EA019748B1 - Антибактериальные композиции - Google Patents
Антибактериальные композиции Download PDFInfo
- Publication number
- EA019748B1 EA019748B1 EA200900047A EA200900047A EA019748B1 EA 019748 B1 EA019748 B1 EA 019748B1 EA 200900047 A EA200900047 A EA 200900047A EA 200900047 A EA200900047 A EA 200900047A EA 019748 B1 EA019748 B1 EA 019748B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- alkyl
- ring
- pyridin
- optionally substituted
- mmol
- Prior art date
Links
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 title claims abstract description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 75
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 119
- -1 pyridin-2-one-4yl ring Chemical group 0.000 claims description 95
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 94
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 70
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 43
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 42
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 41
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 23
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 23
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 21
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 16
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 13
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 10
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000011109 contamination Methods 0.000 claims description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 7
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 7
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical class C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 claims description 6
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical class OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 5
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 4
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Chemical class C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical class C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000003216 pyrazines Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 150000003230 pyrimidines Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 2
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 claims 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims 2
- ATHVAWFAEPLPPQ-VRDBWYNSSA-N 1-stearoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC ATHVAWFAEPLPPQ-VRDBWYNSSA-N 0.000 claims 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 claims 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 172
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 112
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 92
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 91
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 77
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 56
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 47
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 43
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 34
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 29
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 28
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 28
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 26
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Substances OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 21
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- OXJWGXOCTDLNRC-UHFFFAOYSA-N 1-(5-bromo-7-pyridin-3-yl-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-ethylurea Chemical compound C=12SC(NC(=O)NCC)=NC2=CC(Br)=CC=1C1=CC=CN=C1 OXJWGXOCTDLNRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 19
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 19
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 17
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 17
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 17
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 16
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 15
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 14
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 14
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 13
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 13
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 13
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 13
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- HFLVEWBPLLPPMX-UHFFFAOYSA-N 1-(7-bromo-5-pyridin-3-yl-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-ethylurea Chemical compound C=1C(Br)=C2SC(NC(=O)NCC)=NC2=CC=1C1=CC=CN=C1 HFLVEWBPLLPPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 12
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 12
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 12
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 12
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfoxide Natural products CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl isocyanate Chemical compound CCN=C=O WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical class C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- ABMYEXAYWZJVOV-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CN=C1 ABMYEXAYWZJVOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 7
- 102100037580 Sesquipedalian-1 Human genes 0.000 description 7
- 101710169844 Sesquipedalian-1 Proteins 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 7
