TW520370B - Benzooxazole derivatives and a pharmaceutical composition containing the derivatives as an active ingredient - Google Patents

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520370 A7 ____ B7 五、發明說明（1 ) 、 [發明之詳細說明] [技術領域] (請先閱讀背面之注意事項再_寫本頁) 本發明係有關具有血清素5·ΗΤ3受體拮抗作用及血清 素5-ΗΤ3受體部分活性作用之苯并噚唑衍生物及其鹽。 又，本發明係有關含有上述苯并噚唑衍生物或其製藥學上 容許之鹽作為有效成分，可用於預防及/或治療過敏性腸 症候群、消化道機能障礙、或腹瀉症狀，以及作為止吐藥 之醫藥組成物。 [技術背景] 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 金清素[5_羥基色胺（以下簡稱為[5·ΗΤ]。）]係體 内之神經傳導物質，已知其受體有7種亞型存在（5-HT^S-HT?)。其中，已確知5-ΗΤ3受體係與順氣氨鉑 (Cisplatin )等抗腫瘤劑及放射線治療引發之噁心、嘔吐 等副作用有關，該5-HT3受體拮抗劑可作為臨床上使用之 止吐劑。具體而言’有固拉歇隆（Gulasetlon) [Sanger，G. J. et.al.，Eur· J. Pharmacol· 159，11 3_ 124 ( 1 989 )]，翁 達歇隆（Ondasetlon，GR38032F) [Butler，A· et.al· Br· J. Pharmacol. 94 ’ 387-412 ( 1988)]，特葡歇隆（Try psetl on ) [Richardson，B.P.et.al· Nature，316，136-131 ( 1985 ) ] 〇 此外，最近已有報告揭示此種具有5-HT3受體拮抗作用之 化合物可有效地用於過敏性腸症候群等之預防及/或治療 [Greenshaw，A.J.et.al·，Drugs 53，20-39 ( 1997 )及 Greenshaw，A.J.et.al·，Trends Pharmacol· Sci· 14，265-270 (1993 )]，目前，亦在研究阿羅歇隆（Allosetlon)(曰 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1 310970

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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（2 ) 本特開平1-151578號公報）之開發。 然而，若僅投與對消化道具有5-HTs受體拮抗作用之 化合物作為過敏性腸症候群或消化道機能障礙之預防及/ 或治療藥劑時，雖然可以抑制腹瀉，但容易發生便秘等副 作用之問題。本發明人等提供除5-HT3受體拮抗作用之 外，另具有5-HT3受體活性作用之苯并噚唑衍生物（日本 特開平10-29987號公報）作為解決該問題之一種方法。 同樣具有5-HT3受體拮抗作用及5·ΗΤ3受體活性作用之化 合物，迄今為止已揭示者為MKC-733 (日本特開平5_ 310747 號公報）及 RS_056812_198 [; A VanH〇〇ft ， Eur. J. Pharmacol. 322 ^ 229-233 ( 1997 ) ] 〇 況且，並無任何報告揭示在作為過敏性腸症候群或 消化道機能障礙之預防及/或治療藥劑使用時，呈現強力 之腹瀉抑制作用，而能避免產生便秘之副作用，且在生體 内不易代謝之化合物，因此期待能提供具有此等特徵之化 合物。 [發明之揭示] 本發明之目的係提供可作為過敏性腸症候群、消化 道機能障礙之症狀（特収對排便異常、腹痛、腹部不適、 腹鳴、打唱、胃不適等）、或腹瀉症狀之預防及域治療用 醫藥組成物，以及作為止吐藥黧s茲 〇主吐樂等醫樂組成物之有效成分的 有用化合物。更具體而言，為 馬避免杈與僅具有5-HT3受體 拮抗作用之化合物作為消化f 月化道調整劑時容易發生便秘等副 作用，本發明之目的係提 ___ ^ ^ 禋除了 5_HT3受體拮抗作 _尺度適财關家標準口 (請先閱讀背面之注意事項再本頁) · -丨線·

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520370 A7 B7 五、發明說明（4 )

(1) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (式中，R1示齒原子，R2示氫原子或低級烷基，R3示氫 原子、低級烷基、低級烷氧基、羥基低級烷基、_原子或 經取代或未取代之胺基，胺基之取代基可為選自低級烷 基、低級烯基、低級烷羰基、以及胺基保護基所成組群之 基）。 依據上述發明之較佳樣式，係提供R1為氣原子之上 述一般式（1)所示之化合物或其鹽；R2為氫原子或甲基， 較好為氫原子之上述一般式（1)所示之化合物或其鹽； R3為氳原子、低級烷基、低級烷氧基、鹵原子或經取代 之胺基’更好為氫原子、甲基、乙基、甲氧基、氯原子或 乙醯胺基，特佳者為低級烷基，最佳者為甲基之上述一般 式（1)所不之化合物或其鹽。 又，依據本發明之另一較佳樣式，係提供Rl為鹵原 子，R2為氫原子或低級烷基’且R3為氩原子、低級烷基、 低級烷氧基、豳原子或經取代之胺基之上述一般式（D 所示之化合物或其鹽。更佳者係提供Rl為氣原子，R2為 氫原子或甲基，且R3為氫原子、甲基、乙基、甲氧基、 氯原子或乙醯胺基之上述一般式（1)所示之化合物或其 鹽。 依據更佳之樣式，可提供下列化合物： (請先閱讀背面之注意事項再本頁) .¾衣 --線· 本紙張尺度過用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 310970 52037α 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 Α7 五、發明說明（5 5_氣-2- ( 1-高六氫D比哄基）-7 -甲基苯并曙嗤； 5-氣-2- ( 1·高六氫D比畊基）-7-甲氧基苯并曙唑； 5 -氯_2- ( 1-高六氫D比畊基）-6-甲基苯并嗜嗤； 5 -氯-7-乙基- 2-(1-高六氫D比哄基）苯并曙唾； 5-氯-2- ( 1-高六氫吡啡基）-7-羥甲基苯并曙唑； 7-乙醯胺基-5-氣-2- ( 1-高六氫吡畊基）苯并噚唑·， 7-(第三丁氧基羰胺基）氣-2_(1_高六氫吡哄基）苯 并噚嗤； 7 _胺基-5-氯-2- ( 1-高六氫吡哄基）苯并噚唑，· 5，7_二亂-2-( 1·高六氫Π比哄基）苯并曙嗤； 5,7_二氣-2- ( 1-高六氫吡畊基）-6_甲基苯并噚唑； 5-氯-2- ( 1_高六氫吡畊基）_6,7-二甲基苯并噚唑； 7-(苯甲基胺基）-5-氣-2-(1-高六氫吼D井基）苯并嗜嗤 5 -乳-7-乙胺基-2_ (1-尚六氫ϋ比η井基）苯并曙嗤； 5-氯-7-甲磺醯胺基-2_ ( ;u高六氫吡哄基）苯并噚唑； 7-苯醯胺基-5-氣-2_ ( 1-高六氫吡哄基）苯并噚唑；或 5-氯_7_異丁醯胺基_2_ ( 1-高六氫吡哄基）苯并噚唑，或 上述化合物之鹽類，特佳之樣式係提供5_氯_2_ (1_高六 氫吡哄基）-7-甲基苯并噚唑或其鹽類。 就另一觀點而言，依據本發明係提供含有選自一般 式（1)所示化合物及其製藥學上容許之鹽，以及該化又合 物或鹽類之水合物或溶劑合物所成組群之物質作為有效) 分之醫藥。該醫藥可作為過敏性腸症候群、消化道㈣| 礙之症狀（特別是對排便異常、腹痛、腹部不適、腹鳴 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） % 310970

