CN101712681B - 一种帕潘立酮中间体的化学合成方法 - Google Patents

一种帕潘立酮中间体的化学合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种帕潘立酮中间体—3-(2-氯乙基)-2-甲基-9-苄氧基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的化学合成方法，其具体步骤如下：9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮和双(三氯甲基)碳酸酯以有机溶剂为反应溶剂，在催化剂条件下，于50～90℃反应2～4小时，反应完毕反应液经分离纯化得到帕潘立酮中间体，所述的9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮、双(三氯甲基)碳酸酯、催化剂投料物质的量比为1∶0.34～2∶0.05～1.0；本发明方法的操作简单安全，避免使用了三氯氧磷、氯化亚砜等环境不友好试剂的使用，反应过程三废少，目标产物收率高，纯度好，具有较好的工业化应用前景。

Description

一种帕潘立酮中间体的化学合成方法
(一)所属技术领域
本发明涉及一种帕潘立酮中间体——9-羟基-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的化学合成方法，特别是环境友好，收率高的合成方法。
(二)背景技术
9-羟基-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮是合成新型抗精神病药物帕潘立酮的重要中间体，现有的合成方法主要有：(1)合成路线一是在专利US5158952中报道的由3-苄氧基-2-氨基吡啶、α-乙酰-γ-丁内酯为原料在三氯氧磷的作用下，以甲苯作溶剂，一步法合成3-(2-氯乙基)-2-甲基-9-苄氧基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，其两步总收率为62.3％；(2)合成路线二是专利WO2008024415中报道的，先将3-苄基-2-氨基吡啶、α-乙酰-γ-丁内酯在催化剂的作用下环合，再用氯代试剂进行氯代，两步的产率分别为90％和68％。无论是一步法步骤简化还是分步进行以求提高产率，均需用到大量的三氯氧磷，使其在生产过程中均产生了大量磷污染。同时，在后处理中需用大量的碱进行中和，不但缺乏原子经济性，更产生大量的粘稠状磷酸盐固体，降低了产率。众所周知，有机磷污染是一个日益严重的问题，科技工作者也正在努力寻求可以替代磷试剂用于传统反应的方法，因而探求更为环境友好的9-羟基-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮合成方法已成为目前的研究重点。
(三)发明内容
本发明的目的是提供一种反应条件温和、操作简便、反应收率高、环境友好的、具有较好推广应用前景的3-(2-氯乙基)-2-甲基-9-苄氧基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的合成方法。
本发明在前述文献报道路线二的基础上，改用双(三氯甲基)碳酸酯(BTC)替代三氯氧磷，在催化剂的作用下与9-羟基-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮进行氯代反应，从源头上革除了磷污染源，反应过程中只产生二氧化碳和氯化氢，并且氯化氢可通过两级降膜吸收制备稀盐酸用于其他合成用途，因而环境相对友好。
为实现本发明目的，本发明采用技术方案如下：
一种帕潘立酮中间体——如式(I)所示的9-苄氧基-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的化学合成方法：如式(II)所示的9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮和双(三氯甲基)碳酸酯以有机溶剂为反应溶剂，在催化剂条件下，于50-90℃反应2～4小时，反应完毕，反应液经分离纯化得到如式(I)所示的9-苄氧基-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；所述催化剂为下列化合物之一或两种以上任意组合的混合物：N，N-二甲基甲酰胺(III)、N-甲酰基吗啉(IV)、N-甲基-N-甲酰基苯胺(V)，N-甲酰基苯骈三氮唑(VI)或N-甲酰基-3-甲基苯骈吡唑(VII)，所述的9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮、双(三氯甲基)碳酸酯、催化剂投料物质的量比为1∶0.34～2∶0.05～1.0。
Figure G2009101536119D00031
本发明的反应过程推荐以TLC跟踪反应，检测反应终点。
进一步，本发明推荐的合成方法步骤如下：如式(II)所示的9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮和催化剂溶于有机溶剂A中，在50-90℃下滴加溶解了双(三氯甲基)碳酸酯的有机溶剂B的溶液，滴完后继续在此温度下反应2～4小时，反应完毕反应液经分离纯化得到如式(I)所示的9-苄氧基-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；所述的有机溶剂A与有机溶剂B相同，所述的有机溶剂A和有机溶剂B为下列之一：甲苯、氯苯、二甲苯、2-甲基四氢呋喃、1，2-二氯乙烷、三氯甲烷或1，1，2，2-四氯乙烷等，优选为2-甲基四氢呋喃或甲苯。这里所说的有机溶剂A与有机溶剂B只是指反应过程中不同步骤中的有机溶剂，在本发明中有机溶剂A、有机溶剂B推荐取相同的有机溶剂。
更进一步，本发明所用的反应溶剂的总质量(指有机溶剂A和有机溶剂B的总质量)为9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮质量的4～25倍，优选4～13倍。所述的有机溶剂A的用量为9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮质量的1～10倍，优选1～5倍；有机溶剂B的用量为双(三氯甲基)碳酸酯质量的3～15倍，优选3～8倍。
