ES2281241A1 - Metodo analitico para la deteccion de la sal de metiloxiranilfosfonato de trometamina con una relacion molar de 1:1. - Google Patents

Metodo analitico para la deteccion de la sal de metiloxiranilfosfonato de trometamina con una relacion molar de 1:1. Download PDF

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Abstract

Método analítico para la detección de la sal de metiloxiranilfosfonato de trometamina con una relación molar de 1:1. La invención se refiere a un método analítico para la detección de la fosfomicina trometamol o de las sales de fosfomicina en general. Con el método analítico de la invención puede determinarse un correcto análisis de su contenido y pureza. Con el método analítico de la presente invención se supera la dificultad del control analítico de la fosfomicina trometamol o sus sales debido a la no absorción UV.

Description

Método analítico para la detección de la sal de metiloxiranilfosfonato de trometamina con una relación molar de 1:1.
Campo de la invención
La invención se refiere a un método analítico para la detección del contenido y pureza del mono-(2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol)3-metiloxiranilfosfonato, conocido bajo la DCI por la fosfomicina trometamol o fosfomicina mono-trometamol o de las sales de fosfomicina en general que pueden obtenerse por cualquiera de los diferentes procedimientos descritos en el estado de la técnica.
Antecedentes de la invención
La patente española ES495870 describe una sal soluble de ácido (2R-cis)(3-metiloxiranil)fosfónico, la fosfomicina trometamol, su preparación y las composiciones farmacéuticas que la contienen.
La sal de la fosfomicina mono-trometamol está indicada en la inhibición del crecimiento de bacterias patógenas gram-positivas y gram-negativas.
De acuerdo con dicha patente española la fosfomicina mono-trometamol se prepara a partir de la reacción de la fosfomicina bis-trometamol con un ácido sulfónico seleccionado entre el ácido alquilsulfónico, arilsulfónico y aralquilsulfónico, en un disolvente orgánico inerte a una temperatura inferior a la de ebullición del mismo. El punto de fusión de la fosfomicina mono-trometamol obtenida de acuerdo con dicho procedimiento es de 116ºC.
Por otro lado, la patente española ES2020790, equivalente a la patente americana US5162309, describe la obtención de la sal de la fosfomicina mono-trometamol con nuevas características físico-químicas, el procedimiento para su preparación y las composiciones farmacéuticas que la contienen como ingrediente activo.
Dicha patente española describe un procedimiento que permite la obtención de la sal de la fosfomicina mono-trometamol considerablemente más estable que la obtenida con los procedimientos descritos en las patentes españolas ES495870 y ES511527. Ello se consigue utilizando ácido metanosulfónico o toluensulfónico en unas determinadas condiciones.
La fosfomicina mono-trometamol así obtenida presenta las siguientes características físico-químicas:
-
Punto de fusión comprendido entre 122ºC y 124ºC;
-
pH comprendido entre 4,0 y 5,0; y
-
Área superficial comprendida entre 0,3-0,5 m^{2}/g.
En la misma patente española ES2020790 se citan características físico-químicas del producto obtenido de acuerdo con el procedimiento descrito en la patente española ES511527, y que son:
-
Punto de fusión comprendido entre 118ºC y 122ºC;
-
pH comprendido entre 3,7 y 3,9; y
-
Área superficial comprendida entre 0,85-1,25 m^{2}/g.
Sin embargo, la US-5162309, correspondiente a la ES2020790, utiliza ácidos p-toluensulfónicos o metansulfónicos, que reaccionan con la sal de fosfomicina fenetilamina generando como producto secundario el sulfonato de fenetilamina correspondiente. También en la patente española ES495870, la fosfomicina mono-trometamol se obtiene a partir de la reacción de la fosfomicina bis-trometamol con el ácido sulfónico.
En cualquiera de estos casos se obtiene como subproducto, soluble en el disolvente utilizado para la síntesis, la sal del ácido sulfónico utilizado con la correspondiente amina o metal que formaba la sal de partida con la fosfomicina. Esto representa la contaminación del solvente en el que precipita el producto final con un producto tóxico y no
deseado.
Por otro lado, la patente americana US-4727065 describe un procedimiento para la obtención de la fosfomicina libre de cationes metálicos u orgánicos, en donde en unos casos, se utiliza el ácido oxálico. La utilización del ácido oxálico conlleva la precipitación del oxalato cálcico de la fosfomicina cálcica y la obtención de una solución de fosfomicina ácida que a continuación reacciona con el trometamol.