- BQVVSSAWECGTRN-UHFFFAOYSA-L copper;dithiocyanate Chemical compound [Cu+2].[S-]C#N.[S-]C#N BQVVSSAWECGTRN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 125000004190 benzothiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N=C(*)SC2=C1[H] 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- DEOAPUTWHUSPEQ-UHFFFAOYSA-N 1-(5,7-dibromo-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-ethylurea Chemical compound BrC1=CC(Br)=C2SC(NC(=O)NCC)=NC2=C1 DEOAPUTWHUSPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FUCJAPOSIFKDLA-UHFFFAOYSA-N 1-(5-bromo-7-pyridin-2-yl-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-ethylurea Chemical compound C=12SC(NC(=O)NCC)=NC2=CC(Br)=CC=1C1=CC=CC=N1 FUCJAPOSIFKDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WXMMYNLMFRCZJR-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(7-iodo-5-pyridin-3-yl-1,3-benzothiazol-2-yl)urea Chemical compound C=1C(I)=C2SC(NC(=O)NCC)=NC2=CC=1C1=CC=CN=C1 WXMMYNLMFRCZJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 5
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- RYECOJGRJDOGPP-UHFFFAOYSA-N Ethylurea Chemical compound CCNC(N)=O RYECOJGRJDOGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ISKQADXMHQSTHK-UHFFFAOYSA-N [4-(aminomethyl)phenyl]methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(CN)C=C1 ISKQADXMHQSTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- FSAFVTMBEIXIOA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(ethylcarbamoylamino)-5-pyridin-3-yl-1,3-benzothiazole-7-carboxylate Chemical compound C=1C(C(=O)OC)=C2SC(NC(=O)NCC)=NC2=CC=1C1=CC=CN=C1 FSAFVTMBEIXIOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N selpercatinib Chemical compound OC(COC=1C=C(C=2N(C=1)N=CC=2C#N)C=1C=NC(=CC=1)N1CC2N(C(C1)C2)CC=1C=NC(=CC=1)OC)(C)C XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 5
- XDQMXNJBNUDJIX-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(5-iodo-7-pyridin-3-yl-1,3-benzothiazol-2-yl)urea Chemical compound C=12SC(NC(=O)NCC)=NC2=CC(I)=CC=1C1=CC=CN=C1 XDQMXNJBNUDJIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 125000004540 benzothiazol-5-yl group Chemical group S1C=NC2=C1C=CC(=C2)* 0.000 description 4
- CPEKAXYCDKETEN-UHFFFAOYSA-N benzoyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NC(=O)C1=CC=CC=C1 CPEKAXYCDKETEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- YRSVGJVTXQDYFG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-pyridin-3-yl-1,3-benzothiazole-7-carboxylate Chemical compound C=1C=2N=C(N)SC=2C(C(=O)OC)=CC=1C1=CC=CN=C1 YRSVGJVTXQDYFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 208000005923 otitis media with effusion Diseases 0.000 description 4
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 4
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- 229940062627 tribasic potassium phosphate Drugs 0.000 description 4
- AHWYKFFCNIYAOR-UHFFFAOYSA-N (3-bromo-5-iodophenyl)thiourea Chemical compound NC(=S)NC1=CC(Br)=CC(I)=C1 AHWYKFFCNIYAOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NBVXIVNGCZCVQG-UHFFFAOYSA-N 1-(5,7-diiodo-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-ethylurea Chemical compound IC1=CC(I)=C2SC(NC(=O)NCC)=NC2=C1 NBVXIVNGCZCVQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KUMKXVOROOAIRR-UHFFFAOYSA-N 1-(7-amino-5-pyridin-3-yl-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-ethylurea Chemical compound C=1C(N)=C2SC(NC(=O)NCC)=NC2=CC=1C1=CC=CN=C1 KUMKXVOROOAIRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKYZWAYUTOLASI-UHFFFAOYSA-N 1-[5-(5,5-dimethyl-1,3,2-dioxaborinan-2-yl)-7-pyridin-3-yl-1,3-benzothiazol-2-yl]-3-ethylurea Chemical compound C=12SC(NC(=O)NCC)=NC2=CC(B2OCC(C)(C)CO2)=CC=1C1=CC=CN=C1 WKYZWAYUTOLASI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CUNOWHOWWKHSKC-UHFFFAOYSA-N 1-[7-(5,5-dimethyl-1,3,2-dioxaborinan-2-yl)-5-pyridin-3-yl-1,3-benzothiazol-2-yl]-3-ethylurea Chemical compound C=12SC(NC(=O)NCC)=NC2=CC(C=2C=NC=CC=2)=CC=1B1OCC(C)(C)CO1 CUNOWHOWWKHSKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BAEARKULMMURTJ-UHFFFAOYSA-N 1-[7-(5-cyanopyridin-2-yl)-5-hydroxy-1,3-benzothiazol-2-yl]-3-ethylurea Chemical compound C=12SC(NC(=O)NCC)=NC2=CC(O)=CC=1C1=CC=C(C#N)C=N1 BAEARKULMMURTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- APCIKGONMOHBRF-UHFFFAOYSA-N 1-[7-(5-cyanopyridin-2-yl)-5-phenylmethoxy-1,3-benzothiazol-2-yl]-3-ethylurea Chemical compound C=1C(C=2N=CC(=CC=2)C#N)=C2SC(NC(=O)NCC)=NC2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 APCIKGONMOHBRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KHHGBDKCMRQYQX-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-iodo-5-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Br)=CC(I)=C1 KHHGBDKCMRQYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NISGIWQRZXIHFR-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(7-nitro-5-pyridin-3-yl-1,3-benzothiazol-2-yl)urea Chemical compound C=1C([N+]([O-])=O)=C2SC(NC(=O)NCC)=NC2=CC=1C1=CC=CN=C1 NISGIWQRZXIHFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XXJPFWVLKKJBKY-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-[5-(5-methoxypyridin-3-yl)-7-pyridin-2-yl-1,3-benzothiazol-2-yl]urea Chemical compound C=12SC(NC(=O)NCC)=NC2=CC(C=2C=C(OC)C=NC=2)=CC=1C1=CC=CC=N1 XXJPFWVLKKJBKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IUOKVHPTZZWLLJ-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-[7-(4-methylpyridin-2-yl)-5-phenylmethoxy-1,3-benzothiazol-2-yl]urea Chemical compound C=1C(C=2N=CC=C(C)C=2)=C2SC(NC(=O)NCC)=NC2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 IUOKVHPTZZWLLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEBMPIFHPWXEHI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropyl 2-hydroxyacetate Chemical compound CC(C)(C)COC(=O)CO KEBMPIFHPWXEHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RVNUUWJGSOHMRR-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromoaniline Chemical compound NC1=CC(Br)=CC(Br)=C1 RVNUUWJGSOHMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SCXCUTCIFLAPMW-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-iodoaniline Chemical compound NC1=CC(Br)=CC(I)=C1 SCXCUTCIFLAPMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IIUAAKYBFINVAD-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2,6-dinitroaniline Chemical compound NC1=C([N+]([O-])=O)C=C(Br)C=C1[N+]([O-])=O IIUAAKYBFINVAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DDKOJBMVUJTCGJ-UHFFFAOYSA-N 7-nitro-5-pyridin-3-yl-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound C=1C([N+]([O-])=O)=C2SC(N)=NC2=CC=1C1=CC=CN=C1 DDKOJBMVUJTCGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000052567 Anaphase-Promoting Complex-Cyclosome Apc1 Subunit Human genes 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000587820 Homo sapiens Selenide, water dikinase 1 Proteins 0.000 description 3
