CN103800322A

CN103800322A - 氟伐他汀钠组合物

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Publication number: CN103800322A
Application number: CN201410101596.4A
Authority: CN
Inventors: 魏世峰; 汪鹤龄
Original assignee: BEIJING LUONUOQIANGSHI MEDICAL TECHNOLOGY RESEARCH & DEVELOPMENT CENTER Co Ltd
Current assignee: BEIJING LUONUOQIANGSHI MEDICAL TECHNOLOGY RESEARCH & DEVELOPMENT CENTER Co Ltd
Priority date: 2013-03-29
Filing date: 2014-03-18
Publication date: 2014-05-21
Anticipated expiration: 2034-03-18
Also published as: US10507185B2; EP2979707A1; WO2015139515A1; CN103877079B; WO2015139513A1; CN103800279A; CN103800322B; CN104069502A; WO2014154029A1; CN104069502B; CN103877079A; CN103800279B; WO2015139512A1; WO2015139514A1; CN103800280B; EP2979707B1; CN103800280A; US20160074331A1; EP2979707A4

Abstract

本发明涉及氟伐他汀钠组合物。具体地说，本发明涉及一种新的稳定的固体药物配方，其特别适用于治疗高胆固醇血症及高脂血症。本发明尤其涉及一种含有活性物质HMG-CoA还原酶抑制剂氟伐他汀或者其药物活性盐的新的稳定的固体药物配方。本发明固体药物组合物其中包含氟伐他汀钠、脂类物质、糖类、和任选的药用辅料。本发明固体药物组合物具有优良的性能例如化学性能。

Description

氟伐他汀钠组合物

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种新的稳定的固体药物配方，其特别适用于治疗高胆固醇血症及高脂血症。本发明尤其涉及一种含有活性物质HMG-CoA还原酶抑制剂氟伐他汀或者其药物活性盐的新的稳定的固体药物配方。具体涉及一种氟伐他汀钠的固体药物组合物，特别是涉及一种具有优良稳定特性的氟伐他汀钠固体药物组合物。本发明还进一步地涉及该氟伐他汀钠固体药物组合物的制备方法。

背景技术

氟伐他汀己知是HMG-CoA还原酶抑制剂，作为一种他汀类药物已在临床上用作抗高胆固醇血症制剂。与辛伐他汀等使用属于曲霉属、红曲霉属、诺卡茵属、Amycolatopsis、毛霉属或青霉属的不同物种的微生物通过发酵而生产的HMG-CoA还原酶抑制剂不同，氟伐他汀是第一个全合成的HMG-CoA还原酶抑制剂，并且其在部分结构上区别于此类治疗药物的真菌衍生物。

氟伐他汀在临床上通常以其钠盐使用，具有口感好，吸湿性高，在酸性介质中溶解度低，对热、潮湿、光照稳定性低，在酸性含水介质中不稳定等特点。在制备氟伐他汀钠制剂时，需要避免氟伐他汀直接接触空气，例如通过使用薄膜包衣来避免，而且还需要采取稳定措施以提高制剂的稳定性。一般用碱性介质将氟伐他汀钠制成适宜的制剂，使氟伐他汀水溶液或分散体的pH值至少为8。在现有技术中公知的是，他汀类药物在pH小于8时极易降解，因此现有技术中的药物组合物还包含碱化稳定剂或碱化剂以保持偏高的pH值并避免HMG-CoA还原酶抑制剂的降解。常用的碱化稳定剂例如碳酸钙、氢氧化钙、磷酸二钙、磷酸三钙、碳酸镁、氢氧化镁、硅酸镁、铝酸镁、氢氧化铝镁、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸氢钠、硼酸钠、碳酸钠、氢氧化钠等。此外，由于他汀类药物在潮湿和光照条件下不稳定，因此通常制造低含水量的制剂。

活性物质的纯度是生产安全且有效的药物配方的一个重要因素，如果必须长期服用药物以治疗或预防血液中胆固醇水平增高，则药物的最高纯度是尤为重要的，低纯度药物中的杂质累积可在治疗期间引起各种副作用。除了左制备活性物质过程中不能完全消除的杂质之外，最终药物配方接触各种环境因素如温度、湿度、低pH值及光照所产生的降解产物也是一个问题。在最终药物配方中以盐形式存在的HMG-CoA还原酶抑制剂如氟伐他汀尤其对酸性环境敏感，在此环境中羟酸被降解为内酯及其它杂质。

除了上述活性物质可被环境因素不稳定化之外，其也可通过与其它药物成分如填充剂，粘合剂，润滑剂，助流剂和崩解剂相互作用而加速降解。因而，制备药物配方的药物成分和方法应非常细致以避免上述非所需的相互作用及反应。

活性物质在酸性环境中的稳定性抑制因素是盐形式情况下的主要问题之一。上述问题的一个可能解决方案是EP0336298中阐述的方案，该专利分开了一个普伐他汀的稳定药物配方。该配方的精髓是保持碱性环境，这样药物配方的水分散系的pH值达到9以上，优选大约为10。除活性物质普伐他汀之外，该发明的组合物包括碱化剂如使上述配方的水分散系的pH值在9之上的氧化镁。考虑到活性物质的稳定性，这种配方是有效的。然而，在药物配方溶解位点发生的局部碱性环境对正常应具有酸性环境的胃粘膜有一定副作用。此副作用对胃粘膜在胃内不能产生有效的酸性环境以进行正常消化功能的胃粘膜损伤的患者尤为明显。这在用HMG-CoA还原酶抑制剂进行预防或治疗的长期疗法中是非常重要的。

在美国专利申请US10/100656号和美国专利US6242003中，报道了氟伐他汀钠的控释片剂制剂。据报道，所公开的片剂每天给药一次，产生超过12小时的有效的血浆药物浓度。美国专利申请公开US2002/0169145A1号报道了包含HMG-CoA还原酶抑制剂化合物的商品制剂的剂型，所述剂型含有羟丙甲纤维素和非离子型亲水性聚合物以防止过早释放大量活性成分。据报导所述非离子型亲水性聚合物选自羟乙基纤维素(分子量约90000至1300000)、羟丙基纤维素(分子量约370000至1500000)和聚环氧烷(分子量约100000至500000)。美国专利US6242003报道了应用具有确定的颗粒粒度的羟丙甲纤维素和氟伐他汀，得到颜色稳定的延释制剂。美国专利US5356896、US6531507和US6558659和美国专利申请公开US2003/0109584A1公开了多种用于使对酸敏感的他汀类化合物稳定的方法。美国专利US5356896公开了稳定的药物组合物，所述组合物包含能够给予所述化合物的水溶液或分散体至少为8的pH值的碱化稳定介质。美国专利US6531507公开了用于稳定他汀类药物的替代方法，即通过将对酸敏感的活性成分与缓冲荆或碱化物质共结晶或共沉淀，以保持他汀类活性成分的稳定。

WO2004/071402公开了一种包含一种以上对pH敏感的活性成分和一种以上药用赋形剂，其中含水量小于约3.5%，并且不含稳定剂或缓冲剂或其组合。

中国专利申请号CN200510080626.9、CN01807914.8、CN93100650.3、CN200480017403.1、CN200780014499.X公开了氟伐他汀钠的制剂。这些制剂在为提高氟伐他汀钠药剂质量方面作出了诸多努力。

然而本领域技术人员仍然期待有新的方法以便制备具有优良性能的氟伐他汀钠的固体制剂，例如下列的至少一个方面：少用或不用碱化剂以避免碱化剂对胃液酸性环境的破坏作用，具有良好的化学稳定性例如在贮藏过程中杂质增加速度更慢，具有良好的安全性例如减少因杂质生成造成的生物学安全性隐患。

