CN101312979A - 用于治疗炎性病症的嘧啶化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于调节组胺H4受体并治疗或预防由组胺H4受体介导的病症的新的嘧啶化合物。本发明还涉及这些化合物的制备方法。

Description

用于治疗炎性病症的嘧啶化合物
本发明涉及用于调节组胺H4受体并治疗或预防由组胺H4受体介导的病症的新的稠合杂环化合物。本发明还涉及这些化合物的制备。
组胺是一种在调节体内不同生理过程中的重要的生物所产生的胺。组胺由特定细胞类型(如肥大细胞、嗜碱粒细胞和神经元)中的L-组氨酸通过组氨酸脱羧来合成。组胺与G-蛋白偶合受体家族(GPCRs)的细胞膜受体结合。首先鉴定了三种不同的组胺受体：H1、H2和H3(见S.J.Hill et al，International Union of Pharmacology.XIII.PharmacolRev 199749：253-278的综述)。H1受体触发平滑肌收缩，并在变态反应中发挥重要作用。H2受体调节胃中的胃酸分泌，而H3受体通过神经元控制组胺和神经递质释放。近来已鉴定出一种新的组胺受体(H4)，其与H3受体具有最高的类似性(35％全部氨基酸相似性，而58％在跨膜区域中具有相似性)(Oda T等，J Biol Chem.2000 Nov 24；275(47)：36781-6，Zhu Y等，Mol Pharmacol.2001 Mar；59(3)：434-41，Morse KL等，J Pharmacol Exp Ther.2001 Mar；296(3)：1058-66，Nguyen T等，MolPharmacol.2001 Mar；59(3)：427-33.，Liu C等，Mol Pharmacol.2001Mar；59(3)：420-6，Nakamura T等，Biochem Biophys Res Commun.2000Dec 20；279(2)：615-20)。
H4受体主要表达在造血谱系的细胞中，尤其是肥大细胞、嗜酸粒细胞和嗜碱粒细胞(Oda T等，J Biol Chem.2000 Nov 24；275(47)：36781-6，Zhu Y等，Mol Pharmacol.2001 Mar；59(3)：434-41，Morse KL等，J Pharmacol Exp Ther.2001 Mar；296(3)：1058-66，Liu C等，MolPharmacol.2001 Mar；59(3)：420-6)。H4受体还表达在较低级物种(小鼠、大鼠、豚鼠)中，其组织分布类似于人体。但是，小鼠、大鼠和豚鼠中的H4受体序列与人H4序列明显不同(分别具有69％、68％、65％相似性)，并且在与组胺和H3/H4配体的结合亲和力中存在差异以及在信号传导反应中存在差别(Liu C et al，J Pharmacol Exp Ther.2001Oct；299(1)：121-30)。
H4受体已表明能介导肥大细胞中趋化性和钙动员(Hofstra CL等，J Pharmacol Exp Ther.2003 Jun；305(3)：1212-21)以及带有细胞形状变化的嗜酸性细胞趋药性和上调节粘性分子(Ling P等，Br J Pharmacol.2004 May；142(1)：161-71.Erratum in：Br J Pharmacol.2004 Jul；142(6)：1052，Buckland KF等，Br J Pharmacol.2003 Nov；140(6)：1117-27，O′Reilly M等，J Recept Signal Transduct Res.2002 Feb-Nov；22(1-4)：431-48)。H4还涉及组胺诱发的人CD8+T细胞中白介素-16的释放(Gantner F等，J Pharmacol Exp Ther.2002 Oct；303(1)：300-7)，还涉及白三烯B4产生和肥大细胞依赖性中性白细胞募集反应(Takeshita K等，J Pharmacol Exp Ther.2003 Dec；307(3)：1072-8)。所有这些资料表明组胺H4受体可在炎症反应中发挥作用。
最近报道一种作为有效的和选择性的组胺H4受体拮抗剂的吲哚酰胺，JNJ7777120，(Ki 4.5nM。pA28.1。抗人、小鼠和大鼠受体等效。对H1、H2或H3受体的选择性＞1000-倍，对50种其它的靶标没有交叉的结合)(Thurmond RL等，J Pharmacol Exp Ther.2004 Apr；309(1)：404-13)。JNJ7777120体外阻断小鼠肥大细胞内组胺诱发的趋化性和钙内流，并在小鼠体内阻断组胺诱发的气管肥大细胞从结缔组织向上皮细胞的迁移。JNJ7777120在小鼠酵母多糖诱发的腹膜炎模型中降低浸润，表明组胺H4受体在体内炎症过程中的作用。
因此，现认为组胺H4受体的调节剂在多种炎性疾病中具有用途。
有关炎症的背景材料可在下列综述中发现：Tracey KJ.，Nature.2002 Dec 19-26；420(6917)：853-9，Nathan C，Nature.2002 Dec 19-26；420(6917)：846-52。
此处的炎症指可由免疫和非免疫刺激引起的组胺释放的结果而产生的响应。炎症可归咎于任何一种或多种包括但不限于下列的病症：过敏症、过敏性鼻炎和哮喘。以疾病的发展方式来看，炎性病症包括但不限于急性炎症、过敏性炎症和慢性炎症。
目前本领域对新的有效的组胺H4受体调节剂存在一种需求。
因此，本发明的目的是提供一种新的类型的组胺H4受体调节剂，其可有效地优选用于治疗炎性疾病。
因此，本发明提供式(I)的化合物：
Figure A20068004328900101
或其药学上可接受的盐、酯、前药或其代谢物，其中
A代表杂环基，其具有至少一个氮环原子，该氮连接于式(I)中的嘧啶环上，且其中A被-NR2R3取代和任选被一或多个其它取代基R取代；
R独立选自C1-4烷基；F；Cl；Br；和C3-6环烷基；
R1代表H、C1-4烷基或C3-6环烷基，其中C1-4烷基、C3-6环烷基各自任选被一或多个卤素取代；
R2和R3各自独立选自H；C1-4烷基；和C3-6环烷基；其中C1-4烷基、C3-6环烷基各自任选被一或多个卤素取代；
R2、R3任选共同地与其相连接的氮一起形成杂环基环；
R4和R5各自独立选自H；F；Cl；Br；CN；C1-4烷基；OH；OC1-4烷基；C(O)OH；C(O)OC1-4烷基；C(O)NH2；C(O)NHC1-4烷基；和C(O)N(C1-4烷基)2，其中C1-4烷基各自任选被一或多个卤素取代。
在本发明的意义内，使用的术语如下：
“烷基”指可以包含双键或三键的直链或支链碳链。通常优选烷基不含双键或三键。烷基碳的各个氢可被取代基取代。
例如如果存在分子末端的碳原子，“C1-4烷基”指具有1-4个碳原子的烷基：甲基、乙基、-CH＝CH2、-C≡CH、正丙基、异丙基、-CH＝CH-CH3、-CH2-CH＝CH2、正丁基、异丁基、-CH＝CH-CH2-CH3、-CH＝CH-CH＝CH2、仲丁基、叔丁基，或例如-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-CH(CH3)-、-C(CH2)2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH(C2H5)-、-CH(CH3)2-，当分子的两部分通过烷基连接时。C1-4烷基的各个氢可被取代基取代。
“杂环基”或“杂环”指可含有至多最大数量的双键的环戊烷、环己烷或环庚烷环(可以是完全、部分或不饱和的芳族或非芳族环)，其中至少一个碳原子至至多4个碳原子被选自硫(包括-S(O)-、-S(O)2-)、氧和氮(包括＝N(O)-)的杂原子置换，且其中该环通过碳或氮原子与该分子的其它部分连接。杂环的实例是呋喃、噻吩、吡咯、吡啉、咪唑、咪唑啉、吡唑、吡唑啉、噁唑、噁唑啉、异噁唑、异噁唑啉、噻唑、噻唑啉、异噻唑、异噻唑啉、噻二唑、噻二唑啉、四氢呋喃、四氢噻吩、吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、噻二唑烷、环丁砜、吡喃、二氢吡喃、四氢吡喃、咪唑烷、吡啶、哒嗪、吡嗪、嘧啶、哌嗪、哌啶、吗啉、四唑、三唑、三唑烷、四唑烷、氮杂
Figure A20068004328900111
或高哌嗪基。“杂环”还指氮杂环丁烷。
“C3-6环烷基”指环丙基、环戊基、环己基和环庚基。
“卤素”指氟代、氯代、溴代或碘代。通常优选卤素为氟代或氯代。
“全饱和”指不具任何碳-碳、碳-氮、氮-氮双键或碳-碳三键的化合物和/或基团。
优选的化合物是具有通式(I*)的那些化合物：
Figure A20068004328900121
其中n是1或2；m是0、1或2；R1至R5按以上定义，且A任选被一或多个R取代。
优选的化合物还是具有通式(Ia)的那些化合物：
其中n是1或2；m是0、1或2；和R1至R4按以上定义。
式(I)、(I*)和(Ia)的优选化合物还是具有为本发明主题的所有优选取代基定义的组合的那些化合物，其中一或多个其含有的残基具有以下给出的意义。
A优选代表一种全饱和的杂环基环，优选选自氮杂环丁烷、吡咯烷、噁唑烷、噻唑烷、哌啶、哌嗪和吗啉，优选氮杂环丁烷或吡咯烷。
另外，优选R1为H、C1-4烷基或任选被一或多个卤素取代的C1-4烷基；更优选R1是H、CH3或CF3。
优选R2、R3独立选自H、CH3、CH2CH3和环丙基。
优选R4、R5独立选自H；Cl；OH；CH3；OCH3；CF3；OCF3；C(O)OH；C(O)NH2；和CN。
优选R4、R5中至少一个不是H。更优选R4、R5之一是H，而另一个是Cl、CH3或CF3。
优选R不存在或仅有一个R作为CH3或F存在。
优选在通式(I*)和通式(Ia)中，n是1，而m是0；或者n是1，而m是1。
优选的具体化合物是选自下列的化合物：
(1)N-[(R，S)-1-(8-氯-2-甲基苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基]-N-甲胺；
(2)N-[(R，S)-1-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基]-N-甲胺；
(3)[(R，S)-1-(8-氯-2-甲基苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基]二甲胺；
(4)N-[(R)-1-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基]N-甲胺；
(5)N-[(S)-1-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]N-甲胺；
(6)N-[1-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]胺；
(7)N-[1-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]N-甲胺；
(8)N-[1-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]N，N-二甲胺；
(9)N-[1-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]N，N-二甲胺；
(10)[(R，S)-1-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]胺；
(11)[(R，S)-1-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]二甲胺；
(12)[(R，S)-1-(8-甲基苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]-N-甲胺；
(13)[(R)-1-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]胺；
(14)[(S)-1-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]；
