KR20080063755A - 염증성 장애 치료용 피리미딘 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 히스타민 H4 수용체의 조정 및 히스타민 H4 수용체에 의해 매개되는 상태의 치료 또는 예방을 위한, 신규의 피리미딘 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 화합물의 제조에 관한 것이다.
피리미딘 화합물, 히스타민 H4 수용체, 염증성 장애, 헤테로시클릭 화합물

Description

염증성 장애 치료용 피리미딘 화합물 {PYRIMIDINE COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY DISORDERS}
본 발명은 히스타민 H4 수용체의 조정(modulation) 및 히스타민 H4 수용체에 의해 매개되는 상태(condition)의 치료 또는 예방을 위한, 신규의 융합된(fused) 헤테로시클릭 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 화합물의 제조에 관한 것이다.
히스타민은 체내에서 상이한 생리 과정(physiological process)의 조절에 중요한 생체 아민이다. 히스타민은 비만 세포, 호염기 세포(basophil) 및 신경 세포(neuron)와 같은 특정 세포형에서, L-히스티딘으로부터 히스티딘 탈카르복실화에 의해 합성된다. 히스타민은 G-단백질 결합 수용체 집단(GPCRs)의 세포막 수용체에 결합한다. 세 개의 상이한 히스타민 수용체가 먼저 확인되었다: H1, H2 및 H3 [S. J. Hill 등, International Union of Pharmacology. XIII. Pharmacol Rev 1997 49: 253-278 참조]. H1 수용체는 민무늬근 수축을 일으키고 알레르기에 있어서 중요한 역할을 한다. H2 수용체는 위에서 위산 분비를 조절하고 H3 수용체는 신경세포에 의해 히스타민 및 신경전달물질의 방출을 제어한다. 최근 새로운 히스타민 수용체 (H4) 가 확인되었고 H3 수용체와 가장 높은 유사성을 갖는 다 (35% 총괄 아미노산 유사성(similarity) 및 막관통(transmembrane) 영역에서 58% 유사성) [Oda T 등, J Biol Chem. 2000 Nov 24;275(47):36781-6, Zhu Y 등, Mol Pharmacol. 2001 Mar;59(3):434-41, Morse KL 등, J Pharmacol Exp Ther. 2001 Mar;296(3): 1058-66, Nguyen T 등, Mol Pharmacol. 2001 Mar;59(3):427-33., Liu C 등, Mol Pharmacol. 2001 Mar;59(3):420-6, Nakamura T 등, Biochem Biophys Res Commun. 2000 Dec 20;279(2):615-20].
H4 수용체는 조혈 계통(hemopoietic lineage)의 세포, 특히 비만 세포, 호산구(eosinophil) 및 호염기 세포의 세포에서 주로 발현된다 [Oda T 등, J Biol Chem. 2000 Nov 24;275(47):36781-6, Zhu Y 등, Mol Pharmacol. 2001 Mar;59(3):434-41, Morse KL 등, J Pharmacol Exp Ther. 2001 Mar;296(3): 1058-66, Liu C 등, Mol Pharmacol. 2001 Mar;59(3):420-6]. H4 수용체는 하등 종 (마우스, 래트, 기니피그(guinea pig)) 에서도 발현되며 이의 조직 분포는 인간과 유사하다. 그러나, 마우스, 래트, 및 기니피그에서의 H4 수용체 서열은 인간의 H4 서열과 현저하게 상이하며 (각각 69%, 68%, 65% 유사성), 히스타민 및 H3/H4 리간드에 대한 결합 친화성뿐만 아니라, 신호 전달 반응에 대해서도 상이하게 번역한다 [1iu C 등, J Pharmacol Exp Ther. 2001 Oct;299(l): 121-30].
H4 수용체는 비만 세포에서의 화학주성(chemotaxis) 및 칼슘 동원(mobilization) [Hofstra CL 등, J Pharmacol Exp Ther. 2003 Jun;305(3): 1212-21] 과 세포 형태 변화와 유착 분자의 조절까지 포함하는 호산구 화학주성을 매개한다고 알려져 있다 [Ling P 등, Br J Pharmacol. 2004 May;142(l):161-71. Erratum in: Br J Pharmacol. 2004 Jul;142(6):1052, Buckland KF 등, Br J Pharmacol. 2003 Nov;140(6):1117-27, O'Reilly M 등, J Recept Signal Transduct Res. 2002 Feb-Nov;22(l-4):431-48]. H4 는 또한 인간 CD8+ T 세포로부터의 히스타민-유도 인터루킨(interleukin)-16 방출 [Gantner F 등, J Pharmacol Exp Ther. 2002 Oct;303(1):300-7], 류코트리엔(leukotriene) B4 생산 및 비만 세포 의존 호중구 점증(neutrophil recruitment) [Takeshita K 등, J Pharmacol Exp Ther. 2003 Dec;307(3):1072-8] 에 관련이 있다. 이러한 모든 데이터는 히스타민 H4 수용체가 염증성 반응에 역할을 할 수 있다는 것을 나타낸다.
인돌 아미드, JNJ7777120 는 최근 유효하고(potent) 선택적인 히스타민 H4 수용체 길항제(antagonist)로서 기재되고 있다 (Ki 4.5 nM. pA2 8.1. 인간, 마우스 및 래트 수용체에 대한 동등효능. H1, H2, 또는 H3 수용체보다 1000 배 초과로 선택성 있고 50 개의 다른 표적에 대하여 교차 연결되지 않음) [Thurmond RL 등, J Pharmacol Exp Ther. 2004 Apr;309(1):404-13]. JNJ7777120 은, 시험관내(in vitro)에서는 마우스 비만 세포 중 히스타민-유도 화학주성 및 칼슘 유입을, 생체내(in vivo)에서는 마우스에서 결합 조직에서 상피(epithelium)로의 기관(tracheal) 비만 세포의 히드타민 유도 이동을 차단한다. JNJ7777120 은 생체내 염증성 과정에서 히스타민 H4 수용체의 역할을 나타내는 마우스 지모산(zymosan)-유도 복막염(peritonitis) 모델에서의 침윤을 감소시킨다.
따라서, 히스타민 H4 수용체의 조절제(modulator)가 각종 염증 장애에 유용하다고 믿어진다.
염증에 관한 배경 물질은 하기 문헌에서 찾을 수 있다: Tracey KJ., Nature. 2002 Dec 19-26; 420(6917):853-9, Nathan C., Nature. 2002 Dec 19-26; 420(6917):846-52.
본원에서 염증은 면역성 및 비-면역성 자극(stimuli)에 의해 유발될 수 있는 히스타민 방출의 결과로서 전개되는 반응을 말한다. 염증은 알레르기, 알레르기성 비염(rhinitis) 및 천식(asthma)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는, 어느 하나 또는 복수의 상태에 기인할 수 있다. 장애의 전개에 관하여 염증성 상태는 급성 염증, 알레르기성 및 만성 염증을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
히스타민 H4 수용체의 신규하고 효과적인 조절제가 당업계에서 요구된다.
그러므로, 본 발명의 목적은 바람직하게는 염증성 질병의 치료에 효과적일 수 있는, 신종의 히스타민 H4 수용체 조절제를 제공하는 것이다.
따라서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 에스테르, 전구약물(prodrug) 또는 대사산물(metabolite)을 제공한다:
[식 중, A 는 하나 이상의 질소 고리 원자를 갖는 헤테로시클릴을 나타내고, 상기 질소는 화학식 (I) 중 피리미딘 고리에 부착되고, A 는 -NR2R3 로 치환되고 임의로 하나 이상의 다른 치환기 R 로 치환되고;
R 은 C1 -4 알킬; F; Cl; Br; 및 C3 -6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R1 은 H, C1 -4 알킬, 또는 C3 -6 시클로알킬을 나타내고, 각각의 C1 -4 알킬, C3 -6 시클로알킬은 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;
R2 및 R3 은 H; C1 -4 알킬; 및 C3 -6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 C1 -4 알킬, C3 -6 시클로알킬은 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;
임의로 R2, R3 은 이들이 부착된 질소와 함께 공동으로 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
R4 및 R5 는 H; F; Cl; Br; CN; C1 -4 알킬; OH; OC1 -4 알킬; C(O)OH; C(O)OC1-4 알킬; C(O)NH2; C(O)NHC1-4 알킬; 및 C(O)N(C1-4 알킬)2 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 C1 -4 알킬은 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환됨].
본 발명에서 사용되는 용어의 의미는 하기와 같다:
"알킬" 은 이중 또는 삼중 결합을 함유할 수 있는 직선-사슬 또는 분지 탄소 사슬을 의미한다. 알킬이 이중 또는 삼중 결합을 함유하지 않는 것이 일반적으로 바람직하다. 알킬 탄소의 각각의 수소는 치환기로 대체될 수 있다.
"C1 -4 알킬" 은 1 ~ 4 탄소 원자를 갖는 알킬, 예를 들어, 분자의 말단에 존재한다면: 메틸, 에틸, -CH=CH2, -C≡CH, n-프로필, 이소프로필, -CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH2, n-부틸, 이소부틸, -CH=CH-CH2-CH3, -CH=CH-CH=CH2, sec-부틸, tert-부틸, 또는 알킬기에 의해 분자의 두 부분이 연결되는 경우, 예를 들어, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH(CH3)-, -C(CH2)2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH(C2H5)-, -CH(CH3)2- 이다. C1 -4 알킬 탄소의 각각의 수소는 치환기로 대체될 수 있다.
"헤테로시클릴" 또는 "헤테로사이클" 은 이중 결합을 최대 숫자까지 함유할 수 있는 시클로펜탄, 시클로헥산 또는 시클로헵탄 고리를 의미하고 (방향족 또는 비-방향족 고리는 완전하게, 부분적으로 또는 불포화됨) 여기서 하나 이상의 탄소 원자 내지 4 개 이하의 탄소 원자는 황 (-S(O)-, -S(O)2- 를 포함함), 산소 및 질소 (=N(0)- 를 포함함) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자로 대체되고 고리는 탄소 또는 질소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결된다. 헤테로사이클에 대한 예는 푸란, 티오펜, 피롤, 피롤린, 이미다졸, 이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 옥사졸, 옥사졸린, 이속사졸(isoxazole), 이속사졸린, 티아졸, 티아졸린, 이소티아졸, 이소티아졸린, 티아디아졸, 티아디아졸린, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 티아디아졸리딘, 술포란, 피란, 디히드로피란, 테트라히드로피란, 이미다졸리딘, 피리딘, 피리다진, 피라진, 피리미딘, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, 테트라졸, 트리아졸, 트리아졸리딘, 테트라졸리딘, 아제핀 또는 호모피페라진이다. "헤테로사이클" 는 또한 아제티딘을 의미한다.
"C3 -6 시클로알킬" 은 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 의미한다.
"할로겐" 은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도를 의미한다. 할로겐이 플루오로 또는 클로로인 것이 일반적으로 바람직하다.
"완전 포화된" 은 임의의 탄소-탄소, 탄소-질소, 질소-질소 이중 결합 또는 탄소-탄소 삼중 결합을 갖지 않는 화합물 및/또는 기에 관계된다.
바람직한 화합물은 일반 화학식 (I*) 이다:
Figure 112008020384111-PCT00002
[식 중, n 은 1 또는 2 이고; m 은 0, 1 또는 2 이고; R1 내지 R5 는 상기 정의된 바와 같고, A 는 하나 이상의 R 로 임의로 치환됨].
바람직한 화합물은 또한 화학식 (Ia) 이다:
Figure 112008020384111-PCT00003
[식 중, n 은 1 또는 2 이고; m 은 0, 1 또는 2 이고, R1 내지 R4 는 상기 정의된 바와 같음].
또한 화학식 (I), (I*) 및 (Ia) 의 바람직한 화합물은 본 발명의 주제인 모든 조합의 바람직한 치환기 정의를 포함하는, 그에 함유된 하나 이상의 잔기가 하기에 나타낸 의미를 갖는 화합물이다.
바람직하게 A 는 바람직하게 아제티딘, 피롤리딘, 옥사졸리딘, 티아졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 및 모르폴린으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 완전 포화된 헤테로시클릭 고리를 나타내고, 보다 바람직하게는 아제티딘 또는 피롤리딘이다.
또한, R1 은 H, C1 -4 알킬 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1 -4 알킬인 것이 바람직하다. 보다 바람직하게 R1 은 H, CH3 또는 CF3 이다.
바람직하게, R2, R3 은 H; CH3; CH2CH3; 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
바람직하게, R4, R5 는 H; Cl; OH; CH3; OCH3; CF3; OCF3; C(O)OH; C(O)NH2; 및 CN 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.
바람직하게, R4, R5 의 하나 이상은 H 가 아니다. 보다 바람직하게 R4, R5 의 하나는 H 이고, 다른 것은 Cl, CH3 또는 CF3 이다.
바람직하게, R 은 존재하지 않거나 오직 하나의 R 이 CH3 또는 F 로 존재한다.
바람직하게, 일반 화학식 (I*) 및 일반 화학식 (Ia) 에서 n 이 1 이고 m 이 O 이거나, 또는 n 이 1 이고 m 이 1 이다.
바람직한 특정 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것들이다:
N-[(R,S)-1-(8-클로로-2-메틸벤조[4,5]푸로[3,2-d]-피리미딘-4-일)-피롤리딘-3-일]-N-메틸 아민;
N-[(R,S)-1-(8-클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]-피리미딘-4-일)-피롤리딘-3-일]-N-메틸 아민;
[(R,S)-1-(8-클로로-2-메틸벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일] 디메틸 아민;
N-[(R)-1-(8-클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일] N-메틸 아민;
N-[(S)-1-(8-클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일] N-메틸 아민;
N-[1-(8-클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)아제티딘-3-일] 아민;
N-[1-(8-클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)아제티딘-3-일] N-메틸 아민;
N-[1-(8-클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)아제티딘-3-일] N,N-디메틸 아민;
N-[1-(8-클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)아제티딘-3-일] N,N-디메틸 아민;
[(R,S)-1-(8-클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일] 아민;
[(R,S)-1-(8-클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일] 디메틸 아민;
[(R,S)-1-(8-메틸벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일]-N-메틸 아민;
[(R)-1-(8-클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일] 아민;
[(S)-1-(8-클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일];
N-[(R)-1-(8-트리플루오로메틸벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일] N-메틸 아민;
N-[(S)-1-(8-트리플루오로메틸벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일] N-메틸 아민;
N-[(R)-1-(8-메틸벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일] N-메틸 아민;
N-[(S)-1-(8-메틸벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일] N-메틸 아민;
N-[(R)-1-(8-클로로-2-트리플루오로메틸벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일] N-메틸 아민;
N-[(S)-1-(8-클로로-2-트리플루오로메틸벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일] N-메틸 아민;
N-[1-(8-클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)아제티딘-3-일] N-에틸 아민;
[(R,S)-1-(8-클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)-3-메틸피롤리딘-3-일]-N-메틸 아민;
N-[1-(8-클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)아제티딘-3-일] N-시클로프로필 아민; 및
[(3RS,4RS)-1-(8-클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)-4-플루오로피롤리딘-3-일] N-메틸 아민.