520370 A7 五、發明說明（6 打嗝、胃不適等）、或腹瀉症狀之預防及/或治療用醫藥， 以及作為止吐藥等之醫藥使用。依據本發明之較佳樣式， 上述醫藥可藉含上述有效成分之物質以及1或2種以上之 製劑用添加物之醫藥組成物態提供。 再就另一觀點而言，依據本發明，係提供於製造上 述醫藥時，使用選自上述一般式（1)所示之化合物及其 製藥學上容許之鹽，以及該化合物或鹽類之水合物或溶劑 合物所成組群之物質者。又，依據本發明，係提供預防及 /或治療過敏性腸症候群、消化道機能障礙之症狀或腹填 症狀之方法’該方法係包括對人類或哺乳類動物，較好是 人類，投與預防及/或治療有效量之選自上述一般式（i) 所示之化合物及其製藥學上容許之鹽，以及該化合物或鹽 類之水合物或溶劑合物所成組群之物質者。 再就另一觀點而言，本發明係提供含有選自上述一 般式（1)所示之化合物及其製藥學上容許之鹽，以及該 化合物或鹽類之水合物或溶劑合物所成組群之物質的5-HTS受體拮抗作用藥，以及含有選自上述一般式（1)所 示之化合物及其製藥學上容許之鹽，以及該化合物或鹽類 之水合物或溶劑合物所成組群之物質的5_ΗΤ3受體部分活 性作用藥。 [實施發明之最佳形態] 本說明書中’烧基或含烧基之取代基中之燒基部分 係指直鏈狀、分枝狀、環狀或任一此等之組合亦可，較好 係指直鍵狀或分枝狀烧基。本說明書中，「低級」一詞係 (請先閱讀背面之注意事項再本頁) · 丨線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 6 310970 520370 A7 __________ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（7 ) 、 指碳數約1至4個（烯基等則為約2至4個）。低級烧基 或含低級烷基之取代基中其烷基部分之具體例可列舉如甲 基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、正丁基、第二丁基' 異丁基、第三丁基、或環丙基甲基等。鹵素一詞係指氟原 子、氯原子、溴原子、埃原子之任一者均可。 R3示胺基之取代基時，較好取用直鏈狀或分枝狀之 Ci〜C：4烧基、直鏈狀或分枝狀之Cl〜c4烯基、直鏈狀或分 枝狀之（^〜(^娱：羰基、或選自T.W· Green著[(John Wiley and Sons)，1991年]之”有機合成之保護基（Pr〇tecding Group in Organic Synthesis)，’中所述之胺基保護基所成 組群之基者。 R1以氣原子為佳。R2以氫原子或甲基為佳，更好為 氫原子。R3以低級烷基為佳，更好為甲基。 本發明化合物之具體例可列舉為，例如： 5-氯-2-( 1_高六氫吡畊基）_7 _甲基苯并噚唑； 5-氯-2- ( 1-高六氫吡畊基）-7-甲氧基苯并噚唑； 5-氣-2-(1-高六氫吡畊基）_6 _甲基苯并噚唑； 5-氯_7_乙基-2_ ( 1·高六氫吡畊基）苯并噚唑； 5-乳- 2-(1-雨六氫π比哄基）-7-經甲基苯并曙唾； 7 -乙醯胺基-5-乳-2-(1-尚六氫π比哄基）苯并曙嗤； 7-(第二丁氧基羰胺基）-5-氯-2_ ( 1-高六氫吡畊基）苯 并噚唑； 7-胺基-5-氣-2- ( 1•高六氫吡[I井基）苯并噚唑； 5,7·—乳- 2-(1-高六氫η比哄基）苯并哼嗤； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) --— (請先閱讀背面之注意事項再 --- 本頁) · -I線- 7 310970 520370 一 _B7 ------_____ 五、發明說明（8 ) 5,7-二氯-2_ ( 1-高六氫吡畊基）_6_甲基苯并噚唑； 5_氯-2_ ( 1-高六氫吡畊基）_6,7_二甲基苯并噚唑； 7-(苯甲基胺基）-5-氯-2· (1-高六氫吼哄基）苯并嗜嗤 5_氣-7 -乙胺基- 2_(1·南六氫π比D井基）苯并嗜唾； 5-氯-7-甲磺醯胺基·2_ ( 1-高六氫吡哄基）苯并噚唑； 7-苯醯胺基-5_氯-2_ ( 1-高六氳吡啡基）苯并噚唑；以及 5-氯-7-異丁醯胺基-2- ( 1-高六氳吡哄基）苯并噚唑等， 但本發明之化合物並非受限於此等化合物。 較佳化合物為： 5-氣-2- ( 1-高六氳吡哄基）-7 -甲基苯并噚唑； 5-氯-2-(1-尚六氫D比哄基）-7 -甲氧基苯并嗜哇； 5_氯-2-(1-高六氫η比哄基）-6-甲基苯并嗜唑； 5-氯-7-乙基-2_ ( 1_高六氫吡畊基）苯并噚唑； 5-氯-2- ( 1-高六氫吡畊基）_7•羥甲基苯并噚唑；以及 7-乙醯胺基-5-氯-2- ( 1-高六氫吡畊基）苯并噚唑等，特 佳者為5-氯-2_ ( 1-高六氫吡哄基）-7_甲基苯并噚唑。 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 本發明中式（1 )所示之化合物，除游離驗之形態外， 亦可以酸加成鹽之形態存在。其鹽可列舉如，氫氟酸、鹽 I、氫溴酸、氫埃酸等氫齒酸鹽，硫酸、硝酸、攝酸、過 氧化氫、碳酸等無機酸鹽，乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、 罗莖基乙酸、乳酸、擰檬酸、酒石酸、草酸、苯甲酸、苯乙 醇酸、丁酸、馬來酸、丙酸、甲酸、蘋果酸等有機羧酸鹽， 天門冬胺酸、麩胺酸等酸性胺基酸鹽，甲烷磺酸、對-甲 苯磺酸等烷基磺酸鹽，或芳基磺酸鹽。

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五、發明說明（9 ) 本發明之化合物，親敗讲装 h…… 視取代基之種類而有1或2個以 上之不對稱奴原子時，因i或2 ^ ^ . ^ .. ^ 1U M上之不對稱碳原子而 =_體、非對映異購物、此等之任意混合物、消 :等之任一種均包括於本發明範圍内…本發明之化 二物或其鹽以水合物或溶劑合物形式存在亦可。此外，任 思之結晶形物質亦均包括於本發明之範圍内。 本發明之化合物可依據各種 個代表性製造方法（a法、b法)。法“ ’以下所示係2

N N NH ° (1) (請先閱讀背面之注意事項再本頁) .¾ 太 訂_ · -線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

(上述流程圖中’R^R2、及R3與上述同 ^ X不鹵 子、硫醇基、對-甲苯磺醯基、或三氟甲烷磺醯基等 基，R4示胺基之保護基） a a法：使式（2)之化合物於溶劑中與高六氫1]比哄（3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）^ -------- 3109〕 9 520370 A7 B7 五、發明說明（10) 行反應’可獲仔式（1 )之化合物。溶劑可列舉如，二氯 甲烷、氯仿、苯、甲苯 '二曱苯、四氫呋喃、乙醚、二甲 氧基乙烧、N，N-二甲基甲醯胺、二甲基亞楓等。進行反 應之溫度為-50至200°C，較好係選自〇至i5〇〇c之範圍， 反應時間為5分鐘至4 8小時，較好係選自3 〇分鐘至2 〇 小時之範圍内。為達到促進反應之目的或在溫和條件下進 行反應之目的，本反應中亦可加入添加物（例如，三乙胺 等）後進行反應。 b法·使式（2 )之化合物與式（4 )所示之1個胺基經保 護之尚六氫D比哄（4 )於溶劑中進行反應，可獲得式（$ ) 之化合物。胺基之保護基可使用例如T.W· Green著[(John Wiley and Sons)，1991年]之”有機合成之保護基 (Protectiing Group in Organic Synthesis) ?f 中所述之保 護基。有關溶劑•反應溫度•反應時間•添加物則與a法 相同。然後，藉適當方法去除保護基R4而獲得式（i )之 化合物。 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 π讀先閲讀背面之法意事頊#相寫本頁) -線· 依據a法或b法所製造之式（1 )或式（5 )之化合物 中’各個取代基（R1、R2及R3 )可分別轉變成官能基， 而衍生成為屬於本發明範圍内之其他化合物。 上述一般式（1)所示之化合物，具有5_HT3受體括 抗作用及5-HT3受體活性作用，且具有在人類肝臟中不易 被代謝之優點。因此，上述一般式（1 )所示之化合物， 可作為5-HT3受體拮抗作用藥及5-HT3受體活性作用藥， 並可用於作為預防及/或治療與5-HT3有關疾病之醫藥衾且 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 520370 五、發明說明（11) 成物的有效成分。與5·ΗΤ3有關之疾病可列舉如過敏性腸 症候群、消化道機能障礙、頭痛、神經痛、焦慮症、憂營 症、精神病、順氯胺始等制癌劑及放射線照射引起之嘔吐 等。上述一般式⑴所示之化合物，除5_ΗΤ3受體结抗 作用之外’另具有5-ΗΤ3受體活性作用，因此能顯示5_ΗΤ3 欠體部分活性作用，而無便秘之副作用，為可作為改善過 敏性腸症候群、消化道機能障礙或腹濱症狀之有用預防或 治療藥，又亦可作為有用之止吐劑。 本發明之醫藥有效成分可使用游離形態之上述化合 物及其製藥學上容許之非毒性鹽， ^ 以及選自該化合物或鹽 類之水合物或溶劑合物所成組群之物質。本發明之醫藥组 成物可對人類及人類以外之哺乳類動物投藥。依據本發、 明，係提供含有1或2種以上選自游離形態之上述化合物 及其製藥學上容許之鹽’以及該化合物或鹽類之水合物或 溶劑合物所成組群之物質，與1或2播 1及2種以上之製劑用添加 物，經口或非經口投藥均可之適當醫藥組成物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 更具體而言，適於經口投藥之醫藥組成物可列舉如， ㈣、膠囊劑、丸劑、散劑、顆粒劑、細粒劑、糖聚劑、 乳劑、懸濁劑、液劑、或水溶液劑等，適於非經口投藥之 t藥組成物可列舉如’靜脈注射、肌肉α及皮下注射等 注射劑、嵌入劑、直腸塞劑、軟膏劑、硬膏劑、經皮吸收 用粘者貼劑等。注射劑於必要時可添加緩衝劑（例如乙酸 鹽、檸檬酸鹽、礙酸鹽等）、ΡΗ調整劑（例如碳酸H 氮氧化鈉、鹽酸等）、作為安定劑之抗氧化劑(例如抗场 木紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) 11 310970 520370 A7 __ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（12) 血酸、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉等）及保存劑（例如苯甲醇、 氯丁醇、對_羥基苯甲酸甲酯、苯酚等）。上述各種製劑， 可使用一般之賦形劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、著色劑 等製劑用添加物，依據常法而製得。 所使用之無毒性賦形劑可列舉如乳糖、葡萄糖、玉 米澱粉、山梨糖醇、結晶性纖維素等、崩解劑可列舉如殿 粉、藻酸鈉、明膠、碳酸鈣、糊精等，粘合劑可列舉如二 甲基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯醚、甲基纖維素、乙基纖 維素、阿拉伯膠、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷_等，潤 滑劑可列舉如滑石、硬脂酸鎂、聚乙二醇、硬化油等，著 色劑可列舉如艷藍（Brilliant Blue )、赤鮮紅鈉鹽、酒石 黃等。 依據本發明式（1 )所示之化合物可與其他治療藥組 合後投藥。例如，以過敏性腸症候群為目的使用時可與類 鴉片（羅卑拉多（Robelamid)及特力滅近（Trimepgen) 等）、抗膽驗劑（漠化費尼、;丁（ Broin〇plifinium )及漠化 積嗡（Bromogekinium )等）、多巴胺拮抗劑（多培利冬 (Donpelidon)及舒吡（Sulpid)等）、整腸劑、抗焦慮劑（苯 并二吖庚因系藥劑）以及抗憂鬱劑（代帕明（Desplamin)、 阿口米催帕忍（Amitripugen)及催帕明（Trimiplamin)等）等適 當併用亦佳。又，用於消化道機能調整、胃腸運動障礙、 噁心及嘔吐之治療時，本發明式（1 )所示之化合物可與 組織胺&受體拮抗劑（甲腈咪脈（cimetidine )、拉尼替 咬（Ranitidine)、費蒙替咬（femotidine)、續替咬 (請先閱讀背面之注意事項再^寫本頁) it衣 太 I - --線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 12 310970 520370 A7 _ B7 五、發明說明（13) (sulfotidine )、尼札替咬（nizatidine )及羅柯沙替口定 (lokisatidine )等）或抗分泌劑（歐滅葡拉嗤（〇mepraz〇le ) 等H+K+ATP分解酶抑制劑）等適當併用亦可。 醫藥組成物中本發明化合物之含量係視劑型種類而 異，通常組成物中約含有〇·〇5至50重量％，較好為〇j 至20重量％之範圍。 投藥量係考慮患者之年齡、體重、性別、疾病之差 異、症狀之程度等，而視個別之情況適當決定，通常，作 為過敏性腸症候群或消化道機能障礙之預防藥或治療藥使 用時，成人每天投與活性成分〇·〇〇1至100毫克，較好為 0.01至50¾克/卓位用量，每天一次或分數次投藥。 [實施例] 本發明將以下列實施例詳加說明，但此等僅為實施 例而已並非用以限定本發明。此外只要在不脫離本發明範 圍之範圍内’可作各種轉變及修飾亦係毋庸待言。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 又，實施例中之NMR資料係使用400MHz NMR，以 TMS為基準時所示之d值。又，實施例所使用之原料化 合物及評估用對照化合物之製法示於參考例。 參考例1 5-氣-2-巯基-7-甲氧基苯并噚唑 (a) 4-氯-2-甲氧苯酚 將2-甲氧苯酚（5.0克）、2-胺基吡啶（0.3克）及亞 硫醯氣（3·24毫升）於甲苯（1〇〇毫升）中，7〇t下攪拌 19小時。使反應液冷卻至室溫後，減壓下餾除溶劑而得 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公1 ) 13 310970 520370 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 A7 --------- B7 ____ 五、發明說明（ι〇 標題化合物（6.6克）之油狀物。 'H-NMR ( CDCI3) (5 ； 3>86 ( 3H?s) ^ 5.20 ( lH?br) ^ 6.83 (3H，m ) 〇 MS (El) : m/z 158 ( Jvi+) (b) 4-氣-2-硝基-6-甲氧苯酚 將4-氯-2-甲氧苯酚（1 77克）溶解於乙酸（18毫升） 中’於攪拌及冰冷卻下添加另外配製之硝酸溶液（70〇/〇硝 酸（1.88亳升）及乙酸（$亳升）之混合液）。室溫下攪 摔1小時後’以乙酸乙酯稀釋並以水洗淨。乙酸乙酯層以 無水硫酸鎮脫水後’減壓餾除溶劑而得粗產物。將該粗產 物以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯：正己烷=4:1 v/v)純化 而得標題化合物（1·8克）。 W-NMIU CDC13) 5 : 3.95 ( 3H，s)，7.10( 1Η，d5J=3.0Hz)， 7·70 ( 1H，d，J=3.0Hz) 〇 MS ( TSP ) : m/z 203 ( M+) (c) 5-氣-2·酼基-7-甲氧基苯并曙唑 於氬氣流下將氧化鉑·硫化碳（platina 〇n suifide carbon) (0·18克）懸濁於4_氯_2_硝基_6_甲氧苯酚（i 77 克）之乙酸乙酯（17¾升）溶液中。反應系内以氫氣置 換後，激烈攪拌24小時。使用寅式鹽濾除氧化鉑_硫化碳 後，減壓餾除溶劑。所得之粗產物溶解於乙醇（3〇毫升） 中，添加二硫化碳（15亳升）與氫氧化鉀（〇 58克），於 60°C下擾拌3小時。使反應液冷卻至室溫後，添加水（3〇 毫升）並以濃鹽酸調整pH至4。濾、取析出之固體，減壓 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ' --- 14 310970 (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 太 · 線· 520370 A7

