ES2239536B1 - Procedimiento de obtencion de la sal de metiloxiranilfosfonato de trometamina con una relacion molar de 1:1. - Google Patents

Procedimiento de obtencion de la sal de metiloxiranilfosfonato de trometamina con una relacion molar de 1:1. Download PDF

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Abstract

Procedimiento de obtención de la sal de metiloxiranilfosfonato de trometamina con una relación molar de 1:1. La presente invención se refiere a un procedimiento para la obtención de la fosfomicina trometamol, que comprende: la utilización de una resina de intercambio iónico catiónica para retener el catión de una sal de fosfomicina, dejando la fosfomicina ácida en solución y libre de cationes metálicos u orgánicos; la adición de trometamol en cantidad de un mol de fosfomicina ácida un mol de trometamol; un pH de la solución comprendido entre 3,5 y 5,5; y el aislamiento de la fosfomicina trometamol por métodos convencionales. Con dicho procedimiento se obtiene la fosfomicina trometamol sin que intervenga ningún producto tóxico soluble en el medio de reacción que pueda contaminar el producto final.

Description

Procedimiento de obtención de la sal de metiloxiranilfosfonato de trometamina con una relación molar de 1:1.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la obtención del mono-(2-amino-2-hidroximetil-1, 3-propanodiol) 3-metiloxiranilfosfonato, conocido bajo la DCI por la fosfomicina trometamol o fosfomicina mono-trometamol.
Antecedentes de la invención
La patente española ES495870 describe una sal soluble de ácido (2R-cis)(3-metiloxiranil)fosfónico, la fosfomicina trometamol, su preparación y las composiciones farmacéuticas que la contienen.
La sal de la fosfomicina mono-trometamol está indicada en la inhibición del crecimiento de bacterias patógenas gram-positivas y gram-negativas.
De acuerdo con dicha patente española la fosfomicina mono-trometamol se prepara a partir de la reacción de la fosfomicina bis-trometamol con un ácido sulfónico seleccionado entre el ácido alquilsulfónico, arilsulfónico y aralquilsulfónico, en un disolvente orgánico inerte a una temperatura inferior a la de ebullición del mismo. El punto de fusión de la fosfomicina mono-trometamol obtenida de acuerdo con dicho procedimiento es de 116ºC.
Por otro lado, la patente española ES2020790, equivalente a la patente americana US5162309, describe la obtención de la sal de la fosfomicina mono-trometamol con nuevas características físico-químicas, el procedimiento para su preparación y las composiciones farmacéuticas que la contienen como ingrediente activo.
Dicha patente española describe un procedimiento que permite la obtención de la sal de la fosfomicina mono-trometamol considerablemente más estable que la obtenida con los procedimientos descritos en las patentes españolas ES495870 y ES511527. Ello se consigue utilizando ácido metanosulfónico o toluensulfónico en unas determinadas condiciones.
La fosfomicina mono-trometamol así obtenida presenta las siguientes características físico-químicas:
- Punto de fusión comprendido entre 122ºC y 124ºC;
- pH comprendido entre 4,0 y 5,0; y
- Área superficial comprendida entre 0,3-0,5 m^{2}/g.
En la misma patente española ES2020790 se citan características físico-químicas del producto obtenido de acuerdo con el procedimiento descrito en la patente española ES511527, y que son:
- Punto de fusión comprendido entre 118ºC y 122ºC;
- pH comprendido entre 3,7 y 3,9; y
- Área superficial comprendida entre 0,85-1,25 m^{2}/g.
Sin embargo, la US-5162309, correspondiente a la ES2020790, utiliza ácidos p-toluensulfónicos o metansulfónicos, que reaccionan con la sal de fosfomicina fenetilamina generando como producto secundario el sulfonato de fenetilamina correspondiente. También en la patente española ES495870, la fosfomicina mono-trometamol se obtiene a partir de la reacción de la fosfomicina bis-trometamol con el ácido sulfónico.