본 발명의 일부 화합물 및/또는 이들의 염 또는 에스테르는, 상이한 입체이성질체 형태로 존재할 것이다. 이러한 모든 형태는 본 발명의 주제이다.
원한다면, 이성질체는 당해 기술분야에 주지된 방법, 예를 들어 액체 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다. 거울상 이성질체(enantiomer)에 대하여 예를 들어 키랄성 정지상을 사용함으로써 동일하게 적용된다. 추가로, 거울상 이성질체는 이들을 부분 입체이성질체(diastereomer)로 전환, 즉 거울상 이성질성 순수 보조 화합물과 커플링시킨 다음, 생성 부분 입체이성질체의 분리 및 보조 잔류물의 분할(cleavage)에 의해 분리됨으로써 나뉠 수 있다. 다르게는, 임의의 화학식 (I), (I*) 또는 (Ia) 의 화합물의 거울상 이성질체는 광학적으로 순수한 출발 물질을 사용하여 입체선택성(stereoselective) 합성으로부터 수득될 수 있다.
또한, 본 발명은 특히 약제로서 사용되기 위한 본 발명에 따른 임의의 화합물 및/또는 이들의 제약상 허용가능한 염 또는 에스테르에 관한 것이다.
본원에 포함되는 본 발명에 따른 화합물의 예시적인 염에 대해 후술한다. 후술되는 상이한 염의 목록은 완전하다거나 제한된다는 것을 의미하지 않는다.
하나 이상의 염기성 기, 즉 양자화(protonated)될 수 있는 기를 함유하는 본 발명에 따른 화합물은 본 발명에 따라 무기 또는 유기산을 갖는 이들의 부가 염의 헝성에 사용될 수 있다.
적절한 염의 예는 염화수소, 브롬화수소, 인산, 황산, 질산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌디술폰산, 옥살산, 아세트산, 타르타르산, 락트산, 살리실산, 벤조산, 포름산, 프로피온산, 피발산(pivalic acid), 디에틸아세트산, 말론산, 숙신산, 피멜산, 푸마르산, 말레산, 말산, 술팜산, 페닐프로피온산, 글루콘산, 아스코르브산, 이소니코틴산, 시트르산, 아디프산 및 당업자에 공지된 다른 산을 포함한다.
용어 "제약상 허용가능한" 은 동물, 바람직하게 인간에 대한 용도로 EMEA (유럽) 및/또는 FDA (미국) 및/또는 임의의 다른 국가의 감독기관과 같은 감독기관에 의해 승인된 것을 의미한다.
본 발명에 따른 화합물의 각각의 염은 당업자에 공지된 통상적인 방법, 예를 들어 용매 또는 분산액(dispersion) 중 이들과 유기 또는 무기의 산 또는 염기와 접촉시키거나, 다른 염과의 음이온 교환 또는 양이온 교환에 의해 수득될 수 있다.
또한, 본 발명은 낮은 생리적 적합성(compatibility) 때문에, 직접적으로 제약상 용도에 적절하지 않으나, 예를 들어 화학 반응 또는 제약상 허용가능한 염의 제조를 위한 중간체로서 사용될 수 있거나, 임의의 적절한 시험관내 검정과 같은, 임의의 적절한 방법에서 본 발명에 따른 화합물의 H4 길항제 활동에 적절할 수 있는, 본 발명에 따른 화합물의 모든 염을 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물의 모든 용매화물(solvate)을 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물 내에 동물, 바람직하게 포유동물, 가장 바람직하게 인간에게 대사되는(metabolized) 생리적으로 용인가능하고 절단가능한 기를 함유하는 본 발명에 따른 화합물의 유도체/전구약물 (이들의 염을 포함함) 을 포함한다.
용어 "전구약물" 은 생체 내에서 생리적 조건 하에 효소, 위산 등과의 반응, 예를 들어 각각 효소적으로(enzymatically) 수행되는, 산화, 환원, 가수분해 등에 의해 본 발명에 따른 화합물로 전환되는 유도체이다. 전구약물의 예는 본 발명의 화합물 내에 아미노기가 아실화, 알킬화 또는 인산화되어, 예를 들어 에이코사노일아미노(eicosanoylamino), 아라닐아미노, 피바로일(pivaloyl)메틸아미노를 형성하거나, 수산기가 아실화, 알킬화, 인산화(phosphorylated) 또는 보레이트로 전환되어, 예를 들어 아세틸옥시, 팔미토일옥시(palmitoyloxy), 피바로일옥시, 숙시닐옥시, 푸마릴옥시, 아라닐옥시를 형성하거나 카르복실기가 에스테르화 또는 아미드화되는 화합물이다. 이러한 화합물들은 주지된 방법에 따라 본 발명의 화합물로부터 제조될 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물의 대사산물을 포함한다.
용어 "대사산물" 은 세포 또는 미생물(organism), 바람직하게 포유동물 내에서 본 발명에 따른 임의의 화합물로부터 유도된 모든 분자를 말한다.
바람직하게 상기 용어는 생리적 조건 하에 임의의 세포 또는 미생물에 존재하는 임의의 분자와 상이한 분자와 관련있다.
본 발명에 따른 화합물의 대사산물의 구조는, 각종 적합한 방법을 사용한다면, 임의의 당업자에게도 자명할 것이다.
본 발명의 다른 목적은 불활성 담체를 갖는 혼합물 중에 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약학 조성물이다.
"약학 조성물" 은 하나 이상의 활성 성분, 및 담체를 제조하는 하나 이상의 불활성 성분뿐만 아니라, 직접 또는 간접적으로, 임의의 둘 이상의 성분의 조합, 착물화(complexation) 또는 응집(aggregation)으로부터, 또는 하나 이상의 성분의 해리(dissociation)로부터, 또는 하나 이상의 성분의 다른 유형의 반응 또는 상호작용으로부터 생성된 임의의 생성물을 의미한다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물은 본 발명의 화합물과 제약상 허용가능한 담체를 혼합함으로써 제조되는 임의의 조성물을 포함한다.
포유동물, 특히 인간에 제공하기 위해 본 발명의 화합물을 유효 투여량으로, 임의의 적절한 경로의 투여를 이용할 수 있다. 예를 들어, 경구, 직장(rectal), 국소(topical), 비경구(parenteral), 안구(ocular), 폐(pulmonary), 코 등을 이용할 수 있다. 제형(dosage form)은 정제, 트로키제(troche), 분산액, 현탁액(suspension), 용액, 캡슐, 크림, 연고, 에어로졸(aerosol) 등을 포함한다.
본 발명의 약학 조성물은 활성 성분 또는 이들의 제약상 허용가능한 염으로서 화학식 (I), (I*) 또는 (Ia) 의 화합물을 포함하고, 또한 제약상 허용가능한 담체 및 임의로 다른 치료 성분을 함유할 수 있다. 용어 "제약상 허용가능한 염" 은 무기 염기 또는 산 및 유기 염기 및 산을 포함하는 제약상 허용가능한 무독성 염기 또는 산으로부터 제조되는 염을 말한다.
임의의 경우에서 가장 적절한 경로는 치료되는 상태의 성질 및 경중도와 활성 성분의 성질에 의존할 것이라고 하더라도, 본 조성물은 경구, 직장, 국소, 비경구 (피하(subcutaneous), 근육내, 및 정맥내(intravenous)를 포함함), 안구 (눈; ophthalmic), 폐 (에어로졸 흡입(inhalation)), 또는 코 투여를 위해 적절한 조성물을 포함한다. 이들은 단위 제형으로 통상적으로 제조되고 약학 분야에서 주지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.
흡입에 의한 투여에 있어서, 본 발명의 화합물은 통상적으로 가압 팩 또는 분무기(nebulizer)로부터 에어로졸 스프레이 제공물(presentation)의 형태로 전달된다. 본 화합물은 또한 제형화될 수 있는 분말로서 전달될 수 있고 분말 조성물은 흡입(insufflation) 분말 흡입기 기구의 도움으로 흡입될 수 있다. 흡입에 대한 바람직한 전달 시스템은, 플루오르화탄소 또는 탄화수소와 같은 적절한 분사제(propellant) 중 화학식 (I), (I*) 또는 (Ia) 의 화합물의 현탁액 또는 용액으로서 제형화될 수 있는 계량 흡입 (metered dose inhalation; MDI) 에어로졸, 및 추가의 부형제(excipient)와 함께 또는 없이 화학식 (I), (I*) 또는 (Ia) 의 화합물의 건조 분말로서 제형화될 수 있는 건조 분말 흡입 (dry pouder inhalation; DPI) 에어로졸이다.
화학식 (I), (I*) 또는 (Ia) 의 화합물의 적절한 국소 제형은 경피(transdermal) 기구, 에어로졸, 크림, 연고, 로션, 살포제(dusting powder) 등을 포함한다.
실제의 용도에 있어서, 화학식 (I), (I*) 또는 (Ia) 의 화합물은 통상적인 약학적 화합법에 따라, 균질 혼합물(intimate admixture) 중 활성 성분으로서 약학적 담체와 함께 결합될 수 있다. 담체는 투여, 예를 들어 경구 또는 비경구 (정맥내를 포함함) 를 위해 요구되는 제제의 형태에 의존하여 광범위한 각종 형태를 취할 수 있다. 경구 제형을 위한 조성물의 제조시, 예를 들어 현탁액, 엘릭시르(elixir) 및 용액과 같은 경구 액체 제제의 경우에 있어서, 예를 들어 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향미제(flavouring agent), 보존제, 착색제 등과 같은 임의의 보통의 약학적 매체가 이용될 수 있고; 예를 들어, 분말, 캡슐 및 정제와 같은 경구 고형 제제의 경우에 있어서, 전분, 설탕, 미정질(microcrystalline) 셀룰로오스, 희석제, 과립화제(granulating agent), 윤활제, 결합제(binder), 붕해제(disintegrating agent) 등과 같은 담체가 이용될 수 있고, 고형 경구 제제가 액체 제제에 비하여 바람직하다. 투여의 용이함 때문에, 고형 약학적 담체가 명백하게 이용되는 경우에, 정제 및 캡슐이 가장 유리한 경구 투약(dosage) 단위 형태를 나타낸다. 원한다면, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기법에 의해 코팅될 수 있다.
전술한 통상적인 제형 이외에, 화학식 (I), (I*) 또는 (Ia) 의 화합물은 또한 미국특허 3845770, 3916899, 3536809, 3598123, 3630200 및 4008719 에 기재된 바와 같은 방출 제어형(controlled release) 수단 및/또는 전달기구에 의해 투여될 수 있다.
경구 투여에 대한 본 발명의 약학 조성물은 각각 소정(predetermined)량의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 카세제(cachet) 또는 정제와 같은 개별 단위로서, 분말 또는 과립으로서, 또는 수성 액체, 비수성 액체, 수중유(oil-in-water) 에멀젼 또는 유중수(water-in-oil) 액체 에멀젼 중 용액 또는 현탁액으로서 제공될 수 있다. 이러한 조성물은 임의의 약학적 방법에 의해 제조될 수 있으나 모든 방법들은 활성 성분과 하나 이상의 필수 성분을 구성하는 담체의 회합을 가져오는 단계를 포함한다. 일반적으로, 조성물은 활성 성분과 액체 담체 또는 미세하게 분할된 고형 담체 또는 이들 모두를 균일하고(uniformly) 균질하게(intimately) 혼합시킨 다음, 필요하다면, 생성물을 원하는 제공물로 형성시킴으로써 제조된다. 예를 들어, 정제는 임의로 하나 이상의 부속 성분과 함께, 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축된 정제는 임의로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 표면 활성 또는 분산제(dispersing agent)와 혼합된, 분말 또는 과립과 같은 자유-유동 형태 중 활성 성분을 적절한 기계로 압축시킴으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤된(moistened) 분말 화합물의 혼합물을 적절한 기계로 성형시킴으로써 제조될 수 있다. 바람직하게는, 각각의 정제는 활성 성분 약 1 mg 내지 약 500 mg 을 함유하고, 각각의 카세제 또는 캡슐은 활성 성분 약 1 mg 내지 약 500 mg 을 함유한다.
하기는 화학식 (I), (I*) 또는 (Ia) 의 화합물에 대한 대표적인 약학적 제형의 실시예이다:
주사가능한 현탁액 (I.M.):
화학식 (I), (I*) 또는 (Ia) 의 화합물 10 mg/mL
메틸셀룰로오스 5.0 mg/mL
트윈(Tween) 80 0.5 mg/mL
벤질 알코올 9.0 mg/mL
벤즈알코늄 클로라이드 1.0 mg/mL
총 부피에 대하여 주사를 위한 첨가(plus)수(水) 1 mL
500 mg 정제:
화학식 (I), (I*) 또는 (Ia) 의 화합물 25 mg/정제
미정질 셀룰로오스 415 mg/mL
포비돈 14.0 mg/mL
전호화(pregelatinized) 전분 43.5 mg/mL
마그네슘 스테아레이트 2.5 mg/mL
600 mg 캡슐:
화학식 (I), (I*) 또는 (Ia) 의 화합물 25 mg/정제
젖당(Lactose) 분말 573.5 mg/정제
마그네슘 스테아레이트 1.5 mg/정제
에어로졸:
화학식 (I), (I*) 또는 (Ia) 의 화합물 24 mg/통(canister)
레시틴, NF 액체 농축액(conc.) 1.2 mg/통
트리클로로플루오로메탄, NF 4.025 g/통
디클로로디플루오로메탄, NF 12.15 g/통
화학식 (I), (I*) 또는 (Ia) 의 화합물은 화학식 (I), (I*) 또는 (Ia) 의 화합물이 유용하게 하는 질병 또는 상태의 치료/예방/억제 또는 개선(amelioration)에 사용되는 다른 약물과 조합하여 사용될 수 있다. 이러한 다른 약물은 화학식 (I), (I*) 또는 (Ia) 의 화합물과 동시에 또는 순차적으로, 이들이 통상적으로 사용되는 경로 및 양으로 투여될 수 있다. 화학식 (I), (I*) 또는 (Ia) 의 화합물이 하나 이상의 다른 약물과 동시에 사용되는 경우, 화학식 (I), (I*) 또는 (Ia) 의 화합물 이외에 이러한 다른 약물을 함유하는 약학 조성물이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물은 화학식 (I), (I*) 또는 (Ia) 의 화합물 외에, 하나 이상의 다른 활성 성분 또한 함유하는 것들을 포함한다.