五、發明說明（15) 下於40°C乾燥5小時而得標題化合物（丨87克）。 ' ^H-NMRC CD3OD) 5 : 3.88( 3H?S)，6.72( 1H5 dJ=2.0Hz)， 6·82 ( 1H，d，J=2.0Hz) 〇 MS ( TSP ) : m/z 216( M++1 ) 參考例2 5-氯-7-羥甲基-2-髄基苯并噚唑 (a) 5_氯_3_頌基水楊酸乙酉旨 將濃硫酸（2.0¾升）添加至5_氣水楊酸（5〇克） 之乙醇（50笔升）中’回流加熱24小時。減壓下餚除乙 醇後’將所得之油狀物溶解於乙酸乙酯，以飽和碳酸氫納 水溶液洗淨。乙酸乙酯層依序以水及飽和食鹽水洗淨，並 以無水硫酸鎮脫水後’減壓鶴除溶劑，獲得粗純化之5 _ 氣水楊酸乙酯（5.3克）。將該酯於乙酸酐（4〇毫升）中， 冰冷卻下，以7〇〇/0硝酸（7.2毫升，d=1.42)處理。相同 溫度下攪拌6小時後，將反應混合物倒至冰水中，滅取析 出之結晶。該結晶以水洗淨後，減壓乾燥而得標題化合物 (1·48 克）。 W-NMR ( CDC13) 5 : 1·39 ( 3Η，t，J=7.1Hz)，4 42 ( 2H q J=7.1Hz)，8.03( 1H，d，J=2.7Hz)，8.07( 1H，d5 J=2 7Hz)， 11.93 ( lH，s) 〇 (b) 5-氣-7-乙氧羰基-2-酼基苯并噚唑 將5·氯_3_石肖基水揚酸乙i旨（1·〇克）溶解於乙酸乙醋 (10毫升）、乙醇（10毫升）之混和液中，添知氧水銘_ 硫化碳（100毫克）並於氫氣雾下，激烈攪拌2〇小時。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 310970 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項

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五、發明說明（l〇 使用寅式鹽遽除氧化銘-硫化碳後，減壓餾除溶劑。於所 得反應生成物之二硫化碳（30毫升）溶液中，添加氫氧 化鉀（338毫克）之乙醇（30毫升）溶液，7〇t下加熱$ 小時。減壓下餾除溶劑後，添加乙醚並以〇 5n氫氧化鉀 水溶液調整pH至9.0以進行萃取。經分離之水層再度以 乙醚洗淨後，以1·〇Ν鹽酸調整ρΗ至5 〇並以乙酸乙酯萃 取3次。乙酸乙酯層以無水硫酸鎂脫水後，減壓餾除溶劑 而得標題化合物（982毫克）。 'H-NMRC CDC13) δ : 1.41( 3H5 t?J-7.〇Hz)> 3.40( lH?br), 4·45 ( 2H，q，J=7.0Hz) 7·60 ( 1H，d，J=2.2Hz)，7·71 ( 1H， d，J=2.2Hz)。 MS ( El) : m/z 257 ( M+) (c) 5·氣-7-羥甲基-2-巯基苯并噚唑 將5-氯-7-乙氧羰基-2-巯基苯并噚唑（280毫克）溶 解於乙醚（20毫升）中，添加四氫化硼鋰（1〇〇毫克）並 於3 5 °C下激烈授拌2小時。反應液中添加甲醇與1 n鹽酸， 減壓下餾除揮發性成分。反覆該操作3次。所得之生成物 以矽膠管柱層析法（甲醇：二氯甲烷=1 : 20 )純化，獲 得標題化合物（16 3毫克）。 WNMR ( DMSO_d6) δ : 4·64 ( 2H，s)，5.53 ( lH，b〇，7.18 (lH，s)，7·26 ( lH，s)，14.0 ( lH，br) 〇 MS ( El ) ; m/z 215( M+ ) 參考例3 7·乙酿胺基-5-氯-2-魏基苯弁啥嗤 (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 訂， -丨線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 16 310970 520370 Α7 _________ Β7 五、發明說明（Π) (a) 2-乙醯胺基_4-氣苯酚 於冰冷卻及攪拌下，將三乙胺（3·89毫升）及乙酸 酐（1.5毫升）添加至2_乙醯胺基氯苯酚（2〇克， 耄莫爾）之二氣甲烷溶液（12亳升）中。攪拌3〇分鐘後， 減壓餾除溶劑及三乙胺。將所得之反應混合物溶解於乙 醚’依序以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨。有機 層以無水硫酸鎂脫水後，減壓餾除溶劑，獲得標題化合物 (2.6 克，100%) 〇 W-NMRC CDC13) (5 : 2·20( 3Η，s)，6.81( 1Η，d，J=8.5Hz)， 6·95 ( 1H，dd，J=8.6，2·6Ηζ)，7·72 ( 1H，d，J=2.6Hz)。 (b) 2-乙醯胺基-4-氣-6-硝基苯酚 於冰冷卻及攪拌下，將70%硝酸（〇·38毫升，d=l .42 ) 添加至2-乙醯胺基-4-氯苯酚（1.0克，5·4亳莫爾）之乙 酸酐溶液（90毫升）中。攪拌2小時後，添加水（1 〇〇毫 升），再攪拌1小時。添加乙醚萃取之，以水洗淨2次。 有機層以無水硫酸鎂脫水後，減壓餾除溶劑。所得之混合 物以矽膠管柱層析法（乙酸乙酯：正己烷二5 :1 ν/ν )純化 而得標題化合物（0 · 3 8克，3 1 % )。 W-NMRI： CDC13) (5 ·· 2.28( 3Η，s)，7.80( 1Η，d，J=2.5Hz)， 8·80 ( 1H，d，J=2.5Hz)，10·98 ( 1H，s) 0 MS ( El) ： m/z 230 ( M+) (c) 7·乙醯胺基·5·氣-2-酼基苯并噚唑 於氬氣流下將氧化鉑-硫化碳（〇·1克）懸濁於乙 醯胺基-4-氣-6-硝基苯酚（100毫克，〇·43毫莫爾）之乙 (請先閱讀背面之注意事項再^寫本頁)