En cualquiera de estos casos se obtiene como subproducto, soluble en el disolvente utilizado para la síntesis, la sal del ácido sulfónico utilizado con la correspondiente amina o metal que formaba la sal de partida con la fosfomicina. Esto representa la contaminación del solvente en el que precipita el producto final con un producto tóxico y no deseado.
Por otro lado, la patente americana US-4727065 describe un procedimiento para la obtención de la fosfomicina libre de cationes metálicos u orgánicos, en donde en unos casos, se utiliza el ácido oxálico. La utilización del ácido oxálico conlleva la precipitación del oxalato cálcico, de la fosfomicina cálcica y la obtención de una solución de fosfomicina ácida que a continuación reacciona con el trometamol.
Por lo tanto, no existe todavía en el estado de la técnica un procedimiento para la obtención de la fosfomicina trometamol en el que no exista contaminación del solvente en el que precipita el producto final con un producto tóxico y no deseado.
Descripción de la invención
Un aspecto de la presente invención es proporcionar un procedimiento alternativo para la obtención de la sal de fosfomicina trometamol en proporción equimolecular, en el que no intervenga ningún producto tóxico soluble en el medio de reacción que pueda contaminar el producto final.
El producto obtenido de acuerdo con el procedimiento de la invención tiene la formula:
1
Con el fin de solucionar el problema técnico planteado, los inventores han encontrado un procedimiento para la obtención de la fosfomicina trometamol que se basa en la acción de una resina intercambiadora catiónica tipo ácido fuerte sobre una sal de fosfomicina.
En particular, el procedimiento de la invención no utiliza productos intermedios solubles en el medio de reacción que puedan contaminar el producto final. Además, con el procedimiento de la invención se mejora sustancialmente la rentabilidad de los procesos hasta ahora descritos y se consigue un producto de una pureza y estabilidad óptimas.
Definiciones
En la presente invención por "una sal de fosfomicina" se entiende una sal inorgánica, como la fosfomicina sádica o la sal de litio, potasio, magnesio o calcio o una sal orgánica, como la fosfomicina fenetilamina o la sal de una amina primaria aril alquílica o similar o la fosfomicina bis-trometamol.
En la presente invención por "resina intercambidadora de iones catiónica" se entiende una resina catiónica tipo ácido fuerte, tal y como se define en el libro "Análisis Químico Cuantitativo" de Daniel C.Harris, Grupo Editorial Iberoamérica, páginas 672-673.
Figuras
La figura 1 muestra un esquema del procedimiento según el primer aspecto de la invención.
Descripción detallada de la invención
Un aspecto de la invención es proporcionar un procedimiento para la obtención de la sal de fosfomicina mono-trometamol en una relación molar de 1:1, que se caracteriza por el hecho de que comprende:
i) utilización de una resina de intercambio iónico catiónica para retener el catión de una sal de fosfomicina, dejando la fosfomicina ácida en solución y libre de cationes metálicos u orgánicos;
ii) adición de trometamol en cantidad de un mol de fosfomicina ácida un mol de trometamol;
iii) control del pH de la solución a un valor comprendido entre 3,5 y 5,5; y
iii) aislamiento de la fosfomicina trometamol por métodos convencionales.
El procedimiento utiliza una resina intercambiadora de iones catiónica sobre una sal de fosfomicina. Dicha sal de fosfomicina se selecciona entre una sal inorgánica como, por ejemplo, la fosfomicina sádica o una sal de litio, potasio, magnesio o calcio o una sal orgánica como, por ejemplo, la fosfomicina fenetilamina o una sal de una amina primaria aril alquílica similar o la fosfomicina bis-trometamol.
La resina catiónica activada en forma ácida, en contacto con la sal de fosfomicina, retiene los cationes asociados a la fosfomicina y deja libre la fosfomicina ácida. Esta reacción se realiza en solución acuosa o alcohólica, preferiblemente en metanol o etanol, o mezclas de agua/alcohol.