따라서 본 발명은 또한 화학식 (I), (I*) 또는 (Ia) 의 치료적으로 효과적인 양의 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 다른 치료제를 포함하는 히스타민-매개 질병의 예방 및 치료용 약학 조성물에 관한 것이다. 화학식 (I), (I*) 또는 (Ia) 의 화합물을 포함하는 조합 요법(therapy)에 대한 적절한 치료제는 하기를 포함한다: (1) 코르티코스테로이드, 예를 들어 플루티카손(fluticasone) 또는 부데소니드(budesonide); (2) β2-아드레노수용체 작용제(agonist), 예를 들어 살메테롤(salmeterol) 또는 포르메테롤(formeterol); (3) 류코트리엔 조절제, 예를 들어 몬테루카스트(montelukast) 또는 프란루카트스(pranlukast); (4) 항콜린제(anticholinergic agent), 예를 들어 선택성 무스카린성(muscarinic)-3 (M3) 수용체 길항제, 예컨대 티오트로퓸(tiotropium) 브로마이드; (5) 포스포디에스테라제-IV (PDE-IV) 억제제, 예를 들어 로플루밀라스트(roflumilast) 또는 실로밀라스트(cilomilast); (6) 진해제(antitussive agent), 예컨대 코데인(codeine) 또는 덱스트라모르판(dextramorphan); (7) 비스테로이드계 소염제(non-steroidal antiinflammatory agent; NSAID), 예를 들어 이부프로펜(ibuprofen) 또는 케토프로펜(ketoprofen); (8) H1 길항제 또는 역작용제, 예를 들어 로라티딘 또는 세티리진(cetirizine).
본 발명의 다른 목적은 약제로서 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물이다.
본 발명의 또 다른 목적은 히스타민 H4 수용체의 조정, 특히 히스타민 H4 수용체에 의해 매개되는 염증성 반응과 연관된 하나 이상의 질병 또는 장애의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도이다.
본 발명의 또 다른 목적은 염증성 질병의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도이다
본 발명의 또다른 목적은 천식, 건선, 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 크론병(Crohn's desease), 염증성 창자병, 궤양성 대장염, 알레르기성 비염 및 다른 알레르기성 질병, 아토피성 피부염 및 다른 피부(dermatological) 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 질병 또는 장애의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도이다.
본 발명의 또 다른 목적은 히스타민 H4 수용체의 조정과 연관된 하나 이상의 상태의 치료가 필요한 포유류 환자에서의 치료, 제어, 지연 또는 예방 방법으로서, 상기 방법은 본 발명의 따른 화합물을 약학적으로 효과적인 양으로 상기 환자에 투여하는 것을 포함한다.
제2 활성 성분에 대한 화학식 (I), (I*) 또는 (Ia) 의 화합물의 중량비는 변화할 수 있고 각 성분의 유효 투여량에 의존할 것이다. 일반적으로, 각각의 유효 투여량이 사용될 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화학식 (I), (I*) 또는 (Ia) 의 화합물은 적절한 물질을 사용하여, 하기 도식(scheme) 및 실시예의 절차에 따라 제조될 수 있고, 하기 특정 실시예에 의해 추가로 예증된다. 게다가, 본원에 포함된 개시내용에 기재된 절차를 이용함으로써, 당업자라면 본원에 청구된 본 발명의 추가 화합물을 용이하게 제조 할 수 있을 것이다. 그러나, 실시예에 예시되는 화합물은 본 발명으로서 고려되는 부류(genus)만을 형성하는 것으로서 해석되지는 않을 것이다. 실시예는 추가로 본 발명의 화합물의 제조를 위해 상세를 예시한다. 당업자라면 하기 제조 절차의 조건 및 방법의 공지된 변경이 이러한 화합물을 제조하는 데 사용될 수 있음을 용이하게 이해할 것이다.
화학식 (I), (I*) 또는 (Ia) 의 본 발명의 화합물을 상기 본원에 전술한 것과 같이, 이들의 제약상 허용가능한 염의 형태로 분리할 수 있다. 분리되는 염에 대응하는 유리산 형태를 아세트산 및 염산과 같은 적절한 산으로 중화시키고, 방출되는(liberated) 유리산을 유기 용매 내에서 추출하고 이어서 증발시킴으로써 생성할 수 있다. 이러한 방법으로 분리되는 유리산 형태를 유기 용매 중에 용해시키고 이어서 적절한 염기를 첨가한 다음 증발, 침전, 또는 결정화시킴으로써 다른 제약상 허용가능한 염으로 전환시킬 수 있다.
화학식 (I), (I*) 또는 (Ia) 의 화합물의 제조에 사용되는 중간체 중 반응성 관능기 (예를 들어 히드록시, 아미노, 티오 또는 카르복시) 를 보호하여, 화학식 (I), (I*) 또는 (Ia) 의 화합물의 형성을 이끄는 반응에서 이들의 원치않는 참여를 피하는 것이 필수적일 수 있다. 통상적인 보호기, 예를 들어 문헌 [T.W. Greene 및 P.G.M. Wuts, "Protective groups in Organic chemistry" John Wiley and Sons, 1999] 에 기재된 것들을 사용할 수 있다.
화학식 (I) 의 본 발명의 화합물 (화학식 (I*) 또는 (Ia) 의 화합물에도 동일하게 적용됨) 을 일반적으로 상승된 온도 하에, 불활성 용매 중 화학식 (IV) 의 시클릭 아민과 R6 이 적절한 이탈기(leaving group)를 나타내는 화학식 (V) 의 화합물의 반응에 의해 통상적으로 제조할 수 있고; R6 에서 적절한 이탈기는 클로로, 브로모, 알킬술피닐, 및 알킬술포닐을 포함한다. 다르게는 팔라듐 비스(트리플루오로아세테이트) 및 트리(tert-부틸)포스핀의 혼합물과 같은 팔라듐 촉매의 존재 하에, R6 이 클로로 또는 브로모와 같은 할로기인 중간체 (V) 와, 화학식 (IV) 의 시클릭 아민 중간체의 반응으로 달성할 수 있다.
Figure 112008020384111-PCT00004
중간체 (V) 와 R2 가 H 인 시클릭 아민 (IV) 을 반응시켜 화합물 (I) 로 변환시키는 것은 적절한 보호기, 가장 적합한 것으로 증명하는 바와 같은, 예를 들어 벤질, 벤조일 또는 tert-부틸옥시카르보닐의 존재를 필요로 할 수 있다는 것은 당해 기술분야에 실시되는 것들에 의해 이해될 것이다. 반응을 시클릭 아민 (IV) 의 보호되는 형태 상에 수행한다면, R2 가 H 인 본 발명의 목적 화합물 (I) 을 수득 하는데 적절한 탈보호 단계가 필요할 것이라고 이해될 것이다.
R6 이 클로로 또는 브로모인 화학식 (V) 의 중간체 화합물은, 예를 들어 화학식 (VI) 의 화합물과 적절한 할로겐화제, 예를 들어 포스포러스 옥시클로라이드 또는 포스포러스 옥시브로마이드의 반응에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112008020384111-PCT00005
화학식 (VI) 의 중간체 화합물은, 예를 들어 화학식 (VII) 의 화합물 [식 중, R7 은 C(=O)NH2, CN, 또는 C(=O)O-알킬임] 로부터, 적절한 축합제(condensing agent)와의 반응에 의해 제조할 수 있다. R1 이 H 인 경우 적절한 축합제는 포름산, 포름아미드, 및 트리알킬 오르소포르메이트를 포함하고, R1 이 알킬 또는 시클로알킬인 경우 적절한 축합제는 대칭 알킬 무수물 및 알킬 아미드를 포함한다.
Figure 112008020384111-PCT00006
화학식 (VII) 의 중간체 화합물은 화학식 (VIII) 의 적절하게 치환된 히드록 시-벤조니트릴로부터, 칼륨 3차 부톡사이드 또는 수소화나트륨과 같은 적절한 염기의 존재 하에 브로모아세트산 에스테르 또는 브로모아세토니트릴과의 반응에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112008020384111-PCT00007
이러한 경로는 당업자에게 본 발명에 따른 화합물의 제조에 대한 기초로서 제공된다.
본 발명의 다른 목적은 하기 단계를 포함하는 약제의 제조 방법이다:
a) 상기 약술된 바와 같은 방법에 따라 화합물을 제조하는 단계; 및
b) 상기 화합물을 함유하는 약제를 제형화하는 단계.
화학식 (I), (I*) 및 (Ia) 의 화합물은 약학적으로 활성을 갖는 것으로서, 특히 히스타민 H4 수용체의 조절제로서 청구되고, H4 수용체의 활성화에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 것으로 공지된, 인간 및 비-인간 동물에서 상태/질병의 치료 (처치 또는 예방) 에 사용될 수 있다. 이러한 화합물은 천식, 건선, 류마티스 관절염, 크론병, 염증성 창자병, 궤양성 대장염, 알레르기성 비염 및 다른 알레르기성 질병, 아토피성 피부염 및 다른 피부 장애를 포함하나, 이에 제한되지 않는, 염증성 질병의 치료에 유익할 수 있다.
화학식 (I), (I*) 및 (Ia) 의 본 발명의 화합물은 H4 수용체로부터 히스타민 을 대치(displace)하는 능력 및 전체 세포 시스템 내에 H4 수용체에서 히스타민의 기능성 효과를 길항작용(antagonize)하는 능력을 측정하는데 하기 생물학적 시험 방법을 사용하여 시험될 수 있다.
히스타민 H4 수용체 전달감염(transfect)된 CHO K1 막을 사용한 방사능(radio)리간드 결합 검정.
방사능리간드로서 18 nM [2,5-3H]-히스타민 디히드로클로라이드 (Amersham Biosciences UK Ltd) 를 사용하여 최종 부피 150 μL 의 결합 완충액 (50 mM 트리스(Tris) (pH 7.4), 5 mM MgCl2) 에서 수용체 결합 검정을 수행한다. 리간드를 일정 부피의 DMSO (1% v/v) 를 함유하는 검정 완충액에 가한다. 총 결합은 검정 완충액 중 1% v/v DMSO 를 사용하여 측정하고 비특이적 결합은 식별되지 않은(unlabeled) 100 μM 의 히스타민 디히드로클로라이드 (Sigma) 를 사용하여 측정한다. 반응을 히스타민 H4 수용체 막 (Euroscreen, Belgium) 20 μg 으로 개시하고 혼합물을 25℃ 에서 90분 동안 배양시킨다. Packard Cell 수확기(harvester)를 사용하여 PEI (1% v/v) 로 예비-차단된 GF/B 필터를 통해 급속 여과에 의해 반응을 종결하고, 2 x 500 μL/웰의 냉각 세척 완충액 (50 mM 트리스 (pH 7.4), 5 mM MgCl2, 0.5 M NaCl) 으로 필터를 세척한다. Topcount 액체 계수기(scintillation counter) (Perkin Elmer) 를 사용하여 필터에 결합된 잔류 방사능리간드를 측정한다. 세미-로그 화합물 희석 시리즈로 복제하여 8-점 용량 반 응 곡선을 사용하여 화합물의 IC50 수치를 측정할 수 있다. Excel 및 XL 맞춤 (Microsoft) 을 사용하여 IC50 계산을 수행할 수 있고, Cheng-Prusoff 식을 사용하여 시험 화합물에 대한 Ki 수치를 측정하는데 이러한 수치를 사용할 수 있다.
히스타민 H4 수용체 전달감염된 CHO K1 막을 사용한 기능성 검정.
히스타민 H4 수용체에 대해 cDNA 로 안정하게 전달감염된 CHO K1 세포로부터 제조된 막 (Euroscreen, Belgium) 을 사용하여, 히스타민 H4 수용체의 기능성 활성화의 기준으로서 GTPγS 결합 검정을 사용한다. 0.1 nM GTPγ[35S](Amersham Biosciences UK Ltd) 를 사용하여 검정 완충액 (20 mM HEPES (pH 7.4), 100 mM NaCl, 10 mM MgCl2, 10 μg/ml 사포닌 및 10 μM GDP) 을 최종 부피 200 μL 로 96 웰 Isoplate (Perkin Elmer) 중에서 검정을 수행하여 기능성 혼입(incorporation)을 측정하고, 길항제의 경우에 있어서 150 nM 히스타민 디히드로클로라이드 (히스타민 디히드로클로라이드에 대해 EC80) 를 조사하여 GTPγ[35S] 의 최대 혼입을 측정한다. 화합물을 일정 부피의 DMSO (1% v/v) 를 함유하는 검정 완충액에 가한다. 검정 완충액 중 1% v/v DMSO 의 존재 하에 총 혼입을 측정하고, 식별되지 않은 10 μM GTPγS (Sigma) 을 사용하여 비특이적 결합을 측정한다. 히스타민 H4 수용체 막 (Euroscreen, Belgium) 15 μg 으로 혼입을 개시하고, 혼합물을 30℃ 에서 5분 동안 배양시킨다. Wheat-Germ 아글루티닌(agglutinin)-코팅된 SPA 비드 (0.75 mg, Amersham Biosciences UK Ltd) 를 혼합물에 가하고, 30℃ 에서 30분 동안 배양시킨다. 판을 30℃ 에서 10분 동안 1000x g 에서 원심분리시키고 방사성 혼입을 MicroBeta Counter (Wallac) 로 계수한다.
실시예
이제 본 발명은 하기 실시예를 참조하여 상세하게 기재될 것이다. 본 발명이 단지 실시예로서 기재되고 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 상세의 변경이 이루어질 수 있음이 이해될 것이다.