(15)N-[(R)-1-(8-三氟甲基苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]N-甲胺；
(16)N-[(S)-1-(8-三氟甲基苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]N-甲胺；
(17)N-[(R)-1-(8-甲基苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]N-甲胺；
(18)N-[(S)-1-(8-甲基苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]N-甲胺；
(19)N-[(R)-1-(8-氯-2-三氟甲基苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]N-甲胺；
(20)N-[(S)-1-(8-氯-2-三氟甲基苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]N-甲胺；
(21)N-[1-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]N-乙胺；
(22)[(R，S)-1-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基]-N-甲胺；
(23)N-[1-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]N-环丙胺；和
(24)[(3RS，4RS)-1-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)-4-氟吡咯烷-3-基]N-甲胺。
本发明的某些化合物和/或其盐或酯将以不同的立体异构体形式存在。所有这些异构体形式均为本发明的主题。
如果要求，可通过本领域已知的方法，例如液相色谱法，分离异构体。通过采用例如手性固定相，可对对映体进行相同的分离。另外，对映体还可通过将它们转化为非对映体来分离，即与对映体纯的辅助化合物偶合，接着分离得到的非对映体，然后裂解辅助残基进行。另外，可利用光学纯的原料，通过立体选择性合成获得式(I)、(I*)或(Ia)的任何对映体。
另外，本发明涉及根据本发明的任何化合物和/或其药学上可接受的盐或酯，尤其是用作药物的那些。
以下描述的是包括在本发明之内的本发明化合物的示例性的盐。以下说明的不同盐的名录并不意味着全部和限定。
根据本发明，可将含有一或多个碱性基团(即可被保护的基团)的本发明化合物，以其无机酸或有机酸的加成盐的形式使用。
适合的盐的实例包括氯化氢、溴化氢、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘二磺酸、草酸、乙酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯丙酸、葡糖酸、抗坏血酸、异烟酸、柠檬酸、脂肪酸和其它本领域技术人员已知的酸。
术语“药学上可接受的”指被管理机构，如EMEA(欧洲)和/或FDA (US)和/或任何其他国家管理机构批准的用于动物，优选人体的。
本发明化合物的各个盐可通过本领域技术人员已知的常规方法获得，例如通过在溶剂或分散介质中使这些化合物与有机或无机酸或碱接触，或者与其它盐进行阴离子或阳离子交换。
另外，本发明包括本发明化合物的所有盐，包括由于低的生理相容性而不直接适用于药物，但可用作例如化学反应的中间体或者用作制备药学上可接受的盐的中间体的那些盐，或者以任何适合方式，如任何适合的体内体外实验中，可适用于本发明化合物的H4拮抗剂活性的那些盐。
本发明还包括本发明化合物的所有溶剂化物。
本发明还包括本发明化合物的衍生物/前药(包括其盐)，其包含生理学上可耐受的且可断裂的基团，并能在动物，优选哺乳动物，最优选人中代谢成为本发明的化合物。
术语“前药”指在生命体内在生理条件下通过与酶、胃酸等反应，或者通过各自在酶促下进行氧化、还原、水解等反应，被转化为本发明化合物的衍生物。前药的实例为其中本发明化合物中的氨基被酰化、烷基化或磷酰化形成例如二十烷酰氨基、丙氨酰氨基、新戊酰氧基甲基氨基的化合物，或者其中羟基被酰化、烷基化、磷酰化或被转化为硼酸盐，例如乙酰氧基、棕榈酰氧基、新戊酰氧基、琥珀酰氧基、富马酰氧基、丙氨酰氧基的化合物，或者其中羧基被酯化或酰胺化的化合物。可根据熟知的方法，由本发明的化合物制备这些化合物。
本发明还包括本发明化合物的代谢物。
术语“代谢物”指源于细胞或生物体(优选人体)中的本发明任何化合物的所有分子。
优选该术语涉及区别于存在于生理条件下任何这些细胞或生物体内的任何分子的分子。
本领域任何技术人员利用各种适当的方法，可明显清楚本发明化合物的代谢物的结构。
本发明另一目标是一种药用组合物，其包含本发明的化合物以及与之混合的惰性载体。
“药用组合物”指一或多种活性成分和构成载体的一或多种惰性成分，以及由任何两种或更多种成分组合、复合或聚集、或由一或多种成分分离或者由一或多种成分的其它类型的反应或相互作用直接或间接得到的任何产物。因此，本发明的药用组合物包括通过将本发明化合物与药学上可接受的载体混合而制成的任何组合物。
可应用任何适合的给药途径为哺乳动物(尤其是人)提供有效量的本发明化合物。例如，可使用口服、直肠、局部、非肠道、眼部、肺内、鼻内等途径给药。剂型包括片剂、锭剂、分散剂、混悬剂、溶液剂、胶囊剂、霜剂、软膏剂、气雾剂等。
本发明的药用组合物包括作为活性成分的式(I)、(I*)或(Ia)化合物或其药学上可接受的盐，并还可包括药学上可接受的载体和任选的其它的治疗成分。术语“药学上可接受的盐”指由药学上可接受的非毒性碱或酸(包括无机碱或酸和有机碱或酸)制成的盐。
所述组合物包括适于口服、直肠、局部、非肠道(包括皮下、肌内和静脉内)、眼部(眼科)、肺内(气雾吸收剂)或鼻内给药的组合物，虽然在任何情况下最适合的途径将依据所治疗的病症的性质和严重性以及所述活性成分的性质而定。所述组合物一般以单位剂型形式提供，并通过制药领域熟知的任何方法制备。
对于吸入给药，一般将本发明化合物以存在于加压容器或喷雾器中的气溶胶喷雾剂形式转运。还可将所述化合物以可制成的粉末剂形式转运，借助于喷洒粉末吸入装置可吸入粉末组合物。吸入剂的优选的转运系统为计量剂量的吸入(MDI)气雾剂，可将其制成式(I)、(I*)或(Ia)化合物在适当抛射剂(如氟烃或烃)中的混悬液或溶液，以及干粉吸入(DPI)气雾剂，可将其制成带有或不带有其它赋形剂的式(I)、(I*)或(Ia)化合物的干粉末形式。
式(I)、(I*)或(Ia)化合物的适合的局部给药制剂包括经皮装置、气雾剂、霜剂、软膏剂、洗剂、尘性粉末剂等。
在实际应用中，根据常规药物配制技术，可将作为活性成分的式(I)、(I*)或(Ia)化合物与药用载体紧密混合。依据所要求的给药的制剂形式，例如口服或非肠道(包括静脉内)，载体可用多种形式。在制备口服剂型的组合物中，可使用任何常用的药用介质，如在口服液体剂型(如混悬剂、酏剂和溶液剂)情况下，使用水、二醇类、油、醇类、矫味剂、防腐剂、着色剂等；或在口服固体剂型(如粉末剂、胶囊剂和片剂)情况下，使用诸如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、颗粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等载体，固体口服制剂优于液体制剂。由于易于给药，片剂和胶囊剂代表最为方便的口服剂型单位形式，其中显然可使用固体药用载体。如果要求，可通过标准水性或非水性技术，将片剂包衣。
除以上提及的常用剂型外，式(I)、(I*)或(Ia)化合物还可通过控释途径和/或转运装置给予，如U.S专利3845770、3916899、3536809、3598123、3630200和4008719中所述的那些。
适用于口服给药的本发明的药用组合物可以以独立的单位形式呈现，如各自含有预定量的活性成分的胶囊、扁胶囊或片剂，以粉末剂或颗粒剂形式呈现，或者以在水性液体、非水性液体中的溶液剂或混悬剂、水包油乳剂或油包水乳剂呈现。这些组合物可通过药学领域的任何方法制备，但所有方法都包括将活性组分与构成一或多个必要组分的载体混合的步骤。一般地，所述组合物通过将活性组分与液体载体或极细分散地固体载体或固液载体两者均匀和直接地混合，然后如果必要将产品成形为所需规格来制备。例如，片剂可通过任选与一或多种辅助成分压缩或模制来制备。压制片可通过在适当的机器内将自由流动形式(如粉末或颗粒)的、任选混有粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂的活性成分压制而制备。模制片可通过在适当的机器内将用惰性液体稀释剂润湿的粉末化合物的混合物塑造成型制备。希望各片剂含有约1mg至约500mg的活性组分，而各扁胶囊或胶囊含有约1-500mg的活性成分。
以下为式(I)、(I*)或(Ia)化合物的代表性药物剂型的实例：注射用混悬剂(I.M.)：
式(I)、(I*)或(Ia)化合物    10mg/mL
甲基纤维素                 5.0mg/mL
吐温80                     0.5mg/mL
苄醇                       9.0mg/mL
苯扎氯胺                   1.0mg/mL
加注射用水至总体积         1mL
500mg片剂：
式(I)、(I*)或(Ia)化合物    25mg/片
微晶纤维素                 415mg/mL
聚乙烯吡咯酮               14mg/mL
预胶化淀粉        43.5mg/mL
硬脂酸镁          2.5mg/mL
600mg胶囊：
式(I)、(I*)或(Ia)化合物    25mg/囊
乳糖粉末                   573.5mg/囊
硬脂酸镁                   1.5mg/囊
气雾剂：
式(I)、(I*)或(Ia)化合物    24mg/罐
卵磷脂，NF Liq.Conc.       1.2mg/罐
三氯氟甲烷，NF             4.025g/罐
二氯氟甲烷，NF             12.15g/罐
可将式(I)、(I*)或(Ia)化合物与用于治疗/预防/抑制或缓解可用式(I)、(I*)或(Ia)化合物治疗的疾病或病症的其它药物联合使用。可将这些其它药物以其常用量，通过一种途径与式(I)、(I*)或(Ia)化合物同时或顺次给予。当将式(I)、(I*)或(Ia)化合物与一或多种其它药物同时给予时，优选一种药用组合物，其除含有式(I)、(I*)或(Ia)化合物外还含有这些其它药物。因此，本发明的药用组合物包括那些除含有式(I)、(I*)或(Ia)化合物外还含有一或多种其它活性成分的药物。
因此，本发明还涉及用于预防和治疗组胺介导的疾病的药用组合物，其包含治疗有效量的式(I)、(I*)或(Ia)的本发明化合物和一或多种其它治疗药物。与式(I)、(I*)或(Ia)化合物联合疗法的适合的治疗剂包括(1)皮质类甾醇，例如氟地松或布地奈德，(2)β2-肾上腺素受体激动剂，例如沙美特罗或福莫特罗，(3)白三烯调节剂，例如孟鲁司特或普仑司特，(4)抗胆碱能药，例如选择性毒蕈碱-3(M3)受体拮抗剂，例如噻托溴铵，(5)磷酸二酯酶-IV(PDE-IV)抑制剂，例如罗氟司特或西洛司特，(6)镇咳药，例如可待因或右美沙芬，(7)非甾体抗炎药(NSAID)，例如布洛芬或酮洛芬，(8)H1拮抗剂或反向激动剂，例如氯雷他定或西替立嗪。
本发明另一目标是用作一种药物的本发明化合物。
本发明再一目标是本发明化合物用于制备一种药物的用途，该药物用于治疗或预防一或多种与调节组胺H4受体有关的疾病或紊乱，尤其是与组胺H4受体介导的炎症反应有关的疾病或紊乱。
本发明再一目标是本发明化合物用于制备用于治疗或预防炎性疾病的药物的用途。
本发明再一目标是本发明化合物用于制备一种药物的用途，该药物用于治疗或预防一或多种选自下列的疾病或紊乱：哮喘、牛皮癣、类风湿性关节炎、克罗恩氏病、炎性肠病、溃疡性结肠炎、过敏性鼻炎和其它过敏性疾病、特应性皮炎和其它皮肤病。
本发明再一目标是一种在需要治疗的哺乳动物患者中治疗、控制、延迟或预防一或多种与调节组胺H4受体相关的病症的方法，其中该方法包括给予该患者一种药学上有效量的本发明的化合物。.