I -1線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 17 310970 520370 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（ι〇 醇（5毫升）與乙酸酐（5毫升）之混合液中。反應系内 以氫氣置換後’激烈擾拌24小時。使用寅式鹽濾除氧化 飴-硫化碳後，減壓餾除溶劑。所得之粗產物溶解於乙醇 (5.4毫升）中，添加二硫化碳（54亳升）與氫氧化鉀 (0·29克），於6(TC下攪拌2小時。使反應液冷卻至室溫 後，減壓下餾除揮發成分，所得之反應混合物溶解於乙酸 乙酯（10毫升），並依序以飽和氯化銨水溶液（1〇毫升） 及飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鎂脫水後，減壓餾除溶劑， 獲得標題化合物（104毫克，99%)。 W-NMRC CD3OD) 5 : 2.11( 3H，s)，6·87( 1H，d，J=1.9Hz)， 7·77 ( 1H，d，J=1.9Hz) 〇 MS ( El) : m/z 242 ( M+) 參考例4 5-氯-7-甲基-2- ( 1-六氫0比明:基）苯并曙唑 於攪拌下，將六氫吡哄（4·3克，〇 〇5莫爾）添加至 5·氯-2·巯基-7-甲基-苯并噚唑（5〇克，〇25莫爾）之甲 苯（100毫升）懸濁液中。回流加熱下攪拌7小時，冷卻 後，反應液中添加乙酸乙酯（45毫升）及水（8〇亳升） 之混合物。緩緩添加5Ν鹽酸至ρΗ成為7 5。分離之有機 層以水（80毫升）洗淨後，再度添加水（8〇毫升）並以 5Ν鹽酸調至pH成為1至15，經分液操作除去有機層。 餘留之水層添加乙酸乙酯後以5N氫氧化鈉水溶液調整pH 至8·0萃取之。有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫 酸鎂脫水後，減壓餾除溶劑而得標題化合物（4 3克） Μ氏張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 18 310970 (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 太 訂_ · --線· 520370 A7 B7 五、發明說明（19) 又，該化合物亦可於乙酸乙酯中，以4N鹽酸·乙酸乙酯 處理而得5-氣-7-甲基-2- ( 1-六氳吡畊基）苯并噚唑之鹽 酸鹽。 'H-NMR ( CDC13) (5 : I·83 ( 1H，br)，2.37 ( 3H，m)， 2·99 ( 4H，m)，3·68 ( 4H，m)，3·00(2Η，m)，6.81 ( iH， d5 J=1.2Hz)，7·13 ( 1H，J=1.2Hz) 〇 MS ( El) : m/z 252 ( M+) 參考例5 7-(第三丁氧基羰胺基）-5-氣-2-酼基苯并噚唑 (狂）4 -乳-2,6 -二石肖基本酿 將4 -氯·2 -石肖基苯紛（4克’ 23笔莫爾）之乙騰溶液 (100毫升）於-25°C下冷卻之，並緩緩添加四氟硼酸硝 鐵粉末（4.9克）。邊昇溫至- l〇C邊擾摔2小時後，加水 1毫升以停止反應。減壓餾除乙腈，殘留物以乙醚稀釋。 該乙醚層以水洗淨後，以飽和食鹽水洗淨2次並使用無水 硫酸鎂脫水·。減壓濃縮餾除溶劑而得標題化合物（5 · 1克） 之黃色板狀晶。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 W-NMR ( CDC13) (5 : 8.06 ( 2H,brs)。 MS ( El) : m/z 218 ( M+) (b) 2 -胺基-4-氣-6-石肖基本紛 將參考例5 ( a)之化合物4-氯-2,6-二硝基苯酚（5·1 克，23.7毫莫爾）溶解於無水乙醇（106毫升）並添加5Ν 鹽酸（28·4毫升）後，於25°C下緩緩添加氣化亞錫水合 物（16克）。攪拌15分鐘後，減壓濃縮餾除溶劑，殘留 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 19 310970 520370 A7 B7 五、發明說明（2〇) 物以正己烷稀釋。該溶液以水洗淨2次後，以無水硫酸鎂 脫水·，減壓濃縮餘除溶劑而得標題化合物（2克）之紅 褐色粉體。 (請先閱讀背面之注意事項再^寫本頁) MS ( El) : m/z 188 ( ) (¢) 2-(第二丁氧基羰胺基）-4_氯_6_硝基苯酚 將參考例5(b)之化合物（2_胺基_4_氯_6_硝基苯酚， 〇·376克）溶解於1，2_二氯乙⑥（12毫升）後，添加三乙 胺（3毫升）、一叛酸二第三丁酯（2毫升）、鹽酸羥基胺 (0·07克）。回流加熱下攪拌3小時，加水（1〇毫升）終 止反應’以正己燒（3〇毫升）稀釋，有機層以水（2〇毫 升）洗淨。該有機層以無水硫酸鎂脫水後，減壓濃縮餾除 溶劑而得油狀之粗產物（丨2克）。該物以矽膠管柱層析 法（乙酸乙酯：正己烷=5:95 )純化而得標題化合物（〇 45 克）之黃色結晶。 W-NMR ( CD3OD) (5 : 1 44 ( 9H，s)，7.63 ( 1Η，m)，8.18 (1H，br)。 MS ( TSP ) : m/z 287 ( M+-l ) 〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (d) 7-(第二丁氧基羰胺基）-5_氯_2_疏基苯并曙嗅 將參考例5 ( c )之化合物（2-(第三丁氧基羰胺基） -4-氯-6-硝基苯紛’ 1.0克）溶解於無水乙醇（2〇毫升）， 並於惰性氣體中將氧化鉑-硫化碳（〇· 1克）懸濁於其中。 於20°C下以氫氣置換原來之氣體後約攪拌2小時。反應 終了後使用寅式鹽快速濾除觸媒。濾液中添加二硫化碳（J 〇 毫升）、氫氧化鉀（〇·97克），於60°c下約攪拌2小時。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 20 310970 520370 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（21) 使反應液冷卻至室溫後，減壓濃縮餾除溶劑，殘留物溶於 水（20毫升）中。於該水溶液中每次少量添加1N鹽酸，調 整至pH成為7 · 0之際，濾取析出之固體，減壓乾燥而得 標題化合物（1.5克）。 iH-NMRC CD3〇D) 5 : 1.45( 9H，s)，6.78( 1H，d，J=1.9Hz)， 7·〇3 ( 1H，d5J=1.9Hz) 〇 參考例6 5,7-二氯-2-疏基-6 -甲基苯并噚哇 (a) 2,4-二氯-3·甲基-6-硝基苯酚 一將1，4-二氯_3-甲基苯紛（5克）溶解於乙酸（12 5 笔升）中，於該溶液中添加濃硫酸（d= j3D毫升、 再於冰冷卻下以30分鐘以上之時間緩緩添加混合々 硝酸2·5毫升+濃硫酸10毫升）後，昇溫至室、/、、酸、（7〇% 度下攪拌約2小時。將該反應液倒至冰水（5〇=並於該溫 濾取析出之固體，經乾燥而得標題化合物（ ）中， 紅黃色固體。 J之 W-NMR (CDC13)占：8·06 (2H brs)。MS ( El) : m/z 218( M+ ) (b) 5,7·二氯-2-疏基·6-甲基苯并曙嗤將參考例6 ( a)之化合物（2,‘二氯_3 τ - 6 ·石奋盆苯酚，2·1克）溶解於乙醇（4〇毫升）及乙 ^、 C*酉旨（$ 〇 毫升）之混合液中，並於惰性氣體中將氧化鉑-礆 克）懸濁於其中。於25°C下以氫氣置換原來 反（〇·2 於該條件下反應20小時。自反應液濾除觸媒、 ... 1 r|-y ‘紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐) -* 310970 請 先 閱 讀 背 δ 之 注 意 事 項