모두 삼중 공명 5 mm 탐침을 갖는, Varian Unity Inova (400MHz) 분광계 또는 Bruker Advance DRX (400MHz) 분광계를 사용하여 주변(ambient) 온도에서 1H NMR 스펙트럼을 기록하였다. 화학적 이동(chemical shift)은 테트라메틸실란에 대하여 ppm 으로 표시하였다. 하기 약자는 다음과 같이 사용하였다: br = 광대역(broad) 신호, s = 단일선(singlet), d = 이중선(doublet), dd = 이중이중선(double doublet), t = 삼중선(triplet), q = 사중선(quartet), m = 다중선(multiplet).
체류 시간(retention time)을 측정하고 이온 질량과 연관된 고압 액체크로마토그래피-질량분석기(High Pressure Liquid Chromatography - Mass Spectrometry; LCMS) 실험을 하기 방법을 사용하여 수행하였다:
방법 A: Higgins Clipeus C18 5μm 100 x 3.0 mm 컬럼 및 1 mL/분 유량을 사 용하여 양이온 전기스프레이 및 단일 파장 UV 254 nm 검출을 갖는 Micromass Platform LCT 분광계 상에서 실험을 수행하였다. 초기 용매 시스템은 처음 1분 동안 0.1% 포름산을 함유하는 95% 물 (용매 A) 및 0.1% 포름산을 함유하는 5% 아세토니트릴 (용매 B) 이었고, 이어서 다음 14 분에 걸쳐 5% 용매 A 및 95% 용매 B 까지 상승시켰다. 최종 용매 시스템을 추가로 5분 동안 일정하게 유지하였다.
방법 B: Phenomenex Luna C18(2) 30 x 4.6 mm 컬럼 및 2 ml/분 유량을 사용하여 음이온 전기스프레이 및 ELS/Diode 배열 검출을 갖는 Micromass Platform LC 분광계 상에서 실험을 수행하였다. 용매 시스템은 처음 0.50분 동안 95% 용매 A 및 5% 용매 B 이었고, 이어서 다음 4 분에 걸쳐 5% 용매 A 및 95% 용매 B 까지 상승시켰다. 최종 용매 시스템을 추가로 1분 동안 일정하게 유지하였다.
단일-모드 공명기 및 동적 필드 동조(tuning) 모두를 사용하여, 재현성 및 제어를 달성하는 Personal Chemistry Smith Synthesizer™ 를 사용하여 마이크로파 실험을 수행하였다. 40 ~ 250℃ 의 온도를 얻을 수 있고, 20 바 이하의 압력까지 이를 수 있다.
실시예 1: [(R,S)-1-(8-클로로-2-메틸벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일]-N-메틸 아민의 제조
중간체 A: 5-클로로-2-시아노메톡시벤조니트릴
Figure 112008020384111-PCT00008
아세톤 중 4-클로로-2-시아노페놀 (2.5 g) 의 용액을 칼륨 카보네이트 (2.3 g), 이어서 브로모아세토니트릴 (1.2 mL) 로 처리하고, 생성 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 증발시키고 건조시켜 5-클로로-2-시아노메톡시벤조니트릴 (3.3 g) 을 담황색(pale yellow) 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 5.40 (s, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 8.05 (d, 1H).
중간체 B: 3-아미노-5-클로로벤조푸란-2-카르보니트릴
Figure 112008020384111-PCT00009
N,N-디메틸포름아미드 (5O mL) 중 5-클로로-2-시아노메톡시벤조니트릴 (중간체 A, 3.3 g) 의 용액을 칼륨 카보네이트 (2.2 g) 로 처리하고, 혼합물을 약 8시간 동안 100℃ 에서 교반하였다. 실온에 이르게 한 후, 반응 혼합물을 물 위에 붓고 생성 침전물을 여과에 의해 수합하고, 물로 세척하고, 건조시켜 3-아미노-5-클로로벤조푸란-2-카르보니트릴 (3.O g) 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 6.7 (br s, 2H), 7.55 (m, 2H),8.05 (m, 1H).
중간체 C: 4,8-디클로로-2-메틸벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘
Figure 112008020384111-PCT00010
N,N-디메틸아세트아미드 (0.87 mL) 를, 질소 대기 하에, 얼음-냉각된 포스포러스 옥시클로라이드 (2.2 mL) 에 조심스럽게 가하였다. 첨가가 완료된 다음, 혼합물을 추가로 30분 동안 얼음 냉각시키며 교반한 다음, 3-아미노-5-클로로벤조푸란-2-카르보니트릴 (중간체 B, 1.5g) 을 가하고, 생성 혼합물을 2시간 동안 50℃ 에서 교반하였다. 실온에 이르게 한 후, 혼합물을 저 벌크로 증발시키고, 물로 희석하고, 고체 탄산수소나트륨을 조심스럽게 첨가함으로써 중화시켰다. 혼합물을 클로로포름 (x 3) 으로 추출하고, 합해진 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 여과시켰다. 여액을 증발시켜 갈색 고체 (1.3 g) 를 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트과 펜탄의 혼합물 (1:10) 로 용출함으로써(eluting) 상기 혼합물을 정제하여 4,8-디클로로-2-메틸벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘 (0.16 g) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 2.75 (s, 3H), 7.90 (dd, 1H), 8.00 (dd, 1H), 8.30 (dd, 1H).
중간체 D: tert-부틸 N-[(R,S)-1-(8-클로로-2-메틸벤조[4,5]푸로[3,2-d]- 피리미딘-4-일)-피롤리딘-3-일]-N-메틸카르바메이트
Figure 112008020384111-PCT00011
에탄올 (2 mL) 중 4,8-디클로로-2-메틸벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘 (중간체 C, O.1 g), tert-부틸 (R,S)-N-메틸-N-피롤리딘-3-일카르바메이트 (0.158 g) 및 디에틸아미노메틸 폴리스티렌 (3.2 mmol/g, 0.3 g) 의 혼합물을, 각 순환 간 60℃ 로 냉각시키며, 30초 동안 10회 120℃ 로 마이크로파로 조사하였다(irradiate). 혼합물을 에탄올로 희석하고 여과시켰다. 여액을 증발시키고, Isolute® NH2 컬럼 상의 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트와 시클로헥산의 혼합물 (1:99 에서 1:3 까지 증가함) 로 용출함으로써 잔류물을 정제하여 tert-부틸 N-[(R,S)-1-(8-클로로-2-메틸벤조[4,5]푸로[3,2-d]-피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일]-N-메틸카르바메이트 (0.19 g) 를 무색 유리질로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 1.5 (s, 9H), 2.15 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 3.7-3.95 (br, 2H), 4.15 (br, 2H), 4.95 (br, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 8.15 (s, 1H).
생성물: N-[(R,S)-1-(8-클로로-2-메틸벤조[4,5]푸로[3,2-d]-피리미딘-4-일)- 피롤리딘-3-일]-N-메틸 아민
Figure 112008020384111-PCT00012
디클로로메탄 (4 mL) 중 tert-부틸 N-[(R,S)-1-(8-클로로-2-메틸벤조[4,5]푸로[3,2-d]-피리미딘-4-일)-피롤리딘-3-일]-N-메틸카르바메이트 (중간체 D, 0.19 g) 와 트리플루오로아세트산 (4 mL) 의 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 증발시켜 건조시키고, 잔류물을 아세토니트릴로에 용해시키고, Isolute® SCX-2 컬럼 위에 적재하고, 아세토니트릴로 용출하여 원치않는 부산물을 제거한 다음, 메탄올 중 암모니아 용액 (2 M) 으로 용출하였다. 용출액(eluant)을 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 연마처리하고(triturated), 고체를 여과시켜 수합하고 디에틸 에테르로 세척하여 백색 고체를 수득하였다. 여액을 증발시키고 건조시켜 추가로 백색 고체를 수득하였다. 고체를 합하여 N-[(R,S)-1-(8-클로로-2-메틸벤조[4,5]푸로[3,2-d]-피리미딘-4-일)-피롤리딘-3-일] N-메틸 아민 (0.049 g) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 2.05 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 3.5 (m, 1H), 3.85 (br, 1H), 4.0 (br, 1H), 4.1 (br, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.5 (d, 1H) 8.1 (s, 1H).
LCMS (방법 A): 체류 시간 4.26분 (M+H+) 317.
실시예 2: [(R,S)-1-(8-클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일]-N-메틸 아민의 제조
중간체 E: 에틸 (4-클로로-2-시아노페녹시)아세테이트
Figure 112008020384111-PCT00013
N,N-디메틸포름아미드 (2O mL) 중 4-클로로-2-시아노페놀 (5.O g) 의 용액을 N,N-디메틸포름아미드 (165 mL) 중 수소화나트륨 (60% 오일 분산액, 1.4 g) 의 얼음-냉각된 현탁액에 적가하였다. 생성 혼합물을 40분 동안 0 ~ 5 ℃ 에서 교반한 다음, 에틸 브로모아세테이트 (3.9 mL) 를 가하고 교반을 1.5시간 동안 계속하였다. 에틸 아세테이트 및 염산 (1 M) 을 가하고 층을 분리하였다. 유기층을 물, 중탄산나트륨(sodium bicarbonate) 수용액 및 염수(brine)로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과시켰다. 여액을 증발시켜 조(crude) 에틸 (4-클로로-2-시아노페녹시)아세테이트 (7.8 g) 를 추가 정제 없이 사용되는 황색 오일로서 수득하였다.
중간체 F: 에틸 3-아미노-5-클로로벤조푸란-2-카르복실레이트
Figure 112008020384111-PCT00014
건조 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 에틸 (4-클로로-2-시아노페녹시)아세테이트 (중간체 E, 0.9 g) 의 용액을 아르곤 대기 하에 건조 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 칼륨 tert-부톡사이드 (0.422 g) 의 현탁액에 적가하였다. 생성 증점 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 물, 이어서 아세트산을 가하고, 생성 현탁액을 클로로포름으로 추출하고, 물, 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과시켰다. 여액을 증발시켜 에틸 3-아미노-5-클로로벤조푸란-2-카르복실레이트 (0.4 g) 을 백색에 가까운(off-white) 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 1.45 (t, 3H), 4.45 (q, 2H), 4.95 (br s, 2H), 7.45 (s, 2H), 7.55 (s, 1H).
중간체 G: 8-클로로-3H-벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-온
Figure 112008020384111-PCT00015
트리에틸 오르소포르메이트 (2 mL) 중 에틸 3-아미노-5-클로로벤조푸란-2-카르복실레이트 (중간체 F, 0.3 g) 의 현탁액을 10분 동안 200℃ 로 마이크로파로 조사하였다. 생성 황색 용액을 증발시켜 건조시키고, 잔류물을 메탄올 중 암모니아의 용액 (2 M, 2 mL) 에 용해시켰다. 혼합물을 10분 동안 140℃ 로 마이크로파로 조심스럽게 조사하고, 생성 침전물을 여과로 수합하고, 디에틸 에테르로 세척 하였다. 여액을 증발시켜 건조시키고, 잔류물을 아세토니트릴로 연마처리하고, 고체를 여과로 수합하였다. 고체를 합하여 8-클로로-3H-벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-온 (0.175 g) 을 회색 분말로서 수득하였다.
1H NMR (DMSO-D6): δ 7.6 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.25 (s, 1H).
중간체 H: 4,8-디클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘
Figure 112008020384111-PCT00016
8-클로로-3H-벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-온 (중간체 G, 0.175 g) 과 포스포러스 옥시클로라이드 (2 mL) 의 혼합물을 15분 동안 180℃ 로 마이크로파로 조사하였다. 용액을 증발시켜 건조시키고, 잔류물을 암모니아 수용액으로 처리하였다. 생성 고체를 여과로 수합하고, 아세토니트릴로 연마처리하고, 물과 초음파처리하고(sonicated), 여과로 수합하고, 최종적으로 아세토니트릴로 연마처리하여 4,8-디클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘 (0.107 g) 을 베이지색(beige) 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.7 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 9.05 (s, 1H).
중간체 I: tert-부틸 N-[(R,S)-1-(8-클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]-피리미딘- 4-일)-피롤리딘-3-일]-N-메틸카르바메이트
Figure 112008020384111-PCT00017
상기 화합물을 중간체 D 의 제조에 사용되고, 4,8-디클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘 (중간체 H) 로부터 출발하는 유사한 절차에 따라, 적절한 출발 물질로부터 제조하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 1.5 (s, 9H), 2.15 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 3.65-3.95 (br, 2H), 4.2 (br, 2H), 4.95 (br, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.6 (s, 1H).
생성물: N-[(R,S)-1-(8-클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]-피리미딘-4-일)-피롤리딘-3-일]-N-메틸 아민
Figure 112008020384111-PCT00018
상기 화합물을 실시예 1 의 제조에 사용되는 유사한 절차에 따라 tert-부틸 N-[(R,S)-1-(8-클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]-피리미딘-4-일)-피롤리딘-3-일]-N-메틸 카르바메이트 (중간체 I) 로부터 출발하여 제조하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 2.0 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 3.5 (m, 1H), 3.85 (br, 1H), 4.0 (br, 1H), 4.1 (br, 2H), 7.5 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.55 (s, 1H).
LCMS (방법 A): 체류 시간 5.15분 (M+H+) 303.
실시예 3: [(R,S)-1-(8-클로로-2-메틸벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일] 디메틸 아민
Figure 112008020384111-PCT00019
에탄올 (2 mL) 중 4,8-디클로로-2-메틸벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘 (중간체 C, O.1 g), (R,S)-3-디메틸아미노피롤리딘 (0.09 g) 및 디에틸아미노메틸 폴리스티렌 (3.2 mmol/g, 0.25 g) 의 혼합물을, 각 순환 간 60℃ 로 냉각시키며, 30초 동안 10회 120℃ 로 마이크로파로 조사하였다. 혼합물을 에탄올로 희석하고 여과시켰다. 여액을 증발시키고, 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트와 시클로헥산의 혼합물 (1:99 에서 99:1 까지 증가함) 로 용출함으로써 잔 류물을 정제하여 [(R,S)-1-(8-클로로-2-메틸벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일] 디메틸 아민 (0.09 g) 을 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 1.95 (m, 1H) 2.3 (m, 1H), 2.4 (s, 6H), 2.7 (s, 3H), 2.9 (m, 1H), 3.6 (br, 1H), 3.85 (br, 1H), 4.25 (br, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 8.15 (s, 1H).