Existen, pues, en el estado de la técnica diferentes procedimientos para la obtención de la fosfomicina trometamol.
Sin embargo, es conocida la dificultad de control analítico que presenta la fosfomicina y sus sales ya que no tiene absorción UV. Hasta la fecha se analiza su contenido y pureza utilizando un detector de índice de refracción adaptado a un HPLC convencional.
Por lo tanto, es necesario el desarrollo de un método analítico que permita un correcto análisis de su contenido y pureza.
Descripción de la invención
Un aspecto de la presente invención es pues proporcionar un método analítico de control de la fosfomicina trometamol o de una de sus sales que permita un análisis de su contenido y pureza.
El producto que se desea detectar es la fosfomicina trometanol que tiene la formula:
100
o una sal de la fosfomicina.
Con el fin de solucionar el problema de detección de la fosfomicina y sus sales, los inventores han encontrado un método analítico basado en la detección por dispersión luminosa, "light scatering", posterior a una separación mediante HPLC convencional (método de HPLC descrito en la Farmacopea europea IV).
Dicho método analítico se basa en la utilización de un aparato HPLC asociado a un detector de dispersión luminosa que detecta claramente la fosfomicina el trometamol y la impureza A descrita en la farmacopea EP IV, proporcionando directamente resultados cuantitativos en cuanto a concentración, pureza y relación de ambas moléculas en lo que a la sal obtenida se refiere.
Definiciones
En la presente invención por "una sal de fosfomicina" se entiende una sal inorgánica, como la fosfomicina sódica o la sal de litio, potasio, magnesio o calcio o una sal orgánica, como la fosfomicina fenetilamina o la sal de una amina primaria aril alquílica o similar o la fosfomicina bis-trometamol.
Figuras
La figura 1 muestra un esquema de un procedimiento para la obtención de la fosfomicina trometanol o de una de sus sales.
La figura 2 muestra la detección del producto obtenido según el ejemplo 2 utilizando el método analítico clásico, es decir, separación por HPLC y detección por índice de refracción.
La figura 3 muestra la detección del producto obtenido según el ejemplo 2 utilizando el método analítico según el segundo aspecto de la invención. En dicha figura se observa un primer pico correspondiente al trometamol y un segundo pico correspondiente a fosfomicina.
La figura 4 muestra la detección del producto de partida trometamol, utilizando el método analítico según el segundo aspecto de la invención. En dicha figura se observa un pico correspondiente al trometamol puro.
Descripción detallada de la invención
En un aspecto de la invención, se proporciona un método analítico para la detección del producto obtenido o sus sales farmacéuticamente aceptables.
Tal y como ya se ha mencionado en el apartado de los antecedentes, hasta la fecha el contenido y pureza de la fosfomicina y sus sales se analiza utilizando un detector de índice de refracción adaptado a un HPLC convencional.
Como novedad en el control analítico de la sal de fosfomicina mono-trometamol, la presente invención proporciona un método que utiliza un aparato de HPLC asociado a un detector de dispersión luminosa, proporcionando directamente resultados cuantitativos en cuanto a concentración, pureza y relación entre la fosfomicina y el trometamol.
Este método analítico presenta ventajas frente a los procedimientos utilizados hasta el momento, principalmente porque elimina la larga estabilización necesaria en un detector de índice de refracción, método clásico utilizado hasta la fecha.
Además, las áreas obtenidas en el cromatograma son directamente proporcionales a la cantidad de producto detectado.
También ventajosamente, dicho método analítico permite la detección del contenido de impurezas en el producto obtenido, por ejemplo, la fosfomicina con el grupo epoxi abierto.
Todavía más ventajosamente, el trometamol aparece detectado en un solo pico y tiempo de retención y no en dos picos con tiempos de retención distintos y con áreas que deban sumarse para saber el contenido total, como ocurre en la detección clásica por índice de refracción. Para la separación cromatográfica se utilizó una columna APS-2 Hypersil (250 mm x 4,6 mm, 5 \mu).
El análisis del producto por HPLC con detección por dispersión luminosa permite un control de la pureza del producto más fiable que el parámetro del punto de fusión, el cual depende de factores no asociados necesariamente a la pureza del producto como puede ser la humedad.