- 101000701815 Homo sapiens Spermidine synthase Proteins 0.000 description 3
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091006463 SLC25A24 Proteins 0.000 description 3
- 102100031163 Selenide, water dikinase 1 Human genes 0.000 description 3
- GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M Tributyltin chloride Chemical compound CCCC[Sn](Cl)(CCCC)CCCC GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 229940107698 malachite green Drugs 0.000 description 3
- FDZZZRQASAIRJF-UHFFFAOYSA-M malachite green Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)=C1C=CC(=[N+](C)C)C=C1 FDZZZRQASAIRJF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XPLUKBAEMZEBCD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-nitro-5-pyridin-3-ylbenzoate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(N)C(C(=O)OC)=CC(C=2C=NC=CC=2)=C1 XPLUKBAEMZEBCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AVBOYXHZYFHVJS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-bromo-3-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Br)=CC([N+]([O-])=O)=C1N AVBOYXHZYFHVJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CMQDCPPAHXUARQ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-nitro-5-pyridin-3-yl-2-thiocyanatobenzoate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(SC#N)C(C(=O)OC)=CC(C=2C=NC=CC=2)=C1 CMQDCPPAHXUARQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TULSVKLQZRRLIQ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-bromo-3-nitro-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Br)=CC([N+]([O-])=O)=C1NC(=O)C(F)(F)F TULSVKLQZRRLIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- VJGZNJGRBGQILW-UHFFFAOYSA-N n-[(3-bromo-5-iodophenyl)carbamothioyl]benzamide Chemical compound BrC1=CC(I)=CC(NC(=S)NC(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 VJGZNJGRBGQILW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000437 thiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)S1 0.000 description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UQOVWOZDFUQQIW-UHFFFAOYSA-N (2,6-dinitro-4-pyridin-3-ylphenyl) thiocyanate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(SC#N)C([N+](=O)[O-])=CC(C=2C=NC=CC=2)=C1 UQOVWOZDFUQQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- UJAONRGCZLGGSW-UHFFFAOYSA-N (3,5-dibromophenyl)thiourea Chemical compound NC(=S)NC1=CC(Br)=CC(Br)=C1 UJAONRGCZLGGSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUYVCPKMXIZFLJ-UHFFFAOYSA-N (3,5-diiodophenyl)thiourea Chemical compound NC(=S)NC1=CC(I)=CC(I)=C1 FUYVCPKMXIZFLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABGJNLNOERBQRI-UHFFFAOYSA-N (3-bromo-5-phenylmethoxyphenyl)thiourea Chemical compound NC(=S)NC1=CC(Br)=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 ABGJNLNOERBQRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQGBVNWHQNYRBI-UHFFFAOYSA-N (3-bromo-5-pyrazol-1-ylphenyl)thiourea Chemical compound NC(=S)NC1=CC(Br)=CC(N2N=CC=C2)=C1 NQGBVNWHQNYRBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWBHGBWABMAWOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromo-5-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Br)=CC(Br)=C1 ZWBHGBWABMAWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIVYEUNBDFYQRD-UHFFFAOYSA-N 1,3-diiodo-5-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(I)=CC(I)=C1 JIVYEUNBDFYQRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVWSSTUQTRXLKU-UHFFFAOYSA-N 1-(4,6-dipyridin-2-yl-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-ethylurea Chemical compound C1=C2SC(NC(=O)NCC)=NC2=C(C=2N=CC=CC=2)C=C1C1=CC=CC=N1 AVWSSTUQTRXLKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUEDMNCVNLLDDN-UHFFFAOYSA-N 1-(5,7-dipyridin-3-yl-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-ethylurea Chemical compound C=12SC(NC(=O)NCC)=NC2=CC(C=2C=NC=CC=2)=CC=1C1=CC=CN=C1 FUEDMNCVNLLDDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMDPLRHVSZBCRS-UHFFFAOYSA-N 1-(5-bromo-7-iodo-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-ethylurea Chemical compound BrC1=CC(I)=C2SC(NC(=O)NCC)=NC2=C1 VMDPLRHVSZBCRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHWIKCKAGJHZIP-UHFFFAOYSA-N 1-(7-bromo-5-iodo-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-ethylurea Chemical compound IC1=CC(Br)=C2SC(NC(=O)NCC)=NC2=C1 DHWIKCKAGJHZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MADXBQCAYGZHGN-UHFFFAOYSA-N 1-(7-bromo-5-phenylmethoxy-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-ethylurea Chemical compound C=1C(Br)=C2SC(NC(=O)NCC)=NC2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 MADXBQCAYGZHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMKNHROAWLMLTJ-UHFFFAOYSA-N 1-(7-bromo-5-pyrazol-1-yl-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-ethylurea Chemical compound C=1C(Br)=C2SC(NC(=O)NCC)=NC2=CC=1N1C=CC=N1 LMKNHROAWLMLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKJDCMUYLSWIQR-UHFFFAOYSA-N 1-[5,7-bis(5-methoxypyridin-3-yl)-1,3-benzothiazol-2-yl]-3-ethylurea Chemical compound C=12SC(NC(=O)NCC)=NC2=CC(C=2C=C(OC)C=NC=2)=CC=1C1=CN=CC(OC)=C1 CKJDCMUYLSWIQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJSYLYQMNQUSKQ-UHFFFAOYSA-N 1-[5-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-bromo-1,3-benzothiazol-2-yl]-3-ethylurea Chemical compound C=1C(Br)=C2SC(NC(=O)NCC)=NC2=CC=1C1=CN=C(N)N=C1 PJSYLYQMNQUSKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LJMBKLIXJIIAQG-UHFFFAOYSA-N 1-[7-(2-aminopyrimidin-5-yl)-5-bromo-1,3-benzothiazol-2-yl]-3-ethylurea Chemical compound