LCMS (방법 A): 체류 시간 4.28분 (M+H+) 331.
실시예 4: N-[(R)-1-(8-클로로-벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일] N-메틸 아민의 제조
중간체 J: tert-부틸 N-[(R)-1-(8-클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4- 일)피롤리딘-3-일] 카르바메이트
Figure 112008020384111-PCT00020
상기 화합물을 중간체 D 의 제조에 사용되는 유사한 절차에 따라 4,8-디클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘 (중간체 H) 및 tert-부틸 (R)-N-피롤리딘-3-일카르바메이트로부터 출발하여 제조하였다.
1H NMR: (CDCl3) δ 1.45 (s, 9H), 2.1 (br, 1H), 2.35 (m, 1H), 3.9 (br, 1H), 4.05 (br, 1H), 4.3 (br, 1H), 4.45 (br, 1H), 4.8 (br, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 8.2 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H).
중간체 K: tert-부틸 N-[(R)-1-(8-클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일] N-메틸 카르바메이트
Figure 112008020384111-PCT00021
건조 테트라히드로푸란 (3 mL) 중 tert-부틸 N-[(R)-1-(8-클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일] 카르바메이트 (중간체 J, 0.109g) 와 수소화나트륨 (60% 오일 분산액, 0.05 g) 의 혼합물을 10분 동안 아르곤 대기 하에 초음파처리하였다. 아이오도메탄 (1 mL) 을 가하고 혼합물을 추가로 1시간 동안 초음파처리하였다. 혼합물을 염화암모늄의 포화 용액으로 처리하고, 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과시켰다. 여액을 증발시켜 tert-부틸 N-[(R)-1-(8-클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일] N-메틸 카르바메이트 (0.092 g) 을 백색에 가까운 고체로서 수득하였다.
1H NMR: (CDCl3) δ 1.5 (s, 9H), 2.2 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.9 (s, 3H), 3.8 (br, 2H), 4.2 (br, 2H), 5.0 (br, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.6 (s, 1H).
생성물: N-[(R)-1-(8-클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일] N-메틸 아민
Figure 112008020384111-PCT00022
상기 화합물을 실시예 1 의 제조에 사용되는 유사한 절차에 따라 tert-부틸 N-[(R)-1-(8-클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일] N-메틸 카르바메이트 (중간체 K) 로부터 출발하여 제조하였다.
1H NMR: (CD3OD) 2.0 (br, 1H), 2.3 (m, 1H), 2.5 (s, 3H), 3.5 (m, 1H), 3.6-4.4 (br, 4H), 7.6 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.4 (s, 1H).
LCMS (방법 A): 체류 시간 5.2분 (M+H+) 303.
실시예 5: N-[(S)-1-(8-클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4- 일)피롤리딘-3-일] N-메틸 아민의 제조
중간체 L: tert-부틸 N-[(S)-1-(8-클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4- 일)피롤리딘-3-일] 카르바메이트
Figure 112008020384111-PCT00023
상기 화합물을 중간체 D 의 제조에 사용되는 유사한 절차에 따라 4,8-디클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘 (중간체 H) 및 tert-부틸 (S)-N-피롤리딘-3-일카르바메이트로부터 출발하여 제조하였다.
1H NMR: (CDCl3) δ 1.45 (s, 9H), 2.1 (br, 1H), 2.35(m, 1H), 3.9 (br, 1H), 4.05 (br, 1H), 4.3 (br, 1H), 4.45 (br, 1H), 4.8 (br, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 8.2 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H).
중간체 M: tert-부틸 N-[(S)-1-(8-클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4- 일)피롤리딘-3-일] N-메틸 카르바메이트
Figure 112008020384111-PCT00024
상기 화합물을 중간체 K 의 제조에 사용되는 유사한 절차에 따라 tert-부틸 N-[(S)-1-(8-클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일] 카르바메이트 (중간체 L) 로부터 출발하여 제조하였다.
1H NMR: (CDCl3) δ 1.5 (s, 9H), 2.2 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.9 (s, 3H), 3.8 (br, 2H), 4.2 (br, 2H), 5.0 (br, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.6 (s, 1H).
생성물: N-[(S)-1-(8-클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일] N-메틸 아민
Figure 112008020384111-PCT00025
상기 화합물을 실시예 1 의 제조에 사용되는 유사한 절차에 따라 tert-부틸 N-[(S)-1-(8-클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일] N-메틸 카르바메이트 (중간체 M) 로부터 출발하여 제조하였다.
1H NMR: (CD3OD) 2.0 (br, 1H), 2.3 (m, 1H), 2.5 (s, 3H), 3.5 (m, 1H), 3.6-4.4 (br, 4H), 7.6 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.4 (s, 1H).
LCMS (방법 A): 체류 시간 5.18분 (M+H+) 303.
실시예 6: N-[1-(8-클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)아제티딘-3-일] 아민의 제조
중간체 N: tert-부틸 N-[1-(8-클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)아제티딘-3- 일] 카르바메이트
Figure 112008020384111-PCT00026
상기 화합물을 중간체 D 의 제조에 사용되는 유사한 절차에 따라 4,8-디클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘 (중간체 H) 및 tert-부틸 N-아제티딘-3-일카르바메이트로부터 출발하여 제조하였다.
1H NMR: (CDCl3) δ 1.5 (s, 9H), 4.3 (m, 2H), 4.8 (m. 3H), 5.2 (br, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.55 (s, 1H).
생성물: N-[1-(8-클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)아제티딘-3-일] 아민
Figure 112008020384111-PCT00027
상기 화합물을 실시예 1 의 제조에 사용되는 유사한 절차에 따라 tert-부틸 N-[1-(8-클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)아제티딘-3-일] 카르바메이트 (중간체 N) 로부터 출발하여 제조하였다.
1H NMR: (CD3OD) δ 4.15 (m, 1H), 4.25 (br, 2H), 4.7 (br, 2H), 7.65 (s, 2H), 8.05 (s, 1H), 8.45 (s, 1H).
LCMS (방법 A) 체류 시간 5.04분 (M+H+) 275.
실시예 7: N-[1-(8-클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)아제티딘-3- 일] N-메틸 아민의 제조
중간체 O: tert-부틸 N-[1-(8-클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)아제티딘-3-일] N-메틸 카르바메이트
Figure 112008020384111-PCT00028
수소화나트륨 (60% 오일 분산액, 0.011 g) 을 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 N-[1-(8-클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)아제티딘-3-일] 카르바메이트 (중간체 N, 0.05 g) 의 용액에 가하고, 혼합물을 45분 동안 교반하였다. 아이오도메탄 (0.041 mL) 을 가하고, 혼합물을 10분 동안 90℃ 로 마이크로파로 가열하였다. 추가량의 아이오도메탄을 가하고 (4 방울), 혼합물을 추가로 5분 동안 90℃ 로 마이크로파로 가열하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과시켰다. 여액을 증발시키 고, 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트와 시클로헥산 (1:2) 의 혼합물로 용출함으로써 잔류물을 정제하여 tert-부틸 N-[1-(8-클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)아제티딘-3-일] N-메틸 카르바메이트 (0.025 g) 를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (방법 B): 체류 시간 3.47분 (M+H+) 389.
생성물: N-[1-(8-클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)아제티딘-3-일] N-메틸 아민
Figure 112008020384111-PCT00029
상기 화합물을 실시예 1 의 제조에 사용되는 유사한 절차에 따라 tert-부틸 N-[1-(8-클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)아제티딘-3-일] N-메틸 카르바메이트 (중간체 O) 로부터 출발하여 제조하였다.
1H NMR: (CD3OD) δ 2.4 (s, 3H), 3.9 (m, 1H), 4.25 (br, 2H), 4.7 (br, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.7 (d, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.45 (s, 1H).
LCMS (방법 A): 체류 시간 5.15분 (M+H+) 289.
실시예 8: N-[1-(8-클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)아제티딘-3- 일] N,N-디메틸 아민
Figure 112008020384111-PCT00030
tert-부틸 N-[1-(8-클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)아제티딘-3-일] N-메틸 카르바메이트 (중간체 O, 0.022 g), 포름알데히드 (37% 수용액, 0.045 mL) 및 포름산 (0.5 mL) 의 혼합물을 5분 동안 150℃ 로 마이크로파로 가열하였다. 생성 혼합물을 메탄올에 용해시키고, Isolute® SCX-2 컬럼 위에 적재하고, 메탄올로 용출하여 원치않는 부산물을 제거한 다음, 메탄올 중 암모니아 용액 (2 M) 으로 용출하여, N-[1-(8-클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)아제티딘-3-일] N,N-디메틸 아민 (0.012 g) 를 백색에 가까운 고체로서 수득하였다.
1H NMR: (CDCl3) δ 2.3 (s, 6H), 3.4 (m, 1H), 4.35 (m, 2H), 4.5 (m, 2H), 7.5 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.6 (s, 1H).
LCMS (방법 A): 체류 시간 5.32분 (M+H+) 303.
실시예 9: N-[1-(8-클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)아제티딘-3- 일] N,N-디메틸 아민의 제조
중간체 P: 4,5-디클로로-6-(4-클로로-2-메톡시-페닐)-피리미딘
Figure 112008020384111-PCT00031
DME (25 mL) 및 물 (3 mL) 중 4-클로로-2-메톡시벤젠보론산 (1.2 g), 4,5,6 트리클로로피리미딘 (1.17 g), 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐 (0.075 g) 및 세슘(caesium) 카보네이트 (6.3 g) 를 16시간 동안 90℃ 로 가열하였다. 그 다음 혼합물을 EtOAc 로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Mg2SO4) 농축시켜 황색 오일을 얻었다. 이를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (10% EtOAC: 석유 에테르) 로 정제하여 4,5-디클로로-6-(4-클로로-2-메톡시-페닐)-피리미딘 (1.15 g) 을 백색 고체로서 수득하였다.
중간체 Q: 4,5-디클로로-6-(4-클로로-2-히드록시-페닐)-피리미딘
Figure 112008020384111-PCT00032
알루미늄 트리클로라이드 (0.07 g) 를 디클로로에탄 (3mL) 중 4,5-디클로로-6-(4-클로로-2-메톡시-페닐)-피리미딘 (0.13 g) 의 용액에 가하고 혼합물을 3시간 동안 80℃ 로 가열하였다. 혼합물을 얼음을 첨가하여 켄칭(quench)한 다음, 물 및 DCB 사이를 구분하였다. 수성층을 추가의 DCM 으로 추출하고, 합한 유기층 을 건조시키고 (Mg2SO4), 여과시키고 농축시켜 4,5-디클로로-6-(4-클로로-2-히드록시-페닐)-피리미딘을 추가 정제 없이 사용되는 황색 고체 (0.115 g) 로서 얻었다.
중간체 R: 5-클로로-2-[5-클로로-6-((R)-3-메틸아미노-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-페놀
Figure 112008020384111-PCT00033
4,5-디클로로-6-(4-클로로-2-히드록시-페닐)-피리미딘 (0.07 g), 아민 (0.15 g) 을 에탄올 (2O mL) 에 용해시키고, 15분 동안 120℃로 마이크로파로 가열하였다. 그 다음 혼합물을 물에 붓고, EtOAc 로 추출하였다. 유기상을 합하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Mg2SO4), 여과시키고, 증발시켜 오렌지색 오일을 얻었다. 이를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (0 ~ 50% EtOAc: 석유 에테르) 로 정제하여 5-클로로-2-[5-클로로-6-((R)-3-메틸아미노-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-페놀 (0.065 g) 을 백색 발포체(foam)로서 얻었다.
중간체 S: [(R)-1-(7-클로로-벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)-피롤리딘-3-일]-메틸-아민
Figure 112008020384111-PCT00034
5-클로로-2-[5-클로로-6-((R)-3-메틸아미노-피롤리딘-1-일)-피리미딘-4-일]-페놀 (0.065 g) 을 DMF (15 mL) 중 수소화나트륨 (0.015 g, 오일 중 60% 분산액) 의 현탁액에 가하고, 혼합물을 1시간 동안 150℃로 가열하였다. 그 다음 혼합물을 얼음 위에 붓고, Et2O 로 추출하였다. 유기상을 합하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Mg2SO4), 여과시키고 증발시켜 boc 보호된 생성물을 황색 고체로서 얻었다 (0.05O g). 이러한 고체를 메탄올 (1 mL) 에 용해시키고, HCl (Et2O 중 1 M, 2 mL) 을 가하였다. 용액을 16시간 동안 교반하고, 진공하에 농축시키고, DCM 및 포화 NaHCO3 로 세척하였다. 유기물을 건조시키고 농축시켜 연황색 고체를 얻고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 [(R)-1-(7-클로로-벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)-피롤리딘-3-일]-메틸-아민 (0.015g) 을 백색 고체로서 얻었다.
생성물: N-[1-(8-클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)아제티딘-3-일] N,N-디메틸 아민
Figure 112008020384111-PCT00035
tert-부틸 N-[1-(8-클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)아제티딘-3-일] N-메틸 카르바메이트 (중간체 O, 0.022 g), 포름알데히드 (37% 수용액, 0.045 mL) 및 포름산 (0.5 mL) 의 혼합물을 5분 동안 150℃ 로 마이크로파로 가열하였다. 생성 혼합물을 메탄올에 용해시키고, Isolute® SCX-2 컬럼 위에 적재하고, 메탄올로 용출하여 원치않는 부산물을 제거한 다음, 메탄올 중 암모니아 용액 (2 M) 으로 용출하여, N-[1-(8-클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)아제티딘-3-일] N,N-디메틸 아민 (0.012 g) 을 백색에 가까운 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 2.3 (s, 6H), 3.4 (m, 1H), 4.35 (m, 2H), 4.5 (m, 2H), 7.5 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.6 (s, 1H).
LCMS (방법 A): 체류 시간 5.32분 (M+H+) 303.
실시예 10: [(R,S)-1-(8-클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4- 일)피롤리딘-3-일] 아민의 제조
중간체 T: tert-부틸 N-[(R,S)-1-(8-클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4- 일)피롤리딘-3-일] 카르바메이트
Figure 112008020384111-PCT00036
상기 화합물을 중간체 D 의 제조에 사용되는 유사한 절차에 따라 4,8-디클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘 (중간체 H) 및 tert-부틸 (R,S)-N-피롤리딘-3-일 카르바메이트로부터 출발하여 제조하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 1.45 (s, 9H), 2.1 (br, 1H), 2.35 (m, 1H), 3.9 (br, 1H), 4.05 (br, 1H), 4.3 (br, 1H), 4.45 (br, 1H), 4.8 (br, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 8.2 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H).