式(I)、(I*)或(Ia)化合物与第二种活性成分的重量比将会变化，并取决于各成分的有效剂量。一般使用各成分的有效剂量。
本发明还涉及制备本发明化合物的方法。
本发明的式(I)、(I*)或(Ia)化合物可根据以下流程和实施例的方法，用适当的原料制备，并通过下列具体的实施例进一步示例性说明。另外，通过利用本发明包括的公开内容所述的方法，本领域普通技术人员可很容易制备本发明要求的本发明的其它化合物。然而，实施例中所示的化合物并不是构成仅有的本发明所认定的类别。所述实施例还详细说明本发明化合物的制备方法。本领域技术人员将很容易地理解可使用以下制备程序的条件和方法的已知的变化形式，来制备这些化合物。
可将式(I)、(I*)或(Ia)的本发明化合物以其例如以上所述的那些药学上可接受的盐的形式分离。对应于所分离的盐的游离酸形式可通过用适当的酸(如乙酸和盐酸)中和，将释放的游离酸提取到有机溶剂中，接着蒸发制备。还可将以这种方式分离的游离酸形式转化为另一种药学上可接受的盐，其通过溶解于有机溶剂中，接着加入适当的碱，然后蒸发、沉淀或结晶进行。
可能必须要保护在制备式(I)、(I*)或(Ia)化合物中所用的中间体内的活性官能团(如羟基、氨基、硫代或羧基)，以避免在导致形成式(I)、(I*)或(Ia)化合物的反应中它们不必要的参与。可使用常规的保护基，例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts在“Protective groups in organicchemistry”John Wiley and Sons，1999中所述的那些基团。
式(I)的本发明化合物(同样适用于式(I*)或(Ia)化合物)一般可通过在惰性溶剂中，通常在升高温度下，使式(IV)的环胺化合物和式(V)化合物反应制备，其中R6代表适合的离去基团，R6中的适合的离去基团包括氯代、溴代、烷基亚磺酰基和烷基磺酰基。另外，可在钯催化剂(如二(三氟乙酸)钯和三(叔丁基)膦的混合物)存在下，实现中间体(V)，其中R6是卤代基团，如氯代或溴代，与式(IV)的环胺中间体的反应。
本领域技术人员将清楚：通过与环胺(IV)(其中R2是H)反应，中间体(V)向化合物(I)的转化可需要适当的保护基的存在，如证明最为方便使用的苄基、苯甲酰基或叔丁氧基羰基。应清楚的是如果该反应在环胺(IV)的保护形式下进行，则需要适当的脱保护步骤以获得所要求的本发明的式(I)化合物，其中R2是H。
式(V)的中间体化合物，其中R6是氯代或溴代，可通过使式(VI)化合物与适合的卤化剂(例如三氯氧化磷或三溴氧化磷)反应制备。
Figure A20068004328900221
式(VI)的中间体化合物，例如可由式(VII)化合物，其中R7＝C(＝O)NH2、CN或C(＝O)O-烷基，通过与适合的缩合剂反应制备。其中R1是氢，适合的缩合剂包括甲酸、甲酰胺、原甲酸三烷基酯，而其中R1是烷基或环烷基，适合的缩合剂包括对称烷基酸酐和烷基酰胺。
式(VII)的中间体化合物可由式(VIII)的适当取代的羟基-苄腈，通过在适当的碱(如叔丁醇钾或氢化钠)存在下与溴乙酸酯或溴乙腈反应制备。
Figure A20068004328900223
本领域技术人员可将该路线用作制备本发明化合物的基础。
本发明再一目标是一种制备药物的方法，其包括下列步骤：
a)根据以上所列的方法，制备一种化合物；和
b)配制包含该化合物的药物。
式(I)、(I*)和(Ia)化合物被称具有作为药物的活性，尤其是作为组胺H4受体调节剂，并可用于治疗(治疗或预防)人和非人动物中的已知至少部分由H4受体激活介导的病症/疾病。这些化合物对治疗炎性疾病可能是有益的，包括但不限于哮喘、牛皮癣、类风湿性关节炎、克罗恩氏病、炎性肠病、溃疡性结肠炎、过敏性鼻炎和其它过敏性疾病、特应性皮炎和其它皮肤病。
可采用下列生物学测试方法，测定式本发明的(I)、(I*)和(Ia)化合物，以确定其取代H4受体中的组胺的能力，以及其在整个细胞系统中拮抗组胺对H4受体的功能性作用的能力。
使用组胺H4受体转染的CHO K1膜的放射配体结合试验
使用18nM[2，5-3H]-组胺二盐酸盐(Amersham Biosciences UK Ltd)作为放射性配体，在终体积150μL结合缓冲液(50mM Tris(pH 7.4)，5mM MgCl2)液中进行该受体结合试验。将配体加入到含有恒定体积DMSO(1％v/v)的试验缓冲液中。总结合使用1％v/v DMSO的试验缓冲液测定，而非特异性结合使用100μM未标记的组胺二盐酸盐(Sigma)测定。由20μg组胺H4受体膜(Euroscreen，Belgium)开始反应，将混合物在25℃下孵育90分钟。通过使用Packard细胞收集器，通过用PEI(1％v/v)预阻断的GF/B滤器快速过滤终止反应，将滤器用2×500μL/孔的冷洗涤缓冲液(50mM Tris(pH 7.4)，5mM MgCl2，0.5M NaCl)洗涤。结合于过滤器上的残留的放射性配体采用Topcount液体闪烁计数器(Perkin Elmer)测定。化合物的IC50值可采用半对数化合物稀释系列的双重8-点剂量响应曲线测定。IC50计算可使用Excel和XL拟合(Microsoft)进行。可使用Cheng-Prusoff方程，用该值测定试验化合物的Ki值。
使用组胺H4受体转染的CHO K1膜的功能性试验
使用由用组胺H4受体cDNA稳定转染的CHO K1细胞所制备的膜(Euroscreen，Belgium)，将GTPγS结合试验用作一种测定组胺H4受体的功能性活性的方法。该实验在96孔Isoplate(Perkin Elmer)中进行，终体积为200μL试验缓冲液(20mM HEPES(pH 7.4)，100mM NaCl，10mM MgCl2，10μg/ml皂草苷和10μM GDP)，使用0.1nM GTPγ[35S](Amersham Biosciences UK Ltd)测定功能性结合，而在拮抗剂研究中，用150nM组胺二盐酸盐(组胺二盐酸盐的EC80)测定GTPγ[35S]的最大结合。将各化合物加入到含有恒定体积DMSO(1％v/v)的试验缓冲液中。总结合在1％v/v DMSO的试验缓冲液存在下测定，而非特异性结合使用10μM未标记的GTPγS(Sigma)测定。由15μg组胺H4受体膜(Euroscreen，Belgium)开始结合，将混合物在30℃下孵育5分钟。加入麦芽胚凝集素包被的SPA珠粒(0.75mg，Amersham BiosciencesUK Ltd)，将混合物在30℃下孵育30分钟。将板在30℃下以1000xg离心10分钟，在MicroBeta计数器上(Wallac)计数放射活性的结合。
实施例
现通过下列实施例对本发明进行更详细的说明。应清楚的是：本发明仅通过实施例进行描述，在不离开本发明的范围之下，可对细节进行修改。
1H NMR光谱在室温下采用Varian Unity Inova(400MHz)光谱仪或Bruker Advance DRX(400MHz)光谱仪记录，二者均具有三倍共振5mm探针。化学位移以相对于四甲基硅烷的ppm表示。使用下列缩写：br＝宽单峰，s＝单峰，d＝双峰，dd＝双个双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰。
采用下列方法进行高效液相色谱-质谱(LCMS)实验，以测定保留时间和相关的质量离子：
方法A：实验在Micromass Platform LCT光谱仪上进行，阳离子电喷雾，单波长检测UV 254nm，使用Higgins Clipeus C18 5μm 100×3.0mm柱，流速：1mL/min。开始的溶剂系统为：第一分钟为含有0.1％甲酸的95％水(溶剂A)和含有0.1％甲酸的5％乙腈(溶剂B)，接着在14分钟内梯度增加至5％溶剂A和95％溶剂B。将最终的溶剂系统再保持恒定5分钟。
方法B：实验在Micromass Platform LC光谱仪上进行，阳离子和阴离子电喷雾，ELS/二极管阵列检测器，使用Phenomenex Luna C18(2)30×4.6mm柱，流速：2mL/min。溶剂系统为：开始0.5分钟为95％溶剂A和5％溶剂B，接着在4分钟内梯度增加至5％溶剂A和95％溶剂B。将最终的溶剂系统再保持恒定1分钟。
微波实验采用Personal Chemistry Smith SynthesizerTM进行，该仪器使用单模共振器和动态场调谐，两者均给出重复性和对照试验。温度可达到40-250℃，压力可高达20bar。
实施例1：[(R，S-1-(8-氯-2-甲基苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基]-N-甲胺的制备
中间体A：5-氯-2-氰基甲氧基苯甲腈
Figure A20068004328900251
将4-氯-2-氰基苯酚(2.5g)的丙酮溶液用碳酸钾(2.3g)处理，然后用溴乙腈(1.2mL)处理，将得到的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物过滤，将滤液蒸发至干，得到5-氯-2-氰基甲氧基苯甲腈(3.3g)，为浅黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6)：δ5.40(s，2H)，7.45(d，1H)，7.85(dd，1H)，8.05(d，1H)。
中间体B：3-氨基-5-氯苯并呋喃-2-甲腈
Figure A20068004328900252
将5-氯-2-氰基甲氧基苯甲腈(中间体A，3.3g)的N，N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液用碳酸钾(2.2g)处理，将混合物在100℃下搅拌约8小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入水中，过滤收集得到的沉淀，用水洗涤，干燥得到3-氨基-5-氯苯并呋喃-2-甲腈(3.0g)，为黄色固体。
1H NMR(DMSO-d6)：δ6.7(br s，2H)，7.55(m，2H)，8.05(m，1H)。
中间体C：4，8-二氯-2-甲基苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶
Figure A20068004328900261
在氮气氛下，将N，N-二甲基乙酰胺(0.87mL)小心加入到冰冷却的三氯氧化磷(2.2mL)中。加入完毕时，将混合物在冰冷下再搅拌30分钟，然后加入3-氨基-5-氯苯并呋喃-2-甲腈(中间体B，1.5g)，在50℃下，将得到的混合物搅拌2小时。冷却至室温后，将混合物蒸发至较低体积，用水稀释，通过小心加入碳酸氢钠固体中和。将混合物用氯仿提取(x 3)，将合并的提取液用水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤。蒸发滤液，得到棕色固体(1.3g)。该混合物经快速层析纯化，用乙酸乙酯和戊烷(1∶10)洗脱，得到4，8-二氯-2-甲基苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶(0.16g)，为白色固体。
1H NMR(DMSO-d6)：δ2.75(s，3H)，7.90(dd，1H)，8.00(dd，1H)，8.30(dd，1H)。
中间体D：N-[(R，S)-1-(8-氯-2-甲基苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基]-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯
Figure A20068004328900262
在120℃下，将4，8-二氯-2-甲基苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶(中间体C，0.1g)、(R，S)-N-甲基-N-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯(0.158g)和二乙氨基甲基聚苯乙烯(3.2mmol/g，0.3g)在乙醇(2mL)中的混合物微波辐照30秒的10个循环，在各循环间冷却至60℃。将混合物用乙醇稀释，过滤。将滤液蒸发，残留物经
Figure A20068004328900263
NH2柱层析纯化，用乙酸乙酯和环己烷的混合物(1∶99增加至1∶3)洗脱，得到N-[(R，S)-1-(8-氯-2-甲基苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]-嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯(0.19g)，为无色玻璃状物。
1H NMR(CDCl3)：δ1.5(s，9H)，2.15(m，1H)，2.25(m，1H)，2.65(s，3H)，2.85(s，3H)，3.7-3.95(br，2H)，4.15(br，2H)，4.95(br，1H)，7.45(d，1H)，7.5(d，1H)，8.15(s，1H)。
产物：N-[(R，S)-1-(8-氯-2-甲基苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基]-N-甲胺
Figure A20068004328900271
室温下，将N-[(R，S)-1-(8-氯-2-甲基苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基]-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯(中间体D，0.19g)和三氟乙酸(4mL)在二氯甲烷(4mL)中的混合液搅拌30分钟。将混合物蒸发至干，将残留物溶解于乙腈中，然后装载于SCX-2柱上，用乙腈洗脱除去不需要的副产物，然后用氨的甲醇溶液(2M)洗脱。将洗脱液蒸发，将残留物用乙醚研磨，过滤收集固体，用乙醚洗涤得到白色固体。将滤液蒸发至干，再得到白色固体。将固体合并，得到N-[(R，S)-1-(8-氯-2-甲基苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基]-N-甲胺(0.049g)，为白色固体。
1H NMR(CDCl3)：δ2.05(m，1H)，2.3(m，1H)，2.55(s，3H)，2.65(s，3H)，3.5(m，1H)，3.85(br，1H)，4.0(br，1H)，4.1(br，2H)，7.45(d，1H)，7.5(d，1H)，8.1(s，1H)。
LCMS(方法A)：保留时间4.26分钟(M+H+)317。
实施例2：[(R，S)-1-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基]-N-甲胺的制备
中间体E：(4-氯-2-氰基苯氧基)乙酸乙酯
Figure A20068004328900281
将4-氯-2-氰基苯酚(5.0g)的N，N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液滴加到冰冷却的氢化钠(60％油分散液，1.4g)的N，N-二甲基甲酰胺(165mL)混悬液中。将得到的混合物在0-5℃下搅拌40分钟，然后加入溴乙酸乙酯(3.9mL)，继续搅拌1.5小时。加入乙酸乙酯和盐酸(1M)，分离各层。将有机层用水、碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤。蒸发滤液，得到粗品(4-氯-2-氰基苯氧基)乙酸乙酯(7.8g)，为黄色油状物，其无需进一步纯化使用。