发明内容

本发明目的是提供一种具有优良性能的氟伐他汀钠的固体制剂，其例如具有下列的至少一个方面：少用或不用碱化剂以避免碱化剂对胃液酸性环境的破坏作用，具有良好的化学稳定性例如在贮藏过程中杂质增加速度更慢，具有良好的安全性例如减少因杂质生成造成的生物学安全性隐患。本发明发现具有特定配方的氟伐他汀钠固体药物组合物出人意料地呈现至少一个上述优异特征。本发明基于此发现而得以完成。

由此，本发明第一方面提供了一种固体药物组合物，其中包含氟伐他汀钠、脂类物质、糖类、和任选的药用辅料。

根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其中所述的脂类物质是指一种亲脂性强的物质，其包括但不限于：C16-C22脂肪酸、巴西棕榈蜡、C16-C22脂肪酸甘油酯、C16-C22烷基醇、蜂蜡、合成蜡、氢化植物油及其混合物。在一个实施方案中，所述的脂类物质选自：C16-C22脂肪酸、巴西棕榈蜡、C16-C22脂肪酸甘油酯、C16-C22烷基醇及其混合物。在一个实施方案中，所述的脂类物质是C16-C22脂肪酸甘油酯。在一个实施方案中，所述的脂类物质是山嵛酸甘油酯。在一个实施方案中，所述山嵛酸甘油酯选自：山嵛酸甘油单酯、山嵛酸甘油二酯、山嵛酸甘油三酯、及其混合物。

根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其中脂类物质与氟伐他汀钠的重量比为2～50：20，例如二者的重量比为3～45：20，例如二者的重量比为5～40：20。

根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其中所述的糖类是亲水性的碳水化合物。

根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其中所述的糖类选自：转化糖、可压糖、葡萄糖、葡萄糖结合物、糊精、右旋糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖或其组合。在一个实施方案中，所述的糖类选自右旋糖、乳糖、甘露醇或其组合。在一个实施方案中，所述的糖类是乳糖。

根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其中糖类与氟伐他汀钠的重量比为2～50：20，例如二者的重量比为3～45：20，例如二者的重量比为5～40：20。

根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其中所述氟伐他汀钠占该固体药物组合物总重量的1～99%，例如2～75%，例如5～50%。鉴于本发明使用脂类物质和糖类与氟伐他汀钠组合配制成固体药物组合物，可以赋予该组合物优异的性能。因此，在该组合物中，除了所述脂类物质和糖类与氟伐他汀钠之外，其它的药用辅料的量是不受特别限制的，通常以赋予该组合物适宜剂型的量添加，例如制备片剂或胶囊剂时因其剂型总重量较小而可以适当少地添加这些药用辅料；而例如制备颗粒剂时因其剂型总重量可以较大而可以适当多地添加这些药用辅料。

根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其中所述药用辅料是选自下列的一种或者多种：填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂。鉴于本发明出人意料地发现，使氟伐他汀钠与所述脂类物质和糖类混合后可以赋予组合物特定性能并使得氟伐他汀钠具有优异的化学稳定性，即本发明对现有技术的特殊贡献在于发现这种特殊组合，因此本发明组合和中可以包括所述的药用辅料，也可以不包括所述的药用辅料。

根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其中所述填充剂(通常亦可称为稀释剂)包括但不限于：淀粉或其衍生物例如玉米淀粉、预胶化淀粉、改良淀粉等；纤维素或其衍生物例如微晶纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素等；糖类例如葡萄糖、蔗糖、乳糖、甘露醇、山梨醇，当它们添加时呈现本发明所述糖类的效果；呈中性的矿物质例如碳酸钙、磷酸氢钙等及其组合。如本文所用，术语“稀释剂”或者“填充剂”定义为用于增加药物组合物的重量和/或尺寸的惰性材料，稀释剂或填充剂在组合物中可以物质的形式或化合物混合物的形式存在。优选地，当活性成分和其它赋形剂的量太少不能获得适宜尺寸的片剂时加入稀释剂或填充剂。可根据本领域技术人员熟知的常规方法来确定根据本发明药物组合物所必需的稀释剂或填充剂的重量百分数，特别是在其它辅料例如崩解剂、粘合剂、润滑剂等用量确定后，根据制剂尺寸要求适量使用稀释剂或填充剂。

根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其中所述崩解剂包括但不限于：交联聚乙烯聚吡咯烷酮、淀粉羟基乙酸钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素等及其组合。进一步地，药物组合物包括相对于药物组合物的总重量的0至10%的崩解剂，例如0至8%的崩解剂，例如0至5%的崩解剂，其亦可以根据本领域技术人员的经验使用；不使用或者少使用崩解剂的药物制剂也是常见的，例如出于缓释目的而制成的溶浊型骨架缓释片。鉴于本发明呈制剂形式的固体药物组合物在某些情况下可以不具崩解性能，例如当它们呈胶囊剂时，因此在这些情况下本发明固体药物组合物中可以不添加崩解剂。

根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其中所述粘合剂包括但不限于：聚乙二醇、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等及其组合。鉴于许多固体药物制剂的物料本身具有一定的粘合性并且可以使用水作为润湿剂来进行湿法制粒，因此在本发明中还可以使用水为润湿剂来作为潜在的粘合剂，尽管在本发明固体药物组合物在最终成品中将这些作为润湿剂的水除尽。另外，许多固体药物制剂的物料本身具有粘合性而可实现粉末直接压片或粉末直接装胶囊。可见，粘合剂在本发明固体药物组合物中是可以添加的，也可以不添加的。即使是使用湿法制粒技术，粘合剂仍然可以不添加。如果添加，粘合剂的用量相对于药物组合物的总重量的0.1至10%、0.2至5%、或0.5至2.5%，其亦可以根据本领域技术人员的经验使用。

根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其中所述润滑剂(包括助流剂)，其作用是使得粉体物料能够顺利地进行制剂成型，例如制备胶囊剂时可以使粉体物料均匀填充到胶囊壳中，例如制备片剂时可以使粉体物料均匀填充到压片机的模中并且避免粘冲。润滑剂的实例包括但不限于：硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、淀粉、硬脂酸、胶体二氧化硅、聚乙二醇等。如果添加，润滑剂的用量相对于药物组合物的总重量的0.2至10%、0.25至5%，其亦可以根据本领域技术人员的经验使用。

根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其中还可以包括释放调节剂。释放调节剂可以调节或控制所述固体药物组合物在消化液中药物的释放速度和程度。特别是对于期待延缓释放的药物制剂例如缓释片剂。典型的药物释放调节剂例如但不限于：羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、海藻酸钠、黄原胶、聚乙烯醇等及其组合。以缓释为目的向片剂中添加药物释放调节剂的量是本领域技术人员可以容易确定的，例如当它们存在时，通常占组合物总重量的5～50%，例如10～40%。

根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其是呈选自下列的药物剂型：片剂、胶囊剂、颗粒剂等。

根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其是未包衣的或用包衣材料包衣的片剂。

根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其是包衣的片剂。进一步地，该包衣片剂包括相对于片剂总重量1%至6%、2%至5%的包衣材料。在一个实施方案中，所述的包衣材料选自乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和甲基丙烯酸-烷基丙烯酸酯共聚物。在一个实施方案中，所述的包衣材料是羟丙基甲基纤维素含水分散体。在一个实施方案中，所述的包衣材料是