C=12SC(NC(=O)NCC)=NC2=CC(Br)=CC=1C1=CN=C(N)N=C1 LJMBKLIXJIIAQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQNXEOZMHDLBGR-UHFFFAOYSA-N 1-[7-(5-cyanopyridin-2-yl)-5-pyridin-3-yl-1,3-benzothiazol-2-yl]-3-ethylurea Chemical compound C=12SC(NC(=O)NCC)=NC2=CC(C=2C=NC=CC=2)=CC=1C1=CC=C(C#N)C=N1 PQNXEOZMHDLBGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCYJIGUWRDMEFZ-UHFFFAOYSA-N 1-[7-bromo-5-(5-methoxypyridin-3-yl)-1,3-benzothiazol-2-yl]-3-ethylurea Chemical compound C=1C(Br)=C2SC(NC(=O)NCC)=NC2=CC=1C1=CN=CC(OC)=C1 SCYJIGUWRDMEFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKDQJTZCMWRKJA-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-nitro-5-phenylmethoxybenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Br)=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 JKDQJTZCMWRKJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEHICRUGJSEKAY-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(5-pyrazin-2-yl-7-pyridin-3-yl-1,3-benzothiazol-2-yl)urea Chemical compound C=12SC(NC(=O)NCC)=NC2=CC(C=2N=CC=NC=2)=CC=1C1=CC=CN=C1 FEHICRUGJSEKAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KUWYVAUKYBZDIJ-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(7-pyrazol-1-yl-5-pyridin-3-yl-1,3-benzothiazol-2-yl)urea Chemical compound C=12SC(NC(=O)NCC)=NC2=CC(C=2C=NC=CC=2)=CC=1N1C=CC=N1 KUWYVAUKYBZDIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YDZVDTLMNTWEPN-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(7-pyridin-2-yl-5-pyridin-3-yl-1,3-benzothiazol-2-yl)urea Chemical compound C=12SC(NC(=O)NCC)=NC2=CC(C=2C=NC=CC=2)=CC=1C1=CC=CC=N1 YDZVDTLMNTWEPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXOCVHYSXWHIDH-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(7-pyridin-3-yl-5-pyrimidin-5-yl-1,3-benzothiazol-2-yl)urea Chemical compound C=12SC(NC(=O)NCC)=NC2=CC(C=2C=NC=NC=2)=CC=1C1=CC=CN=C1 PXOCVHYSXWHIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPAMVQYUDWHMIP-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-[5-(2-oxopyridin-1-yl)-7-pyridin-3-yl-1,3-benzothiazol-2-yl]urea Chemical compound C=12SC(NC(=O)NCC)=NC2=CC(N2C(C=CC=C2)=O)=CC=1C1=CC=CN=C1 RPAMVQYUDWHMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWZXISGQYOUGHJ-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-[5-hydroxy-7-(4-methylpyridin-2-yl)-1,3-benzothiazol-2-yl]urea Chemical compound C=12SC(NC(=O)NCC)=NC2=CC(O)=CC=1C1=CC(C)=CC=N1 FWZXISGQYOUGHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUCBANIQXBJXJE-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-[7-(2-fluorophenyl)-5-pyridin-3-yl-1,3-benzothiazol-2-yl]urea Chemical compound C=12SC(NC(=O)NCC)=NC2=CC(C=2C=NC=CC=2)=CC=1C1=CC=CC=C1F OUCBANIQXBJXJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLHCACXOIRURFD-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-[7-(2-methoxy-1,3-thiazol-4-yl)-5-pyridin-3-yl-1,3-benzothiazol-2-yl]urea Chemical compound C=12SC(NC(=O)NCC)=NC2=CC(C=2C=NC=CC=2)=CC=1C1=CSC(OC)=N1 NLHCACXOIRURFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHGABHUEPSOFQO-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-[7-(3-fluoropyridin-2-yl)-5-pyridin-3-yl-1,3-benzothiazol-2-yl]urea Chemical compound C=12SC(NC(=O)NCC)=NC2=CC(C=2C=NC=CC=2)=CC=1C1=NC=CC=C1F MHGABHUEPSOFQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICNRMJBVZNWKKM-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-[7-(4-methylpyridin-2-yl)-5-pyridin-3-yl-1,3-benzothiazol-2-yl]urea Chemical compound C=12SC(NC(=O)NCC)=NC2=CC(C=2C=NC=CC=2)=CC=1C1=CC(C)=CC=N1 ICNRMJBVZNWKKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NESHUEGVHYRRJU-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-[7-(hydrazinecarbonyl)-5-pyridin-3-yl-1,3-benzothiazol-2-yl]urea Chemical compound C=1C(C(=O)NN)=C2SC(NC(=O)NCC)=NC2=CC=1C1=CC=CN=C1 NESHUEGVHYRRJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKDGRDCXVWSXDC-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=CC=N1 OKDGRDCXVWSXDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWTFOFMTUOBLHG-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypyridine Chemical compound COC1=CC=CC=N1 IWTFOFMTUOBLHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHLBMXJABUVAJX-UHFFFAOYSA-N 3,5-diiodoaniline Chemical compound NC1=CC(I)=CC(I)=C1 CHLBMXJABUVAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJQGLUHOAIZTNK-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-nitrophenol Chemical compound OC1=CC(Br)=CC([N+]([O-])=O)=C1 VJQGLUHOAIZTNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMQGXHUAFKKFPI-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-phenylmethoxyaniline Chemical compound NC1=CC(Br)=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 NMQGXHUAFKKFPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BIFJQHJGUNAIMR-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-pyrazol-1-ylaniline Chemical compound NC1=CC(Br)=CC(N2N=CC=C2)=C1 BIFJQHJGUNAIMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUVSESOKQSEEHQ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-iodo-6-nitroaniline Chemical compound NC1=C(I)C=C(Br)C=C1[N+]([O-])=O CUVSESOKQSEEHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHPVOSNOIWGRQQ-UHFFFAOYSA-N 4-pyridin-2-ylmorpholine Chemical compound C1COCCN1C1=CC=CC=N1 XHPVOSNOIWGRQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- NBNMHIGTHJFJAH-UHFFFAOYSA-N 5,7-dibromo-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound BrC1=CC(Br)=C2SC(N)=NC2=C1 NBNMHIGTHJFJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HKNNHTAHNLTPDL-UHFFFAOYSA-N 5,7-diiodo-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound IC1=CC(I)=C2SC(N)=NC2=C1 HKNNHTAHNLTPDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBDNYAGHAYENJY-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-7-iodo-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound BrC1=CC(I)=C2SC(N)=NC2=C1 YBDNYAGHAYENJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRZIIMHWARNZMO-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-5-iodo-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound IC1=CC(Br)=C2SC(N)=NC2=C1 KRZIIMHWARNZMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLGQZKMWEFZOIZ-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-5-phenylmethoxy-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound C=1C(Br)=C2SC(N)=NC2=CC=1OCC1=CC=CC=C1 RLGQZKMWEFZOIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWZJFADECYAUIR-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-5-pyrazol-1-yl-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound C=1C(Br)=C2SC(N)=NC2=CC=1N1C=CC=N1 KWZJFADECYAUIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NAHUNSNKUSOUAJ-UHFFFAOYSA-N 7-pyridin-2-yl-5-pyridin-3-yl-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound C=12SC(N)=NC2=CC(C=2C=NC=CC=2)=CC=1C1=CC=CC=N1 NAHUNSNKUSOUAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010041052 DNA Topoisomerase IV Proteins 0.000 description 2
- 102100029721 DnaJ homolog subfamily B member 1 Human genes 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 101000866018 Homo sapiens DnaJ homolog subfamily B member 1 Proteins 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000589248 Legionella Species 0.000 description 2
- 208000007764 Legionnaires' Disease Diseases 0.000 description 2
- 241001430197 Mollicutes Species 0.000 description 2
- 241000588621 Moraxella Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100025009 Ras-related GTP-binding protein C Human genes 0.000 description 2
- 101710094757 Ras-related GTP-binding protein C Proteins 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 2
- JJLKTTCRRLHVGL-UHFFFAOYSA-L [acetyloxy(dibutyl)stannyl] acetate Chemical compound CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCCC[Sn+2]CCCC JJLKTTCRRLHVGL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- LDERBIPTTICDSG-UHFFFAOYSA-N butane;4-pyridin-2-ylmorpholine;tin Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=CC=CC(N2CCOCC2)=N1 LDERBIPTTICDSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LKJYEAJRWPUOGW-UHFFFAOYSA-N clerocidin Chemical compound CC1CCC(C(=CCC2)C=O)(C)C2C1(C)CC(C1(OC1)C1(O)O2)OC1OC1(O)C2OC(CC2(C)C3C(C(=CCC3)C=O)(C)CCC2C)C11CO1 LKJYEAJRWPUOGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LBJNMUFDOHXDFG-UHFFFAOYSA-N copper;hydrate Chemical compound O.[Cu].[Cu] LBJNMUFDOHXDFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000005553 heteroaryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N methyl acetate Chemical compound COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- RPZAOINVEQGNLH-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-6-tributylstannylpyridin-2-amine Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=CC=CC(N(C)C)=N1 RPZAOINVEQGNLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZGYPXKVIBOUNR-UHFFFAOYSA-N n-[(3,5-dibromophenyl)carbamothioyl]benzamide Chemical compound BrC1=CC(Br)=CC(NC(=S)NC(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 SZGYPXKVIBOUNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGYUHNMWYZMKIK-UHFFFAOYSA-N n-[(3,5-diiodophenyl)carbamothioyl]benzamide Chemical compound IC1=CC(I)=CC(NC(=S)NC(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 CGYUHNMWYZMKIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPYQAXINRQFSON-UHFFFAOYSA-N n-[(3-bromo-5-pyrazol-1-ylphenyl)carbamothioyl]benzamide Chemical compound C=1C(N2N=CC=C2)=CC(Br)=CC=1NC(=S)NC(=O)C1=CC=CC=C1 GPYQAXINRQFSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZJEYDISTLAUSNQ-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2-(ethylcarbamoylamino)-5-pyridin-3-yl-1,3-benzothiazole-7-carboxamide Chemical compound C=1C(C(=O)NCC)=C2SC(NC(=O)NCC)=NC2=CC=1C1=CC=CN=C1 ZJEYDISTLAUSNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 2
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 2
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 2
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 2
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N pinacol Chemical compound CC(C)(O)C(C)(C)O IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N spermidine Chemical compound NCCCCNCCCN ATHGHQPFGPMSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- IEIMCQVOGICOFA-UHFFFAOYSA-N tributyl-(6-methoxypyridin-2-yl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=CC=CC(OC)=N1 IEIMCQVOGICOFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- ZQJYTTPJYLKTTI-UHFFFAOYSA-M zinc;2h-pyridin-2-ide;bromide Chemical compound Br[Zn+].C1=CC=N[C-]=C1 ZQJYTTPJYLKTTI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCSLIRFWJPOENV-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1F QCSLIRFWJPOENV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMHQWJDFNVJCHA-BTZKOOKSSA-N (2s)-2-[[(5r,8s)-8-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2-amino-3-hydroxypropanoyl]-3-hydroxypyrrolidine-2-carbonyl]amino]-14,16-dihydroxy-13-methyl-7,11-dioxo-10-oxa-3-thia-6-azabicyclo[10.4.0]hexadeca-1(16),12,14-triene-5-carbonyl]amino]propanoic acid Chemical compound N([C@H]1COC(=O)C2=C(C)C(O)=CC(O)=C2CSC[C@H](NC1=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)[C@@H]1[C@H](O)CCN1C(=O)[C@@H](N)CO HMHQWJDFNVJCHA-BTZKOOKSSA-N 0.000 description 1