中间体F：3-氨基-5-氯苯并呋喃-2-羧酸乙酯
Figure A20068004328900282
在氩气气氛下，将(4-氯-2-氰基苯氧基)乙酸乙酯(中间体E，0.9g)的无水四氢呋喃(5mL)溶液滴加到叔丁醇钾(0.422g)的无水四氢呋喃(5mL)混悬液中。将得到的稠厚混合物在室温下搅拌1.5小时。顺次加入水和乙酸，将得到的混悬液用氯仿提取，用水、碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，过滤。将滤液蒸发，得到3-氨基-5-氯苯并呋喃-2-羧酸乙酯(0.4g)，为灰白色固体。
1H NMR(CDCl3)：δ1.45(t，3H)，4.45(q，2H)，4.95(br s，2H)，7.45(s，2H)，7.55(s，1H)。
中间体G：8-氯-3H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-酮
Figure A20068004328900283
在200℃下，将3-氨基-5-氯苯并呋喃-2-羧酸乙酯(中间体F，0.3g)在原甲酸三乙酯(2mL)中的混悬液微波辐照10分钟。将得到的黄色溶液蒸发至干，将残留物溶解于氨的甲醇溶液(2M，2mL)中。在140℃下，将混合物小心微波辐照10分钟，过滤收集得到的沉淀，用乙醚洗涤。将滤液蒸发至干，将残留物用乙腈研磨，过滤收集固体。将固体合并得到8-氯-3H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-酮(0.175g)，为灰色粉末。
1H NMR(DMSO-D6)：δ7.6(d，1H)，7.9(d，1H)，8.1(s，1H)，8.25(s，1H)。
中间体H：4，8-二氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶
Figure A20068004328900291
在180℃下，将8-氯-3H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-酮(中间体G，0.175g)和三氯氧化磷(2mL)的混合物微波辐照15分钟。将溶液蒸发至干，将残留物用氨水溶液处理。过滤收集得到的固体，用乙腈研磨，用水超声，过滤收集，最后用乙腈研磨，得到4，8-二氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶(0.107g)，为米色固体。
1H NMR(CDCl3)：δ7.7(d，1H)，7.75(d，1H)，8.25(s，1H)，9.05(s，1H)。
中间体I：N-[(R，S)-1-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基]-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯
Figure A20068004328900292
根据用于制备中间体D的类似方法，用4，8-二氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶(中间体H)为原料，用适当的起始原料，制备本化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ1.5(s，9H)，2.15(m，1H)，2.25(m，1H)，2.85(s，3H)，3.65-3.95(br，2H)，4.2(br，2H)，4.95(br，1H)，7.5(d，1H)，7.55(d，1H)，8.1(s，1H)，8.6(s，1H)。
产物：N-[(R，S)-1-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基]-N-甲胺
根据用于制备实施例1类似的方法，用N-[(R，S)-1-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基]-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯(中间体I)为原料，得到本化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ2.0(m，1H)，2.3(m，1H)，2.55(s，3H)，3.5(m，1H)，3.85(br，1H)，4.0(br，1H)，4.1(br，2H)，7.5(d，1H)，7.55(d，1H)，8.1(s，1H)，8.55(s，1H)。
LCMS(方法A)：保留时间5.15分钟(M+H+)303。
实施例3：[(R，S)-1-(8-氯-2-甲基苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基]二甲胺
Figure A20068004328900302
在120℃下，将4，8-二氯-2-甲基苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶(中间体C，0.1g)、(R，S)-3-二甲氨基吡咯烷(0.09g)和二乙氨基甲基聚苯乙烯(3.2mmol/g，0.25g)在乙醇(2mL)中的混合物微波辐照30秒的10个循环，在各循环间冷却至60℃。将混合物用乙醇稀释，过滤。将滤液蒸发，残留物经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯和环己烷的混合物(1∶99增加至99∶1)洗脱，得到[(R，S)-1-(8-氯-2-甲基苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基]二甲胺(0.09g)，为白色固体。
1H NMR(CDCl3)：δ1.95(m，1H)2.3(m，1H)，2.4(s，6H)，2.7(s，3H)，2.9(m，1H)，3.6(br，1H)，3.85(br，1H)，4.25(br，2H)，7.45(d，1H)，7.5(d，1H)，8.15(s，1H)。
LCMS(方法A)：保留时间4.28分钟(M+H+)331。
实施例4：N-[(R)-1-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基]N-甲胺的制备
中间体J：N-[(R)-1-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯
Figure A20068004328900311
根据用于制备中间体D的类似方法，用4，8-二氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶(中间体H)和(R)-N-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯为原料，制备本化合物。
1H NMR：(CDCl3)δ1.45(s，9H)，2.1(br，1H)，2.35(m，1H)，3.9(br，1H)，4.05(br，1H)，4.3(br，1H)，4.45(br，1H)，4.8(br，1H)，7.5(d，1H)，7.55(d，1H)，8.2(br s，1H)，8.55(s，1H)。
中间体K：N-[(R)-1-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]N-甲基氨基甲酸叔丁基酯
Figure A20068004328900312
在氩气气氛下，将N-[(R)-1-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(中间体J，0.109g)和氢化钠(60％游行分散液，0.05g)在无水四氢呋喃(3mL)中的混合物超声10分钟。加入碘甲烷(1mL)，将混合物再超声1小时。将混合物用饱和氯化铵溶液处理，将得到的混合物用乙酸乙酯提取，经硫酸镁干燥，过滤。蒸发滤液，得到N-[(R)-1-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]N-甲基氨基甲酸叔丁基酯(0.092g)，为灰白色固体。
1H NMR：(CDCl3)δ1.5(s，9H)，2.2(m，1H)，2.25(m，1H)，2.9(s，3H)，3.8(br，2H)，4.2(br，2H)，5.0(br，1H)，7.5(d，1H)，7.55(d，1H)，8.15(s，1H)，8.6(s，1H)。
产物：N-[(R)-1-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]N-甲胺
Figure A20068004328900321
根据用于制备实施例1的类似的方法，用N-[(R)-1-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]N-甲基氨基甲酸叔丁基酯(中间体K)为原料，制备本化合物。
1H NMR：(CD3OD)2.0(br，1H)，2.3(m，1H)，2.5(s，3H)，3.5(m，1H)，3.6-4.4(br，4H)，7.6(d，1H)，7.65(d，1H)，8.05(s，1H)，8.4(s，1H)。
LCMS(方法A)：保留时间5.2分钟(M+H+)303。
实施例5：N-[(S)-1-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]N-甲胺的制备
中间体L：N-[(S)-1-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯
根据用于制备中间体D的类似方法，用4，8-二氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶(中间体H)和(S)-N-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯为原料，制备本化合物。
1H NMR：(CDCl3)δ1.45(s，9H)，2.1(br，1H)，2.35(m，1H)，3.9(br，1H)，4.05(br，1H)，4.3(br，1H)，4.45(br，1H)，4.8(br，1H)，7.5(d，1H)，7.55(d，1H)，8.2(br s，1H)，8.55(s，1H)。
中间体M：N-[(S)-1-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]N-甲基氨基甲酸叔丁基酯
Figure A20068004328900331
根据用于制备中间体K的类似方法，用N-[(S)-1-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(中间体L)为原料，制备本化合物。
1H NMR：(CDCl3)δ1.5(s，9H)，2.2(m，1H)，2.25(m，1H)，2.9(s，3H)，3.8(br，2H)，4.2(br，2H)，5.0(br，1H)，7.5(d，1H)，7.55(d，1H)，8.15(s，1H)，8.6(s，1H)。
产物：N-[(S)-1-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]N-甲胺
根据用于制备实施例1的类似的方法，用N-[(S)-1-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]N-甲基氨基甲酸叔丁基酯(中间体M)为原料，制备本化合物。
1H NMR：(CD3OD)δ2.0(br，1H)，2.3(m，1H)，2.5(s，3H)，3.5(m，1H)，3.6-4.4(br，4H)，7.6(d，1H)，7.65(d，1H)，8.05(s，1H)，8.4(s，1H)。
LCMS(方法A)：保留时间5.18分钟(M+H+)303。
实施例6：N-[1-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]胺的制备
中间体N：N-[1-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯
根据用于制备中间体D的类似方法，用4，8-二氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶(中间体H)和N-氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯为原料，制备本化合物。
1H NMR：(CDCl3)δ1.5(s，9H)，4.3(m，2H)，4.8(m.3H)，5.2(br，1H)，7.5(d，1H)，7.55(d，1H)，8.15(s，1H)，8.55(s，1H)。
产物：N-[1-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]胺
Figure A20068004328900342
根据用于制备实施例1的类似的方法，用N-[1-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(中间体N)为原料，制备本化合物。
1H NMR：(CD3OD)δ4.15(m，1H)，4.25(br，2H)，4.7(br，2H)，7.65(s，2H)，8.05(s，1H)，8.45(s，1H)。
LCMS(方法A)保留时间5.04分钟(M+H+)275。
实施例7：N-[1-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]N-甲胺的制备
中间体O：N-[1-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]N-甲基氨基甲酸叔丁基酯
Figure A20068004328900351
将氢化钠(60％油性分散液，0.011g)加入到N-[1-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(中间体N，0.05g)在无水四氢呋喃(2mL)的溶液中，将混合物搅拌45分钟。加入碘甲烷(0.041mL)，将混合物在90℃下微波辐照10分钟。再加入一定量的碘甲烷(4滴)，将混合物再在90℃下微波辐照5分钟。将混合物用水稀释，用乙酸乙酯提取，经硫酸镁干燥，过滤。将滤液蒸发，残留物经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯和环己烷的混合物(1∶2)洗脱，得到N-[1-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]N-甲基氨基甲酸叔丁基酯(0.025g)，为白色固体。
LCMS(方法B)：保留时间3.47分钟(M+H+)389。
产物：N-[1-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]N-甲胺
Figure A20068004328900352
根据用于制备实施例1的类似的方法，用N-[1-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]N-甲基氨基甲酸叔丁基酯(中间体O)为原料，制备本化合物。