생성물: [(R,S)-1-(8-클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일] 아민
Figure 112008020384111-PCT00037
상기 화합물을 실시예 1 의 제조에 사용되는 유사한 절차에 따라 tert-부틸 N-[(R,S)-1-(8-클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일] 카르바메이트 (중간체 P) 로부터 출발하여 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6 8O℃): δ 1.9 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 7.7 (dd, 1H), 7.8 (d, 1H), 8.1 (d, 1H), 8.5 (s, 1H).
LCMS (방법 A): 체류 시간 5.78분 (M+H+) 289.
실시예 11: [(R,S)-1-(8-클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일] 디메틸 아민의 제조
Figure 112008020384111-PCT00038
상기 화합물을 실시예 1 의 제조에 사용되는 유사한 절차에 따라 4,8-디클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘 (중간체 H) 및 (R,S)-3-디메틸아미노피롤리딘으로부터 출발하여 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6 8O℃): δ 1.95 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 2.3 (s, 6H), 2.95 (m, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.8 (m, 1H), 4.1 (m, 2H) 7.7 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.5 (s, 1H).
LCMS (방법 A): 체류 시간 5.44분 (M+H+) 317.
실시예 12: [(R,S)-1-(8-메틸벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘- 3-일]-N-메틸 아민의 제조
중간체 U: 에틸 (2-시아노-4-메틸페녹시) 아세테이트
Figure 112008020384111-PCT00039
아세톤 (1O mL) 중 2-시아노-4-메틸페놀 (0.74 g), 에틸 브로모아세테이트 (1.4 g) 및 칼륨 카보네이트 (1.61 g) 의 혼합물을 5분 동안 120℃ 로 마이크로파로 조사하였다. 고체를 여과로 제거하고, 여액을 증발시켜 건조시켰다. 잔류물을 펜탄과 함께 교반하고, 용매를 경사분리(decantation)로 제거하였다. 잔류하는 점성 오일을 진공하에 건조시켜 에틸 (2-시아노-4-메틸페녹시)아세테이트 (2.97 g) 을 점성 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 1.3 (t, 3H), 2.3 (s, 3H), 4.25 (q, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.75 (d, 1H), 7.3 (dd, 1H), 7.4 (d, 1H).
중간체 V: 에틸 3-아미노-5-메틸벤조푸란-2-카르복실레이트
Figure 112008020384111-PCT00040
상기 화합물을 중간체 F 의 제조에 사용되는 유사한 절차에 따라 에틸 (2-시아노-4-메틸페녹시)아세테이트 (중간체 U) 로부터 출발하여 제조하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 1.45 (t, 3H), 2.45 (s, 3H), 4.45 (q, 2H), 4.9 (br s, 2H), 7.25 (dd, 1H), 7.35 (m, 2H).
중간체 W: 8-메틸-3H-벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-온
Figure 112008020384111-PCT00041
상기 화합물을 중간체 G 의 제조에 사용되는 유사한 절차에 따라 에틸 3-아미노-5-메틸벤조푸란-2-카르복실레이트 (중간체 V) 로부터 출발하여 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.5 (dd, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.2 (s, 1H).
중간체 X: 4-클로로-8-메틸벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘
Figure 112008020384111-PCT00042
상기 화합물을 중간체 H 의 제조에 사용되는 유사한 절차에 따라 8-메틸-3H-벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-온 (중간체 W) 로부터 출발하여 제조하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.45 (dd, 1H), 7.65 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.95 (s, 1H).
중간체 Y: tert-부틸 N-[(R,S)-1-(8-메틸벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4- 일)피롤리딘-3-일] N-메틸 카르바메이트
Figure 112008020384111-PCT00043
상기 화합물을 중간체 D 의 제조에 사용되는 유사한 절차에 따라 4-클로로-8-메틸벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘 (중간체 X) 및 tert-부틸 (R,S)-N-메틸-N-피롤리딘-3-일 카르바메이트로부터 출발하여 제조하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 1.5 (s, 9H), 2.15 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.5 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 3.75-4.0 (br, 2H), 4.2 (br, 2H), 4.95 (br, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 8.0 (br 1H), 8.6 (s, 1H).
생성물: N-[(R,S)-1-(8-메틸벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일] N-메틸 아민
Figure 112008020384111-PCT00044
상기 화합물을 실시예 1 의 제조에 사용되는 유사한 절차에 따라 tert-부틸 N-[(R,S)-1-(8-메틸벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일] N-메틸 카르바메이트 (중간체 Y) 로부터 출발하여 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6 8O℃): δ 1.9 (m, 1H), 2.1 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.5 (s, 3H), 3.35 (m, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.4 (s, 1H).
LCMS (방법 A): 체류 시간 4.54분 (M+H+) 283.
실시예 13: [(R)-1-(8-클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일] 아민의 제조
Figure 112008020384111-PCT00045
상기 화합물을 실시예 1 의 제조에 사용되는 유사한 절차에 따라 tert-부틸 N-[(R)-1-(8-클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일] 카르바메이트 (중간체 J) 로부터 출발하여 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6 8O℃): δ 1.8 (m, 1H), 2.1 (m, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 4.0 (m, 2H), 7.7 (dd, 1H), 7.8 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.45 (s, 1H).
LCMS (방법 A): 체류 시간 5.05분 (M+H+) 289.
실시예 14: [(S)-1-(8-클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4- 일)피롤리딘-3-일] 아민의 제조
Figure 112008020384111-PCT00046
상기 화합물을 실시예 1 의 제조에 사용되는 유사한 절차에 따라 tert-부틸 N-[(S)-1-(8-클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일] 카르바메이트 (중간체 L) 로부터 출발하여 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6 80℃): δ 1.8 (m, 1H), 2.1 (m, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 4.0 (m, 2H), 7.7 (dd, 1H), 7.8 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.45 (s, 1H).
LCMS (방법 A): 체류 시간 5.01분 (M+H+) 289.
실시예 15: N-[(R)-1-(8-트리플루오로메틸벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4- 일)피롤리딘-3-일] N-메틸 아민의 제조
중간체 Z: 에틸 (2-시아노-4-트리플루오로메틸페녹시)아세테이트
Figure 112008020384111-PCT00047
상기 화합물을 중간체 U 의 제조에 사용되는 유사한 절차에 따라 2-시아노-4-트리플루오로메틸페놀로부터 출발하여 제조하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 1.3 (t, 3H), 4.25 (q, 2H), 4.85 (s, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.85 (s, 1H).
중간체 AA: 에틸 3-아미노-5-트리플루오로메틸벤조푸란-2-카르복실레이트
Figure 112008020384111-PCT00048
상기 화합물을 중간체 F 의 제조에 사용되는 유사한 절차에 따라 에틸 (2-시아노-4-트리플루오로메틸페녹시) 아세테이트 (중간체 Z) 로부터 출발하여 제조하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 1.45 (t, 3H), 4.45 (q, 2H), 5.0 (br s, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.7 (dd, 1H), 7.9 (d, 1H).
중간체 AB: 8-트리플루오로메틸-3H-벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-온
Figure 112008020384111-PCT00049
상기 화합물을 중간체 G 의 제조에 사용되는 유사한 절차에 따라 에틸 3-아미노-5-트리플루오로메틸벤조푸란-2-카르복실레이트 (중간체 AA) 로부터 출발하여 제조하였다. 물질을 특성화(characterisation) 없이 사용하였다.
중간체 AC: 4-클로로-8-트리플루오로메틸벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘
Figure 112008020384111-PCT00050
상기 화합물을 중간체 H 의 제조에 사용되는 유사한 절차에 따라 8-트리플루오로메틸-3H-벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-온 (중간체 AB) 로부터 출발하여 제조하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 7.4 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.6 (s, 1H), 9.05 (s, 1H).
중간체 AD: tert-부틸 N-[(R)-1-(8-트리플루오로메틸벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일]-N-메틸 카르바메이트
Figure 112008020384111-PCT00051
상기 화합물을 중간체 D 의 제조에 사용되는 유사한 절차에 따라 4-클로로-8-트리플루오로메틸벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘 (중간체 AC) 및 tert-부틸 (R)-N-메틸-N-피롤리딘-3-일 카르바메이트로부터 출발하여 제조하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 1.5 (s, 9H), 2.2 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 2.9 (s, 3H), 3.8 (br, 2H), 4.2 (br, 2H), 4.95 (br, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 8.5 (br, 1H), 8.65 (s, 1H).
생성물: N-[(R)-1-(8-트리플루오로메틸벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)-피롤리딘-3-일] N-메틸 아민
Figure 112008020384111-PCT00052
상기 화합물을 실시예 1 의 제조에 사용되는 유사한 절차에 따라 tert-부틸 N-[(R)-1-(8-트리플루오로메틸벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일]-N-메틸 카르바메이트 (중간체 AD) 로부터 출발하여 제조하였다.
1H NMR (CDCl3 + MeOD): δ 2.2 (m, 1H), 2.4 (m, 1H), 2.7 (s, 3H), 3.7 (m, 1H), 4.05 (br, 2H), 4.2 (br, 2H), 7.7 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.6 (s, 1H).
LCMS (방법 A): 체류 시간 5.68분 (M+H+) 337.
실시예 16: N-[(S)-1-(8-트리플루오로메틸벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4- 일)피롤리딘-3-일] N-메틸 아민의 제조
중간체 AE: tert-부틸 N-[(S)-1-(8-트리플루오로메틸벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일]-N-메틸 카르바메이트
Figure 112008020384111-PCT00053
상기 화합물을 중간체 D 의 제조에 사용되는 유사한 절차에 따라 4-클로로-8-트리플루오로메틸벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘 (중간체 AC) 및 tert-부틸 (S)-N-메틸-N-피롤리딘-3-일 카르바메이트로부터 출발하여 제조하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 1.5 (s, 9H), 2.2 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.9 (s, 3H), 3.8 (br, 2H), 4.2 (br, 2H), 5.0 (br, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.85 (dd, 1H), 8.5 (d, 1H), 8.6 (s, 1H).
생성물: N-[(S)-1-(8-트리플루오로메틸벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일) 피롤리딘-3-일] N-메틸 아민
Figure 112008020384111-PCT00054
상기 화합물을 실시예 1 의 제조에 사용되는 유사한 절차에 따라 tert-부틸 N-[(S)-1-(8-트리플루오로메틸벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일]-N-메틸 카르바메이트 (중간체 AE) 로부터 출발하여 제조하였다.
1H NMR (CDCl3 + MeOD): δ 2.2 (m, 1H), 2.4 (m, 1H), 2.7 (s, 3H), 3.7 (m, 1H), 4.05 (br, 2H), 4.2 (br, 2H), 7.7 (d, 1H), 7.9 (d, 1H), 8.5 (s, 1H), 8.6 (s, 1H).
LCMS (방법 A): 체류 시간 5.72분 (M+H+) 337.
실시예 17: N-[(R)-1-(8-메틸벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일] N-메틸 아민의 제조
중간체 AF: tert-부틸 N-[(R)-1-(8-메틸벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4- 일)피롤리딘-3-일]-N-메틸 카르바메이트
Figure 112008020384111-PCT00055
상기 화합물을 중간체 D 의 제조에 사용되는 유사한 절차에 따라 4-클로로-8-메틸벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘 (중간체 X) 및 tert-부틸(R)-N-메틸-N-피롤리딘-3-일 카르바메이트로부터 출발하여 제조하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 1.5 (s, 9H), 2.2 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.9 (s, 3H), 3.85 (br, 2H), 4.2 (br, 2H), 5.0 (br, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.95 (br s, 1H), 8.6 (s, 1H).
생성물: N-[(R)-1-(8-메틸벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일] N-메틸 아민
Figure 112008020384111-PCT00056
상기 화합물을 실시예 1 의 제조에 사용되는 유사한 절차에 따라 tert-부틸 N-[(R)-1-(8-메틸벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일]-N-메틸 카르바메이트 (중간체 AF) 로부터 출발하여 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6 8O℃): δ 1.9 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.4 (s, 3H), 2.5 (s, 3H), 3.4 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.45 (s, 1H).
LCMS (방법 A): 체류 시간 4.58분 (M+H+) 283.
실시예 18: N-[(S)-1-(8-메틸벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일] N-메틸 아민의 제조
중간체 AG: tert-부틸 N-[(S)-1-(8-메틸벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일]-N-메틸카르바메이트
Figure 112008020384111-PCT00057
상기 화합물을 중간체 D 의 제조에 사용되는 유사한 절차에 따라 4-클로로-8-메틸벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘 (중간체 X) 및 tert-부틸 (S)-N-메틸-N-피롤리딘-3-일 카르바메이트로부터 출발하여 제조하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 1.5 (s, 9H), 2.2 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.9 (s, 3H), 3.85 (br, 2H), 4.2 (br, 2H), 4.95 (br, 1H), 7.4 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.55 (s, 1H).
생성물: N-[(S)-1-(8-메틸벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3- 일] N-메틸 아민
Figure 112008020384111-PCT00058
상기 화합물을 실시예 1 의 제조에 사용되는 유사한 절차에 따라 tert-부틸 N-[(S)-1-(8-메틸벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일]-N-메틸 카르바메이트 (중간체 AG) 로부터 출발하여 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6 8O℃): δ 1.9 (m, 1H), 2.1 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.5 (s, 3H), 3.3 (m, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.9 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.45 (s, 1H).
LCMS (방법 A): 체류 시간 4.65분 (M+H+) 283.
실시예 19: N-[(R)-1-(8-클로로-2-트리플루오로메틸벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일] N-메틸 아민의 제조
중간체 AH: 3-아미노-5-클로로벤조푸란-2-카르복스아미드
Figure 112008020384111-PCT00059
진한 황산 (2 mL) 중 3-아미노-5-클로로벤조푸란-2-카르보니트릴 (중간체 B, 0.192 g) 의 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 얼음과 물의 혼합물에 붓고 10분 동안 교반하였다. 생성 고체를 여과로 수합하고, 톨루엔 중에 현탁하고, 증발시키고 건조시켜 3-아미노-5-클로로벤조푸란-2-카르복스아미드 (0.15 g) 를 오렌지색 분말로서 수득하였다.
LCMS (방법 B): 체류 시간 2.48 분, (M+H+) 211.
