.
다음 실시예는 본 발명을 보다 상세하게 설명하는 것이다. 온도는 ℃이다.
실시예 1: 고결정형 다형체 A의 제조
플루바스타틴 나트륨을 약 3g 함유하는 30℃의 수용액 30ml를 약 2℃로 냉각시키고, 동일한 온도에서 6시간 동안 정치시켰다. 후속적으로, 회백색으로 착색된 현탁액을 무수 빙욕을 사용하여 동결시키고, 24시간 동안 동결건조법으로 건조시켰다. 칼 피셔 적정(Karl Fisher titration) 결과, 수분 함량이 2% 이하임을 나타내었다. 이의 X선 분말 회절 패턴으로부터 결정도가 90% 이상인 것으로 평가되었다(도 1 참조).
실시예 2: 다형체 C의 제조
플루바스타틴 나트륨 A의 샘플 100mg을 상대습도 약 20%의 조건하에 12시간 동안 X선 회절계로 평형시켰다. 이 상대습도는 형태 C의 결정화를 개시하기에 충분하다(도 2 참조).
실시예 3: 다형체 D의 제조
동결건조시켜 수득한 플루바스타틴 나트륨의 샘플 5g을 주위 온도에서, 즉 습도 약 33%에서 약 12시간 동안 MgCl26H2O의 포화 용액에 저장하였다. 수득한 샘플은 결정이며 플루바스타틴 나트륨 형태 D와 상응하다(도 3 참조).
실시예 4: 다형체 E의 제조
플루바스타틴 나트륨 A의 샘플 100mg을 상대습도 약 65%의 조건에서 X선 회절계로 평형시켰다. 이 상대습도는 형태 E의 결정화를 개시하기에 충분하다(도 4 참조).
실시예 5: 다형체 F의 제조
플루바스타틴 나트륨 A의 샘플 100mg을 상대습도 약 85%의 조건에서 X선 회절계로 평형시켰다. 이 상대습도는 형태 F의 결정화를 개시하기에 충분하다(도 5 참조).
실시예 6:
플루바스타틴 나트륨 형태 A 0.5g과 플루바스타틴 나트륨 형태 D 0.5g과의 혼합물을 균질 회백색 분말을 수득하는 표준 환경 습도 조건하에 모르타르 속에서 머징(merge)시켰다. X선 분말 회절 측정 결과, 당해 물질이 결정학적으로 순수한 플루바스타틴 나트륨 형태 D인 것으로 나타났다.
도 1은 고결정성 형태 A에 대한 특징적인 X선 분말 회절 패턴이다.
도 2는 형태 C에 대한 특징적인 X선 분말 회절 패턴이다.
도 3은 형태 D에 대한 특징적인 X선 분말 회절 패턴이다.
도 4는 형태 E에 대한 특징적인 X선 분말 회절 패턴이다.
도 5는 형태 F에 대한 특징적인 X선 분말 회절 패턴이다.
도 6은 상대 공기 습도 35 및 50%에서 측정한 형태 D에 대한 특징적인 X선 분말 회절 패턴들 사이에 편차가 작음을 나타낸다.

Claims (16)