頁 訂 線 520370 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（22) 添加無水乙醇（40毫升）、二硫化碳（2〇毫升）後，再添 加氫氧化鉀（〇·6克），於6(rc下反應8小時。反應液冷 卻至室溫後，減壓濃縮餾除溶劑，殘留物溶於水（2〇毫 升）中。於該水溶液中添加鹽酸，使溶液成為弱酸性 (pH=4 )。濾取析出物並減壓乾燥而得標題化合物（〇刀3 克）。 W.NMR ( CDC13) 5 : 2.50 ( 3H，s)，7.15 ( lH，s)。 MS ( El ) : m/z 233 ( M+-l ) 〇 參考例7 5-氣-2-酼基-6,7-二甲基苯并噚唑 (a) 4-氯-2,3-二甲基-6-硝基苯酚 將2,3-二甲苯酚（5克，40.9毫莫爾）溶解於甲苯（1〇〇 晕升）並添加2·胺基D比咬（〇·3克，3·2毫莫爾）。於室溫 及攪拌下添加亞硫醯氣（3.3毫升），繼之於70°C下搜拌 1 5小時。反應液冷卻至室溫後，減壓濃縮餾除過剩之試 劑及溶劑，獲得油狀物。該物溶解於乙酸（12.5毫升） 後，添加濃硫酸（50毫升），於室溫下以30分鐘以上之 時間滴加混合酸（70%硝酸2.5毫升+濃硫酸10毫升）。 於該溫度下繼續攪拌2小時後，倒入冰水（500毫升）中， 濾取析出物，經乾燥而得粗產物（3.8克）。以矽膠管柱 層析法（正己烷：乙酸乙酯=2:1 Wv )純化而得標題化合 物（1·5克）。 e-NMR ( CDC13) 5 : 2.18 ( 3Η，s)，2.24 ( 3H，s)，6.72 (1H，S) 〇 言 (請先閱讀背面之注咅？事項再本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 22 310970 520370 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（23 ) MS(EI) :m/z201 (M+)、2〇3(m+ + 2) 、 (b) 5-氣-2-魏基-6,7-二甲基苯并曙嗤將參考例7 ( a)之化八 1匕〇物（4-氯_2,3-二甲基-6-硝基 苯酚，1.51克，7·51蒼苴溫、a 篆美爾）溶解於乙醇（15毫升）及 乙酸乙醋（25毫升）之潘人、六 <此a液中，並於惰性氣體中將氧 化翻-硫化石炭（〇 · 1 5克）縣：截认甘 产 凡」心濁於其中0繼之以氫氣置換原 來之氣體’並於該條件下攪拌3小時。於濾除氧化鉑觸媒 所得之溶液中添加無水乙醇（4〇毫升）及二硫化碳（2〇 毫升），並添加氫氧化鉀（1.24克）後，於6(TC下攪拌4 小時。反應液冷卻至室溫後，減壓濃縮館除溶劑，殘留物 以適里之乙酸乙酯及1N氳氧化鈉水溶液_釋。取出該溶 液之水層，以濃鹽酸將溶液調整為弱酸性（pH==4 )。濾 析出物並減壓乾燥而得標題化合物（i 〇1克）。 ‘取 W-NMR ( CD3OD) (5 : 2·39 ( 3H，s)，2·43 ( 3H s、 5 s)，7·〇9 (lH，s)〇 MS ( El) : m/z 213 ( M+)、215 ( M++2)。參考例8 5,7二氯-2-巯基苯并Pf唑 將4,6-二氯-2_硝基苯酚（5克）溶解於乙醇（5〇古 升）及乙酸乙酯（1 〇〇毫升）之混合液中，並於毛 一 、β性氣體 中將氧化銘-硫化碳（〇 · 5克）懸濁於其中。於2 〇 、 L下以 氫氣置換原來之氣體，並於該條件下攪拌約4 /Κ 听。自反 應液中遽除乳化銘觸媒’遽液中依序添加無水乙醇（ 毫升）、二硫化碳（50亳升）、氫氧化鉀（j 6身、 ___ _ 褒，於 Κ紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 31097Π (請先閱讀背面之注咅？事項再^€本頁> . •線- 23 520370 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（24 ) 6〇〇C下授拌約i小時。反應液冷卻至室溫後，減壓漠縮館 除溶劑’所得殘留物以適量之乙酸乙醋及水稀釋。該溶液 之水層以濃鹽酸調整液性至pH=5。渡取析出物並減壓乾 燥而得標題化合物（4.7克）之白色固體。 W-NMR ( CDC13) (5 : 7·〇9 ( 1H，m)，7 26 ( 1H，m)。 實施例1 ， 5-氣-2- ( 1-高六氫吡哄基）甲基苯并噚唑及其鹽酸鹽、 硫酸鹽、甲烷磺酸鹽之配製 (a) 5-氣-2· ( 1_高六氫吡哄基）_7-甲基苯并噚唑 於氮氣雰及攪拌下，將高六氫吡哄（7〇克，〇 7莫爾） 加至5-氣-2-巯基-7-甲基苯并噚唑（7〇克，〇 35莫爾）之 甲苯（1.4公升）懸濁液中，回流加熱3小時。反應液冷 卻至室溫後，倒至乙酸乙酯（〇·7公升）及水（〇 7公升） 之混合液中，於攪拌下滴加6Ν鹽酸（55毫升）至ρΗ成 為7.5。分離之有機層以水（12公升）洗淨。餘留之有 機層中添加水（1 ·2公升）後，於攪拌下滴加6Ν鹽酸調 至PH成為1至1.5。於分離之水層中添加乙酸乙酯（14 公升）’繼之於攪拌下滴加5N氫氧化鈉水溶液（丨8〇毫升） 調整pH至8.0。經分離之有機層以水（14公升）洗淨後， 以無水硫酸鎂脫水後，減壓餾除溶劑而得標題化合物之粗 產物（59克）。於該粗產物之乙酸乙酯（i 2公升）溶液 中添加活性碳（1·5克），室溫下攪拌3〇分鐘後，濾除活 性碳並減壓濃縮顧除溶劑。所得之固體中添加乙腈（丨7 7 毫升），於60°C之加溫下攪拌、溶解之。將均勻化之溶液 (請先閱讀背面之注意事項再本頁) . .線· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 24 310970 520370 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（25 ) 以1小時放冷至室溫，然後冷卻至5。〇。濾取析出之結晶 並於40°C及減壓下乾燥4小時，獲得標題化合物（34克> 熔點：93-94°C H-NMR ( CDC13) (5 : ΐ·81 ( 1H，s)，1.90 ( 2H，m)，2.30 (3H，s)，2·90 ( 2H，t，J=5.6Hz)，3.00 ( 2H，m)，3.71 ( 4H， m)，6.70 ( lH，d，J=1.2Hz)，7·00 ( 1H，d5 J=1.2Hz)。 元素分析值：測定值（％) C，58 5 ; H，6」；N，i5 7 以 C13H16N30C1 計之計算值（％) c, 58 7 ; H，6」；N，15 8 (b) 5-氯-2- ( 1-高六氫吡哄基）]_甲基苯并噚唑鹽酸鹽 將5-氣-2- ( 1-高六氫吡D并基）_7_甲基苯并噚唑（i2 克）溶解於乙酸乙酉旨（200毫升）巾，於室溫及挽摔下滴 加4N鹽酸·乙酸乙醋（16.9毫升，日本國產化學公司製）。 滴=後於冰冷卻下授拌30分鐘，濾取生成之無色沉澱。 於減壓及35 C下乾燥4小時而得標題化合物（14 5克）。 W-NMR ( D2〇) 6 : 2.U ( 2H，m)，2 16 ( 3h，s)，3 27 ( 2h n〇’3.35(2H，m)，3.68(2H，m)，3 88 ( 2Hm) 6 78’ (1H，s)，6.90 ( 1H，s)。 (Ο 5·氣-2-( !·高六氫哦哄基）+甲基苯并曙嗤硫酸鹽 於5-氯·2-(1_高六氫„基）_7_甲基苯并㈣⑴ 克）之乙酸乙酯（7 5亳升）、、交、、右士 笔开）办液中，於室溫及攪拌下滴 加另外配製之硫酸-甲醇溶液[於95%硫酸（〇 53毫 中加入甲醇使全量達12.5毫升配製 斤配裝而成]。冰冷卻下攪拌 1小時’渡取生成之無色沉丨殿。 於減壓下，35°c乾燥5小 時而得標題化合物（3 · 3克） 卜紙張尺度剌巾目國家鮮（CNS)A4規格（210 X 297^17 25 310970 (請先閱讀背面之注意事項再本頁) 太 ^-rtz . •線 yz〇0i{) A7 五、發明說明（26 )MtM 1(c)另法 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將實施例1 ( a)之化合物[5_氯_2_ (卜高六氮哦哄基） _\甲基苯并㈣’ 29GG克]溶解於m硫酸（5.8公升）， :嶺水溶液中依序添加乙醇（145公升）、乙酸乙酯（99 公^)° 5°C1"授摔一夜後，渡取析出物，於4(TC下真空 乾燥約6小時而得標題化合物（32〇〇克）之白色結晶。 复皇例1 ( c、$ + 〇 知於含有實施例1 (a)步驟中所得之5-氯-2- (1-高六 气^啡基）-7-甲基苯并嗜唾（824克）反應粗產物之乙酸 乙酉曰（13 ·4公升）溶液中’先添加乙醇（2〇公升），繼之 =加2Ν硫酸水溶液（2.98公升）。於溶液中添加乙酸乙 (·6 a升）’ 5 C下攪拌一夜後，濾取析出物，於4〇它 1下真空乾燥而得標題化合物（1〇1〇克）之白色粉末。H NMR ( D2〇) 5 : 2.19 ( 2H，m)，2.19 ( 3H，s)，3 20(2H5m)，3.41(2H5m)，3 76 ( 2Hm)，3 98 ( 2Hm)， 6·89 ( 1H, s)，6·99 ( lH，s)。 元素分析值：測定值（o/。）C, 4〇 5 ; H，5 5 ; N，1〇 5 以 計之計算值（％) c，42 92 ; H，4 ; N， 11.55(d) 5-虱_2- ( 1-高六氫吡畊基）_7_甲基苯并噚唑甲烷碏 酸鹽 於5-氯-2 _ (1·尚六氫吡哄基）_7_甲基苯并噚唑（2 $ 克）之乙酸乙醋（75毫升）溶液中，於室溫及擾摔下滴 加另外配製之甲烷磺酸-甲醇溶液[於甲烷磺酸（〇61毫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 310970 (請先閱讀背面之注咅？事項再本頁) 太 _ 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 A7 _B7 五、發明說明（27 >:二Π二:醇使全量達A5毫升而配製】。滴入後於室 =拌H、時’再於冰冷卻下攪拌】小時，“至 色沉澱。於減壓下，40t下乾燥5 之…、 克）。 j呀而件標題化合物（3·〇 ]H-NMR ( D2〇) ^ . 2 09 r 、 2 ; 0 . 2 09 ( 2H，m) ’ 2.12 (3H, s)，2.66 C 3H5 m)，3·26 ( 2H m)，3 H r ου 、 ，）( 2H，m)，3.64 ( 2H，m)， 3.82 ( 1H, s)，6·69 ( 1H, s)，6 82 ( ih，s)。 例 2 5-氣_2_ ( 1-高六氫吡哄基）-7_甲氧基苯并噚唑 使5-氯-2-巯基-7-曱氡基苯并噚唑（25〇亳克，ι16 耄莫爾）與高六氫吡畊（232毫克），進行與實施例i (a) 之相同操作而得標題化合物（127毫克）。 H-NMR ( CDC13) δ : 1·95 ( 2H，m)，2·1〇 ( 1H，br)，2.92 (2H，t，J=5,8Hz)，3·07 ( 2H，m)，3·0 ( 2H，m)，3·79 ( 4H, m) ’ 3·94 ( 3H，s)，6·58 ( 1H，d，J=2.0Hz)，6·96 ( 1H，d， J=2.0Hz) 〇 MS ( TSP ) ； m/z 282 (M+ + l) 實施例3 5-氯-2- ( 1·高六氫吡明:基）-卜甲基苯并噚唑 使5-氯-2-巯基-6-甲基苯并噚唑（200毫克，1·16毫 莫爾）與高六氫吡畊（200毫克），進行與實施例1 ( a) 之相同操作而得標題化合物（丨丨5毫克）。 W-NMR ( CDC13) 5 : 1·95 ( 4H, m)，2·39 ( 3H，s)，2.92 (2H，t，J=5.6Hz)，3·07 ( 2H，m)，3·0 ( 2H，m)，3·78 ( 4H， 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 14 貪 I 訂 線 本紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格⑵G χ 297公餐） 27 310970 520370 A7