是羟丙基甲基纤维素含水分散体；进一步地，包衣材料选自

和

根据本发明第一方面任一实施方案的固体药物组合物，其包含：

氟伐他汀钠20重量分、

脂类物质2～50重量份、

糖类2～50重量份、

药用辅料0～500重量份。

氟伐他汀钠20重量分、

脂类物质3～45重量份、

糖类3～45重量份、

药用辅料10～400重量份。

氟伐他汀钠20重量分、

脂类物质5～40重量份、

糖类5～40重量份、

药用辅料25～250重量份。

进一步地，本发明第二方面提供了制备本发明第一方面任一实施方案所述固体药物组合物的方法，其包括以下步骤：

(1)将各物料分别粉碎至可通过60目筛，将处方量的氟伐他汀钠与脂类物质和糖类充分混合均匀，得混合粉末物料；

(2)按常规固体药物制剂的方法，使经步骤(1)处理的混合粉末物料与任选的药用辅料混合，制备成呈固体药物制剂形式的固体药物组合物，即得。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中步骤(2)所制得的固体药物制剂选自：片剂、胶囊剂、颗粒剂。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中步骤(2)中在制备所述固体药物制剂时，可以按湿法制粒法、或者干法制粒法制备颗粒，再按常规方法压片、装胶囊或者分装成颗粒剂。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中步骤(2)中在制备所述固体药物制剂时，可以不进行制粒而直接使所得粉末混合物进行粉末直接压片、粉末装胶囊、或者粉末分装成颗粒剂(粉末装的颗粒剂通常亦称为散剂)。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，所述固体药物组合物中包含氟伐他汀钠、脂类物质、糖类、和任选的药用辅料。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，所述固体药物组合物中的脂类物质是指一种亲脂性强的物质，其包括但不限于：C16-C22脂肪酸、巴西棕榈蜡、C16-C22脂肪酸甘油酯、C16-C22烷基醇、蜂蜡、合成蜡、氢化植物油及其混合物。在一个实施方案中，所述的脂类物质选自：C16-C22脂肪酸、巴西棕榈蜡、C16-C22脂肪酸甘油酯、C16-C22烷基醇及其混合物。在一个实施方案中，所述的脂类物质是C16-C22脂肪酸甘油酯。在一个实施方案中，所述的脂类物质是山嵛酸甘油酯。在一个实施方案中，所述山嵛酸甘油酯选自：山嵛酸甘油单酯、山嵛酸甘油二酯、山嵛酸甘油三酯、及其混合物。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，所述固体药物组合物中的脂类物质与氟伐他汀钠的重量比为2～50：20，例如二者的重量比为3～45：20，例如二者的重量比为5～40：20。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，所述固体药物组合物中的糖类是亲水性的碳水化合物。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，所述固体药物组合物中的糖类选自：：转化糖、可压糖、葡萄糖、葡萄糖结合物、糊精、右旋糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖或其组合。在一个实施方案中，所述的糖类选自右旋糖、乳糖、甘露醇或其组合。在一个实施方案中，所述的糖类是乳糖。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，所述固体药物组合物中糖类与氟伐他汀钠的重量比为2～50：20，例如二者的重量比为3～45：20，例如二者的重量比为5～40：20。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，所述固体药物组合物中所述氟伐他汀钠占该固体药物组合物总重量的1～99%，例如2～75%，例如5～50%。鉴于本发明使用脂类物质和糖类与氟伐他汀钠组合配制成固体药物组合物，可以赋予该组合物优异的性能。因此，在该组合物中，除了所述脂类物质和糖类与氟伐他汀钠之外，其它的药用辅料的量是不受特别限制的，通常以赋予该组合物适宜剂型的量添加，例如制备片剂或胶囊剂时因其剂型总重量较小而可以适当少地添加这些药用辅料；而例如制备颗粒剂时因其剂型总重量可以较大而可以适当多地添加这些药用辅料。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，所述固体药物组合物中所述药用辅料是选自下列的一种或者多种：填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂。鉴于本发明出人意料地发现，使氟伐他汀钠与所述脂类物质和糖类混合后可以赋予组合物特定性能并使得氟伐他汀钠具有优异的化学稳定性，即本发明对现有技术的特殊贡献在于发现这种特殊组合，因此本发明组合和中可以包括所述的药用辅料，也可以不包括所述的药用辅料。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，所述固体药物组合物中所述填充剂(通常亦可称为稀释剂)包括但不限于：淀粉或其衍生物例如玉米淀粉、预胶化淀粉、改良淀粉等；纤维素或其衍生物例如微晶纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素等；糖类例如葡萄糖、蔗糖、乳糖、甘露醇、山梨醇，当它们添加时呈现本发明所述糖类的效果；呈中性的矿物质例如碳酸钙、磷酸氢钙等及其组合。如本文所用，术语“稀释剂”或者“填充剂”定义为用于增加药物组合物的重量和/或尺寸的惰性材料，稀释剂或填充剂在组合物中可以物质的形式或化合物混合物的形式存在。优选地，当活性成分和其它赋形剂的量太少不能获得适宜尺寸的片剂时加入稀释剂或填充剂。可根据本领域技术人员熟知的常规方法来确定根据本发明药物组合物所必需的稀释剂或填充剂的重量百分数，特别是在其它辅料例如崩解剂、粘合剂、润滑剂等用量确定后，根据制剂尺寸要求适量使用稀释剂或填充剂。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，所述固体药物组合物中所述崩解剂包括但不限于：交联聚乙烯聚吡咯烷酮、淀粉羟基乙酸钠、交联羧甲纤维素钠、低取代羟丙基纤维素等及其组合。进一步地，药物组合物包括相对于药物组合物的总重量的1至10%的崩解剂，例如2至8%的崩解剂，例如2至5%的崩解剂，其亦可以根据本领域技术人员的经验使用。鉴于本发明呈制剂形式的固体药物组合物在某些情况下可以不具崩解性能，例如当它们呈胶囊剂时，因此在这些情况下本发明固体药物组合物中可以不添加崩解剂。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，所述固体药物组合物中所述粘合剂包括但不限于：聚乙二醇、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等及其组合。鉴于许多固体药物制剂的物料本身具有一定的粘合性并且可以使用水作为润湿剂来进行湿法制粒，因此在本发明中还可以使用水为润湿剂来作为潜在的粘合剂，尽管在本发明固体药物组合物在最终成品中将这些作为润湿剂的水除尽。另外，许多固体药物制剂的物料本身具有粘合性而可实现粉末直接压片或粉末直接装胶囊。可见，粘合剂在本发明固体药物组合物中是可以添加的，也可以不添加的。即使是使用湿法制粒技术，粘合剂仍然可以不添加。如果添加，粘合剂的用量相对于药物组合物的总重量的0.1至10%、0.2至5%、或0.5至2.5%，其亦可以根据本领域技术人员的经验使用。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，所述固体药物组合物中所述润滑剂(包括助流剂)，其作用是使得粉体物料能够顺利地进行制剂成型，例如制备胶囊剂时可以使粉体物料均匀填充到胶囊壳中，例如制备片剂时可以使粉体物料均匀填充到压片机的模中并且避免粘冲。润滑剂的实例包括但不限于：硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、淀粉、硬脂酸、胶体二氧化硅、聚乙二醇等。如果添加，润滑剂的用量相对于药物组合物的总重量的0.2至10%、0.25至5%，其亦可以根据本领域技术人员的经验使用。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，所述固体药物组合物中还可以包括释放调节剂。释放调节剂可以调节或控制所述固体药物组合物在消化液中药物的释放速度和程度。特别是对于期待延缓释放的药物制剂例如缓释片剂。典型的药物释放调节剂例如但不限于：羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯醇等及其组合。以缓释为目的向片剂中添加药物释放调节剂的量是本领域技术人员可以容易确定的，例如当它们存在时，通常占组合物总重量的5～50%，例如10～40%。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，所述固体药物组合物是呈选自下列的药物剂型：片剂、胶囊剂、颗粒剂等。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，其中所述固体药物组合物是片剂，并且其中所述方法还包括对所述片剂进行包衣的步骤。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，所述固体药物组合物是未包衣的或用包衣材料包衣的片剂。