  1. d-값(Å): 23.8(vs), 11.8(w), 7.8(vs), 7.6(vw), 7.4(vw), 6.4(vw), 6.1(vw), 5.90(w), 5.00(vw), 4.88(w), 4.73(m), 4.56(w), 4.40(vw), 4.12(vw), 4.03(vw), 3.96(vw), 3.50(vw), 3.36(vw), 2.93(vw)(여기서, (vs)는 매우 강한 강도이고, (m)은 중간 강도이고, (w)는 약한 강도이고, (vw)는 매우 약한 강도이다)에서 나타나는 특징적인 피크를 갖는 특징적인 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 (±)-7-(3-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2-일)-3,5-디하이드록시-6-헵텐산 일나트륨염의 결정형 다형체.
  2. d-값(Å): 24.6(vs), 12.5(w), 8.3(vs), 7.4(vw), 6.2(m), 4.97(w), 4.85(vw), 4.52(vw), 4.40(vw), 4.14(vw), 3.96(vw), 3.41(vw), 3.10(vw)(여기서, (vs)는 매우 강한 강도이고, (m)은 중간 강도이고, (w)는 약한 강도이고, (vw)는 매우 약한 강도이다)에서 나타나는 특징적인 피크를 갖는 특징적인 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 (±)-7-(3-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2-일)-3,5-디하이드록시-6-헵텐산 일나트륨염의 결정형 다형체.
  3. X선 분말 회절 패턴에서, 상대습도 범위 35 내지 50%에 따라 d-값(Å)의 특징적인 피크에서의 편차가 24.6 내지 26.2(vs), 12.5 내지 13.2(w), 8.3 내지 8.9(vs) 및 6.2 내지 6.7(m)(여기서, (vs)는 매우 강한 강도이고, (m)은 중간 강도이고, (w)는 약한 강도이다)로 작게 나타나는, (±)-7-(3-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2-일)-3,5-디하이드록시-6-헵텐산 일나트륨염의 결정형 다형체.
  4. d-값(Å): 27.6(m), 13.9(vw), 9.2(m), 8.5(vw), 8.1(vw), 7.4(vw), 6.9(s), 6.1(vw), 4.98(m), 4.77(m), 4.63(m), 4.15(w), 4.03(w), 3.97(vw), 3.52(vw), 3.33(vw), 3.08(vw), 2.99(vw)(여기서, (s)는 강한 강도이고, (m)은 중간 강도이고, (w)는 약한 강도이고, (vw)는 매우 약한 강도이다)에서 나타나는 특징적인 피크를 갖는 특징적인 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 (±)-7-(3-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2-일)-3,5-디하이드록시-6-헵텐산 일나트륨염의 결정형 다형체.
  5. d-값(Å): 29.6(w), 14.8(vw), 9.9(w), 8.6(vw), 8.3(vw), 7.4(s), 6.6(vw), 6.2(vw), 5.93(w), 5.03(m), 4.94(m), 4.35(vw), 4.23(w), 3.98(vw), 3.54(vw), 2.98(vw)(여기서, (s)는 강한 강도이고, (m)은 중간 강도이고, (w)는 약한 강도이고, (vw)는 매우 약한 강도이다)에서 나타나는 특징적인 피크를 갖는 특징적인 X선 분말 회절 패턴을 나타내는 (±)-7-(3-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2-일)-3,5-디하이드록시-6-헵텐산 일나트륨염의 결정형 다형체.
  6. 플루바스타틴 나트륨을 상대습도가 한정된 대기에 노출시키는, 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 기재된 결정형 다형체의 제조방법.
  7. 플루바스타틴 나트륨을 상대습도가 15 내지 25%인 대기에 노출시키는, 제1항에 기재된 결정형 다형체의 제조방법.
  8. 플루바스타틴 나트륨을 상대습도가 30 내지 50%인 대기에 노출시키는, 제2항에 기재된 결정형 다형체의 제조방법.
  9. 플루바스타틴 나트륨을 상대습도가 35 내지 50%인 대기에 노출시키는, 제3항에 기재된 결정형 다형체의 제조방법.
  10. 플루바스타틴 나트륨을 상대습도가 55 내지 75%인 대기에 노출시키는, 제4항에 기재된 결정형 다형체의 제조방법.
  11. 플루바스타틴 나트륨을 상대습도가 80 내지 90%인 대기에 노출시키는, 제5항에 기재된 결정형 다형체의 제조방법.
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 유효량의 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 기재된 결정형 다형체와 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 과콜레스테롤혈종 치료용 약제학적 조성물.
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Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7087631B2 (en) * 2002-07-18 2006-08-08 Inotek Pharmaceuticals Corporation Aryltetrazole compounds, and compositions thereof
EP1525189A1 (en) * 2002-07-26 2005-04-27 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Crystalline polymorphic and amorphous forms of benazepril hydrochloride
WO2004096765A2 (en) * 2003-05-01 2004-11-11 Morepen Laboratories Ltd. A novel crystalline polymorph of fluvastatin sodium and a process for preparing it
US7368581B2 (en) 2003-06-18 2008-05-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the preparation of fluvastatin sodium crystal from XIV
US7368468B2 (en) * 2003-06-18 2008-05-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Fluvastatin sodium crystal forms XIV, LXXIII, LXXIX, LXXX and LXXXVII, processes for preparing them, compositions containing them and methods of using them
EP1726583A3 (en) * 2003-06-18 2007-05-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Fluvastatin sodium crystal form LXXIX, processes for preparing it, compositions containing it and methods of using it.