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000004455 (C1-C3) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N (S)-gatifloxacin Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2C3CC3)=O)=C2C(OC)=C1N1CCN[C@@H](C)C1 XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N (e)-n-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-[(3s)-oxolan-3-yl]oxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDIPRKPRNDWJIP-UHFFFAOYSA-N 1,6-dinitrocyclohexa-2,4-dien-1-amine Chemical compound [O-][N+](=O)C1(N)C=CC=CC1[N+]([O-])=O NDIPRKPRNDWJIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-2H-isoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC=CC2=C(C=CC=C12)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)C(CN1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)=O OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHJMDGMHTJDDIS-UHFFFAOYSA-N 1-(7-cyclopropyl-5-pyridin-3-yl-1,3-benzothiazol-2-yl)-3-ethylurea Chemical compound C=12SC(NC(=O)NCC)=NC2=CC(C=2C=NC=CC=2)=CC=1C1CC1 IHJMDGMHTJDDIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical group CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- UPWYKVXOHLSCKA-UHFFFAOYSA-N 1-[5,7-bis(2-aminopyrimidin-5-yl)-1,3-benzothiazol-2-yl]-3-ethylurea Chemical compound C=12SC(NC(=O)NCC)=NC2=CC(C=2C=NC(N)=NC=2)=CC=1C1=CN=C(N)N=C1 UPWYKVXOHLSCKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMUOPWGRHBWIRE-UHFFFAOYSA-N 1-[5,7-bis[4-(hydroxymethyl)phenyl]-1,3-benzothiazol-2-yl]-3-ethylurea Chemical compound C=12SC(NC(=O)NCC)=NC2=CC(C=2C=CC(CO)=CC=2)=CC=1C1=CC=C(CO)C=C1 PMUOPWGRHBWIRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMAQDXIHXBQZRR-UHFFFAOYSA-N 1-[5,7-di(pyrazin-2-yl)-1,3-benzothiazol-2-yl]-3-ethylurea Chemical compound C=12SC(NC(=O)NCC)=NC2=CC(C=2N=CC=NC=2)=CC=1C1=CN=CC=N1 XMAQDXIHXBQZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBJYXYKHZFHMPO-UHFFFAOYSA-N 1-[5,7-di(pyrimidin-5-yl)-1,3-benzothiazol-2-yl]-3-ethylurea Chemical compound C=12SC(NC(=O)NCC)=NC2=CC(C=2C=NC=NC=2)=CC=1C1=CN=CN=C1 ZBJYXYKHZFHMPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPBSMKUOLBZKIE-UHFFFAOYSA-N 1-[5-(2-aminopyrimidin-5-yl)-7-pyridin-3-yl-1,3-benzothiazol-2-yl]-3-ethylurea Chemical compound C=12SC(NC(=O)NCC)=NC2=CC(C=2C=NC(N)=NC=2)=CC=1C1=CC=CN=C1 HPBSMKUOLBZKIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVJMMOGZQICTIO-UHFFFAOYSA-N 1-[5-(6-aminopyridin-3-yl)-7-bromo-1,3-benzothiazol-2-yl]-3-ethylurea Chemical compound C=1C(Br)=C2SC(NC(=O)NCC)=NC2=CC=1C1=CC=C(N)N=C1 IVJMMOGZQICTIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJDVUNJZMCWDTA-UHFFFAOYSA-N 1-[5-[1-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-oxopyridin-4-yl]-7-pyridin-2-yl-1,3-benzothiazol-2-yl]-3-ethylurea Chemical compound C=12SC(NC(=O)NCC)=NC2=CC(C2=CC(=O)N(CCN(C)C)C=C2)=CC=1C1=CC=CC=N1 AJDVUNJZMCWDTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCWPYQDUUVMTKM-UHFFFAOYSA-N 1-[5-[6-(dimethylamino)pyridin-3-yl]-7-pyridin-2-yl-1,3-benzothiazol-2-yl]-3-ethylurea Chemical compound C=12SC(NC(=O)NCC)=NC2=CC(C=2C=NC(=CC=2)N(C)C)=CC=1C1=CC=CC=N1 BCWPYQDUUVMTKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWBNHUWODGKRNF-UHFFFAOYSA-N 1-[5-[6-[2-(dimethylamino)ethylamino]pyridin-3-yl]-7-pyridin-2-yl-1,3-benzothiazol-2-yl]-3-ethylurea Chemical compound C=12SC(NC(=O)NCC)=NC2=CC(C=2C=NC(NCCN(C)C)=CC=2)=CC=1C1=CC=CC=N1 LWBNHUWODGKRNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWSDTHZOOGRKBS-UHFFFAOYSA-N 1-[5-bromo-7-(1-methylpyrazol-4-yl)-1,3-benzothiazol-2-yl]-3-ethylurea Chemical compound C=12SC(NC(=O)NCC)=NC2=CC(Br)=CC=1C=1C=NN(C)C=1 XWSDTHZOOGRKBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJNMTIUXMVZVAP-UHFFFAOYSA-N 1-[7-(3-cyano-6-methylpyridin-2-yl)-5-pyridin-3-yl-1,3-benzothiazol-2-yl]-3-ethylurea Chemical compound C=12SC(NC(=O)NCC)=NC2=CC(C=2C=NC=CC=2)=CC=1C1=NC(C)=CC=C1C#N VJNMTIUXMVZVAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEZHFBUOOJXDAC-UHFFFAOYSA-N 1-[7-(6-chloropyridin-2-yl)-5-pyridin-3-yl-1,3-benzothiazol-2-yl]-3-ethylurea Chemical compound C=12SC(NC(=O)NCC)=NC2=CC(C=2C=NC=CC=2)=CC=1C1=CC=CC(Cl)=N1 GEZHFBUOOJXDAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZWBQAVOCOBPBR-UHFFFAOYSA-N 1-[7-[4-(dimethylamino)pyridin-2-yl]-5-pyridin-3-yl-1,3-benzothiazol-2-yl]-3-ethylurea Chemical compound C=12SC(NC(=O)NCC)=NC2=CC(C=2C=NC=CC=2)=CC=1C1=CC(N(C)C)=CC=N1 CZWBQAVOCOBPBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVLMTBOWJUJRBM-UHFFFAOYSA-N 1-[7-[5-(aminomethyl)pyridin-2-yl]-5-pyridin-3-yl-1,3-benzothiazol-2-yl]-3-ethylurea Chemical compound C=12SC(NC(=O)NCC)=NC2=CC(C=2C=NC=CC=2)=CC=1C1=CC=C(CN)C=N1 DVLMTBOWJUJRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJYPXMWMLPCFRN-UHFFFAOYSA-N 1-[7-[6-(dimethylamino)pyridin-2-yl]-5-pyridin-3-yl-1,3-benzothiazol-2-yl]-3-ethylurea Chemical compound C=12SC(NC(=O)NCC)=NC2=CC(C=2C=NC=CC=2)=CC=1C1=CC=CC(N(C)C)=N1 PJYPXMWMLPCFRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLBSHLYPEDJGPG-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(5-imidazol-1-yl-7-pyridin-2-yl-1,3-benzothiazol-2-yl)urea Chemical compound C=12SC(NC(=O)NCC)=NC2=CC(N2C=NC=C2)=CC=1C1=CC=CC=N1 XLBSHLYPEDJGPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXSFAKLMWJRZFT-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(5-pyrazol-1-yl-7-pyridin-3-yl-1,3-benzothiazol-2-yl)urea Chemical compound C=12SC(NC(=O)NCC)=NC2=CC(N2N=CC=C2)=CC=1C1=CC=CN=C1 NXSFAKLMWJRZFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQRRKHVXTLLUPW-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(5-pyridin-2-yl-7-pyridin-3-yl-1,3-benzothiazol-2-yl)urea Chemical compound C=12SC(NC(=O)NCC)=NC2=CC(C=2N=CC=CC=2)=CC=1C1=CC=CN=C1 UQRRKHVXTLLUPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGNBQQBKWGNHMC-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(5-pyridin-3-yl-7-pyrimidin-2-yl-1,3-benzothiazol-2-yl)urea Chemical compound C=12SC(NC(=O)NCC)=NC2=CC(C=2C=NC=CC=2)=CC=1C1=NC=CC=N1 JGNBQQBKWGNHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCCJEQLSUVKRTO-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(5-pyridin-3-yl-7-pyrimidin-5-yl-1,3-benzothiazol-2-yl)urea Chemical compound C=12SC(NC(=O)NCC)=NC2=CC(C=2C=NC=CC=2)=CC=1C1=CN=CN=C1 PCCJEQLSUVKRTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHOLAVRNANURJG-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(5-pyridin-3-yl-7-thiophen-3-yl-1,3-benzothiazol-2-yl)urea Chemical compound C=12SC(NC(=O)NCC)=NC2=CC(C=2C=NC=CC=2)=CC=1C=1C=CSC=1 PHOLAVRNANURJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFKVOPUFKPCECS-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(7-pyridazin-3-yl-5-pyridin-3-yl-1,3-benzothiazol-2-yl)urea