根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，所述固体药物组合物是包衣的片剂。进一步地，该包衣片剂包括相对于片剂总重量1%至6%、2%至5%的包衣材料。在一个实施方案中，所述的包衣材料选自乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和甲基丙烯酸-烷基丙烯酸酯共聚物。在一个实施方案中，所述的包衣材料是羟丙基甲基纤维素含水分散体。在一个实施方案中，所述的包衣材料是

是羟丙基甲基纤维素含水分散体；进一步地，包衣材料选自

和

根据本发明第二方面任一实施方案所述的方法，所述固体药物组合物中其包含：

氟伐他汀钠20重量分、

脂类物质2～50重量份、

糖类2～50重量份、

药用辅料0～500重量份。

氟伐他汀钠20重量分、

脂类物质3～45重量份、

糖类3～45重量份、

药用辅料10～400重量份。

氟伐他汀钠20重量分、

脂类物质5～40重量份、

糖类5～40重量份、

药用辅料25～250重量份。

进一步地，本发明第三方面涉及本发明第一方面任一实施方案所述固体药物组合物在制备用于治疗或预防高胆固醇血症及高脂血症的药物中的用途。

本发明第三方面涉及本发明第一方面任一实施方案所述固体药物组合物在制备用于治疗或预防用于饮食未能完全控制的原发性高胆固醇血症和原发性混合型血脂异常(Fredrickson IIa和IIb型)的药物中的用途。

本发明任一方面或该任一方面的任一实施方案所具有的任一技术特征同样适用其它任一实施方案或其它任一方面的任一实施方案，只要它们不会相互矛盾，当然在相互之间适用时，必要的话可对相应特征作适当修饰。下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。

本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。

下面对本发明的各个方面作进一步描述。

在本发明中，如无另外说明，%是重量/重量的百分数。

在本发明中，氟伐他汀钠的化学名为：[R*,S*-(E)]-(±)-7-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸单钠盐，英文化学名为：[R*,S*-(E)]-(±)-7-[3-(4-fluorophenyl)-1-(1-methylethyl)-1H-indol-2-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoic acid,monosodium salt，有时亦称为(3RS,5SR,6E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3,5-羟基庚-6-烯酸钠，分子式C24H25FNO4·Na，分子量433.5，其化学结构式为：

及其对映体。

本发明氟伐他汀钠通常的适应症为：用于饮食未能完全控制的原发性高胆固醇血症和原发性混合型血脂异常(Fredrickson Ⅱa和Ⅱb型)。通常单位剂量可以是：20mg、40mg、或80mg。常规剂型的常规推荐剂量为20或40mg，每日一次，缓释剂的常规一次剂量为80mg；晚餐时或睡前吞服。通常而言，要根据个体对药物和饮食治疗的反应以及公认的治疗指南来调整剂量。胆固醇极高或对药物反应不佳者.可增加剂量至40毫克每日两次。给药后，四周内达到最大降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)作用。长期服用持续有效。

氟伐他汀钠是一个全合成的降胆固醇药物，是羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，可与HMG-CoA还原酶竞争，抑制HMG-CoA转化为3-甲基-3,5-二羟戊酸，而3-甲基-3,5-二羟戊酸是甾醇包括胆固醇的前体物质。本品的作用部位主要在肝脏，具有抑制内源性胆固醇的合成。降低肝细胞内胆固醇的含量，刺激低密度脂蛋白(LDL)受体的合成，提高LDL微粒的摄取，降低血浆总胆固醇浓度的作用。在高胆固醇血症和混合性血脂紊乱的患者中，本品可以减少总胆固醇(TC)，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，载脂蛋白B(apo-B)和甘油三酯(TG)水平，增加高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平。在使用药物2周内出现良好的治疗效果，从治疗开始4周之内出现最大的效应，此效应在整个治疗过程中持续存在。已知氟伐他汀钠对小鼠的LD50大于2g/kg，对大鼠的LD50大于0.7g/kg。

具体实施方式

所提供的以下实施例仅用于解释目的而不是用于，也不应被解释为以任何方式限制本发明。本领域那些技术人员将会认识到在不超越本发明的精神或范围的情况下可对以下实施例做出常规变化和修改。以下制备组合物的例子中，如未另外说明，以投料1万单位制剂例如(片剂、胶囊剂)的量制备，每片或每粒胶囊含活性成分为20mg(缓释片剂含活性成分80mg/片)。以下制备组合物的例子中，如未另外说明，各种物料在使用前均进行粉碎并且可以通过80目筛子。在本发明中，使用到的各种山嵛酸甘油酯以及其它物料均可容易地从市场获得。在本发明以下试验中，当使用到“山嵛酸甘油酯”时，如未特别说明，使用的是符合2013版英国药典或7.0版欧洲药典的甘油二山嵛酸酯，如该标准所述的，其为甘油单山嵛酸酯、甘油二山嵛酸酯、甘油三山嵛酸酯的混合物。

A、测试方法例部分

测试方法例2：HPLC法测定活性成分的含量

本发明可以测定原料药、制剂中间体、最终的制剂中的活性成分含量的含量。

pH7.2缓冲液——将40mL的25%四甲基氢氧化铵水溶液用水稀释至1L，并用约4.5mL磷酸调节pH值7.2±0.2，即得；

甲醇-乙腈混合液——将3体积甲醇和2体积乙腈混合，即得；

溶液A——将pH7.2缓冲液与甲醇-乙腈混合液以体积比87.5:12.5混合，过滤、脱气，即得；

溶液B——将甲醇-乙腈混合液与pH7.2缓冲液以体积比87.5:12.5混合，过滤、脱气，即得；

流动相——使用下文色谱系统中所述的溶液A与溶液B的变化体积的混合物；

稀释液——将pH7.2缓冲液与甲醇-乙腈混合液以体积比54:46混合，即得；

系统适用性溶液——准确称取氟伐他汀钠适量，使其用稀释液溶解并稀释制成浓度约0.42mg/mL的溶液；

标准溶液——准确称取氟伐他汀钠对照品适量，使其用稀释液溶解并稀释制成浓度约0.42mg/mL的溶液；

含量测定贮备液——精密称取相当于含氟伐他汀钠200mg的样品(可以是原料药、片剂、胶囊剂等)置于100mL量瓶中，加入甲醇约80ml，超声波处理30min，冷却至室温，用甲醇稀释至刻度，摇匀，过滤，即得(浓度约2mg/ml)；

含量测定溶液——精密量取含量测定贮备液10ml置于50ml量瓶中，用稀释液稀释至刻度，即得(浓度约400μg/ml)；

色谱系统——色谱操作照中国药典2010年版二部附录ⅤD所载高效液相色谱法进行，色谱条件如下：

色谱柱——十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱(此类色谱柱可通过众多商业途径购得，在本发明中不作特别限制，只要它们能满足HPLC测定要求；但是在本发明的具体试验中，使用的是Thermo Scientific公司的品牌为Hypersil-ODS的色谱柱，其规格为4.6mm×5cm×5μm)；

检测器——紫外检测器，波长305nm；

流速——约2mL/min；

洗脱程序——

时间(min)	溶液A(%)	溶液B(%)	洗脱
				0–6	54	46	等度
6–17	54—>17	46—>83	线性梯度
				17–20	17	83	等度
20–20.1	17—>54	83—>46	线性梯度
				20.1–26.1	54	46	平衡