WO2005037424A1 (en) * 2003-10-06 2005-04-28 Solvias Ag Process for the parallel detection of crystalline forms of molecular solids
US7432380B2 (en) 2003-10-16 2008-10-07 Ciba Specialty Chemicals Corp. Crystalline form of Fluvastatin sodium
US20070179166A1 (en) * 2003-12-24 2007-08-02 Valerie Niddam-Hildesheim Process for preparation of statins with high syn to anti ratio
US7851624B2 (en) * 2003-12-24 2010-12-14 Teva Pharamaceutical Industries Ltd. Triol form of rosuvastatin and synthesis of rosuvastatin
WO2005080332A1 (en) * 2004-01-14 2005-09-01 Cadila Healthcare Limited Novel form of fluvastatin sodium
US20070173536A1 (en) * 2004-02-06 2007-07-26 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Crystalline forms of zolmitriptan
US7241800B2 (en) 2004-03-17 2007-07-10 Mai De Ltd. Anhydrous amorphous form of fluvastatin sodium
WO2006021967A1 (en) * 2004-08-26 2006-03-02 Biocon Limited Process for the preparation of fluvastatin sodium form a.
WO2006030304A2 (en) * 2004-09-17 2006-03-23 Ranbaxy Laboratories Limited Novel forms of fluvastatin sodium, processes for preparation and pharmaceutical compositions thereof
US7795451B2 (en) * 2005-02-11 2010-09-14 Jubilant Organosys Limited Polymorphic forms of fluvastatin sodium and process for preparing the same
WO2006109147A1 (en) * 2005-04-12 2006-10-19 Glenmark Pharmaceuticals Limited Substantially pure amorphous fluvastatin, processes for its preparation and pharmaceutical compositions containing same
WO2007039784A2 (en) * 2005-10-06 2007-04-12 Wockhardt Limited A novel crystalline polymorph of fluvastatin sodium and process for preparing it
US20090082572A1 (en) * 2005-11-14 2009-03-26 Hetero Drugs Limited Process for amorphous esomeprazole
JP2007246522A (ja) * 2006-02-27 2007-09-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd フルバスタチンナトリウムの新規形及びその調製方法
US20110015247A1 (en) * 2008-04-04 2011-01-20 Shodhana Laboratories Limited Novel crystalline form of carvedilol dihydrogen phosphate and related processes
CN101684121B (zh) * 2008-09-22 2013-04-03 重庆医药工业研究院有限责任公司 培美曲塞二酸的新晶型及其制备方法
JP6115288B2 (ja) * 2012-04-27 2017-04-19 株式会社島津製作所 質量分析におけるピーク検出方法及びそのシステム
TW201806928A (zh) * 2016-07-01 2018-03-01 第一三共股份有限公司 胺基羧酸之酸加成鹽的結晶及其製造方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997003958A1 (en) 1995-07-17 1997-02-06 Warner-Lambert Company Form iii crystalline (r-(r*,r*)-2-(4-fluorophenyl)-beta-delta-dihydroxy-5-(1-methyl-ethyl)-3-phenyl-4-((phenylamino)carbonyl)-1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin)
US6124340A (en) * 1996-06-24 2000-09-26 Astra Aktiebolag Polymorphic compounds

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4739073A (en) * 1983-11-04 1988-04-19 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Intermediates in the synthesis of indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
AU570021B2 (en) * 1982-11-22 1988-03-03 Novartis Ag Analogs of mevalolactone
PH23486A (en) * 1982-11-22 1989-08-16 Sanzoz Inc Indole analogs of mevalonolactone,pharmaceutical compositions containing the same and method of use thereof
JP2004513112A (ja) * 2000-10-31 2004-04-30 チバ　スペシャルティ　ケミカルズ　ホールディング　インコーポレーテッド フルバスタチンナトリウムの結晶形

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997003958A1 (en) 1995-07-17 1997-02-06 Warner-Lambert Company Form iii crystalline (r-(r*,r*)-2-(4-fluorophenyl)-beta-delta-dihydroxy-5-(1-methyl-ethyl)-3-phenyl-4-((phenylamino)carbonyl)-1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin)
US6124340A (en) * 1996-06-24 2000-09-26 Astra Aktiebolag Polymorphic compounds

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Publication number Publication date
ATE391502T1 (de) 2008-04-15
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