중간체 AI: 8-클로로-2-트리플루오로메틸-3H-벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-온
Figure 112008020384111-PCT00060
3-아미노-5-클로로벤조푸란-2-카르복스아미드 (중간체 AD, 0.051 g) 와 에틸 트리플루오로아세테이트 (0.235 mL) 의 혼합물을 에탄올 (1 M, 2 mL) 중 나트륨 에톡사이드의 용액에 가하고, 혼합물을 10분 동안 140℃ 로 마이크로파로 조사하였다. 생성 혼합물을 증발시켜 건조시키고, 잔류물을 물에 용해시키고 진한 염산으로 처리하였다. 혼합물을 증발시고 건조시켜 조 8-클로로-2-트리플루오로메틸-3H-벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-온을 추가 정제 없이 직접 사용되는, 갈색 고체로서 수득하였다.
중간체 AJ: 4,8-디클로로-2-트리플루오로메틸벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘
Figure 112008020384111-PCT00061
상기 화합물을 중간체 H 의 제조에 사용되는 유사한 절차에 따라 8-클로로-2-트리플루오로메틸-3H-벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-온 (중간체 AI) 로부터 출발하여 제조하였다. 추가 정제 없이 사용되었다.
중간체 AK: tert-부틸 N-[(R)-1-(8-클로로-2-트리플루오로메틸벤조[4,5]-푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일]-N-메틸카르바메이트
Figure 112008020384111-PCT00062
상기 화합물을 중간체 D 의 제조에 사용되는 유사한 절차에 따라 4,8-디클로로-2-트리플루오로메틸벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘 (중간체 AJ) 및 tert-부틸 (R)-N-메틸-N-피롤리딘-3-일 카르바메이트로부터 출발하여 제조하였다. 추가 정제 없이 사용되었다.
생성물: N-[(R)-1-(8-클로로-2-트리플루오로메틸벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4- 일)피롤리딘-3-일] N-메틸 아민
Figure 112008020384111-PCT00063
상기 화합물을 실시예 1 의 제조에 사용되는 유사한 절차에 따라 tert-부틸 N-[(R)-1-(8-클로로-2-트리플루오로메틸벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일]-N-메틸 카르바메이트 (중간체 AK) 로부터 출발하여 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6 8O℃): δ 1.95 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.4 (s, 3H), 3.4 (m, 1H), 3.75 (br, 1H), 4.0 (br, 3H), 7.7 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.1 (s, 1H).
LCMS (방법 A): 체류 시간 7.23분 (M+H+) 371.
실시예 20: N-[(S)-1-(8-클로로-2-트리플루오로메틸벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일] N-메틸 아민의 제조
중간체 AL: tert-부틸 N-[(S)-1-(8-클로로-2-트리플루오로메틸벤조[4,5]-푸로[3,2- d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일]-N-메틸카르바메이트
Figure 112008020384111-PCT00064
상기 화합물을 중간체 D 의 제조에 사용되는 유사한 절차에 따라 4,8-디클로로-2-트리플루오로메틸벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘 (중간체 AJ) 및 tert-부틸 (S)-N-메틸-N-피롤리딘-3-일 카르바메이트로부터 출발하여 제조하였다.
LCMS (방법 B): 체류 시간 4.79분 (M+H+) 471.
생성물: N-[(S)-1-(8-클로로-2-트리플루오로메틸벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일] N-메틸 아민
Figure 112008020384111-PCT00065
상기 화합물을 실시예 1 의 제조에 사용되는 유사한 절차에 따라 tert-부틸 N-[(S)-1-(8-클로로-2-트리플루오로메틸벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일]-N-메틸 카르바메이트 (중간체 AL) 로부터 출발하여 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6 8O℃): δ 1.95 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 3.4 (m, 1H), 3.75 (br, 1H), 4.0 (br, 3H), 7.7 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.15 (s, 1H).
LCMS (방법 A): 체류 시간 7.18분 (M+H+) 371.
실시예 21: N-[1-(8-클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)아제티딘-3-일] N-에틸 아민의 제조
중간체 AM: tert-부틸 N-[1-(8-클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)아제티딘-3-일] N-에틸 카르바메이트
Figure 112008020384111-PCT00066
상기 화합물을 중간체 O 의 제조에 사용되는 유사한 절차에 따라 tert-부틸 N-[1-(8-클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)아제티딘-3-일] 카르바메이트 (중간체 N) 및 아이오도에탄으로부터 출발하여 제조하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 1.2 (t, 3H), 1.45 (s, 9H), 3.4 (q, 2H), 4.55 (m, 2H), 4.7 (m, 2H), 4.9 (br, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.6 (s, 1H).
생성물: N-[1-(8-클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)아제티딘-3-일] N-에틸 아민
Figure 112008020384111-PCT00067
상기 화합물을 실시예 1 의 제조에 사용되는 유사한 절차에 따라 tert-부틸 N-[1-(8-클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)아제티딘-3-일] N-에틸 카르바메이트 (중간체 AM) 로부터 출발하여 제조하였다.
1H NMR (MeOD): δ 1.2 (t, 3H), 2.7 (q, 2H), 3.95 (m, 1H), 4.25 (br, 2H), 4.7 (br, 2H), 7.65 (dd, 1H), 7.7 (d, 1H), 8.1 (d, 1H), 8.45 (s, 1H).
LCMS (방법 A): 체류 시간 5.41분 (M+H+) 303.
실시예 22: [(R,S)-1-(8-클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)-3-메틸피롤리딘-3-일]-N-메틸 아민의 제조
중간체 AN: tert-부틸 N-[(R,S)-1-(8-클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)-3-메틸피롤리딘-3-일] 카르바메이트
Figure 112008020384111-PCT00068
상기 화합물을 중간체 D 의 제조에 사용되는 유사한 절차에 따라 4,8-디클로 로벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘 (중간체 H) 및 tert-부틸 (R,S)-N-(3-메틸피롤리딘-3-일) 카르바메이트로부터 출발하여 제조하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 1.45 (s, 9H), 1.6 (s, 3H), 2.0 (m, 1H), 2.5 (br, 1H), 3.7-4.4 (br, 3H), 4.7 (br, 1H)7.55 (s, 2H), 8.1 (br s, 1H), 8.6 (s, 1H).
중간체 AO: tert-부틸 N-[(R,S)-1-(8-클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)-3-메틸피롤리딘-3-일]-N-메틸 카르바메이트
Figure 112008020384111-PCT00069
상기 화합물을 중간체 K 의 제조에 사용되는 유사한 절차에 따라 tert-부틸 N-[(R,S)-1-(8-클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)-3-메틸피롤리딘-3-일] 카르바메이트(중간체 AN) 로부터 출발하여 제조하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 1.4 (s, 3H), 1.55 (s, 9H), 2.2 (br, 1H), 2.3 (br, 1H), 2.95 (s, 3H), 3.7 (br, 1H), 4.05 (br, 2H), 4.7 (br, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.55 (s, 1H).
생성물: [(R,S)-1-(8-클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)-3-메틸피롤리딘-3-일]-N-메틸 아민
Figure 112008020384111-PCT00070
상기 화합물을 실시예 1 의 제조에 사용되는 유사한 절차에 따라 tert-부틸 N-[(R,S)-1-(8-클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)-3-메틸피롤리딘-3-일]-N-메틸 카르바메이트 (중간체 AO) 로부터 출발하여 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.25 (s, 3H), 1.85 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 2.3 (s, 3H), 3.6 (d, 1H), 3.9 (d, 1H), 3.95 (m, 2H), 7.7 (dd, 1H), 7.8 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 8.45 (s, 1H).
LCMS (방법 A): 체류 시간 5.44분 (M+H+) 317.
실시예 23: N-[1-(8-클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)아제티딘-3-일] N-시클로프로필 아민의 제조
중간체 AP: N-(l-벤즈히드릴아제티딘-3-일) N-시클로프로필 아민
Figure 112008020384111-PCT00071
메탄올 (4 mL) 중 1-벤즈히드릴-3-메탄술포닐옥시아제티딘 (0.5 g) 과 시클로프로필아민 (0.273 g) 의 혼합물을 교반하고, 밤새 60℃ 로 가열하였다. 용액을 증발시켜 건조시키고, 잔류물을 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하고, 에틸 아세테이트와 시클로헥산의 혼합물 (1:19 에서 1:1 로 점진적으로 증가함) 로 용출하여 N-(1-벤즈히드릴아제티딘-3-일) N-시클로프로필 아민 (0.23 g) 을 무색 검(gum)으로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 0.3 (m, 2H), 0.4 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 3.5 (m, 2H), 3.6 (m, 1H), 4.3 (s, 1H), 7.1-7.4 (m, 10H).
중간체 AQ: tert-부틸 N-(l-벤즈히드릴아제티딘-3-일) N-시클로프로필 카르바메이트
Figure 112008020384111-PCT00072
디클로로메탄 (1O mL) 중 N-(l-벤즈히드릴아제티딘-3-일) N-시클로프로필 아민 (중간체 AP, 0.23 g), 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.2 g) 및 트리에틸아민 (0.23 mL) 의 혼합물을 5시간 동안 교반한 다음, 밤새 남겨두었다. 생성 용액을 증발시켜 건조시키고, 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트와 시클로헥산의 혼합물 (1:19 에서 1:1 로 점진적으로 증가함) 로 용출함으로써 잔류 물을 정제하여 tert-부틸 N-(l-벤즈히드릴아제티딘-3-일) N-시클로프로필 카르바메이트 (0.23 g) 를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 0.5 (m, 2H), 0.7 (m, 2H), 1.4 (s, 9H), 2.45 (m, 1H), 3.0 (t, 2H), 3.55 (t, 2H), 4.1 (m, 1H), 4.35 (s, 1H), 7.1-7.4 (m, 10H).
중간체 AR: tert-부틸 N-(아제티딘-3-일) N-시클로프로필 카르바메이트
Figure 112008020384111-PCT00073
에틸 아세테이트 중 tert-부틸 N-(1-벤즈히드릴아제티딘-3-일) N-시클로프로필 카르바메이트 (중간체 AQ, 0.23 g), 탄소 상의 팔라듐 히드록사이드 (0.01 g) 및 암모늄 포르메이트 (0.4 g) 의 혼합물을 교반하고, 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 메탄올로 희석하고, 하이플로(hyflo)를 통해 여과시켰다. 여액을 증발시켜 건조시키고, 잔류물을 메탄올에 용해시키고, Isolute® SCX-2 컬럼 위에 적재하고, 아세토니트릴 및 메탄올로 용출하여 원치않는 부산물을 제거한 다음, 메탄올 중 암모니아 용액 (2 M) 으로 용출하여 tert-부틸 N-(아제티딘-3-일) N-시클로프로필 카르바메이트 (0.103 g) 를 추가 정제 없이 사용되는 백색에 가까운 고체로서 수득하였다.
중간체 AS: tert-부틸 N-[1-(8-클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)-아제티딘-3-일] N-시클로프로필 카르바메이트
Figure 112008020384111-PCT00074
상기 화합물을 중간체 D 의 제조에 사용되는 유사한 절차에 따라 4,8-디클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘 (중간체 H) 및 tert-부틸 N-(아제티딘-3-일) N-시클로프로필 카르바메이트 (중간체 AR) 로부터 출발하여 제조하였다.
1H NMR (CDCl3): δ 1.7 (m, 2H), 0.85 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 2.6 (m, 1H), 4.7 (m, 5H), 7.5 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 8.15 (br s, 1H), 8.6 (s, 1H).
생성물: N-[1-(8-클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)아제티딘-3-일] N-시클로프로필 아민
Figure 112008020384111-PCT00075
상기 화합물을 실시예 1 의 제조에 사용되는 유사한 절차에 따라 tert-부틸 N-[1-(8-클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)-아제티딘-3-일] N-시클로프로필 카르바메이트 (중간체 AS) 로부터 출발하여 제조하였다.
1H NMR (DMSO-d6): δ 0.25 (m, 2H), 0.4 (m, 2H), 2.1 (m, 1H), 3.95 (br, 1H), 4.15 (br, 2H), 4.55 (br, 2H), 7.7 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 8.1 (d, 1H), 8.5 (s, 1H).
LCMS (방법 A): 체류 시간 5.48분 (M+H+) 315.
실시예 24: [(3RS,4RS)-1-(8-클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)-4-플루오로피롤리딘-3-일] N-메틸 아민의 제조
중간체 AT: 벤질 6-옥사-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트
Figure 112008020384111-PCT00076
디클로로메탄 (50 mL) 중 벤질 2,5-디히드로피롤-1-카르복실레이트 (4.9 g) 의 용액을 얼음조에서 냉각시키고, 디클로로메탄 (12O mL) 중 3-클로로퍼벤조산 (70%, 15.2 g) 의 용액을 가하였다. 생성 혼합물을 3일 동안 실온에서 교반하였다. 생성 혼합물을 나트륨 메타비설파이트 수용액으로 조심스럽게 처리하고, 유기층을 분리하고, 포화 중탄산나트륨 수용액와 물로 세척한 다음, 건조시키고 (MgSO4) 여과시켰다. 여액을 증발시켜 건조시키고, 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트와 시클로헥산의 혼합물 (1:9 에서 1:1 로 점진적으로 증가함) 로 용출함으로써 잔류물을 정제하여 벤질 6-옥사-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (4.51 g) 를 무색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 3.4 (dd, 2H), 3.7 (m, 2H), 3.9 (dd, 2H), 5.1 (d, 1H), 5.15 (d, 1H), 7.35 (m, 5H).
중간체 AU: 벤질 (3RS,4RS)-3-아지도-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure 112008020384111-PCT00077
아세톤 (3 mL) 및 물 (2 mL) 중 벤질 6-옥사-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-카르복실레이트 (중간체 AT, 0.21 g) 와 나트륨 아지드 (0.126 g) 의 혼합물을 15분 동안 120℃ 로 마이크로파로 조사하였다. 생성 용액을 수성 나트륨 클로라이드에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고, 여액을 증발시키고 건조시켜 벤질 (3RS,4RS)-3-아지도-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.25 g) 를 맑은 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 3.4-3.6 (m, 2H), 3.65-3.85 (m, 2H), 4.0 (m, 1H), 4.3 (m, 1H), 5.2 (s, 2H), 7.4 (m, 5H).