系统适用性试验——注入系统适用性溶液，如下文“操作”中的方法记录峰响应：氟伐他汀峰的保留时间应约为5.4min(如果有偏离，可通过例如调整流动相流速的方式调节)；以氟伐他汀的相对保留时间RRT为1.0计，在本色谱条件下，氟伐他汀非对映体的RRT为1.2；氟伐他汀非对映体与氟伐他汀之间的分离度应不低于1.4；重复进样的相对标准偏差不超过1.5%[注意——如果氟伐他汀峰的保留时间超过5.7min，则可相应地调节等度洗脱步骤，以便使氟伐他汀峰和氟伐他汀非对映体峰在等度洗脱区域出峰]；

操作——分别将25μL的标准溶液和含量测定溶液注入色谱仪，记录色谱图，读取氟伐他汀峰的峰面积，按外标法以峰面积计算样品中的氟伐他汀钠的含量。

测试方法例3：HPLC法测定有关物质含量

本发明可以测定原料药、制剂中间体、最终的制剂中的杂质的含量。

pH7.2缓冲液、甲醇-乙腈混合液、溶液A、溶液B、流动相、稀释液、系统适用性溶液、标准溶液分别参见上文测试方法例2的相应溶液，测试溶液参见上文测试方法例2的含量测定溶液；

色谱系统——参照上文测试方法例2；

系统适用性试验——注入系统适用性溶液，如下文“操作”中的方法在305nm处记录峰响应；确定氟伐他汀与氟伐他汀非对映体的色谱峰，氟伐他汀非对映体与氟伐他汀之间的分离度应不低于1.4；重复进样的相对标准偏差不超过1.5%；

操作——分别将25μL的标准溶液和测试溶液注入色谱仪，记录色谱图，确定色谱图中的各杂质归属，并计算峰响应值；计算样品中各种杂质的百分含量，计算式如下：

100(1/F)(411.48/433.45)(CS/CT)(ri/rS)

其中F是杂质相对于氟伐他汀的相对响应因子(其在确定杂质结构后本领域技术人员可以容易的通过常规试验确定杂质的响应因子)，411.48和433.45分别是氟伐他汀和氟伐他汀钠的分子量，CS为标准溶液中氟伐他汀钠的浓度(mg/mL)，CT为测试溶液中基于标示量的氟伐他汀的浓度(mg/mL)，ri是测试溶液中各杂质的峰响应值，rS是标准溶液中氟伐他汀的峰响应值。

已经发现，杂质X(即，[E,E]-(±)-7-[3-(4-氟苯基)-1-(甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3-羟基-4,6-庚二烯酸单钠盐)在305nm波长处与氟伐他汀的响应强度相当。因此，在本发明中，对以上测试方法例3简化，使用测试溶液色谱图，以计算测试样品中所含的杂质X相对于该样品中所含的活性成分氟伐他汀钠的含量(%)，该只要物料中杂质X与氟伐他汀二者的相对量不同，不论该物料中添加多少辅料，该含量不会因为物料中辅料用量不同而改变。杂质X含量的计算式如下：

杂质X含量(%)=[杂质X峰面积÷氟伐他汀钠峰面积]×100%

测试方法例4：稳定性考察

将各种测试样品置于密封的铝塑复合膜袋中以隔绝内外空气交换。然后将测试样品置于41℃恒温箱中放置6个月以执行常规的高温加速稳定性考察试验。

测定各试样在0月(未经41℃处置)和6月(经41℃处置)时样品中的活性物质氟伐他汀钠的含量(用测试方法例2方法测定，单位可以以每1g测试样品中所含的氟伐他汀钠的mg质量表示，即mg/g)；接着按下式计算各测试样品中氟伐他汀钠在经高温处理后的残余含量(%)：

氟伐他汀钠的残余含量(%)=[6月含量÷0月含量]×100%

上述残余含量(%)越接近于100%越稳定，当活性成分长期贮藏而因各种原因含量降低时，一般而言，样品在经41℃-6月处置后该残余含量应不低于90%，低于90%时通常认为产品不合格。

另外，以下式计算各测试样品中杂质X在经高温处理前后的增量(%)：

杂质X的增量(%)=[(6月杂质X含量—0月杂质X含量)÷0月杂质X含量]×100%

上述增量(%)越接近于0越稳定，而当该增量越大时则表明样品中杂质X增加越多。

测试方法例5：生物学试验(LD50的测定)

参照文献(冬凌草二萜类成分半数致死量的测定，中国医院药学杂志，2011，31(2):163)所述方法，使用Bliss法设计试验，对小鼠单次灌胃，观察14d内小鼠的毒性反应和死亡情况，以小鼠急性死亡率为指标，测定氟伐他汀钠或杂质X(购自西格玛奥德里奇公司)对小鼠的LD50和LD50的95%可信限。结果：氟伐他汀钠单次灌胃给药的LD50为13.3g/kg体重，LD50的95%可信限为11.3～14.8g/kg体重；同法测定杂质X，单次灌胃给药的LD50为0.82g/kg体重，LD50的95%可信限为0.66～0.97g/kg体重。可见，从药物的安全性角度讲，氟伐他汀钠明显比杂质X的安全性更好。

B、实施例部分

实施例1：制备本发明药物组合物

按以下表1中所列样品编号Ex1-01至Ex1-10所述氟伐他汀钠和山嵛酸甘油酯、乳糖的量(重量份)进行组配得到10个混合物试样。混合试样的配制方法如下：(1)将各物料分别粉碎至可通过60目筛的细粉，将处方量的氟伐他汀钠、山嵛酸甘油酯与糖类充分混合均匀，得混合粉末物料，按常规方法将这些混合物料一半直接装胶囊，另一半压制成片剂。

使这10个试样的片剂照测试方法例4的方法进行稳定性考察，计算这些样品在经6个月后的氟伐他汀钠的残余含量(%)和杂质X的增量(%)结果如下：

表1：

样品No.	氟伐他汀钠	山嵛酸甘油酯	乳糖	氟伐他汀钠的残余含量	杂质X的增量
						Ex1-01	20	20	0	85.1%	263%
Ex1-02	20	20	2	92.3%	187%
						Ex1-03	20	20	5	95.3%	54%
Ex1-04	20	20	10	98.4%	45%
						Ex1-05	20	20	20	98.6%	47%
Ex1-06	20	20	30	97.9%	41%
						Ex1-07	20	20	40	96.7%	52%
Ex1-08	20	20	50	92.4%	47%
						Ex1-09	20	20	75	88.1%	56%
Ex1-10	20	20	100	83.7%	44%

出人意料地显示，当氟伐他汀钠和山嵛酸甘油酯与大于等于5份的乳糖混合时，样品在经模拟长期贮藏的高温条件下处理之后，杂质X这种安全性较差的有关物质的增量显著地比未添加乳糖或者少添加的试样更低，即在含有一定量的乳糖时杂质X增长速度非常小，远小于不含乳糖的试样。但是当乳糖的量过高时，例如乳糖相对量大于等于50重量份时，活性成分降低较快。可见，当相对于20重量份氟伐他汀钠以及添加有山嵛酸甘油酯的组配物而言，向其中掺入5～40重量份的乳糖时，在长期贮藏过程中不但可以使活性成分维持在高的稳定水平，而且有关杂质增长缓慢。

另外经测定，以上Ex1-01至Ex1-10这10个混合试样的片剂和胶囊剂，对于每一配方，它们的片剂和胶囊剂在氟伐他汀钠的残余含量和杂质X的增量两个参数方面均一致(相差均不超过1.8%)。

对照试验11：参考以上实施例1之Ex1-03、Ex1-05、Ex1-07的方法和配方，不同的是将其中的乳糖替换为等量的甘露醇、蔗糖、右旋糖、或葡萄糖，得到12个试样，它们同样照测试方法例4的方法进行稳定性考察，结果显示氟伐他汀钠的残余含量均在89～97%范围内，但是杂质X的增量均大于175%，均在175～258%范围内，显示甘露醇等其它糖类不能像乳糖那样抑制杂质增长。