Chemical compound C=12SC(NC(=O)NCC)=NC2=CC(C=2C=NC=CC=2)=CC=1C1=CC=CN=N1 CFKVOPUFKPCECS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHSHJAAHGFIHTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(7-pyridin-3-yl-5-pyridin-4-yl-1,3-benzothiazol-2-yl)urea Chemical compound C=12SC(NC(=O)NCC)=NC2=CC(C=2C=CN=CC=2)=CC=1C1=CC=CN=C1 LHSHJAAHGFIHTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNCWBEQDICQXGO-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-[2-(ethylcarbamoylamino)-5-pyridin-3-yl-1,3-benzothiazol-7-yl]urea Chemical compound C=1C(NC(=O)NCC)=C2SC(NC(=O)NCC)=NC2=CC=1C1=CC=CN=C1 GNCWBEQDICQXGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRWAPVWWBBWTBN-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-[5-(2-methylpyridin-3-yl)-7-pyridin-2-yl-1,3-benzothiazol-2-yl]urea Chemical compound C=12SC(NC(=O)NCC)=NC2=CC(C=2C(=NC=CC=2)C)=CC=1C1=CC=CC=N1 ZRWAPVWWBBWTBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEAIQWXNJMGBCY-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-[5-(2-oxo-1h-pyridin-4-yl)-7-pyridin-2-yl-1,3-benzothiazol-2-yl]urea Chemical compound C=12SC(NC(=O)NCC)=NC2=CC(C2=CC(=O)NC=C2)=CC=1C1=CC=CC=N1 GEAIQWXNJMGBCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPVUCYPYSQZXOY-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-[5-[5-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl]-7-pyridin-2-yl-1,3-benzothiazol-2-yl]urea Chemical compound C=12SC(NC(=O)NCC)=NC2=CC(C=2C=C(C=NC=2)N2CCN(C)CC2)=CC=1C1=CC=CC=N1 LPVUCYPYSQZXOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JETJLRRENJKHBB-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-[5-[6-(2-hydroxyethyl)pyridin-3-yl]-7-pyridin-2-yl-1,3-benzothiazol-2-yl]urea Chemical compound C=12SC(NC(=O)NCC)=NC2=CC(C=2C=NC(CCO)=CC=2)=CC=1C1=CC=CC=N1 JETJLRRENJKHBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBHRIDAQCDPWCS-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-[5-[6-(hydroxymethyl)pyridin-3-yl]-7-pyridin-3-yl-1,3-benzothiazol-2-yl]urea Chemical compound C=12SC(NC(=O)NCC)=NC2=CC(C=2C=NC(CO)=CC=2)=CC=1C1=CC=CN=C1 UBHRIDAQCDPWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDXXEBQFZUHEQY-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-[5-pyridin-3-yl-7-(1,3-thiazol-2-yl)-1,3-benzothiazol-2-yl]urea Chemical compound C=12SC(NC(=O)NCC)=NC2=CC(C=2C=NC=CC=2)=CC=1C1=NC=CS1 WDXXEBQFZUHEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWPZGFBVJWJBMN-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-[5-pyridin-3-yl-7-(1,3-thiazol-4-yl)-1,3-benzothiazol-2-yl]urea Chemical compound C=12SC(NC(=O)NCC)=NC2=CC(C=2C=NC=CC=2)=CC=1C1=CSC=N1 GWPZGFBVJWJBMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGZPRUVHBXEXLG-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-[5-pyridin-3-yl-7-(1,3-thiazol-5-yl)-1,3-benzothiazol-2-yl]urea Chemical compound C=12SC(NC(=O)NCC)=NC2=CC(C=2C=NC=CC=2)=CC=1C1=CN=CS1 XGZPRUVHBXEXLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQSDUIROEBQUDX-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-[5-pyridin-3-yl-7-[6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-1,3-benzothiazol-2-yl]urea Chemical compound C=12SC(NC(=O)NCC)=NC2=CC(C=2C=NC=CC=2)=CC=1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=N1 UQSDUIROEBQUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIBCWSWFCAVMCN-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-[7-(1,3-oxazol-2-yl)-5-pyridin-3-yl-1,3-benzothiazol-2-yl]urea Chemical compound C=12SC(NC(=O)NCC)=NC2=CC(C=2C=NC=CC=2)=CC=1C1=NC=CO1 YIBCWSWFCAVMCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJDURUWOFINPIS-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-[7-(1-methylpyrrol-2-yl)-5-pyridin-3-yl-1,3-benzothiazol-2-yl]urea Chemical compound C=12SC(NC(=O)NCC)=NC2=CC(C=2C=NC=CC=2)=CC=1C1=CC=CN1C XJDURUWOFINPIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYTUCNFMWXOHRY-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-[7-(1h-pyrazol-4-yl)-5-pyridin-3-yl-1,3-benzothiazol-2-yl]urea Chemical compound C=12SC(NC(=O)NCC)=NC2=CC(C=2C=NC=CC=2)=CC=1C=1C=NNC=1 BYTUCNFMWXOHRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOINRWQPBZDRDJ-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-[7-(2-methoxyphenyl)-5-pyridin-3-yl-1,3-benzothiazol-2-yl]urea Chemical compound C=12SC(NC(=O)NCC)=NC2=CC(C=2C=NC=CC=2)=CC=1C1=CC=CC=C1OC BOINRWQPBZDRDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LORPRXAYZLKOGG-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-[7-(2-methoxypyridin-3-yl)-5-pyridin-3-yl-1,3-benzothiazol-2-yl]urea Chemical compound C=12SC(NC(=O)NCC)=NC2=CC(C=2C=NC=CC=2)=CC=1C1=CC=CN=C1OC LORPRXAYZLKOGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPHCQTVTSVSCQC-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-[7-(2-oxo-3h-1,3-thiazol-4-yl)-5-pyridin-3-yl-1,3-benzothiazol-2-yl]urea Chemical compound C=12SC(NC(=O)NCC)=NC2=CC(C=2C=NC=CC=2)=CC=1C1=CSC(O)=N1 KPHCQTVTSVSCQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKMKUEXINKCBKH-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-[7-(3-methoxyphenyl)-5-pyridin-3-yl-1,3-benzothiazol-2-yl]urea Chemical compound C=12SC(NC(=O)NCC)=NC2=CC(C=2C=NC=CC=2)=CC=1C1=CC=CC(OC)=C1 PKMKUEXINKCBKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DABDYHBURHPMIY-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-[7-(3-methoxypyridin-2-yl)-5-pyridin-3-yl-1,3-benzothiazol-2-yl]urea Chemical compound C=12SC(NC(=O)NCC)=NC2=CC(C=2C=NC=CC=2)=CC=1C1=NC=CC=C1OC DABDYHBURHPMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBUXLOZIANLOST-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-[7-(4-methoxyphenyl)-5-pyridin-3-yl-1,3-benzothiazol-2-yl]urea Chemical compound C=12SC(NC(=O)NCC)=NC2=CC(C=2C=NC=CC=2)=CC=1C1=CC=C(OC)C=C1 MBUXLOZIANLOST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIMVVYYTONSKFN-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-[7-(4-methoxypyrimidin-2-yl)-5-pyridin-3-yl-1,3-benzothiazol-2-yl]urea Chemical compound