再进一步，本发明所述的9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮∶双(三氯甲基)碳酸酯∶催化剂为的物质的量比为1∶0.34～2∶0.05～1.0，优选为1∶0.34～1.0∶0.05～0.2。
本发明所述的分离纯化方法为：反应液倒入冰水中，冰水质量约为9-苄氧基-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮质量的1～5倍，然后用20-30％的氢氧化钠水溶液中和至pH为6～7，搅拌，静置分层，分离得到有机层A与水层，水层用与反应溶剂一致的有机溶剂萃取，分离得到的有机层B与前部分有机层A合并，然后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂后加入9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮质量1～3倍的异丙醇重结晶，得到产物9-苄氧基-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮。
较为具体的，推荐所述的9-苄氧基-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的化学合成方法按照如下步骤进行：
如式(II)所示的9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮和催化剂溶于以2-甲基四氢呋喃或甲苯为反应溶剂的有机溶剂A中，在50-90℃下滴加溶解了双(三氯甲基)碳酸酯的反应溶剂B的溶液，滴完后继续在此温度下反应2～4小时，反应液倒入冰水中，冰水质量约为9-苄氧基-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮质量的2～4倍，然后用20-30％的氢氧化钠水溶液中和至pH为6～7，搅拌，静置分层，分离得到有机层A，水层用与反应溶剂一致的有机溶剂萃取，分离得到的有机层B与前部分有机层A合并，然后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂后加入9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮质量1～3倍的异丙醇重结晶，得到产物9-苄氧基-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮。所述的9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮、双(三氯甲基)碳酸酯、催化剂的物质的量比为1∶0.34～0.4∶0.1～0.15；通常所述的反应溶剂的总质量为9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮质量的4～13倍，其中有机溶剂A的用量为9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮质量的1～5倍，有机溶剂B的用量为双(三氯甲基)碳酸酯质量的3～8倍。
本发明与现有的9-苄氧基-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的化学合成方法相比，具有以下有益效果：
1、采用环境友好的氯代试剂双(三氯甲基)碳酸酯(BTC)替代三氯氧磷在催化剂的作用下与9-羟基-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮进行氯代反应，从源头上革除了磷污染源。
2、生产工艺环境友好，反应过程操作方便，与采用三氯氧磷的现有工艺相比，分离纯化过程中有机层与水层分层界面清晰，减少了产品流失，降低了提纯难度，提高了目标产物收率。
(四)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例一
投料物质的量比为9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮∶双(三氯甲基)碳酸酯∶催化剂＝1∶0.34∶0.05；所用有机溶剂为1，2-二氯乙烷，溶解9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的有机溶剂的质量为9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮质量的1倍，用于溶解双(三氯甲基)碳酸酯的有机溶剂的质量为双(三氯甲基)碳酸酯质量的3倍；催化剂为N，N-二甲基甲酰胺。
在装有温度计、回流冷凝管和机械搅拌的500ml四口烧瓶内，加入9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(100.0g，0.32mol)、N，N-二甲基甲酰胺(1.17g，0.016mol)、1，2-二氯乙烷(100.0g)，控制在50-55℃下滴加溶解了双(三氯甲基)碳酸酯(32.3g，0.11mol)的1，2-二氯乙烷(96.9g)溶液，滴完后继续在此温度下反应TLC跟踪反应，检测反应终点，反应2小时，，反应液倒入200ml冰水中，用20％的氢氧化钠水溶液中和至pH为6，搅拌，静置分层，分离得到有机层A与水层，水层用与反应溶剂一致的有机溶剂萃取，分离得到的有机层B与前部分有机层A合并，然后用100ml饱和食盐水洗涤，20g无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂后加入127ml异丙醇重结晶，得到9-苄氧基-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮产物63.6g，收率60.6％，含量92.3％(HPLC)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝8.60(dd，J＝1.2，4.8Hz，1H，ArH)，7.47-7.33(m，5H，ArH)，6.91(dd，J＝2.0，6.8Hz，2H，ArH)，5.40(s，2H，CH2)，3.83(t，J＝5.6Hz，2H，CH2)，3.21(t，J＝5.6Hz，2H，CH2)，2.65(s，3H，CH3)；13C-NMR(100MHz，CDCl3)：δ(ppm)＝162.0，157.9，150.6，143.5，135.5，128.8，128.3，126.9，119.2，113.9，112.9，112.6，71.5，42.6，30.6，23.3；MS(ESI)m/z：329.2[(M+1)+]；