A continuación, se incluye una tabla comparativa que demuestra que los valores de punto de fusión dependen de la humedad.
\vskip1.000000\baselineskip
101 
\vskip1.000000\baselineskip
Se llevó a cabo la comprobación del punto de fusión utilizando muestras del mismo producto con distintos contenidos de humedad.
A partir de dicha tabla puede observarse que el punto de fusión varía en función de la humedad presente en el producto final.
Por lo tanto, se debe tener en cuenta el grado de humedad del producto para determinar el punto de fusión del mismo. Así pues, los valores de fusión del producto obtenido dependen de factores no asociados necesariamente a la pureza.
Para mejor comprensión de cuanto se expuesto, se acompaña un ejemplo, en el que a título no limitativo, se representa un caso práctico de realización de la invención.
Ejemplos Ejemplo 1
En un reactor de acero inoxidable de 300 litros provisto de agitación tipo áncora con regulador de velocidad de giro entre 15 y 50 r.p.m., se introducen 100 litros de agua, 18,5 kg de fosfomicina sódica y 100 kg de resina de intercambio iónico Dowex Marathon MSC u otra equivalente (tipo ácido fuerte) y agita a velocidad lenta (20 rpm) durante 60 minutos.
El contenido del reactor se filtra utilizando un filtro tipo nutsche de acero inoxidable y de 300 litros de capacidad.
La resina contenida en el filtro se lava con 20 litros de agua que incorporan a los filtrados. La resina queda en el filtro y el líquido filtrado se lleva a un reactor de 300 litros y se le añaden 11 kg de Trometamol y agita a 20-25ºC durante media hora.
La solución se lleva a un atomizador de acero inoxidable para evaporar el agua. Temperatura de entrada del aire 160º-190ºC, temperatura del producto 60-65ºC. El sólido obtenido es un polvo blanco higroscópico que se seca en estufa al vacío y purifica disolviéndose en 100 litros de metanol a 50ºC. Se añaden a la solución lentamente 500 litros de isopropanol manteniendo la agitación y a una temperatura comprendida entre 15-25ºC. Se enfría hasta 3ºC. Aparece un precipitado blanco que filtra en centrífuga. Rendimiento 22 kg de producto seco. Humedad inferior al 0,7%, punto de fusión 115-116ºC.
La purificación también se puede hacer con metanol-etanol o con etanol solo.
Ejemplo 2
En un reactor de acero inoxidable de 600 litros provisto de agitación tipo áncora con regulador de velocidad de giro entre 15 y 50 r.p.m., se introducen 250 litros de metanol, 25 kg de fosfomicina fenetilamina se calienta hasta 35-40ºC y añaden 100 kg de resina de intercambio iónico Dowex Marathon MSC (tipo ácido fuerte) y agita a velocidad lenta (20 rpm) durante 60 minutos. El contenido del reactor se filtra utilizando un filtro tipo nutsche de acero inoxidable y de 300 litros de capacidad.
La resina queda en el filtro y el líquido filtrado se lleva a un reactor de 1000 litros de acero inox provisto de agitación tipo áncora a 50 r.p.m. La resina contenida en el filtro se lava con 20 litros de metanol que incorporan a los filtrados.
Al líquido contenido en el reactor de 1000 litro se le añaden 12 kg de Trometamol y agita a 35-40ºC durante media hora. Se añaden a la solución lentamente 500 litros de isopropanol manteniendo la agitación. Se enfría alrededor de 5ºC. Aparece un precipitado blanco que filtra en centrífuga. Rendimiento equivalente a 24 kg de producto seco. El producto se utiliza tal cual salido de centrífuga para recristalizarlo.
Se toma el producto húmedo y se disuelve en 50 litros de metanol a 40ºC en un reactor de inox de 500 litros. Se agita y añade lentamente 200 litros de etanol absoluto enfriando. Una vez añadido todo el etanol se sigue enfriando hasta 2-5ºC. Precipita un producto blanco que se filtra mediante centrífuga y se lava el sólido con etanol frío. Producto al vacío en un secador rotativo. Rendimiento 22 Kg. Se obtiene un producto blanco con punto de fusión 115-117ºC. Humedad inferior al 0,7%.

Claims (2)

1. Método analítico para la determinación de la fosfomicina y sus sales caracterizado por el hecho de que dicho método se lleva a cabo en un aparato HPLC asociado a un detector de dispersión luminosa (light scatering), de manera que se obtienen directamente resultados cuantitativos en cuanto a concentración, pureza y relación de ambas moléculas.
2. Método analítico según la reivindicación 1, caracterizado por el hecho de que se lleva a cabo sin la presencia de un detector de índice de refracción.
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