A esta solución se le añade trometamol en proporción equimolecular respecto a la fosfomicina presente en la solución.
Se comprueba el pH final de la solución, estando éste comprendido entre 3,5 y 5,5, generalmente comprendido entre 3,5 y 4,5.
Se obtiene así una solución de fosfomicina mono-trometamol que, según proceda de una solución acuosa o alcohólica, se aislará en forma sólida por procedimientos distintos.
A continuación se describirá con más detalle el procedimiento de aislamiento del producto obtenido.
Por un lado, si se trabaja con una solución acuosa, el producto obtenido en solución se aisla como un sólido en forma de polvo blanco por secado en un atomizador con entrada de aire caliente entre 150ºC y 190ºC, llegando el producto a una temperatura comprendida entre 50 y 70ºC. Después de la purificación, el producto obtenido presenta un punto de fusión comprendido entre 115 y 117ºC.
También puede obtenerse la fosfomicina trometamol sólida por liofilización de la solución acuosa.
Por otro lado, si se trabaja con una solución alcohólica (metanólica o etanólica), el producto se aisla por precipitación en medio alcohólico a baja temperatura.
Ventajosamente, en el procedimiento descrito según el primer aspecto de la invención no interviene ningún producto tóxico soluble en el medio de reacción, que pueda contaminar el producto final obtenido.
También ventajosamente, la utilización de resinas de intercambio fónico permite su recuperación y reutilización para el mismo fin y por tanto representa un ahorro en el coste global del procedimiento de obtención de la fosfomicina trometamol.
De acuerdo con la presente invención, se desarrolla la forma farmacéutica apropiada del producto obtenido controlando la humedad, en la sala de preparación, a valores por debajo del 25%. La forma farmacéutica será la de un granulado soluble extemporáneo que deberá secarse antes de su envasado hasta conseguir una humedad inferior al 0,2%. En estas condiciones el producto no ofrece problemas de estabilidad. A continuación se envasará en sobres monodosis resistentes e impermeables a la humedad.
Para mejor comprensión de cuanto se ha expuesto, se acompañan unos ejemplos, en los que, a título no limitativo, se representa un caso práctico de realización de la invención.
Ejemplos Ejemplo 1
En un reactor de acero inoxidable de 300 litros provisto de agitación tipo áncora con regulador de velocidad de giro entre 15 y 50 r.p.m., se introducen 100 litros de agua, 18,5 kg de fosfomicina sádica y 100 kg de resina de intercambio iónico Dowex Marathon MSC u otra equivalente (tipo ácido fuerte) y agita a velocidad lenta (20 rpm) durante 60 minutos.
El contenido del reactor se filtra utilizando un filtro tipo nutsche de acero inoxidable y de 300 litros de capacidad.
La resina contenida en el filtro se lava con 20 litros de agua que incorporan a los filtrados. La resina queda en el filtro y el líquido filtrado se lleva a un reactor de 300 litros y se le añaden 11 kg de Trometamol y agita a 20-25ºC durante media hora.
La solución se lleva a un atomizador de acero inoxidable para evaporar el agua. Temperatura de entrada del aire 160º-190ºC, temperatura del producto 60-65ºC. El sólido obtenido es un polvo blanco higroscópico que se seca en estufa al vacio y purifica disolviéndose en 100 litros de metanol a 50ºC. Se añaden a la solución lentamente 500 litros de isopropanol manteniendo la agitación y a una temperatura comprendida entre 15-25ºC. Se enfría hasta 3ºC. Aparece un precipitado blanco que filtra en centrífuga. Rendimiento 22 kg de producto seco. Humedad inferior al 0,7%, punto de fusión 115-116ºC.
La purificación también se puede hacer con metanol-etanol o con etanol solo.
Ejemplo 2