对照试验12：参考以上实施例1之Ex1-03、Ex1-05、Ex1-07的方法和配方，不同的是在配方中额外还添加与活性成分等量的甘露醇、蔗糖、右旋糖、或葡萄糖，得到12个试样，它们同样照测试方法例4的方法进行稳定性考察，结果显示氟伐他汀钠的残余含量均在95～98%范围内，杂质X的增量均小于65%，均在40～65%范围内，显示额外添加甘露醇等其它糖类不会影响乳糖的作用。

实施例2：制备本发明药物组合物

按以下表2中所列样品编号Ex2-01至Ex2-10所述氟伐他汀钠和山嵛酸甘油酯、乳糖的量(重量份)进行组配得到10个混合物试样。混合试样的配制方法如下：(1)将各物料分别粉碎至可通过60目筛的细粉，将处方量的氟伐他汀钠、山嵛酸甘油酯与糖类充分混合均匀，得混合粉末物料，按常规方法将这些混合物料一半直接装胶囊，另一半压制成片剂。

表2：

样品No.	氟伐他汀钠	乳糖	山嵛酸甘油酯	氟伐他汀钠的残余含量	杂质X的增量
						Ex2-01	20	20	0	95.6%	243%
Ex2-02	20	20	2	96.3%	164%
						Ex2-03	20	20	5	95.7%	52%
Ex2-04	20	20	10	96.4%	47%
						Ex2-05	20	20	20	97.4%	43%
Ex2-06	20	20	30	97.2%	45%
						Ex2-07	20	20	40	95.6%	54%
Ex2-08	20	20	50	91.6%	46%
						Ex2-09	20	20	75	87.6%	51%
Ex2-10	20	20	100	81.4%	48%

出人意料地显示，当氟伐他汀钠和乳糖与大于等于5份的山嵛酸甘油酯混合时，样品在经模拟长期贮藏的高温条件下处理之后，杂质X这种安全性较差的有关物质的增量显著地比未添加山嵛酸甘油酯或者少添加的试样更低，即在含有一定量的山嵛酸甘油酯时杂质X增长速度非常小，远小于不含山嵛酸甘油酯的试样。但是当山嵛酸甘油酯的量过高时，例如山嵛酸甘油酯相对量大于等于50重量份时，活性成分降低较快。可见，当相对于20重量份氟伐他汀钠以及添加有乳糖的组配物而言，向其中掺入5～40重量份的山嵛酸甘油酯时，在长期贮藏过程中不但可以使活性成分维持在高的稳定水平，而且有关杂质增长缓慢。

另外经测定，以上Ex2-01至Ex2-10这10个混合试样的片剂和胶囊剂，对于每一配方，它们的片剂和胶囊剂在氟伐他汀钠的残余含量和杂质X的增量两个参数方面均一致(相差均不超过1.3%)。

对照试验21：参考以上实施例2之Ex2-03、Ex2-05、Ex2-07的方法和配方，不同的是将其中的山嵛酸甘油酯替换为等量的硬脂酸、巴西棕榈蜡、或十八烷醇，得到9个试样，它们同样照测试方法例4的方法进行稳定性考察，结果显示氟伐他汀钠的残余含量均在87～94%范围内，但是杂质X的增量均大于188%，均在188～246%范围内，显示硬脂酸等其它脂类物质不能像山嵛酸甘油酯那样与乳糖组合以抑制杂质增长。

对照试验22：参考以上实施例2之Ex2-03、Ex2-05、Ex2-07的方法和配方，不同的是在配方中额外还添加与活性成分等量的硬脂酸、巴西棕榈蜡、或十八烷醇，得到9个试样，它们同样照测试方法例4的方法进行稳定性考察，结果显示氟伐他汀钠的残余含量均在95～97%范围内，杂质X的增量均小于60%，均在40～60%范围内，显示额外添加脂类物质不会影响山嵛酸甘油酯的作用。

对照试验23：取市售氟伐他汀钠胶囊(国药准字H20010517)和市售氟伐他汀钠缓释片(国药准字H20090179)，同样进行41℃-6月处置。结果二个试样在6个月后氟伐他汀钠残余含量分别为92.4%、94.7%，显示尽管可以接受但仍不如本发明的效果；但是杂质X的增量分别为159%和141%，显示市售品在杂质X增加速度方面不及本发明产品。

实施例3：制备本发明药物组合物

按以下表3基本配方制备本发明药物组合物：

表3：

成分	重量(mg)
		氟伐他汀钠	20mg
山嵛酸甘油酯	20mg
		乳糖	规定量
微晶纤维素	40mg
		淀粉	30mg
淀粉羟基乙酸钠	5mg
		PVP K30	3mg
硬脂酸镁	2mg

制法：将各物料分别粉碎并过60目筛，使主药、山嵛酸甘油酯与规定量的乳糖混合均匀，再加入稀释剂微晶纤维素、淀粉混合均匀；将该混合粉末用50%乙醇配制的5%PVP K30溶液作为粘合剂制软材，湿法制粒，50℃干燥至水分低于2.5%；将所得干颗粒与崩解剂和润滑剂混合均匀；一半物料分装到硬胶囊壳中，另一半物料压制成片剂。

根据表3的配方，其中乳糖的量按以下表4中所列样品编号Ex3-01至Ex3-10所述氟伐他汀钠与乳糖的量(重量份)进行组配，得到10个混合物试样的片剂和胶囊剂。

使这10个试样的片剂照测试方法例4的方法进行稳定性考察，计算这些样品在经6个月后的氟伐他汀钠的残余含量(%)和杂质X的增量(%)结果见表4：

表4：

样品No.	氟伐他汀钠	山嵛酸甘油酯	乳糖	氟伐他汀钠的残余含量	杂质X的增量
						Ex3-01	20	20	0	79.8%	284%
Ex3-02	20	20	2	87.2%	213%
						Ex3-03	20	20	5	93.2%	67%
Ex3-04	20	20	10	95.2%	73%
						Ex3-05	20	20	20	96.4%	51%
Ex3-06	20	20	30	95.3%	63%
						Ex3-07	20	20	40	94.7%	52%
Ex3-08	20	20	50	92.5%	58%
						Ex3-09	20	20	75	85.4%	54%
Ex3-10	20	20	100	81.3%	62%

结果显示，即使添加有其它药剂领域的常规辅料，这些片剂仍然在氟伐他汀钠的残余含量(%)和杂质X的增量(%)两个方面呈现典型的乳糖用量相关性，即不用或少用乳糖(<5重量份)时两个参数均不能令人接受，而当乳糖用量过多(>50重量份)时活性成分含量不能令人接受。当相对于20重量份氟伐他汀钠而言，向其中掺入5～40重量份的乳糖时，在长期贮藏过程中不但可以使活性成分维持在高的稳定水平，而且有关杂质增长缓慢。

对照试验31：参考以上实施例3之Ex3-03、Ex3-05、Ex3-07的方法和配方，不同的是将其中的乳糖替换为等量的甘露醇、蔗糖、右旋糖、或葡萄糖，得到12个试样，它们同样照测试方法例4的方法进行稳定性考察，结果显示氟伐他汀钠的残余含量均在91～97%范围内，但是杂质X的增量均大于203%，均在203～278%范围内，显示甘露醇等其它糖类不能像乳糖那样抑制杂质增长。