1H NMR：(CD3OD)δ2.4(s，3H)，3.9(m，1H)，4.25(br，2H)，4.7(br，2H)，7.65(d，1H)，7.7(d，1H)，8.1(s，1H)，8.45(s，1H)。
LCMS(方法A)：保留时间5.15分钟(M+H+)289。
实施例8：N-[1-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]N，N-二甲胺
Figure A20068004328900361
在150℃下，将N-[1-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]N-甲基氨基甲酸叔丁基酯(中间体O，0.022g)、甲醛(37％水溶液，0.045mL)和甲酸(0.5mL)的混合物微波辐照5分钟。将得到的混合物溶解于甲醇中，然后装载于
Figure A20068004328900362
SCX-2柱上，用甲醇洗脱除去不需要的副产物，然后用氨的甲醇溶液(2M)洗脱，得到N-[1-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]N，N-二甲胺(0.012g)，为灰白色固体。
1H NMR：(CDCl3)δ2.3(s，6H)，3.4(m，1H)，4.35(m，2H)，4.5(m，2H)，7.5(d，1H)，7.55(d，1H)，8.1(s，1H)，8.6(s，1H)。
LCMS(方法A)：保留时间5.32分钟(M+H+)303。
实施例9：N-[1-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]N，N-二甲胺的制备
中间体P：4，5-二氯-6-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-嘧啶
Figure A20068004328900363
将4-氯-2-甲氧基苯硼酸(1.2g)、4，5，6-三氯嘧啶(1.17g)、四三苯膦钯(0.075g)和碳酸铯(6.3g)在DME(25mL)和水(3mL)中加热至90℃16h。然后将混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，干燥(Mg2SO4)，浓缩得到黄色油状物。经快速柱层析纯化(10％EtOAC：石油醚)，得到4，5-二氯-6-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-嘧啶(115g)，为白色固体。
中间体Q：4，5-二氯-6-(4-氯-2-羟基-苯基)-嘧啶
Figure A20068004328900371
将三氯化铝(0.07g)加入到4，5-二氯-6-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-嘧啶(0.13g)的二氯乙烷(3mL)溶液中，将混合物加热到80℃3h。将混合物通过加入冰猝灭，然后在水和DCM之间分配。将水层用另外的DCM提取，将合并的有机层干燥(Mg2SO4)，过滤，浓缩得到4，5-二氯-6-(4-氯-2-羟基-苯基)-嘧啶，为黄色固体(0.115g)，其无需进一步纯化使用。
中间体R：5-氯-2-[5-氯-6-((R)-3-甲氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-4-基]-苯酚
Figure A20068004328900372
4，5-二氯-6-(4-氯-2-羟基-苯基)-嘧啶(0.07g)、所述胺(0.15g)溶解于乙醇(20mL)中，然后在120℃微波加热15min。随后将混合物倒入水中，用EtOAc提取。将有机相合并，用水和盐水洗涤，干燥(Mg2SO4)，过滤，蒸发得到橙色油状物。经快速柱层析纯化(0-50％EtOAc：石油醚)，得到5-氯-2-[5-氯-6-((R)-3-甲氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-4-基]-苯酚(0.065g)，为灰白泡沫状物。
中间体S：[(R)-1-(7-氯-苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]-甲胺
Figure A20068004328900381
将5-氯-2-[5-氯-6-((R)-3-甲氨基-吡咯烷-1-基)-嘧啶-4-基]-苯酚(0.065g)加入到氢化钠(0.015g，60％油中分散液)在DMF(15mL)中的混悬液中，将混合液加热至150℃下1小时。然后将混合物倒入冰上，用乙醚提取。将有机相合并，用水和盐水洗涤，干燥(Mg2SO4)，过滤，蒸发得到boc保护的产物，为黄色固体(0.050g)。将该固体溶解于甲醇(1mL)中，加入HCl(1M乙醚液，2mL)。将该溶液搅拌16h，然后真空浓缩，用DCM和饱和NaHCO3洗涤。将有机相干燥，浓缩得到浅黄色固体，经柱层析纯化，得到[(R)-1-(7-氯-苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]-甲胺(0.015g)，为白色固体。
产物：N-[1-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]N，N-二甲胺
Figure A20068004328900382
在150℃下，将N-[1-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]N-甲基氨基甲酸叔丁基酯(中间体O，0.022g)、甲醛(37％水溶液，0.045mL)和甲酸(0.5mL)的混合物微波辐照5分钟。将得到的混合物溶解于甲醇中，然后装载于
Figure A20068004328900383
SCX-2柱上，用甲醇洗脱除去不需要的副产物，然后用氨的甲醇溶液(2M)洗脱，得到N-[1-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]N，N-二甲胺(0.012g)，为灰白色固体。
1H NMR(CDCl3)：δ2.3(s，6H)，3.4(m，1H)，4.35(m，2H)，4.5(m，2H)，7.5(d，1H)，7.55(d，1H)，8.1(s，1H)，8.6(s，1H)。
LCMS(方法A)：保留时间5.32分钟(M+H+)303。
实施例10：[(R，S)-1-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]胺的制备
中间体T：N-[(R，S)-1-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯
Figure A20068004328900391
通过使用用于制备中间体D的类似方法，用4，8-二氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶(中间体H)和(R，S)-N-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯为原料，制备本化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ1.45(s，9H)，2.1(br，1H)，2.35(m，1H)，3.9(br，1H)，4.05(br，1H)，4.3(br，1H)，4.45(br，1H)，4.8(br，1H)，7.5(d，1H)，7.55(d，1H)，8.2(br s，1H)，8.55(s，1H)。
产物：[(R，S)-1-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]胺
Figure A20068004328900392
根据用于制备实施例1的类似方法，用N-[(R，S)-1-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(中间体P)为原料，制备本化合物。
1H NMR(DMSO-d680℃)：δ1.9(m，1H)，2.2(m，1H)，3.7(m，1H)，3.75(m，1H)，3.9(m，1H)，4.05(m，2H)，7.7(dd，1H)，7.8(d，1H)，8.1(d，1H)，8.5(s，1H)。
LCMS(方法A)：保留时间5.78分钟(M+H+)289。
实施例11：[(R，S)-1-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]二甲胺的制备
Figure A20068004328900401
根据用于实施例3的类似方法，用4，8-二氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶(中间体H)和(R，S)-3-二甲氨基吡咯烷为原料，制备本化合物。
1H NMR(DMSO-d680℃)：δ1.95(m，1H)，2.2(m，1H)，2.3(s，6H)，2.95(m，1H)，3.6(m，1H)，3.8(m，1H)，4.1(m，2H)7.7(dd，1H)，7.85(d，1H)，8.05(d，1H)，8.5(s，1H)。
LCMS(方法A)：保留时间5.44分钟(M+H+)317。
实施例12：[(R，S)-1-(8-甲基苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基1-N-甲胺的制备
中间体U：(2-氰基-4-甲基苯氧基)乙酸乙酯
Figure A20068004328900402
在120℃下，将2-氰基-4-甲基苯酚(0.74g)、溴乙酸乙酯(1.4g)和碳酸钾(1.61g)在丙酮(10mL)中的混合物微波辐照5分钟。过滤除去固体，将滤液蒸发至干。将残留物与戊烷搅拌，倾析除去溶剂。将遗留的粘性油状物干燥，得到(2-氰基-4-甲基苯氧基)乙酸乙酯(2.97g)，为粘性油状物。
1H NMR(CDCl3)：δ1.3(t，3H)，2.3(s，3H)，4.25(q，2H)，4.75(s，2H)，6.75(d，1H)，7.3(dd，1H)，7.4(d，1H)。
中间体V：3-氨基-5-甲基苯并呋喃-2-甲酸乙酯
Figure A20068004328900403
根据用于中间体F的类似方法，用(2-氰基-4-甲基苯氧基)乙酸乙酯(中间体U)为原料，制备本化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ1.45(t，3H)，2.45(s，3H)，4.45(q，2H)，4.9(br s，2H)，7.25(dd，1H)，7.35(m，2H)。
中间体W：8-甲基-3H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-酮
根据用于中间体G的类似方法，用3-氨基-5-甲基苯并呋喃-2-甲酸乙酯(中间体V)为原料，制备本化合物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ7.5(dd，1H)，7.7(d，1H)，7.85(d，1H)，8.2(s，1H)。
中间体X：4-氯-8-甲基苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶
Figure A20068004328900412
根据用于中间体H的类似方法，用8-甲基-3H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-酮(中间体W)为原料，制备本化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ7.45(dd，1H)，7.65(d，1H)，8.05(d，1H)，8.95(s，1H)。
中间体Y：N-[(R，S)-1-(8-甲基苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯
Figure A20068004328900413
通过使用用于制备中间体D的类似方法，用4氯-8-甲基苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶(中间体X)和(R，S)-N-甲基-N-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯为原料，制备本化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ1.5(s，9H)，2.15(m，1H)，2.25(m，1H)，2.5(s，3H)，2.85(s，3H)，3.75-4.0(br，2H)，4.2(br，2H)，4.95(br，1H)，7.4(d，1H)，7.5(d，1H)，8.0(br 1H)，8.6(s，1H)。
产物：N-[(R，S)-1-(8-甲基苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]-N-甲胺
Figure A20068004328900421
根据用于制备实施例1的类似方法，用N-[(R，S)-1-(8-甲基苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯(中间体Y)为原料，制备本化合物。
1H NMR(DMSO-d680℃)：δ1.9(m，1H)，2.1(m，1H)，2.35(s，3H)，2.5(s，3H)，3.35(m，1H)，3.7(m，1H)，3.9(m，1H)，3.95(m，2H)，7.45(d，1H)，7.6(d，1H)，7.85(s，1H)，8.4(s，1H)。
LCMS(方法A)：保留时间4.54分钟(M+H+)283。
实施例13：[(R)-1-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]胺的制备
根据用于制备实施例1的类似方法，用N-[(R)-1-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(中间体J)为原料，制备本化合物。
1H NMR(DMSO-d680℃)：δ1.8(m，1H)，2.1(m，1H)，3.6(m，1H)，3.7(m，1H)，3.9(m，1H)，4.0(m，2H)，7.7(dd，1H)，7.8(d，1H)，8.05(d，1H)，8.45(s，1H)。
LCMS(方法A)：保留时间5.05分钟(M+H+)289。
实施例14：[(S)-1-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]的制备
Figure A20068004328900431
根据用于制备实施例1的类似方法，用N-[(S)-1-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(中间体L)为原料，制备本化合物。
1H NMR(DMSO-d680℃)：δ1.8(m，1H)，2.1(m，1H)，3.6(m，1H)，3.7(m，1H)，3.9(m，1H)，4.0(m，2H)，7.7(dd，1H)，7.8(d，1H)，8.05(d，1H)，8.45(s，1H)。
LCMS(方法A)：保留时间5.01分钟(M+H+)289。