중간체 AV: 벤질 (3RS,4RS)-3-아지도-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure 112008020384111-PCT00078
비스-(2-메톡시에틸)아미노 설퍼(sulphur) 트리플루오라이드 (THF 중 50% 용액, 1.8mL) 를 천천히 가하며 교반하고, 디클로로메탄 중 벤질 (3RS,4RS)-3-아지도-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (중간체 AU, 0.524g) 의 용액을 -60℃ 이하로 냉각시켰다. 혼합물을 30분 동안 -78℃에서, 그 다음 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척한 다음, 건조시키고 (MgSO4) 여과시켰다. 여액을 증발시켜 건조시키고, 실리카 상의 크로마토그래에 의해 에틸 아세테이트와 시클로헥산의 혼합물 (1:99 에서 1:9 로 점진적으로 증가함) 로 용출함으로써 잔류물을 정제하여 벤질 (3RS,4RS)-3-아지도-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.18 g) 를 맑은 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 3.6-3.9 (m, 4H), 4.2 (dd, 1H), 5.0 (d, 1H), 5.2 (s, 2H), 7.35 (m, 5H).
중간체 AW: 벤질 (3RS,4RS)-3-아미노-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure 112008020384111-PCT00079
에탄올 (5O mL) 중 벤질 (3RS,4RS)-3-아지도-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (중간체 AV, 0.7 g) 의 용액을 라니 니켈(Raney Nickel) (~1 g) 로 처리하고, 기체 방출이 중단될 때까지 혼합물을 교반하였다. 혼합물을 하이플로를 통해 여과시키고, 여액을 증발시키고 건조시켜 벤질 (3RS,4RS)-3-아미노-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.355 g) 를 맑은 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 3.3-3.5 (m, 1H), 3.6-3.9 (m, 4H), 4.85 (d, 1H), 5.2 (s, 2H), 7.35 (m, 5H).
중간체 AX: 벤질 (3RS,4RS)-3-(tert-부틸옥시카르보닐아미노)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure 112008020384111-PCT00080
디클로로메탄 (15 mL) 중 벤질 (3RS,4RS)-3-아미노-4-플루오로피롤리딘-1-카 르복실레이트 (중간체 AW, 0.42 g), 트리에틸아민 (0.495 mL) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (0.41 g) 의 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 물로 세척한 다음, 건조시키고 (MgSO4) 여과시켰다. 여액을 증발시키고, 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 에틸 아세테이트와 펜탄의 혼합물 (1:4 에서 1:1 로 점진적으로 증가함) 로 용출함으로써 잔류물을 정제하여 벤질 (3RS,4RS)-3-(tert-부틸옥시카르보닐아미노)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.42 g) 를 맑은 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 1.45 (s, 9H), 3.4-3.55 (m, 1H), 3.6-3.8 (m, 3H), 4.2 (br s, 1H), 4.6 (br, 1H), 5.05 (d, 1H), 5.15 (s, 2H), 7.35 (m, 5H).
중간체 AY: 벤질 (3RS,4RS)-3-(N-tert-부틸옥시카르보닐-N-메틸아미노)-4- 플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure 112008020384111-PCT00081
THF (1OmL) 중 벤질 (3RS,4RS)-3-(tert-부틸옥시카르보닐아미노)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (중간체 AX, 0.42 g) 와 수소화나트륨 (60% 오일 분산액, O.1 g) 의 혼합물을 10분 동안 질소 대기 하에 밀봉된 튜브에서 초음파처리하 였다. 아이오도메탄 (1.5 mL) 을 가하고, 혼합물을 추가로 1시간 동안 초음파처리한 다음, 염화암모늄 수용액으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4) 여과시키고, 여액을 증발시키고 건조시켜 벤질 (3RS,4RS)-3-(N-tert-부틸옥시카르보닐-N-메틸아미노)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.41 g) 를 검(gum)으로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 1.45 (s, 9H), 2.8 (s, 3H), 3.45-3.6 (m, 1H), 3.6-3.9 (m, 3H), 4.55 (m, 1H), 5.1 (d, 1H), 5.15 (s, 2H), 7.35 (m, 5H).
중간체 AZ: tert-부틸 N-[(3RS,4RS)-4-플루오로피롤리딘-3-일] N-메틸 카르바메이트
Figure 112008020384111-PCT00082
에탄올 중 벤질 (3RS,4RS)-3-(N-tert-부틸옥시카르보닐-N-메틸아미노)-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (중간체 AY, 0.41 g) 과 탄소 상의 팔라듐 (10%, 0.025 g) 의 혼합물을 16시간 동안 대기압 하에 수소화시켰다. 혼합물을 하이플로를 통해 여과시키고, 여액을 증발시키고 건조시켜 tert-부틸 N-[(3RS,4RS)-4-플루오로피롤리딘-3-일] N-메틸 카르바메이트 (0.22 g) 를 오렌지색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 1.5 (s, 9H), 2.85 (m, 1H), 2.9 (s, 3H), 3.15-3.3 (m, 2H), 3.4 (m, 1H), 4.2 (m, 1H), 5.25 (d, 1H).
중간체 AAA: tert-부틸 [(3RS,4RS)-1-(8-클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)-4-플루오로피롤리딘-3-일] N-메틸 카르바메이트
Figure 112008020384111-PCT00083
상기 화합물을 중간체 D 의 제조에 사용되는 유사한 절차에 따라 4,8-디클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘 (중간체 H) 및 tert-부틸 N-[(3RS,4RS)-4-플루오로피롤리딘-3-일] N-메틸 카르바메이트 (중간체 AZ) 로부터 출발하여 제조하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 1.5 (s, 9H), 2.85 (s, 3H), 4.15 (m, 1H), 4.3 (m, 3H), 4.75 (m, 1H), 5.3 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.6 (dd, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.6 (s, 1H).
생성물: [(3RS,4RS)-1-(8-클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)-4-플루오로-피롤리딘-3-일] N-메틸 아민
Figure 112008020384111-PCT00084
상기 화합물을 실시에 1 의 제조에 사용되는 것과 유사한 절차에 따라 tert-부틸 [(3RS,4RS)-1-(8-클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)-4-플루오로피롤리딘-3-일] N-메틸 카르바메이트 (중간체 AAA) 로부터 출발하여 제조하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 2.55 (s, 3H), 3.55 (dd, 1H), 4.0-4.4 (m, 4H), 5.15 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 8.1 (s, 1H), 8.6 (s, 1H).
LCMS (방법 A) 체류 시간 5.71mins (M+H+) 321.
실시예 25: 방사능리간드 결합 검정
실시예 1 내지 9 의 표제 화합물을 상기 기재된 바와 같은 히스타민 H4 수용체 전달감염된 CHO K1 막을 사용하여 방사능리간드 결합 검정으로 시험하였다.
본 발명의 화합물은 전형적으로 이러한 검정에서 10 μM 이하의 Ki 수치를 나타냈다.

Claims (18)

  1. 일반 화학식 (I) 을 갖는 화합물 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 에스테르, 전구약물 또는 대사산물:
    Figure 112008020384111-PCT00085
    [식 중, A 는 하나 이상의 질소 고리 원자를 갖는 헤테로시클릴을 나타내고, 상기 질소는 화학식 (I) 중 피리미딘 고리에 부착되고, A 는 -NR2R3 로 치환되고 임의로 하나 이상의 다른 치환기 R 로 치환되고;
    R 은 C1 -4 알킬; F; Cl; Br; 및 C3 -6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R1 은 H, C1 -4 알킬, 또는 C3 -6 시클로알킬을 나타내고, 각각의 C1 -4 알킬, C3 -6 시클로알킬은 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;
    R2 및 R3 은 H; C1 -4 알킬; 및 C3 -6 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적 으로 선택되고; 각각의 C1 -4 알킬, C3 -6 시클로알킬은 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고;
    임의로 R2, R3 은 이들이 부착된 질소와 함께 공동으로 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
    R4 및 R5 는 H; F; Cl; Br; CN; C1 -4 알킬; OH; OC1 -4 알킬; C(O)OH; C(O)OC1-4 알킬; C(O)NH2; C(O)NHC1-4 알킬; 및 C(O)N(C1-4 알킬)2 로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 각각의 C1 -4 알킬은 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환됨].
  2. 제 1 항에 있어서, A 는 바람직하게 아제티딘, 피롤리딘, 옥사졸리딘, 티아졸리딘, 피페리딘, 피페라진, 및 모르폴린으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 완전 포화된 헤테로시클릭 고리, 바람직하게는 아제티딘 또는 피롤리딘을 나타내는 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기 조건을 하나 이상 만족시키는 화합물:
    R1 은 H, C1 -4 알킬, 또는 하나 이상의 할로겐으로 치화된 C1 -4 알킬임;
    R2, R3 은 H, CH3, CH2CH3, 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨;
    R4, R5 는 H; Cl; OH; CH3; OCH3; CF3; OCF3; C(O)OH; C(O)NH2; 및 CN 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택됨;
    R 은 존재하지 않거나 오직 하나의 R 이 CH3 또는 F 로 존재함.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R1 은 H, CH3 또는 CF3 인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R4, R5 의 하나 이상은 H 가 아닌 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R4, R5 의 하나는 H 이고, 다른 것은 Cl, CH3 또는 CF3 인 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 일반 화학식 (I*) 을 갖는 화합물:
    Figure 112008020384111-PCT00086
    [식 중, n 은 1 또는 2 이고; m 은 0, 1 또는 2 이고; R1 내지 R5 는 청구항 1 에 정의된 바와 같고, A 는 하나 이상의 R 로 임의로 치환됨].
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 일반 화학식 (Ia) 을 갖는 화합물:
    Figure 112008020384111-PCT00087
    [식 중, n 은 1 또는 2 이고; m 은 0, 1 또는 2 이고, R1 내지 R4 는 청구항 1 에 정의된 바와 같음].
  9. 제 7 항 또는 제 8 항에 있어서, n 이 1 이고 m 이 O 이거나, 또는 n 이 1 이고 m 이 1 인 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부 터 선택되는 화합물:
    N-[(R,S)-1-(8-클로로-2-메틸벤조[4,5]푸로[3,2-d]-피리미딘-4-일)-피롤리딘-3-일]-N-메틸 아민;
    N-[(R,S)-1-(8-클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]-피리미딘-4-일)-피롤리딘-3-일]-N-메틸 아민;
    [(R,S)-1-(8-클로로-2-메틸벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일] 디메틸 아민;
    N-[(R)-1-(8-클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일] N-메틸 아민;
    N-[(S)-1-(8-클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일] N-메틸 아민;
    N-[1-(8-클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)아제티딘-3-일] 아민;
    N-[1-(8-클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)아제티딘-3-일] N-메틸 아민;
    N-[1-(8-클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)아제티딘-3-일] N,N-디메틸 아민;
    N-[1-(8-클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)아제티딘-3-일] N,N-디메틸 아민;
    [(R,S)-1-(8-클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일] 아민;
    [(R,S)-1-(8-클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일] 디메틸 아민;
    [(R,S)-1-(8-메틸벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일]-N-메틸 아민;
    [(R)-1-(8-클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일] 아민;
    [(S)-1-(8-클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일];
    N-[(R)-1-(8-트리플루오로메틸벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일] N-메틸 아민;
    N-[(S)-1-(8-트리플루오로메틸벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일] N- 메틸 아민;
    N-[(R)-1-(8-메틸벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일] N-메틸 아민;
    N-[(S)-1-(8-메틸벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)피롤리딘-3-일] N-메틸 아민;
    N-[(R)-1-(8-클로로-2-트리플루오로메틸벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4- 일)피롤리딘-3-일] N-메틸 아민;
    N-[(S)-1-(8-클로로-2-트리플루오로메틸벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4- 일)피롤리딘-3-일] N-메틸 아민;
    N-[1-(8-클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)아제티딘-3-일] N-에틸 아민;
    [(R,S)-1-(8-클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)-3-메틸피롤리딘-3-일]- N-메틸 아민;
    N-[1-(8-클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)아제티딘-3-일] N-시클로프로필 아민; 및
    [(3RS,4RS)-1-(8-클로로벤조[4,5]푸로[3,2-d]피리미딘-4-일)-4-플루오로피롤리딘-3-일] N-메틸 아민.
  11. 불활성 담체를 갖는 혼합물 중에 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  12. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용되기 위한 화합물.
  13. 히스타민 H4 수용체의 조정, 특히 히스타민 H4 수용체에 의해 매개되는 염증성 반응과 연관된 하나 이상의 질병 또는 장애의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  14. 염증성 질병의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  15. 천식, 건선, 류마티스 관절염, 크론병, 염증성 창자병, 궤양성 대장염, 알레르기성 비염 및 다른 알레르기성 질병, 아토피성 피부염 및 다른 피부 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 질병 또는 장애의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  16. 히스타민 H4 수용체의 조정과 연관된 하나 이상의 상태의 치료가 필요한 포유류 환자에서의 치료, 제어, 지연 또는 예방 방법으로서, 상기 방법은 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 약학적으로 효과적인 양으로 상기 환자에 투여하는 것을 포함하는 방법.
  17. 하기 단계를 포함하는, 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    ·화학식 (VIII) 의 적절하게 치환된 히드록실-벤조니트릴과 브로모아세트산 에스테르 또는 브로모아세토니트릴을 조건 하에 반응시켜 화학식 (VII) 의 벤조푸란을 형성하는 단계:
    Figure 112008020384111-PCT00088
    [식 중, R7 = C(=O)NH2, CN, 또는 C(=O)O-알킬임];
    ·화학식 (VII) 의 화합물과, 적절한 축합제(condensing agent)를 반응시켜 화학식 (VI) 의 화합물을 형성하는 단계:
    Figure 112008020384111-PCT00089
    ;
    ·화학식 (VI) 의 화합물을 적절한 할로겐화제, 예를 들어 포스포러스 옥시클로라이드 또는 포스포러스 옥시브로마이드로 처리하여 화학식 (V) 의 활성화된 할라이드를 형성하는 단계:
    Figure 112008020384111-PCT00090
    [식 중, R6 은 Cl 또는 Br 임];
    ·화학식 (IV) 의 시클릭 아민과 화학식 (V) 의 화합물을 조건 하에 반응시 켜 일반 화학식 (I) 의 화합물을 형성하는 단계:
    Figure 112008020384111-PCT00091
    .
  18. 하기 단계를 포함하는 약제의 제조 방법:
    a) 제 17 항에 따라 화합물을 제조하는 단계; 및
    b) 상기 화합물을 함유하는 약제를 제형화하는 단계.
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