实施例4：制备本发明药物组合物

按以下表5基本配方制备本发明药物组合物：

表5：

成分	重量(mg)
		氟伐他汀钠	20mg
山嵛酸甘油酯	规定量
		乳糖	20mg
微晶纤维素	40mg
		淀粉	30mg
淀粉羟基乙酸钠	5mg

PVP K30	3mg
		硬脂酸镁	2mg

制法：将各物料分别粉碎并过60目筛，使主药、乳糖与规定量的山嵛酸甘油酯混合均匀，再加入稀释剂微晶纤维素、淀粉混合均匀；将该混合粉末用50%乙醇配制的5%PVP K30溶液作为粘合剂制软材，湿法制粒，50℃干燥至水分低于2.5%；将所得干颗粒与崩解剂和润滑剂混合均匀；一半物料分装到硬胶囊壳中，另一半物料压制成片剂。

根据表6的配方，其中山嵛酸甘油酯的量按以下表6中所列样品编号Ex4-01至Ex4-10所述氟伐他汀钠与山嵛酸甘油酯的量(重量份)进行组配，得到10个混合物试样的片剂和胶囊剂。

使这10个试样的片剂照测试方法例4的方法进行稳定性考察，计算这些样品在经6个月后的氟伐他汀钠的残余含量(%)和杂质X的增量(%)结果见表6：

表6：

样品No.	氟伐他汀钠	乳糖	山嵛酸甘油酯	氟伐他汀钠的残余含量	杂质X的增量
						Ex4-01	20	20	0	93.4%	277%
Ex4-02	20	20	2	94.2%	206%
						Ex4-03	20	20	5	93.7%	65%
Ex4-04	20	20	10	96.1%	53%
						Ex4-05	20	20	20	95.7%	59%
Ex4-06	20	20	30	95.7%	67%
						Ex4-07	20	20	40	94.1%	57%
Ex4-08	20	20	50	90.2%	48%
						Ex4-09	20	20	75	83.7%	64%
Ex4-10	20	20	100	80.1%	57%

结果显示，即使添加有其它药剂领域的常规辅料，这些片剂仍然在氟伐他汀钠的残余含量(%)和杂质X的增量(%)两个方面呈现典型的山嵛酸甘油酯用量相关性，即不用或少用山嵛酸甘油酯(<5重量份)时杂质X的增量不能令人接受，而当山嵛酸甘油酯用量过多(>50重量份)时活性成分含量不能令人接受。当相对于20重量份氟伐他汀钠而言，向其中掺入5～40重量份的山嵛酸甘油酯时，在长期贮藏过程中不但可以使活性成分维持在高的稳定水平，而且有关杂质增长缓慢。

对照试验41：参考以上实施例4之Ex4-03、Ex4-05、Ex4-07的方法和配方，不同的是将其中的山嵛酸甘油酯替换为等量的硬脂酸、巴西棕榈蜡、或十八烷醇，得到9个试样，它们同样照测试方法例4的方法进行稳定性考察，结果显示氟伐他汀钠的残余含量均在90～95%范围内，但是杂质X的增量均大于221%，均在221～298%范围内，显示硬脂酸、巴西棕榈蜡、或十八烷醇等其它脂类物质不能像山嵛酸甘油酯那样抑制杂质增长。

实施例5：制备本发明药物组合物(缓释片剂)

按以下表7基本配方制备本发明药物组合物：

表7：

成分	重量(mg)
		氟伐他汀钠	80
山嵛酸甘油酯	按表8规定量
		乳糖	按表8规定量
微晶纤维素	90
		羟丙纤维素	9
HPMC-75HD100	30
		HPMC-75HD15000	30
硬脂酸镁	4

制法：将各物料分别粉碎并过60目筛，使主药与乳糖、山嵛酸甘油酯混合均匀，再与微晶纤维素在混合机中混合均匀，加入羟丙纤维素和两种HPMC，混合均匀，用60%乙醇制湿颗粒，干燥，加入硬脂酸镁，混合均匀，压制成片剂，即得。

根据表8的配方编号Ex5-01至Ex5-09添加乳糖和山嵛酸甘油酯，得到9个混合物试样的片剂。

表8：

样品No.	氟伐他汀钠	乳糖	山嵛酸甘油酯
				Ex5-01	80	10	10
Ex5-02	80	25	10
				Ex5-03	80	35	10
Ex5-04	80	10	25
				Ex5-05	80	25	25
Ex5-06	80	35	25
				Ex5-07	80	10	35
Ex5-08	80	25	35
				Ex5-09	80	35	35

使这9个试样的片剂照测试方法例4的方法进行稳定性考察，计算这些样品在经6个月后的氟伐他汀钠的残余含量(%)和杂质X的增量(%)，结果全部9个试样的氟伐他汀钠的残余含量均在93～97%范围内，杂质X的增量均在40～65%范围内。结果表明，即使添加有其它缓释药剂领域的常规辅料，这些片剂仍然在氟伐他汀钠的残余含量(%)和杂质X的增量(%)两个方面均呈现优异的性质。

对照试验51：参考以上实施例5之Ex5-03、Ex5-05、Ex5-07的方法和配方，不同的是将其中的乳糖替换为等量的甘露醇、蔗糖、或右旋糖，得到9个试样，它们同样照测试方法例4的方法进行稳定性考察，结果显示氟伐他汀钠的残余含量均在90～95%范围内，但是杂质X的增量均大于217%，均在217～296%范围内，显示甘露醇等其它糖类不能像乳糖那样抑制杂质增长。

对照试验52：参考以上实施例5之Ex5-03、Ex5-05、Ex5-07的方法和配方，不同的是将其中的山嵛酸甘油酯替换为等量的硬脂酸、巴西棕榈蜡、或十八烷醇，得到9个试样，它们同样照测试方法例4的方法进行稳定性考察，结果显示氟伐他汀钠的残余含量均在89～94%范围内，但是杂质X的增量均大于206%，均在206～273%范围内，显示硬脂酸、巴西棕榈蜡、或十八烷醇等其它脂类物质不能像山嵛酸甘油酯那样抑制杂质增长。

实施例6：制备本发明药物组合物

成分	重量(mg)
		氟伐他汀钠	20mg
山嵛酸甘油酯	15mg
		微晶纤维素(稀释剂)	100mg
乳糖(糖类)	30mg
		HPMC(粘合剂，用50%乙醇配制成5%溶液使用)	5mg
交联羧甲基纤维素钠(崩解剂)	8mg
		PEG6000(润滑剂)	2mg

制法：将各物料分别粉碎并过60目筛；使主药与山嵛酸甘油酯、糖类混合均匀，再加入稀释剂混合均匀；将该混合粉末用粘合剂进行制粒，50℃干燥至水分低于2.5%；将所得干颗粒与崩解剂和润滑剂混合均匀；一半物料分装到硬胶囊壳中制成胶囊剂；另一半物料压制成片剂；将所得片剂一半直接密封包装处理，为素片；所得片剂另一半用

进行包衣，包衣材料占最终片剂总重量的3%。

将本实施例所得胶囊剂、素片、包衣片密封包装，照测试方法例4方法进行稳定性考察。结果显示，胶囊剂、素片、包衣片的氟伐他汀钠的残余含量均在96.7～98.0%范围内，杂质X的增量均在均在48～61%范围内，显示它们具有良好的化学稳定性。

实施例7：制备本发明药物组合物

成分	重量(mg)
		氟伐他汀钠	20mg
山嵛酸甘油酯	15mg
		乳糖(糖类)	25mg
微晶纤维素(稀释剂)	40mg
		玉米淀粉(稀释剂)	20mg
PEG2000(粘合剂，用水配制成5%溶液使用)	5mg
		交联聚乙烯聚吡咯烷酮(崩解剂)	8mg
胶体二氧化硅(润滑剂)	2mg
		硬脂酸(润滑剂)	1mg