实施例15：N-[(R)-1-(8-三氟甲基苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]N-甲胺的制备
中间体Z：(2-氰基-4-三氟甲基苯氧基)乙酸乙酯
Figure A20068004328900432
根据用于制备中间体U的类似方法，用2-氰基-4-三氟甲基苯酚为原料，制备本化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ1.3(t，3H)，4.25(q，2H)，4.85(s，2H)，6.95(d，1H)，7.75(d，1H)，7.85(s，1H)。
中间体AA：3-氨基-5-三氟甲基苯并呋喃-2-甲酸乙酯
Figure A20068004328900433
根据用于制备中间体F的类似方法，用(2-氰基-4-三氟甲基苯氧基)乙酸乙酯(中间体Z)为原料，制备本化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ1.45(t，3H)，4.45(q，2H)，5.0(br s，2H)，7.55(d，1H)，7.7(dd，1H)，7.9(d，1H)。
中间体AB：8-三氟甲基-3H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-酮
Figure A20068004328900441
通过使用用于制备中间体G的类似方法，用3-氨基-5-三氟甲基苯并呋喃-2-甲酸乙酯(中间体AA)为原料，制备本化合物。该原料无需鉴定而使用。
中间体AC：4-氯-8-三氟甲基苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶
Figure A20068004328900442
通过使用用于制备中间体H的类似方法，用8-三氟甲基-3H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-酮(中间体AB)为原料，制备本化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ7.4(d，1H)，8.05(d，1H)，8.6(s，1H)，9.05(s，1H)。
中间体AD：N-[(R)-1-(8-三氟甲基苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯
通过使用用于制备中间体D的类似方法，用4-氯-8-三氟甲基苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶(中间体AC)和(R)-N-甲基-N-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯为原料，制备本化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ1.5(s，9H)，2.2(m，1H)，2.3(m，1H)，2.9(s，3H)，3.8(br，2H)，4.2(br，2H)，4.95(br，1H)，7.7(d，1H)，7.85(dd，1H)，8.5(br，1H)，8.65(s，1H)。
产物：N-[(R)-1-(8-三氟甲基苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]N-甲胺
Figure A20068004328900451
根据用于制备实施例1的类似方法，用N-[(R)-1-(8-三氟甲基苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯(中间体AD)为原料，制备本化合物。
1H NMR(CDCl3+MeOD)：δ2.2(m，1H)，2.4(m，1H)，2.7(s，3H)，3.7(m，1H)，4.05(br，2H)，4.2(br，2H)，7.7(d，1H)，7.9(d，1H)，8.5(s，1H)，8.6(s，1H)。
LCMS(方法A)：保留时间5.68分钟(M+H+)337。
实施例16：N-[(S)-1-(8-三氟甲基苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]N-甲胺的制备
中间体AE：N-[(S)-1-(8-三氟甲基苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯
Figure A20068004328900452
通过使用用于制备中间体D的类似方法，用4-氯-8-三氟甲基苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶(中间体AC)和(S)-N-甲基-N-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯为原料，制备本化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ1.5(s，9H)，2.2(m，1H)，2.25(m，1H)，2.9(s，3H)，3.8(br，2H)，4.2(br，2H)，5.0(br，1H)，7.7(d，1H)，7.85(dd，1H)，8.5(d，1H)，8.6(s，1H).
产物：N-[(S)-1-(8-三氟甲基苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]N-甲胺
根据用于制备实施例1的类似方法，用N-[(S)-1-(8-三氟甲基苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯(中间体AE)为原料，制备本化合物。
1H NMR(CDCl3+MeOD)：δ2.2(m，1H)，2.4(m，1H)，2.7(s，3H)，3.7(m，1H)，4.05(br，2H)，4.2(br，2H)，7.7(d，1H)，7.9(d，1H)，8.5(s，1H)，8.6(s，1H)。
LCMS(方法A)：保留时间5.72分钟(M+H+)337。
实施例17：N-[(R)-1-(8-甲基苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]N-甲胺的制备
中间体AF：N-[(R)-1-(8-甲基苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]N-甲基氨基甲酸叔丁基酯
通过使用用于制备中间体D的类似方法，用4-氯-8-甲基苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶(中间体X)和(R)-N-甲基-N-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯为原料，制备本化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ1.5(s，9H)，2.2(m，1H)，2.25(m，1H)，2.55(s，3H)，2.9(s，3H)，3.85(br，2H)，4.2(br，2H)，5.0(br，1H)，7.4(d，1H)，7.5(d，1H)，7.95(br s，1H)，8.6(s，1H)。
产物：N-[(R)-1-(8-甲基苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]N-甲胺
Figure A20068004328900471
根据用于制备实施例1的类似方法，用N-[(R)-1-(8-甲基苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]N-甲基氨基甲酸叔丁基酯(中间体AF)为原料，制备本化合物。
1H NMR(DMSO-d680℃)：δ1.9(m，1H)，2.15(m，1H)，2.4(s，3H)，2.5(s，3H)，3.4(m，1H)，3.75(m，1H)，3.9(m，1H)，3.95(m，2H)，7.45(d，1H)，7.65(d，1H)，7.85(s，1H)，8.45(s，1H)。
LCMS(方法A)：保留时间4.58分钟(M+H+)283。
实施例18：N-[(S)-1-(8-甲基苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]N-甲胺的制备
中间体AG：N-[(S)-1-(8-甲基苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯
通过使用用于制备中间体D的类似方法，用4-氯-8-甲基苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶(中间体X)和(S)-N-甲基-N-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯为原料，制备本化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ1.5(s，9H)，2.2(m，1H)，2.25(m，1H)，2.55(s，3H)，2.9(s，3H)，3.85(br，2H)，4.2(br，2H)，4.95(br，1H)，7.4(d，1H)，7.5(d，1H)，7.95(s，1H)，8.55(s，1H)。
产物：N-[(S)-1-(8-甲基苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]N-甲胺的制备
Figure A20068004328900481
根据用于制备实施例1的类似方法，用N-[(S)-1-(8-甲基苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯(中间体AG)为原料，制备本化合物。
1H NMR(DMSO-d680℃)：δ1.9(m，1H)，2.1(m，1H)，2.35(s，3H)，2.5(s，3H)，3.3(m，1H)，3.7(m，1H)，3.9(m，1H)，3.95(m，2H)，7.45(d，1H)，7.65(d，1H)，7.85(s，1H)，8.45(s，1H)。
LCMS(A)：保留时间4.65分钟(M+H+)283。
实施例19：N-[(R)-1-(8-氯-2-三氟甲基苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]-N-甲胺的制备
中间体AH：3-氨基-5-氯苯并呋喃-2-甲酰胺
Figure A20068004328900482
室温下，将3-氨基-5-氯苯并呋喃-2-甲腈(中间体B，0.192g)在浓硫酸(2mL)中的混合物搅拌2小时。将混合物倒入冰水混合物中，搅拌10分钟。过滤收集得到的固体，将其悬浮于甲苯中，蒸发至干，得到3-氨基-5-氯苯并呋喃-2-甲酰胺(0.15g)，为橙色粉末。
LCMS(方法B)：保留时间2.48分钟，(M+H+)211。
中间体AI：8-氯-2-三氟甲基-3H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-酮
将3-氨基-5-氯苯并呋喃-2-甲酰胺(中间体AD，0.051g)和三氟乙酸乙酯(0.235mL)的混合物加入到乙醇钠的乙醇溶液(1M，2mL)中，在140℃下，将混合物微波辐射10分钟。将得到的混合物蒸发至干，将残留物溶于水中，用浓盐酸处理。将混合物蒸发至干，得到粗品8-氯-2-三氟甲基-3H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-酮，为棕色粉末，其无需进一步纯化直接使用。
中间体AJ：4，8-二氯-2-三氟甲基苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶
通过使用类似于用于制备中间体H的方法，用8-氯-2-三氟甲基-3H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-酮(中间体AI)为原料，制备本标题化合物。不需进一步纯化。
中间体AK：N-[(R)-1-(8-氯-2-三氟甲基苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯
Figure A20068004328900492
通过使用类似于用于制备中间体D的方法，用4，8-二氯-2-三氟甲基苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶(中间体AJ)和(R)-N-甲基-N-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯为原料，制备本标题化合物。不需进一步纯化。
产物：N-[(R)-1-(8-氯-2-三氟甲基苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]N-甲胺
Figure A20068004328900493
根据用于制备实施例1的类似方法，用N-[(R)-1-(8-氯-2-三氟甲基苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯(中间体AK)，制备本标题化合物。
1H NMR(DMSO-d680℃)：δ1.95(m，1H)，2.15(m，1H)，2.4(s，3H)，3.4(m，1H)，3.75(br，1H)，4.0(br，3H)，7.7(dd，1H)，7.85(d，1H)，8.1(s，1H)。
LCMS(方法A)：保留时间7.23分钟(M+H+)371。
实施例20：N-[(S)-1-(8-氯-2-三氟甲基苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]N-甲胺的制备
中间体AL：N-[(S)-1-(8-氯-2-三氟甲基苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯
Figure A20068004328900501
通过使用类似于用于制备中间体D的方法，用4，8-二氯-2-三氟甲基苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶(中间体AJ)和(S)-N-甲基-N-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯为原料，制备本标题化合物。
LCMS(方法B)：保留时间4.79分钟(M+H+)471。
产物：N-[(S)-1-(8-氯-2-三氟甲基苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]N-甲胺
Figure A20068004328900502
根据用于制备实施例1的类似方法，用N-[(S)-1-(8-氯-2-三氟甲基苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯(中间体AL)，制备本标题化合物。
1H NMR(DMSO-d680℃)：δ1.95(m，1H)，2.15(m，1H)，2.35(s，3H)，3.4(m，1H)，3.75(br，1H)，4.0(br，3H)，7.7(dd，1H)，7.85(d，1H)，8.15(s，1H).