实施例二
有机溶剂更改为三氯甲烷，溶解9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的有机溶剂的质量为9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮质量的1倍，用于溶解双(三氯甲基)碳酸酯的有机溶剂的质量为双(三氯甲基)碳酸酯质量的3倍；其他配比及操作同实施例一，得到9-苄氧基-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮产物65.7g，收率62.6％，含量92.8％(HPLC)，其他谱图数据同实施例一。
实施例三
有机溶剂更改为1，1，2，2-四氯乙烷，溶解9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的有机溶剂的质量为9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮质量的1倍，用于溶解双(三氯甲基)碳酸酯的有机溶剂的质量为双(三氯甲基)碳酸酯质量的3倍；滴加双(三氯甲基)碳酸酯溶液的温度更改为65～70℃，其他配比及操作同实施例一，得到9-苄氧基-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮产物62.0g，收率59.0％，含量91.6％(HPLC)，其他谱图数据同实施例一。
实施例四
投料物质的量比为9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮∶双(三氯甲基)碳酸酯∶催化剂＝1∶0.4∶0.2；9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(100.0g，0.32mol)，所用有机溶剂为甲苯，溶解9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的有机溶剂的用量为9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮质量的3倍，用于溶解双(三氯甲基)碳酸酯的有机溶剂的用量为双(三氯甲基)碳酸酯质量的8倍；催化剂为N-甲基-N-甲酰基苯胺；反应容器更改为2000ml四口烧瓶；滴加双(三氯甲基)碳酸酯溶液的温度更改为65～70℃。
其他操作同实施例一，得到9-苄氧基-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮产物86.1g，收率82.0％，含量97.0％(HPLC)。
实施例五
投料物质的量比为9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮∶双(三氯甲基)碳酸酯∶催化剂＝1∶0.4∶0.2；9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(100.0g，0.32mol)，所用有机溶剂为二甲苯，溶解9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的有机溶剂的用量为9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮质量的3倍，用于溶解双(三氯甲基)碳酸酯的有机溶剂的用量为双(三氯甲基)碳酸酯质量的8倍；催化剂为N-甲基-N-甲酰基苯胺；反应容器更改为2000ml四口烧瓶；滴加双(三氯甲基)碳酸酯溶液的温度更改为85～90℃，滴完后保温反应时间为3小时。
其他操作同实施例一，得到9-苄氧基-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮产物85.1g，收率81.0％，含量96.8％(HPLC)。
实施例六
投料物质的量比为9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮∶双(三氯甲基)碳酸酯∶催化剂＝1∶0.68∶0.2；9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(100.0g，0.32mol)，所用有机溶剂为甲苯，溶解9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的有机溶剂的用量为9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮质量的3倍，用于溶解双(三氯甲基)碳酸酯的有机溶剂的用量为双(三氯甲基)碳酸酯质量的8倍；催化剂为N-甲基-N-甲酰基苯胺；反应容器更改为2000ml四口烧瓶；滴加双(三氯甲基)碳酸酯溶液的温度更改为65～70℃，滴完后保温反应时间为4小时。
其他操作同实施例一，得到9-苄氧基-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮产物84.0g，收率80.0％，含量96.6％(HPLC)。
实施例七