五、發明說明（2〇 m) ’ 7·1〇 ( 1H，S)，7.30 ( 1H，S)。 ( TSP) ·· m/z 266 ( Μ++1 ) 實施例4 氣-7_乙基_2_(1-高六氫吡哄基）苯并噚唑 使5-氯-7-乙基-2-巯基苯并Pf唑（200毫克，1.16毫 莫爾）與高六氫吡哄（188毫克），進行與實施例1 ( a) 之相同操作而得標題化合物（i 77毫克）。 H-NMR( CDC13 ) (5 : 1.29( 3H，t，J=7.6Hz)，1.97( 2H，m)， 2·1〇 ( 1H，br)，2·75 ( 2H，q，J=8.4Hz)，2·93 ( 2H，d， >5·8Ηζ)，3·08 ( 2H，m)，3 8〇 ( 4h，m)，6 8i ( m, d， >2·〇Ηζ)，7·14 ( lH, d，J=1.9Hz)。 life 例 5 5-氣-2_ ( 1-高六氫吡哄基）_7_羥基苯并噚唑 使5-氯·7·經甲基_6_甲基苯并哼唾（2()毫克，〇 23毫 莫爾）與高六氫哦哄（46毫克），進行與實施例i (a)之 相同操作而得標題化合物（丨7 7毫克）。 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 社 印 製 ^H-NMRCDMSO-cU ^2.11(2H5br)，3.22(2H5br), 3 33 ( 1H，br)’3 44 ( 2H，br)’3.77(2H，m)，3 94 ( 2H n〇,4.65(2H，s)，7.G5(1H,s)，7 23 (iH，s)，9i8 。’ 實施例6 7-乙醯胺基-5-氯-2-(1-高六氫吡哄基）苯并-唑 使參考例3之化合物（7•乙酿胺基_5_氯_2_疏基 曙唾，292毫克，1.20毫莫爾）與高六氣口比哄（482毫克）， 進行與實施合"⑷之上^操作而得標題化合物。”古 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規;公釐1— --- ^ 28 310970 520370 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（29) 克，46%)。 W-NMR ( CDC13) 5 : 1·95 ( 2H，m)，2·25 ( 3H, s)，2.93 (2H，t5 J=5.6Hz)，3·〇7 ( 2H，m)，3.78 ( 4H，m)，7·08 (1H，br)，7·71 ( 1H，b小 MS ( El ) : m/z 308 ( M+) 〇 實施例7 7_(第三丁氧基羰胺基）_5_氯高六氫吡畊基）苯 并曙峻 使參考例5之化合物（7_ (第三丁氧基羰胺基）_5_ 氣-2-巯基苯并噚唑，；1.15克，3·82毫莫爾）與高六氫吡 畊（1·91克），進行與實施例j (a)之相同操作而得標題 化合物（1.34克）。 iH-NMR ( CDC13) (5 : ι·56 ( 9H，s)，1·96 ( 2H，m)，2 93 (2H，m)，3·09 ( 2H，m)，3·78 ( 2H，m)，3·81 ( 2H，m)，6·58 ( 1H，br)，7·01 ( 1H，d，J=2Hz)，7·65 ( 〇·8Η，b〇。 MS ( TSP) : m/z 367 ( M+ + l ) 實施例8 7-胺基-5-氯-2-(1-高六氫吡哄基）苯并噚唑鹽酸鹽 於實施例7之化合物（7-(第三丁氧基羰胺基）_5_ 氯·2- ( 1-高六氫吡畊基）苯并噚唑，〇 68克，1 8?毫莫 爾）中添加5Ν鹽酸1〇毫升，於5°c下反應1小時。減壓 濃縮餾除過剩之鹽酸及水分後，殘留物懸濁於乙醇令，消、 取析出物，經乾燥而得標題化合物（0.45克）之鹽酸鹽。 iH-NMR ( D20) 5 : 2·14 ( 2Η，m)，3·29 ( 2Η，m)，3 41 (請先閱讀背面之注意事 ___ 項再 :寫本頁) -線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 29 310970 520370 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（3〇) (2H，m) ’ 3.75 ( 2H，m)，3·94 ( 2H，m)，6·67 ( 1H，d， J=2Hz) ^ 6.81 ( 1H? d? J=1.9Hz) 〇 MS ( El) : m/z 266 ( M+) 〇 實施例9 5.7- —乳-2-(1-南六氫π比哄基）苯并曙嗤 使參考例8之化合物（5,7_二氣_2_毓基苯并噚唑，〇 17 克，〇·59毫莫爾）與高六氣吼〇并（〇 89克），進行與實施 例1 (a)之相同操作而得標題化合物（〇18克）。 ^-NMR ( CDCL) (5 : 1 98 r 〜“ 3/ u.i.y?SQ2H，m)，2.95(2H，m)，3.10 (2H，m)，3·82 ( 2H，m)，m r orx 、…， ，w 夂83 ( 2H，，6 98 ( m，d， J=1.7Hz)，7·18 ( lH，d，J吐7Hz)。 實施例10 5.7- 二氯-2- ( 1-高六氫吡明:基）_6_甲基苯并噚唑 使參考例6之化合物⑴·二氯|疏基_6甲基苯并 噚唑，90亳克，0.384毫莫爾）盥莴丄 六嗎^ 同，、虱吡哄（j i 5毫克）， 進行與實施例1 ( a )之相同择作而p U裸作而侍標題化合物（77毫 克）。 ^H.NMRCCDC) ^l^(2H,ffi),2.46(3H s)j294 (2H，m)’3.〇9(2H，m)，3.79(2H，m)，3 82 ( 2H, 7·24 ( 1H，s) 〇 實施例11 5-氯-2- ( 1-高六氫II比卩井基）-6 7_ -甲 5 7 — ▼基笨并噚唑 使參考例7之化合物（％氯_2_ 题基-6,7-二甲基笨并 噚唑，100毫克，0.468毫莫爾）鱼古 ___^興阿六氫吡哄(141毫 泰紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 3〇 310970 (請先閱讀背面之注意事項再本頁) i線·

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’ 2.33 ( 3Η，s )，2·36 m)，3·77 ( 2H，m)， 五、發明說明（Μ) 克），進行與實施例1(a)之相同操作而得標題化合物（ι〇3 毫克）。 W-NMR ( CDC13) (5 : 1.95 ( 2H，m) (3H，s)，2·92 ( 2H, m)，3.08 ( 2H， 3·80 ( 2H，m)，7·19 ( 1H，s) 〇 實施例12 7-(苯甲基胺基）-5·氯·2· ( 高六氫_井基）苯并曙嗤 (a) [7-胺基-5-氯_2-[1-(4苯甲氧基羰基）冑六氳吡哄 基]苯并噚嗤 將實施例7之化合物[7_ (第三丁氧基㈣基）_5_氯_ 2- ( 1·高六氫吡畊基）苯并噚唑，〇 2克，〇 545毫莫爾）] 溶解於二氯甲烷（4毫升）後，添加三乙胺（〇153毫升） 並於5°C下添加氯甲酸苯甲酯（0 〇94毫升）。約攪拌3小 時後於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液（3毫升）以終 止反應。該溶液以乙醚（10毫升）稀釋並進行分液操作。 水層部份以乙醚（1〇毫升）萃取，於該萃取液及先前有 機層之合併〉谷液中添加水（1 〇毫升）並添加5N鹽酸至溶 液成強酸性。經分液操作取出水層部份，於其中重新添加 乙醚（10耄升），繼之以5N氫氧化鈉水溶液使液性成為 鹼性。該有機層部分以飽和食鹽水（2〇毫升）洗淨後， 使用無水硫酸鎂脫水並減壓濃縮而得標題化合物（282毫 克）。 & (b) 7_ (苯甲基胺基）_5_氯_2· ( 1_高六氫明基）苯并 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項