LCMS(方法A)：保留时间7.18分钟(M+H+)371。
实施例21：N-[1-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]N-乙胺的制备
中间体AM：N-[1-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]N-乙基氨基甲酸叔丁基酯
Figure A20068004328900511
根据用于制备中间体O的类似方法，用N-[1-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(中间体N)和碘乙烷为原料，制备本实施例化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ1.2(t，3H)，1.45(s，9H)，3.4(q，2H)，4.55(m，2H)，4.7(m，2H)，4.9(br，1H)，7.5(d，1H)，7.55(d，1H)，8.15(s，1H)，8.6(s，1H)。
产物：N-[1-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]N-乙胺
Figure A20068004328900512
根据用于制备实施例1的类似方法，用N-[1-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]N-乙基氨基甲酸叔丁基酯(中间体AM)，制备本实施例化合物。
1H NMR(MeOD)：δ1.2(t，3H)，2.7(q，2H)，3.95(m，1H)，4.25(br，2H)，4.7(br，2H)，7.65(dd，1H)，7.7(d，1H)，8.1(d，1H)，8.45(s，1H)。
LCMS(方法A)：保留时间5.41分钟(M+H+)303。
实施例22：[(R，S)-1-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基]-N-甲胺的制备
中间体AN：N-[(R，S)-1-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯
Figure A20068004328900521
根据类似于用于制备中间体D的方法，用4，8-二氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶(中间体H)和(R，S)-N-(3-甲基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁基酯，制备本实施例化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ1.45(s，9H)，1.6(s，3H)，2.0(m，1H)，2.5(br，1H)，3.7-4.4(br，3H)，4.7(br，1H)7.55(s，2H)，8.1(br s，1H)，8.6(s，1H).
中间体AO：N-[(R，S)-1-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基]-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯
根据类似于用于制备中间体K的方法，用N-[(R，S)-1-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(中间体AN)，制备本实施例化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ1.4(s，3H)，1.55(s，9H)，2.2(br，1H)，2.3(br，1H)，2.95(s，3H)，3.7(br，1H)，4.05(br，2H)，4.7(br，1H)，7.5(d，1H)，7.55(d，1H)，8.1(s，1H)，8.55(s，1H).
产物：[(R，S)-1-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基]-N-甲胺
Figure A20068004328900531
根据类似于用于制备实施例1的方法，用N-[(R，S)-1-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基]-N-甲基氨基甲酸叔丁基酯(中间体AO)，制备本实施例化合物。
1H NMR(DMSO-d6)：δ1.25(s，3H)，1.85(m，1H)，2.05(m，1H)，2.3(s，3H)，3.6(d，1H)，3.9(d，1H)，3.95(m，2H)，7.7(dd，1H)，7.8(d，1H)，8.05(d，1H)，8.45(s，1H)。
LCMS(方法A)：保留时间5.44分钟(M+H+)317。
实施例23：N-[1-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]N-环丙胺的制备
中间体AP：N-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)N-环丙胺
Figure A20068004328900532
将1-二苯甲基-3-甲磺酰氧基氮杂环丁烷(0.5g)和环丙胺(0.273g)在甲醇(4mL)中的混合物搅拌并在60℃下搅拌过夜。将溶液蒸发至干，残留物经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯和环己烷的混合物(1∶19逐渐增加至1∶1)洗脱，得到N-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)N-环丙胺(0.23g)，为无色胶状物。
1H NMR(CDCl3)：δ0.3(m，2H)，0.4(m，2H)，2.05(m，1H)，2.75(m，2H)，3.5(m，2H)，3.6(m，1H)，4.3(s，1H)，7.1-7.4(m，10H)。
中间体AQ：N-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)N-环丙基氨基甲酸叔丁基酯
将N-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)N-环丙胺(中间体AP，0.23g)、二碳酸二叔丁基酯(0.2g)和三乙胺(0.23mL)在二氯甲烷(10mL)中的混合物搅拌5小时，然后放置过夜。将得到的溶液蒸发至干，残留物经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯和环己烷的混合物(1∶19逐渐增加至1∶1)洗脱，得到N-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)N-环丙基氨基甲酸叔丁基酯(0.23g)，为白色固体。
1H NMR(CDCl3)：δ0.5(m，2H)，0.7(m，2H)，1.4(s，9H)，2.45(m，1H)，3.0(t，2H)，3.55(t，2H)，4.1(m，1H)，4.35(s，1H)，7.1-7.4(m，10H)。
中间体AR：N-(氮杂环丁烷-3-基)N-环丙基氨基甲酸叔丁基酯
将N-(1-二苯甲基氮杂环丁烷-3-基)N-环丙基氨基甲酸叔丁基酯(中间体AQ，0.23g)、披氢氧化钯碳(0.01g)和甲酸铵(0.4g)在乙酸乙酯中的混合物搅拌并加热回流2小时。将混合物用甲醇稀释，通过hyflo过滤。将滤液蒸发至干，将残留物溶解于甲醇中，然后装载于
Figure A20068004328900543
SCX-2柱上，用乙腈和甲醇洗脱除去不需要的副产物，然后用氨的甲醇溶液(2M)洗脱，得到N-(氮杂环丁烷-3-基)N-环丙基氨基甲酸叔丁基酯(0.103g)，为灰白色固体，无需进一步纯化而使用。
中间体AS：N-[1-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)-氮杂环丁烷-3-基]N-环丙基氨基甲酸叔丁基酯
根据类似于用于制备中间体D的方法，用4，8-二氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶(中间体H)和N-(氮杂环丁烷-3-基)N-环丙基氨基甲酸叔丁基酯(中间体AR)为原料，制备本实施例化合物。
1H NMR(CDCl3)：δ1.7(m，2H)，0.85(m，2H)，1.45(s，9H)，2.6(m，1H)，4.7(m，5H)，7.5(d，1H)，7.55(d，1H)，8.15(br s，1H)，8.6(s，1H)。
产物：N-[1-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]N-环丙胺
Figure A20068004328900552
通过采用类似于用于制备实施例1的方法，用N-[1-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)-氮杂环丁烷-3-基]N-环丙基氨基甲酸叔丁基酯(中间体AS)，制备本实施例化合物。
1H NMR(DMSOd6)：δ0.25(m，2H)，0.4(m，2H)，2.1(m，1H)，3.95(br，1H)，4.15(br，2H)，4.55(br，2H)，7.7(dd，1H)，7.85(d，1H)，8.1(d，1H)，8.5(s，1H)。
LCMS(方法A)：保留时间5.48分钟(M+H+)315。
实施例24：[(3RS，4RS)-1-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)-4-氟吡咯烷-3-基]N-甲胺的制备
中间体AT：6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸苄基酯
将2，5-二氢吡咯-1-羧酸苄基酯(4.9g)的二氯甲烷(50mL)溶液在冰浴中冷却，然后加入3-氯过苯甲酸(70％，15.2g)的二氯甲烷(120mL)溶液。将得到的混合物在室温下搅拌3日。将得到的混合物用偏亚硫酸氢钠水溶液小心处理，将有机层分离，用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤。将滤液蒸发至干，残留物经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯和环己烷的混合物(1∶9逐渐增加至1∶1)洗脱，得到6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸苄基酯(4.51g)，为无色油状物。
1H NMR(CDCl3)δ3.4(dd，2H)，3.7(m，2H)，3.9(dd，2H)，5.1(d，1H)，5.15(d，1H)，7.35(m，5H)。
中间体AU：(3RS，4RS)-3-叠氮基-4-羟基吡咯烷-1-羧酸苄基酯
Figure A20068004328900562
在120℃下，将6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸苄基酯(中间体AT，0.21g)和叠氮化钠(0.126g)在丙酮(3mL)和水(2mL)中的混合物微波辐照15分钟。将得到的溶液倒入氯化钠水溶液中，用二氯甲烷提取。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，将滤液蒸干，得到(3RS，4RS)-3-叠氮基-4-羟基吡咯烷-1-羧酸苄基酯(0.25g)，为澄清油状物。
1H NMR(CDCl3)δ3.4-3.6(m，2H)，3.65-3.85(m，2H)，4.0(m，1H)，4.3(m，1H)，5.2(s，2H)，7.4(m，5H)。
中间体AV：(3RS，4RS)-3-叠氮基-4-氟吡咯烷-1-羧酸苄基酯
Figure A20068004328900571
将双-(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(50％的THF溶液，1.8mL)慢慢加入到-60℃以下的搅拌的、冷却的(3RS，4RS)-3-叠氮基-4-羟基吡咯烷-1-羧酸苄基酯(中间体AU，0.524g)的二氯甲烷溶液中。将混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌过夜。将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤。将滤液蒸发至干，残留物经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯和环己烷的混合液(1∶99慢慢增加至1∶9)洗脱，得到(3RS，4RS)-3-叠氮基-4-氟吡咯烷-1-羧酸苄基酯(0.18g)，为澄清油状物。
1H NMR(CDCl3)δ3.6-3.9(m，4H)，4.2(dd，1H)，5.0(d，1H)，5.2(s，2H)，7.35(m，5H)。
中间体AW：(3RS，4RS)-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-羧酸苄基酯
Figure A20068004328900572
将(3RS，4RS)-3-叠氮基-4-氟吡咯烷-1-羧酸苄基酯(中间体AV，0.7g)的乙醇(50mL)溶液用雷尼镍(～1g)处理，将混合物搅拌，直至放气停止。将混合物通过hyflo过滤，将滤液蒸发至干，得到(3RS，4RS)-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-羧酸苄基酯(0.355g)，为澄清油状物。
1H NMR(CDCl3)δ3.3-3.5(m，1H)，3.6-3.9(m，4H)，4.85(d，1H)，5.2(s，2H)，7.35(m，5H)。
中间体AX：(3RS，4RS)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸苄基酯
Figure A20068004328900581