进行包衣，包衣材料占最终片剂总重量的3%。

将本实施例所得胶囊剂、素片、包衣片密封包装，照测试方法例4方法进行稳定性考察。结果显示，胶囊剂、素片、包衣片的氟伐他汀钠的残余含量均在96.2～97.7%范围内，杂质X的增量均在均在49～56%范围内，显示它们具有良好的化学稳定性。

实施例8：制备本发明药物组合物

成分	重量(mg)
		氟伐他汀钠	20mg
山嵛酸甘油酯	10mg
		乳糖(糖类)	40mg
玉米淀粉(稀释剂)	60mg
		水(润湿剂)	适量
低取代羟丙基纤维素(崩解剂)	5mg
		硬脂酸镁(润滑剂)	2mg

进行包衣，包衣材料占最终片剂总重量的4%。

将本实施例所得胶囊剂、素片、包衣片密封包装，照测试方法例4方法进行稳定性考察。结果显示，胶囊剂、素片、包衣片的氟伐他汀钠的残余含量均在96.3～97.4%范围内，杂质X的增量均在均在47～53%范围内，显示它们具有良好的化学稳定性。

另外，参考以上实施例8的配方和方法，不同的是将其中的山嵛酸甘油酯分别改用等量的：一山嵛酸甘油酯(单酯含量大于95%)、二山嵛酸甘油酯(二酯含量大于95%)、三山嵛酸甘油酯(三酯含量大于95%)，得到三个包衣片剂，编号分别为Ex801、Ex802、Ex803。将这三个包衣片密封包装，照测试方法例4方法进行稳定性考察。结果显示三个包衣片的氟伐他汀钠的残余含量均在96.5～97.3%范围内，杂质X的增量均在均在44～51%范围内，显示它们具有良好的化学稳定性。

实施例9：制备本发明药物组合物(缓释片剂)

成分	重量(mg)
		氟伐他汀钠	80
山嵛酸甘油酯	16
		乳糖	60
微晶纤维素	40

羟丙基纤维素	35
		HPMC-75HD100	30
HPMC-75HD15000	40
		PVP-K30	7
硬脂酸镁	3

制法：将各物料分别粉碎并过60目筛，使主药与山嵛酸甘油酯、糖类混合均匀，再与微晶纤维素在混合机中混合均匀，加入羟丙纤维素和两种HPMC，混合均匀，用5%的PVP-K30溶液(60%乙醇制)制湿颗粒，干燥，加入硬脂酸镁，混合均匀，压制成片剂，即得。一半量以素片直接密封包装，另一半量用

进行包衣，包衣材料占最终片剂总重量的4%。

将本实施例所得素片、包衣片密封包装，照测试方法例4方法进行稳定性考察。结果显示，素片、包衣片的氟伐他汀钠的残余含量均在96.3～96.8%范围内，杂质X的增量均在均在44～47%范围内，显示它们具有良好的化学稳定性。

实施例10：质量检测

检品：Ex3-03至Ex3-07片剂、Ex4-03至Ex4-07片剂、Ex5-01至Ex5-09片剂、实施例6～实施例9所得包衣片、Ex801至Ex803包衣片。

检测方法：参照美国药典USP35版3270页“氟伐他汀胶囊”项下的方法进行检测。

结果：对上述检品进行检测，各项指标均符合该标准规定(例如氟伐他汀羟二烯杂质的量均低于0.7%，在标准规定<1.0%的限度范围内)。

Claims

1.一种固体药物组合物，其中包含氟伐他汀钠、脂类物质、糖类、和任选的药用辅料。

2.根据权利要求1的固体药物组合物，其特征在于以下(1)至(9)任一项或多项：

(1)所述的脂类物质是指一种亲脂性强的物质，其包括但不限于：C16-C22脂肪酸、巴西棕榈蜡、C16-C22脂肪酸甘油酯、C16-C22烷基醇、蜂蜡、合成蜡、氢化植物油及其混合物；

(2)所述的脂类物质选自：C16-C22脂肪酸、巴西棕榈蜡、C16-C22脂肪酸甘油酯、C16-C22烷基醇及其混合物；

(3)所述的脂类物质是C16-C22脂肪酸甘油酯，例如山嵛酸甘油酯；

(4)所述山嵛酸甘油酯选自：山嵛酸甘油单酯、山嵛酸甘油二酯、山嵛酸甘油三酯、及其混合物。

(5)脂类物质与氟伐他汀钠的重量比为2～50：20，例如二者的重量比为3～45：20，例如二者的重量比为5～40：20；

(6)所述的糖类是亲水性的碳水化合物；

(7)所述的糖类选自：转化糖、可压糖、葡萄糖、葡萄糖结合物、糊精、右旋糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、蔗糖或其组合；

(8)糖类与氟伐他汀钠的重量比为2～50：20，例如二者的重量比为3～45：20，例如二者的重量比为5～40：20；

(9)所述氟伐他汀钠占该固体药物组合物总重量的1～99%，例如2～75%，例如5～50%。

3.根据权利要求1的固体药物组合物，其特征在于以下(1)至(5)任一项或多项：

(1)所述药用辅料是选自下列的一种或者多种：填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂；

(2)所述填充剂包括但不限于：淀粉或其衍生物例如玉米淀粉、预胶化淀粉、改良淀粉等；纤维素或其衍生物例如微晶纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素等；糖类例如葡萄糖、蔗糖、乳糖、甘露醇、山梨醇；呈中性的矿物质例如碳酸钙、磷酸氢钙等及其组合；

(3)所述崩解剂包括但不限于：交联聚乙烯聚吡咯烷酮、淀粉羟基乙酸钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素等及其组合；

(4)所述粘合剂包括但不限于：聚乙二醇、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等及其组合；

(5)所述润滑剂的实例包括但不限于：硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、淀粉、硬脂酸、胶体二氧化硅、聚乙二醇等。

4.根据权利要求1的固体药物组合物，其特征在于以下(1)至(2)任一项或多项：

(1)其中还可以包括释放调节剂；

(2)所述药物释放调节剂例如但不限于：羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、海藻酸钠、黄原胶、聚乙烯醇等及其组合。

5.根据权利要求1的固体药物组合物，其特征在于以下(1)至(6)任一项或多项：

(1)其是呈选自下列的药物剂型：片剂、胶囊剂、颗粒剂等；

(2)其是未包衣的或用包衣材料包衣的片剂；

(3)其是包衣的片剂；

(4)该包衣片剂包括相对于片剂总重量1%至6%、2%至5%的包衣材料；

(5)所述的包衣材料选自乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和甲基丙烯酸-烷基丙烯酸酯共聚物；

(6)所述的包衣材料是羟丙基甲基纤维素含水分散体。

6.根据权利要求1的固体药物组合物，其包含：

氟伐他汀钠20重量分、

脂类物质2～50重量份、

糖类2～50重量份、

药用辅料0～500重量份；

或者，其包含：

氟伐他汀钠20重量分、

脂类物质3～45重量份、

糖类3～45重量份、

药用辅料10～400重量份；

或者，其包含：

氟伐他汀钠20重量分、

脂类物质5～40重量份、

糖类5～40重量份、

药用辅料25～250重量份。

7.制备权利要求1-6任一项所述固体药物组合物的方法，其包括以下步骤：

8.根据权利要求7的方法，其中步骤(2)中在制备所述固体药物制剂时，可以按湿法制粒法、或者干法制粒法制备颗粒，再按常规方法压片、装胶囊或者分装成颗粒剂。

9.权利要求1-6任一项所述固体药物组合物在制备用于治疗或预防高胆固醇血症及高脂血症的药物中的用途。

10.权利要求1-6任一项所述固体药物组合物在制备用于治疗或预防用于饮食未能完全控制的原发性高胆固醇血症和原发性混合型血脂异常(Fredrickson IIa和IIb型)的药物中的用途。