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31 310970 520370 A7 五、發明說明（32 ) 於實施例12 (a)之化合物{7_胺基-5_氯_2_[1_ (4笨 甲氧基碳基）高六氫Π比哄基]苯并曙哇，ο毫克 〇 毫莫爾}之1,2-二氯乙烷溶液（2毫升）中，添加乙酸（〇 亳升），並於冰冷下添加參（乙醯氧基）硼氫化鈉哀 克）。約攪拌3小時後添加飽和碳酸氫鈉水溶毛 m Μ終止反 應，並以乙酸乙酯稀釋。該有機層以水洗淨後，以無水硫 酸鎮脫水，減壓濃縮餾除溶劑而得粗產物（5 5真 笔見）之 油狀物。將該油狀物溶解於二氯甲烷（2毫升）後，於〇 °C下添加市售之1Μ三氣化硼/二氯甲烷溶液26毫升） 並於該條件下攪拌3小時。繼之使用飽和碳酸氫鈉水溶液 終止反應，並以乙酸乙酯稀釋，有機層以水洗淨。有機層 以無水硫酸鎂脫水後，減壓濃縮餾除溶劑而得標題化合物 之粗產物。該粗產物以矽膠管柱層析法（二氣甲烷：甲醇 =5 : 1 v/v )純化，獲得標題化合物（7毫克）。 ^-NMR ( CDC13) 5 : 1.87 ( 2H? m) ^ 2.86 ( 2H? m) , 2.98 (2Η5 m)，3·69 ( 2Η，m)，3.70 ( 2Η，m)，4.36 ( 2Η，s)， 6·30 ( 1Η，d，】=1·9Ηζ)，6·69 ( 1Η，d，J=l.7Hz)，7 η·? 34 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (5Η? m) 〇 MS ( TSP) : m/z 357 ( Μ++1 ) 實施例13 5-氯-7-乙胺基-2-(1-高六氫卩比哄基）苯并嗜唾 將實施例6之化合物（7-乙醯胺基-5-氣-2_ ( 1-高六 氫_哄基）苯并噚唑，23毫克）溶解於四氫呋喃（2毫升）， 於〇 C下添加氫化鋰鋁（13毫克）並攪拌約3小時。加冰 本紙張尺度適用中國國家標準（cns)a4規格（210 X 297公釐） 310970 A7 B7 五、發明說明（33) (1毫升）停止反應後，該溶液以乙酸乙酯稀釋。有機層以 水洗淨後，以無水硫酸鎂脫水，減壓濃縮餾除溶劑而得伊、 題化合物（4毫克）。 'H-NMR ( D20) (5 :1.15 ( 3H5 t5 J=7.3Hz) ^ 2.14 ( 2H? m), 3·29 ( 2H，m)，3·31 ( 2H，m)，3.40 ( 2H，m)，3.75 ( 2u t J=5.8Hz)，3·94 ( 2H，t，J=5.1Hz)，6.85 ( 1H，d，7Hz)， 7 02 ( 2H，d，J=1.4Hz)。 MS ( FAB) : m/z 295 ( M++l ) 實施你丨1 4 5-鼠-7-甲烧續酿胺基-2- ( 1-南六氮B比哄基）苯并哼嗤 (a) 7·胺基-5-氯-2-[1- (4-第三丁氧基幾胺基）高六氫口比 哄基]苯并噚嗤 將實施例8之化合物（7 -胺基-5-氯-2- ( 1-高六氫π比 啡基）苯并噚唑，0.12克）溶解於二氯甲烷（12毫升） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 中’添加三乙胺（0.25毫升）。將該溶液冰冷之並添加二 綾酸二-第三丁酯（0.170毫升），約攪拌3小時。添加飽 和碳酸氫鈉水溶液（5毫升）以終止反應，以乙酸乙酯（2〇 毫升）稀釋。該有機層以飽和食鹽水（20毫升）洗淨2次， 所得之有機層以無水硫酸鎂脫水後，減壓濃縮餾除溶劑而 得標題化合物（0.272克）之灰黑色油狀物。 (b) 5-氯-7-甲烷磺醯胺基-2-(1-高六氫吡畊基）苯并噚 唑鹽酸鹽 將實施例14 ( a)之化合物{7-胺基_5_氯-2_[1- ( 4-第 三丁氧基羰基）高六氫吡畊基]苯并噚唑，45毫克，0.123 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 33 310970 520370 A7 B7 五、發明說明（3〇 毫莫爾}溶解於二氣甲炫（2毫升）中，於下依序添加 添加三乙胺（0.052毫升）、甲烷磺醯氯（〇 〇1毫升）。於 (請先閱讀背面之注意事項再¾寫本頁) 相同條件下約攪拌3小時之後，使用飽和碳酸氫鈉水溶液 以終止反應。反應液以乙酸乙酯稀釋，該有機層以水洗淨 後，以無水硫酸鎂脫水。於該溶液中添加4N鹽酸/乙酸乙 酯（1毫升），濾取析出之固體而得標題化合物（2〇毫克）。 H-NMR ( CD3OD) (5 : 2·22 ( 2H，m)，3·〇5 ( 3H, s)，3 35 (2H，m) ’ 3.47 ( 2H，m)，3.86 ( 2H，t5 J：=6.1Hz)，4.04 (2H，t，J=5.6Hz)，7.10 ( 2H，m) 〇 MS ( FAB ) : m/z 345 ( M++1 ) 實施例15 7-苯醯胺基-5-氯-2-(1-高六氫吡啡基）苯并噚唑鹽酸鹽 將實施例14 (a)之化合物{7-胺基_5_氣-2_[1· (4_第 線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 三丁氧基羰基）高六氫吡畊基]苯并噚唑，48毫克，〇1 3〇 毫莫爾}溶解於二氯曱烷（2毫升）中，於〇°c下依序添加 三乙胺（0.056毫升）、苯醯氯（0·〇3ΐ毫升）。於相同條 件下攪拌3小時後，使用飽和碳酸氫鈉水溶液停止反應。 反應液以乙酸乙酯稀釋，該有機層以水洗淨後，以無水硫 酸鎂脫水。於該溶液中添加4N鹽酸/乙酸乙酯（i毫升）， ?慮取析出之固體而得標題化合物（2〇毫克 W’NMR ( CD3OD) 5 : 2·28 ( 2H，m)，3·42 ( 2H，m)，3.53 (2H，m) ’ 3·92 ( 2H，t，J=6.1Hz)，4.09 ( 2H，m)，7·25 (1H，d，J=2.0Hz)，7.37 ( 1H，d，J=2.0Hz)，7·55 ( 1H，t， J=7.3Hz)，7.64 ( 1H，t，J=7.5Hz)，7.98 ( 2H，m)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） 34 310970 520370 A7 B7 —------------ 〜 五、發明說明（35) MS ( FAB) : m/z 371 ( M++l ) 、 實施例16 5-氯-7·異丁醯胺基-2- ( 1-高六氫吡哄基）苯并曙唑鹽酸 鹽 將實施例14 ( a)之化合物{7_胺基-5-氣-2-[1- ( 4、第 三丁氧基羰基）高六氫吡畊基]苯并噚唑，58毫克，〇159 毫莫爾}溶解於二氯甲烷（2毫升）中，於〇。〇下依序添加 三乙胺（0.067毫升）、異丁醯氣（0013亳升）。於相同 條件下約攪拌3小時之後，使用飽和碳酸氫鈉水溶液停止 反應。反應液以乙酸乙酯稀釋，該有機層以水洗淨後，以 無水硫酸鎂脫水。於該溶液中添加4N鹽酸/乙酸乙_ (J 宅升）’渡取析出之固體而得標題化合物（45毫克）。 'H-NMRC CD3OD) 5 :1.24( 6H5 d? J=7.1Hz)^ 2.32( 2H? m), 2.79( 1H，m)，3.44( 2H，m)，3.57( 2H, m), 3.94( 2H，m)， 4.15 ( 2H，m)，7.19 ( 1H，d，J=1.9Hz)，7.54 ( 1H, d5 J=1 ·9Ηζ ) 〇 MS ( FAB ) ： m/z 337 ( M++l ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 製劑例1 錠劑之調製 將實例1化合物之鹽酸鹽（3.0克）、乳糖（83·0克）、 羧甲基澱粉鈉（3.0克）及羥丙基纖維素（3·〇克）加以 混合，並添加精製水混合後經造粒、乾燥、整粒過篩，並 於所得顆粒中添加硬脂酸鎂（1 ·〇克）混合後，將其以每 錠100毫克打錠，獲得每錠含有3.0毫克實施例1化合物 之鹽酸鹽的錠劑。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 35 310970 520370 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（36) 製劑例2 顆粒劑之調製 將實例1化合物之硫酸鹽（5.0克）、乳糖（759 5克）、 蘇糖醇（ 200.0克）、羥丙基纖維素（3〇 〇克）加以混合， 並添加精製水（70.0克）混合後經造粒、乾燥、整粒過 篩，並添加硬脂酸鎂（5·〇克）及香料（〇 5克）混合後， 獲得每1.0克含有5.0毫克實施例丨化合物之硫酸鹽的顆 粒劑。 製劑例3 注射劑之調製 將實例1化合物之鹽酸鹽（60.0毫克）溶解於日本 藥局注射用蒸餾水（90毫升）中，再添加日本藥局注射 用蒸餾水至容量為100毫升。所得之溶液以常法過濾，充 填於小瓶（每瓶5 · 0亳升），經凍結乾燥之各種步驟並密 封之，獲得每1小瓶含有3·〇毫克實施例〗化合物之鹽酸 鹽的注射用製劑。本製劑可於使用時溶解於日本藥局生理 食鹽水溶液（5.0毫升）、日本藥局葡萄糖注射液（5%，5.0 耄升）等之中，所得之溶液直接由靜脈内或皮下等投藥， 或者’所得之溶液可混合於其他用途之點滴用注射劑内投 藥。 製劑例4 塞劑之調製 將實施例1化合物之甲烷磺酸鹽（15〇_〇毫克）與經 融解之油脂性塞劑基劑（Witepzo Η15，499.85克），趁熱 混合，充填於鑄模（丨·〇克）後經冷卻，獲得每1個含有 3·〇毫克實施例1化合物之甲烷磺酸鹽的塞劑。 試驗例1 5-HT3受體活性作用之試驗 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐 36 310970 (請先閱讀背面之注意事項再 —良___ :填寫本頁) - ;線· 520370 A7 B7 五、發明說明（37) 本發明之苯并噚唑化合物中之代表性化合物，日本特 開平6-34 5 744號揭示之化合物2- ( 1-高六氫吡畊基）苯 并嗜嗤（A)及日本特開平10_29987號揭示之化合物5,7-二甲基_2_ (4 -甲基-1-六氫d比D井基）苯并曙唑（b)、5,7-二甲基-2-(1-六氫吡畊基）苯并噚唑（c)、5-氣_7_甲基-2-（4 -甲基-1-六氫吡哄基）苯并曙唑（〇)、5-氯-7-甲基-2- ( 4•甲基-1-高六氫吡哄基）苯并噚唑（E)及本發明中 所述參考例3之化合物5_氯_7-甲基·2_ ( ^六氫吡畊基） 苯并噚吐（F)之血清素5_HTs受體拮抗作用、血清素％ ΗΊ\受體活性作用係依據下列方法測定，結果示於表1。 將Hartly系雄性天竺鼠（500克至8〇〇克）之回腸做 成約20毫米之縱向肌標本。於馬克奴絲（Magnus)管内 以約0.5克靜止張力懸垂之，測定其等長性之收縮反應。 先以0·3 μ Μ之5-HT進行1小時之處理共2次，於5-HT4 受體經脫感製成之標本中供給〇1至3〇#]^濃度之5-HT， 觀察經由5-HT3受體之濃度依存性收縮反應，以1〇#M 下之最大反應表示。5-HT3受體活性作用之指標，亦即以 5-HT10 // Μ下所得之最大收縮反應做為1時，以各化合 物最大反應之比例表示。與5_ΗΤ3受體之結合強度之指標 pDs係以獲得化合物最大收縮反應之50%時之濃度（莫爾 濃度）的負對數值表示之。又，對各化合物5-HT3受體之 拮抗作用係依據於未以各化合物處理之標本藉供給^ HT10//M所彳于之收縮，與預先以化合物處理之標 本藉供給5-HT10 // ]V[所得之收縮之比例，而求得抑制率。 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 書· f 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） 37 310970 520370 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 L、發明說明（3〇 、‘ 1 1 1 I 5-HT3受體活性作用試驗 涵 1 1 1 試驗化合物 拮抗作用 活性作用 1 1 I (10 β Μ?%) i.a. pD2 請 先 閱 讀 背 1 1 1 1 實施例1 ( a )之化合物 95 0.12 7.48 1 面 I 實施例2之化合物 88 0.36 6.53 之 注 1 意 1 I 實施例3之化合物 88 0.08 6.72 事 項 1 1 1 實施例4之化合物 89 0.07 7.75 本 實施例6之化合物 90 0.35 5.40 頁 1 1 實施例7之化合物 83 0.31 5.70 1 1 | 實施例8之化合物 83 0.55 6.36 1 1 tr i 實施例9之化合物 97 0.13 7.25 實施例10之化合物 96 0.09 7.25 1 1 1 實施例11之化合物 89 0.14 7.45 1 1 I 實施例12之化合物 88 0.05 6.72 1 實施例14之化合物 46 0.13 5.47 4 實施例1 6之化合物 15 0.10 5.25 1 1 ψ | A -- 0.32 5.77 1 Λ 1 B -- 0.62 6.32 1 1 1 C 91 0.12 7.15 1 1 1 D 94 0.27 6.79 1 1 I E 98 0.17 7.67 1 1 1 F 90 0.14 7 56 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 38 310970 520370 A7 五、發明說明（39 ) 試驗例2 老鼠拘束壓力下之腹瀉抑制作用 依據本發明實施例1 (b)之化合物、日本特開平1〇. 29987號揭示之化合物5,7_二甲基_2_ (1_六氫吡畊基）苯 并鸣唑（C)之鹽酸鹽、5-氯-7-甲基_2_ (仁甲基高六 氮吼哄基）苯并噚唑（E)之鹽酸鹽及固拉歇隆(GUlasetlon ) ( G )對老鼠因受拘束壓力引起之下痢的抑 制作用，依據C· L· Williams等之方法 [GASTR0ENTER0L0GY，94, 611_621 ( 1988 )]如下法 測定之，藉非線形最小2乘方解析之。其結果示於表使Wistar系8週齡之雄性老鼠於試驗前日之傍晚時 刻開始絕食。經口投與試驗物質，3〇分鐘後以金屬線束縛老鼠之前肢及後肢予以拘束。將老鼠置於白色襯墊上、 螢光燈照射下之個別籠子中3小時，肛門附近之毛被糞便 污染或糞便之性狀未能維持形狀之情況判定為腹瀉。試驗 係以每群8隻實施。 ’ A鼠拘束壓力下上腹瀉桕♦，丨Μ 試驗化合物 ED5〇值（毫克/公斤） (請先閱讀背面之注意事項再本頁) _ 線_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例1 ( b )之化合物 C之鹽酸鹽 E之鹽酸鹽 _ G_