室温下，将(3RS，4RS)-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-羧酸苄基酯(中间体AW，0.42g)、三乙胺(0.495mL)和二碳酸二叔丁基酯(0.41g)在二氯甲烷(15mL)中的混合物搅拌过夜。将混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤。将滤液蒸发，残留物经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯和戊烷混合物(1∶4逐渐增加到1∶1)洗脱，得到(3RS，4RS)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸苄基酯(0.42g)，为澄清油状物。
1H NMR(CDCl3)δ1.45(s，9H)，3.4-3.55(m，1H)，3.6-3.8(m，3H)，4.2(br s，1H)，4.6(br，1H)，5.05(d，1H)，5.15(s，2H)，7.35(m，5H)。
中间体AY：(3RS，4RS)-3-(N-叔丁氧基羰基-N-甲氨基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸苄基酯
在氮气气氛下，在密闭管中，将(3RS，4RS)-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸苄基酯(中间体AX，0.42g)和氢化钠(60％油分散液，0.1g)在THF(100mL)中的混合液声处理10分钟。加入碘甲烷(1.5mL)，将混合物再声处理1小时，然后用氯化铵水溶液处理，用乙酸乙酯提取。将有机相干燥(MgSO4)，过滤，将滤液蒸发至干，得到为胶状物的(3RS，4RS)-3-(N-叔丁氧基羰基-N-甲氨基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸苄基酯(0.41g)。
1H NMR(CDCl3)δ1.45(s，9H)，2.8(s，3H)，3.45-3.6(m，1H)，3.6-3.9(m，3H)，4.55(m，1H)，5.1(d，1H)，5.15(s，2H)，7.35(m，5H)。
中间体AZ：N-[(3RS，4RS)-4-氟吡咯烷-3-基]N-甲基氨基甲酸叔丁基酯
Figure A20068004328900591
在大气压力下，将(3RS，4RS)-3-(N-叔丁氧基羰基-N-甲氨基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸苄基酯(中间体AY，0.41g)和披钯碳(10％，0.025g)在乙醇中的混合物氢化16小时。将混合物通过hyflo过滤，将滤液蒸干，得到N-[(3RS，4RS)-4-氟吡咯烷-3-基]N-甲基氨基甲酸叔丁基酯(0.22g)，为黄色油状物。
1H NMR(CDCl3)δ1.5(s，9H)，2.85(m，1H)，2.9(s，3H)，3.15-3.3(m，2H)，3.4(m，1H)，4.2(m，1H)，5.25(d，1H)。
中间体AAA：[(3RS，4RS)-1-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)-4-氟吡咯烷-3-基]N-甲基氨基甲酸叔丁基酯
根据类似于用于制备中间体D的方法，用4，8-二氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶(中间体H)和N-[(3RS，4RS)-4-氟吡咯烷-3-基]N-甲基氨基甲酸叔丁基酯(中间体AZ)。
1H NMR(CDCl3)δ1.5(s，9H)，2.85(s，3H)，4.15(m，1H)，4.3(m，3H)，4.75(m，1H)，5.3(d，1H)，7.55(d，1H)，7.6(dd，1H)，8.15(d，1H)，8.6(s，1H)。
产物：[(3RS，4RS)-1-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)-4-氟吡咯烷-3-基]N-甲胺
根据类似于用于制备实施例1的方法，用[(3RS，4RS)-1-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)-4-氟吡咯烷-3-基]N-甲基氨基甲酸叔丁基酯(中间体AAA)，制备本实施例化合物。
1H NMR(CDCl3)δ2.55(s，3H)，3.55(dd，1H)，4.0-4.4(m，4H)，5.15(d，1H)，7.5(d，1H)，7.55(d，1H)，8.1(s，1H)，8.6(s，1H)。
LCMS(方法A)保留时间5.71mins(M+H+)321。
实施例25：放射配体结合试验
在该放射配体结合试验中，使用如上所述的组胺H4受体转染的CHO K1膜，测试实施例1-8的标题化合物。
在该实验中，本发明化合物的Ki值一般呈现为≤10μM。

Claims (18)

1.一种具有通式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐、酯、前药或其代谢物，其中
A代表杂环基，其具有至少一个氮环原子，该氮连接于式(I)中的嘧啶环上，且其中A被-NR2R3取代和任选被一或多个其它取代基R取代；
R独立选自C1-4烷基；F；Cl；Br；和C3-6环烷基；
R1代表H、C1-4烷基或C3-6环烷基，其中C1-4烷基、C3-6环烷基各自任选被一或多个卤素取代；
R2和R3独立选自H；C1-4烷基；和C3-6环烷基；其中C1-4烷基、C3-6环烷基各自任选被一或多个卤素取代；
R2、R3任选共同地与其相连接的氮一起形成杂环基环；
R4和R独立选自H；F；Cl；Br；CN；C1-4烷基；OH；OC1-4烷基；C(O)OH；C(O)OC1-4烷基；C(O)NH2；C(O)NHC1-4烷基；和C(O)N(C1-4烷基)2，其中各个C1-4烷基任选被一或多个卤素取代。
2.根据权利要求1的化合物，其中A代表完全饱和的杂环基环，优选选自氮杂环丁烷、吡咯烷、噁唑烷、噻唑烷、哌啶、哌嗪和吗啉，优选氮杂环丁烷或吡咯烷。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中至少一个以下的前提被满足：
R1代表H、C1-4烷基或任选被一或多个卤素取代的C1-4烷基；
R2、R3独立选自H、CH3、CH2CH3和环丙基；
R4、R5独立选自H；Cl；OH；CH3；OCH3；CF3；OCF3；C(O)OH；C(O)NH2；和CN；
R不存在或仅有一个R作为CH3或F存在。
4.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其中R1是H、CH3或CF3。
5.根据权利要求1-4中任一项的化合物，其中R4、R5中的至少一个不是H。
6.根据权利要求1-5中任一项的化合物，其中R4、R5之一是H，而另一个是Cl、CH3或CF3。
7.根据权利要求1-6中任一项的化合物，其具有通式(I*)：
Figure A2006800432890003C1
其中n是1或2；m是0、1或2；R1至R5如权利要求1中定义，且A任选被一或多个R取代。
8.根据权利要求1-7中任一项的化合物，其具有通式(Ia)：
Figure A2006800432890003C2
其中n是1或2；m是0、1或2；和R1至R4如权利要求1中定义。
9.根据权利要求7或8的化合物，其中n是1，而m是0，或者其中n是1，而m是1。
10.根据权利要求1-9中任一项的化合物，其选自：
(1)N-[(R，S)-1-(8-氯-2-甲基苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基]-N-甲胺；
(2)N-[(R，S)-1-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基]-N-甲胺；
(3)[(R，S)-1-(8-氯-2-甲基苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基]二甲胺；
(4)N-[(R)-1-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]-嘧啶-4-基)-吡咯烷-3-基]N-甲胺；
(5)N-[(S)-1-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]N-甲胺；
(6)N-[1-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]胺；
(7)N-[1-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]N-甲胺；
(8)N-[1-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]N，N-二甲胺；
(9)N-[1-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]N，N-二甲胺；
(10)[(R，S)-1-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]胺；
(11)[(R，S)-1-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]二甲胺；
(12)[(R，S)-1-(8-甲基苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]-N-甲胺；
(13)[(R)-1-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]胺；
(14)[(S)-1-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]；
(15)N-[(R)-1-(8-三氟甲基苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]N-甲胺；
(16)N-[(S)-1-(8-三氟甲基苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]N-甲胺；
(17)N-[(R)-1-(8-甲基苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]N-甲胺；
(18)N-[(S)-1-(8-甲基苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]N-甲胺；
(19)N-[(R)-1-(8-氯-2-三氟甲基苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]N-甲胺；
(20)N-[(S)-1-(8-氯-2-三氟甲基苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基]N-甲胺；
(21)N-[1-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]N-乙胺；
(22)[(R，S)-1-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)-3-甲基吡咯烷-3-基]-N-甲胺；
(23)N-[1-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基]N-环丙胺；和
(24)[(3RS，4RS)-1-(8-氯苯并[4，5]呋喃并[3，2-d]嘧啶-4-基)-4-氟吡咯烷-3-基]N-甲胺。
11.一种药用组合物，其包含权利要求1-10中任一项的化合物以及与之混合的惰性载体。
12.根据权利要求1-10中任一项的化合物，其用作药物。
13.根据权利要求1-10中任一项的化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗或预防一或多种与调节组胺H4受体有关的疾病或紊乱，尤其是与组胺H4受体介导的炎症反应有关的疾病或紊乱。
14.根据权利要求1-10中任一项的化合物在制备用于治疗或预防炎性疾病的药物中的用途。
15.根据权利要求1-10中任一项的化合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗或预防一或多种选自下列的疾病或紊乱：哮喘、牛皮癣、类风湿性关节炎、克罗恩氏病、炎性肠病、溃疡性结肠炎、过敏性鼻炎和其它过敏性疾病、特应性皮炎和其它皮肤病。
16.一种在需要治疗的哺乳动物患者中治疗、控制、延迟或预防一或多种与调节组胺H4受体相关的病症的方法，其中该方法包括给予该患者药学上有效量的根据权利要求1-10中任一项的化合物。
17.一种制备权利要求1-10中任一项的化合物的方法，该方法包括以下步骤：
·在各自条件下，使式(VIII)的适当取代的羟基-苄腈与溴乙酸酯或溴乙腈反应，形成式(VII)的苯并呋喃(VII)，
Figure A2006800432890006C1
其中R7＝C(＝O)NH2、CN或C(＝O)O-烷基；
·使式(VII)化合物与适合的缩合剂反应，形成式(VI)化合物
Figure A2006800432890006C2
·用适当的卤化剂，例如三氯氧化磷或三溴氧化磷处理式(VI)化合物，形成式(V)的活化的卤化物，
Figure A2006800432890006C3
其中R6是Cl或Br；
·在各种条件下，使式(IV)的环胺与式(V)化合物反应，形成通式(I)的化合物
Figure A2006800432890007C1
18.一种制备药物的方法，其包括下列步骤：
a)制备根据权利要求17的化合物；和
b)配制包含该化合物的药物。
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