投料物质的量比为9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮∶双(三氯甲基)碳酸酯∶催化剂＝1∶0.4∶0.15；9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(100.0g，0.32mol)，所用有机溶剂为2-甲基四氢呋喃，溶解9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的有机溶剂的用量为9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮质量的4倍，用于溶解双(三氯甲基)碳酸酯的有机溶剂的用量为双(三氯甲基)碳酸酯质量的6倍；催化剂为N-甲酰基苯骈三氮唑；反应容器更改为2000ml四口烧瓶；滴加双(三氯甲基)碳酸酯溶液的温度更改为60～65℃，滴完后保温反应时间为4小时。
其他配比及操作同实施例一，得到9-苄氧基-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮产物89.3g，收率85.0％，含量97.2％(HPLC)。
实施例八
投料物质的量比为9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮∶双(三氯甲基)碳酸酯∶催化剂＝1.0∶2.0∶1.0；9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(100.0g，0.32mol)，所用有机溶剂为2-甲基四氢呋喃，溶解9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的有机溶剂的用量为9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮质量的3倍，用于溶解双(三氯甲基)碳酸酯的有机溶剂的用量为双(三氯甲基)碳酸酯质量的10倍；催化剂为N-甲酰基苯骈三氮唑；反应容器更改为2000ml四口烧瓶；滴加双(三氯甲基)碳酸酯溶液的温度更改为60～65℃，滴完后保温反应时间为2小时。
其他操作同实施例一，得到9-苄氧基-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮产物79.8g，收率76.0％，含量95.2％(HPLC)。
实施例九
投料物质的量比为9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮∶双(三氯甲基)碳酸酯∶催化剂＝1.0∶0.4∶0.2；9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(100.0g，0.32mol)，所用有机溶剂为氯苯，溶解9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的有机溶剂的用量为9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮质量的3倍，用于溶解双(三氯甲基)碳酸酯的有机溶剂的用量为双(三氯甲基)碳酸酯质量的15倍；催化剂为N-甲酰基-3-甲基苯骈吡唑；反应容器更改为3000ml四口烧瓶；滴加双(三氯甲基)碳酸酯溶液的温度更改为85～90℃，滴完后保温反应时间为3小时。
其他操作同实施例一，得到9-苄氧基-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮产物81.9g，收率78.0％，含量97.2％(HPLC)。
实施例十
投料物质的量比为9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮∶双(三氯甲基)碳酸酯∶催化剂＝1.0∶0.4∶0.15；9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(100.0g，0.32mol)，所用有机溶剂为2-甲基四氢呋喃，溶解9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的有机溶剂的用量为9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮质量的10倍，用于溶解双(三氯甲基)碳酸酯的有机溶剂的用量为双(三氯甲基)碳酸酯质量的5倍；催化剂为N-甲酰基苯骈三氮唑；反应容器更改为2000ml四口烧瓶；滴加双(三氯甲基)碳酸酯溶液的温度更改为60～65℃，滴完后保温反应时间为2小时。
其他操作同实施例一，得到9-苄氧基-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮产物83.5g，收率79.5％，含量96.7％(HPLC)。
实施例十一
投料物质的量比为9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮∶双(三氯甲基)碳酸酯∶催化剂＝1.0∶0.4∶0.15；9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(100.0g，0.32mol)，所用有机溶剂为甲苯，溶解9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的有机溶剂的用量为9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮质量的3倍，用于溶解双(三氯甲基)碳酸酯的有机溶剂的用量为双(三氯甲基)碳酸酯质量的5倍；催化剂为N-甲酰基苯骈三氮唑；反应容器更改为2000ml四口烧瓶；滴加双(三氯甲基)碳酸酯溶液的温度更改为70～75℃，滴完后保温反应时间为4小时。
其他操作同实施例一，得到9-苄氧基-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮产物92.9g，收率88.5％，含量98.2％(HPLC)。

Claims (8)