En un reactor de acero inoxidable de 600 litros provisto de agitación tipo áncora con regulador de velocidad de giro entre 15 y 50 r.p.m., se introducen 250 litros de metanol, 25 kg de fosfomicina fenetilamina se calienta hasta 35-40ºC y añaden 100 kg de resina de intercambio fónico Dowex Marathon MSC (tipo ácido fuerte) y agita a velocidad lenta (20 rpm) durante 60 minutos. El contenido del reactor se filtra utilizando un filtro tipo nutsche de acero inoxidable y de 300 litros de capacidad.
\newpage
La resina queda en el filtro y el líquido filtrado se lleva a un reactor de 1000 litros de acero inox provisto de agitación tipo áncora a 50 r.p.m. La resina contenida en el filtro se lava con 20 litros de metanol que se incorporan a los filtrados.
Al líquido contenido en el reactor de 1000 litros se le añaden 12 kg de Trometamol y agita a 35-40ºC durante media hora. Se añaden a la solución lentamente 500 litros de isopropanol manteniendo la agitación. Se enfría alrededor de 5ºC. Aparece un precipitado blanco que se filtra en centrífuga. Rendimiento equivalente a 24 kg de producto seco. El producto se utiliza tal cual salido de centrífuga para recristalizarlo.
Se toma el producto húmedo y se disuelve en 50 litros de metanol a 40ºC en un reactor de inox de 500 litros. Se agita y se añaden lentamente 200 litros de etanol absoluto enfriado. Una vez añadido todo el etanol se sigue enfriando hasta 2-5ºC. Precipita un producto blanco que se filtra mediante centrífuga y se lava el sólido con etanol frío. Producto al vacío en un secador rotativo. Rendimiento 22 Kg. Se obtiene un producto blanco con punto de fusión 115-117ºC. Humedad inferior al 0,7%.
Ejemplo 3
En un reactor de acero inoxidable de 600 litros provisto de agitación tipo áncora con regulador de velocidad de giro entre 15 y 50 r.p.m., se introducen 350 litros de etanol, 25 kg de fosfomicina fenetilamina y 100 kg de resina de intercambio fónico Dowex Marathon MSC u otra similar o equivalente (tipo ácido fuerte basado) y se agita a velocidad lenta (20 rpm) durante 30 minutos.
El contenido del reactor se filtra utilizando un filtro tipo nutsche de acero inoxidable y de 300 litros de capacidad.
La resina queda en el filtro y el líquido filtrado se lleva a un reactor de 1000 litros de acero inoxidable provisto de agitación tipo áncora a 50 r.p.m. La resina contenida en el filtro se lava con 20 litros de etanol que incorporan a los filtrados.
Al líquido contenido en el reactor de 1000 litro se le añaden 12 kg de Trometamol y agita a 35-50ºC durante media hora. Se añaden a la solución lentamente 300 litros de isopropanol manteniendo la agitación y a una temperatura de 15-25ºC. Se enfría lentamente hasta 2-5ºC. Aparece un precipitado blanco que filtra en centrífuga. Rendimiento equivalente a 25 kg de producto seco (humedad 0,5%). El producto se utiliza tal cual salido de centrífuga para recristalizarlo.
Se toma el producto húmedo y se disuelve en 200 litros de etanol a 50ºC en un reactor de inox de 500 litros. Se enfría lentamente hasta 2-5ºC. Precipita un sólido blanco cristalino. Se filtra mediante centrífuga y lava el sólido con etanol frío. Se obtiene un producto blanco. Se seca el producto al vacío en un secador rotativo. Rendimiento 22 Kg. punto de fusión 116-117ºC. Humedad inferior al 0,7%.

Claims (3)

1. Procedimiento para la obtención de la sal de metiloxiranilfosfonato de trometamina con una relación molar 1:1, conocida bajo la DCI de fosfomicina trometamol, caracterizado por el hecho de que comprende:
i) utilización de una resina de intercambio iónico catiónica para retener el catión de una sal de fosfomicina, dejando la fosfomicina ácida en solución y libre de cationes metálicos u orgánicos;
ii) adición de trometamol en cantidad de un mol de fosfomicina ácida un mol de trometamol;
iii) pH de la solución comprendido entre 3,5 y 5,5; y
iii) aislamiento de la fosfomicina trometamol por métodos convencionales.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que dicha solución es una solución acuosa.
3. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que dicha solución es una solución alcohólica.
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