0.00025 0.0272 0.0041 0.02S 試驗例3 對正常老鼠大腸輪送功能之影響 依據本發明實施例1 ( b )之化合物、日本特開平工 本紙張尺度中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐厂 310970 39 520370 A7 -------------- 五、發明說明（4〇) 29987號揭示之化合物5,7_二甲基_2_ (六氫吡畊基）苯 并％唑（C)之鹽酸鹽' 5_氣-7_甲基_2_ ( 4_甲基“·高六 氫吡哄基）苯并噚唑（E)之鹽酸鹽及固拉歇隆 (Gulasetlon ) ( G )對正常老鼠大腸輸送功能之影響，係 依據以下 Pendleton ’ R. G 等之方法[DrugDev Res 9， 241_247，（ 1986 )]測定之，其結果示於表3。 於約4小時之絕食下，對ddY系5至7週齡之雄性 老鼠經口投與試驗化合物，3〇分鐘於離肛門3公分之結 腸内插入1個直徑約3公分之玻璃珠。插入玻璃珠後，測 定自肛門排出之時間（秒），做為大腸輸送功能之指標。 試驗係以每群9至n隻，於完全無麻醉下實施。 (請先閱讀背面之注意事項再^寫本頁) 太 正當去^ AAU1A能之影

實施例1 (b)之化合物 C之鹽酸鹽 E之鹽酸鹽 玉$ s L毫克/公 199.18 218.39 313.6〇 225.87 271.91 318.95 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 225.87 234.01 251.00

H18~ 試驗例4於試管系之人類肝臟代謝活性試驗 30. 239.11 357.08 248.56 475.9: 依據本發明實施例1⑴之化合物、曰本特開平10 29987號揭示之化合物5 7_二甲基 、， （^六氫吡畊基）苯并噚唑（c)之鹽酸鹽、 求丫暴-2_(4-甲基六氫吡 畊基）苯并噚唑（D)之鹽酸鹽、弘氯_ T 暴-2- ( 4-甲基-1-南六風哦哄基）苯并嗜唾⑻之鹽酸鹽對肝魅+ “冰 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----一 —_ 40 310970 --線·

-I I I 520370 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（Μ ) 性，係使用如下述般之人類S9區分經由試管系試驗測定 之。其結果示於表4。 使用人類肝臟S9區分之試管系，係於下示nadpu 產生系之存在下實施。亦即，配製調整各成分之最終濃度 (使該化合物為50微莫爾/公升、MgC12 · 6H20 6毫莫爾 /公升、-NADP+ 1毫莫爾/公升、葡萄糖_6_磷酸酯（& 6-P) 1〇毫莫爾/公升、G_6-P脫氫酶〇·7υ/毫升、磷酸 鉀（ΡΗ7.4) 1〇〇毫莫爾/公升、EDTANa2 (Μ毫莫爾/公升 及人類肝臟S9區分1毫克/亳升）使全量達125微升之 反應混合液，將其於37r下保溫培養15分鐘後，添加含 内標準物質之N，N-二甲基甲醯胺125微升以停止反應。 離心分離（2,000Xg，10分鐘）後，上清液以hplc測定 未變化物之濃度。又代謝速度係由未變化物之濃度求得消 失量’而以每單位蛋白質量之活性表示之。另外，於測定 實施例1之化合物及化合物C與E之際係使用化合物D 作為内標準物質。測定化合物D之際係使用特開平i 〇_ 29987號揭示之化合物5,7-二氯-2_ (4_甲基_丨_六氫哦哄 基）苯并噚唑作為内標準物質。 -莖1試管系之人-親肝麗謝活性試驗 試驗化合物 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項

Η 頁I 訂 線 1本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297 ) 實施例1 ( b )之化合物 C之鹽酸鹽 D之鹽酸鹽 _E之鹽酸鹽

310970 520370 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7__ ___ 五、發明說明（42 ) U單位：微毫克/分鐘/毫克蛋白質 2)Ν·Ε>·係表示在保溫培養之前後，試樣中試驗化合物之 濃度無變化。 試驗例5 回復突然變異試驗 本發明實施例1 ( b )之化合物、日本特開平1〇_29987 號揭示之化合物5,7_二曱基-2-(卜六氫吡畊基）苯并嗜 唑（C)之鹽酸鹽、5_氯_7_甲基-2-(仁甲基_^六氫吡口井 基）苯并噚唑（D)之鹽酸鹽、5-氯-7-甲基-2-( 4-甲基 兩六氫吡哄基）苯并噚唑（E)之鹽酸鹽及本發明記載之 參考例4之化合物5-氯-7-甲基-2- ( 1-六氫H比哄基）苯并 噚峻（F )之鹽酸鹽，係依據ORGANIZATION FOR ECONOMIC CO-OPERATION AND DEVELOPMENT 之導 覽線（Guide line) 471所引用之Τ· MATSUSIMA等人之 方法[Noropoth Κ·Η·等著（Springer，Bedin-Heidelberg-New York)，1980 年’’Short-Term Test Systems For Detecting Carcinogens”pp· 273-285]所記載之方法進行回復突然變異 原性試驗。 其結果，本發明記載之實施例1 ( b )之化合物及化合 物（C)之鹽酸鹽、（D)之鹽酸鹽以及（e)之鹽酸鹽之 回復突然變異原性判斷係陰性。化合物（F)之鹽酸鹽之 回復突然變異原性判斷係陽性。 以本發明記載之實施例1 ( b )之化合物懸濁於蒸餾水 所得之化合物，經口投藥至7週齡之雄性老鼠（5隻）。 實施例1 ( b )之化合物其投藥量為3〇〇毫克/公斤，顯示 5張尺度適用中國國家織格(⑽猶爱广 —~~—— 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項

衰 I I 訂 線 520370

五、發明說明（43) 無死亡例。 [產業上之利用可能性] 依據本發明之苯并噚唑衍生物，係同時具有強烈5_ht3 受體拮抗作用及5-HT3受體活性作用之5_Ht3受體部分活 性作用藥（參照試驗例1)，呈現對老鼠拘束壓力下之強 力腹瀉抑制效果（參照試驗例2)。此外，本發明之化合 物對正常老鼠大腸輸送功能無任何影響（參照試驗例3)。 又，本發明化合物於人類肝臟中不易被代謝（參照試驗例 4 )’再者其回復突然變異性亦低（參照試驗例5 )。 綜合以上事實，以本發明化合物作為有效成分之5_ht3 文體部分活性作用藥，係有用於作為過敏性腸症候群、消 化道機能障礙、或腹瀉之預防及/或治療藥。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 43 310970

Claims (1)

1. 520370 I 經濟部中央標準局員工福利委員會印制衣 __I

   1· 2. 第88120112號專利申讀 / 心叫申請專利範圍修正 (91年12月4曰） 一種5-氯-2-(1-高六氳吡畊基）-7·甲基苯并曙唑或其 鹽。 一種血清素5-HTs受體拮抗作用或血清素5_ητ3受體 部份活性作用之醫藥組成物，係含有選自申請專利範 圍第1項之化合物及其製藥學上容許之鹽，以及該等 化合物或鹽類之水合物或溶劑合物所成組群之物質 作為有效成分。 如申請專利範圍第2項之醫藥組成物，係用於過敏性 腸症候群、消化道機能障礙之症狀、或腹瀉症狀之預 防及/或治療用藥。 如申請專利範圍第2項之醫藥組成物，係用於作為止 吐藥。 如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其特徵係用 於過敏性腸症候群、消化道機能障礙之症狀、腹瀉症 狀之預防及/或治療用藥、或止吐用醫藥之製造者。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) Α4規格（210 X 297公釐） 1 310970