1.一种如式(I)所示的9-苄氧基-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的化学合成方法，其特征在于所述的方法为：如式(II)所示的9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮和双(三氯甲基)碳酸酯以有机溶剂为反应溶剂，在催化剂条件下，于50-90℃反应2～4小时，反应完毕反应液经分离纯化得到如式(I)所示的9-苄氧基-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；所述催化剂为下列化合物之一或两种以上任意组合的混合物：N，N-二甲基甲酰胺(III)、N-甲基-N-甲酰基苯胺(V)或N-甲酰基苯骈三氮唑(VI)，所述的9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮、双(三氯甲基)碳酸酯、催化剂投料物质的量比为1∶0.34～2∶0.05～1.0；
Figure FSB00000688190300011
2.如权利要求1所述的9-苄氧基-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的化学合成方法，其特征在于所述的方法按如下步骤进行：如式(II)所示的9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮和催化剂溶于有机溶剂A中，在50-90℃下滴加溶解了双(三氯甲基)碳酸酯的有机溶剂B的溶液，滴完后继续在此温度下反应2～4小时，反应完毕反应液经分离纯化得到如式(I)所示的9-苄氧基-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；所述的有机溶剂A与有机溶剂B相同，所述的有机溶剂A和有机溶剂B为下列之一：甲苯、氯苯、二甲苯、2-甲基四氢呋喃、1，2-二氯乙烷、三氯甲烷或1，1，2，2-四氯乙烷。
3.如权利要求1所述的9-苄氧基-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的化学合成方法，其特征在于所述的9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮、双(三氯甲基)碳酸酯、催化剂的物质的量比为1∶0.34～1.0∶0.05～0.2。
4.如权利要求1～3之一所述的9-苄氧基-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的化学合成方法，其特征在于所述的反应溶剂的总质量为9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮质量的4～25倍。
5.如权利要求3所述的9-苄氧基-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的化学合成方法，其特征在于所述的有机溶剂A的用量为9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮质量的1～10倍，有机溶剂B的用量为双(三氯甲基)碳酸酯质量的3～15倍。
6.如权利要求4所述的9-苄氧基-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的化学合成方法，其特征在于所述的反应溶剂为甲苯或2-甲基四氢呋喃。
7.如权利要求1所述的9-苄氧基-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的化学合成方法，其特征在于所述的分离纯化为：反应液倒入冰水中，冰水质量约为9-苄氧基-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮质量的1～5倍，然后用20-30％的氢氧化钠水溶液中和至pH为6～7，搅拌，静置分层，分离得到有机层A与水层，取水层用与反应溶剂一致的有机溶剂萃取，分离得到的有机层B与前部分有机层A合并，然后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂后加入9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮质量1～3倍的异丙醇重结晶，得到产物9-苄氧基-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮。
8.如权利要求1所述的9-苄氧基-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮的化学合成方法，其特征在于所述的方法为：如式(II)所示的9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮和催化剂溶于以2-甲基四氢呋喃或甲苯为反应溶剂的有机溶剂A中，在50-90℃下滴加溶解了双(三氯甲基)碳酸酯的有机溶剂B的溶液，滴完后继续在此温度下反应2～4小时，反应液倒入冰水中，冰水质量约为9-苄氧基-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮质量的2～4倍，然后用20～30％的氢氧化钠水溶液中和至pH为6～7，搅拌，静置分层，分离得到有机层A，水层用与反应溶剂一致的有机溶剂萃取，分离得到的有机层B与前部分有机层A合并，然后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂后加入9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮质量1～3倍的异丙醇重结晶，得到产物9-苄氧基-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮；所述的9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮、双(三氯甲基)碳酸酯、催化剂的物质的量比为1∶0.34～0.4∶0.1～0.15；所述的有机溶剂A的用量为9-苄氧基-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮质量的1～5倍，有机溶剂B的用量为双(三氯甲基)碳酸酯质量的3～8倍。
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