C=12SC(NC(=O)NCC)=NC2=CC(C=2C=NC=CC=2)=CC=1C1=NC=CC(OC)=N1 AIMVVYYTONSKFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGTGXLYXRUZYLS-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-[7-(5-methylpyridin-2-yl)-5-pyridin-3-yl-1,3-benzothiazol-2-yl]urea Chemical compound C=12SC(NC(=O)NCC)=NC2=CC(C=2C=NC=CC=2)=CC=1C1=CC=C(C)C=N1 JGTGXLYXRUZYLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIHHZKHVSZULPG-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-[7-(6-methoxypyridin-2-yl)-5-pyridin-3-yl-1,3-benzothiazol-2-yl]urea Chemical compound C=12SC(NC(=O)NCC)=NC2=CC(C=2C=NC=CC=2)=CC=1C1=CC=CC(OC)=N1 YIHHZKHVSZULPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPCBSNCBWAEWIE-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-[7-(6-morpholin-4-ylpyridin-2-yl)-5-pyridin-3-yl-1,3-benzothiazol-2-yl]urea Chemical compound C=12SC(NC(=O)NCC)=NC2=CC(C=2C=NC=CC=2)=CC=1C(N=1)=CC=CC=1N1CCOCC1 VPCBSNCBWAEWIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHYBDLYLLFZPHD-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-[7-(6-oxo-1h-pyridin-2-yl)-5-pyridin-3-yl-1,3-benzothiazol-2-yl]urea Chemical compound C=12SC(NC(=O)NCC)=NC2=CC(C=2C=NC=CC=2)=CC=1C1=CC=CC(O)=N1 RHYBDLYLLFZPHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLCNTZRYUNWYKO-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-[7-[3-(hydroxymethyl)pyridin-2-yl]-5-pyridin-3-yl-1,3-benzothiazol-2-yl]urea Chemical compound C=12SC(NC(=O)NCC)=NC2=CC(C=2C=NC=CC=2)=CC=1C1=NC=CC=C1CO NLCNTZRYUNWYKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004463 2,4-dimethyl-thiazol-5-yl group Chemical group CC=1SC(=C(N1)C)* 0.000 description 1
- YMZIFDLWYUSZCC-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibromo-4-nitroaniline Chemical compound NC1=C(Br)C=C([N+]([O-])=O)C=C1Br YMZIFDLWYUSZCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPVYMWQYENWFAT-UHFFFAOYSA-N 2,6-diiodo-4-nitroaniline Chemical compound NC1=C(I)C=C([N+]([O-])=O)C=C1I YPVYMWQYENWFAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFUSCYRJMXLNRB-UHFFFAOYSA-N 2,6-dinitroaniline Chemical compound NC1=C([N+]([O-])=O)C=CC=C1[N+]([O-])=O QFUSCYRJMXLNRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102220625006 2-(3-amino-3-carboxypropyl)histidine synthase subunit 1_E10A_mutation Human genes 0.000 description 1
- CGOIFYSGMDRNEE-UHFFFAOYSA-N 2-(ethylcarbamoylamino)-5-pyridin-3-yl-1,3-benzothiazole-7-carboxylic acid Chemical compound C=1C(C(O)=O)=C2SC(NC(=O)NCC)=NC2=CC=1C1=CC=CN=C1 CGOIFYSGMDRNEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOPJTDJKZNWLRB-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-5-nitrophenol Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1O DOPJTDJKZNWLRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJLUBHOZZTYQIP-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NN=C(O1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 YJLUBHOZZTYQIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQFCKIRFZPVBJL-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-bromo-5-nitrophenol Chemical compound NC1=C(O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1Br BQFCKIRFZPVBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSZMVESSGLHDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC(Br)=C1 LSZMVESSGLHDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVAZIMBLBHOVIR-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC=CN=C1Cl SVAZIMBLBHOVIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GELVZYOEQVJIRR-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrazine Chemical compound ClC1=CN=CC=N1 GELVZYOEQVJIRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRXBTPFMCTXCRD-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyridine-4-carbonitrile Chemical compound ClC1=CC(C#N)=CC=N1 QRXBTPFMCTXCRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-(2-amino-2-oxoethyl)phenyl]-5-chlorophenyl]-3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C(C)=CN=C1C(CC(O)=O)C1=CC(Cl)=CC(C=2C=C(CC(N)=O)C=CC=2)=C1 SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- 102100039217 3-ketoacyl-CoA thiolase, peroxisomal Human genes 0.000 description 1
- NALKLROPAKRHOZ-UHFFFAOYSA-N 4-(6-methylpyridin-3-yl)morpholine Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1N1CCOCC1 NALKLROPAKRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCWBZRBJSPWUPG-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1[N+]([O-])=O ZCWBZRBJSPWUPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHMVLKRGTFHTAM-UHFFFAOYSA-N 4H-pyrimidin-4-ide Chemical compound N1=CN=CC=[C-]1 ZHMVLKRGTFHTAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 1
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 description 1
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004135 Bone phosphate Substances 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- XYZPRKPYRIPTFB-UHFFFAOYSA-N Cynodine Natural products CN1CC(C(C(C(=O)Oc2ccccc2)c3ccccc3)C1=O)c4cn(C)cn4 XYZPRKPYRIPTFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100001219 Dictyostelium discoideum agtA gene Proteins 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000031220 Hemophilia Diseases 0.000 description 1
- 208000009292 Hemophilia A Diseases 0.000 description 1
- 102100039121 Histone-lysine N-methyltransferase MECOM Human genes 0.000 description 1
- 101100153048 Homo sapiens ACAA1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101001033728 Homo sapiens Histone-lysine N-methyltransferase MECOM Proteins 0.000 description 1
- 101000652482 Homo sapiens TBC1 domain family member 8 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108090000769 Isomerases Proteins 0.000 description 1
- 102000004195 Isomerases Human genes 0.000 description 1
- 241000087799 Koma Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229910017976 MgO 4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101100011511 Mus musculus Elovl6 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N N-methylacetamide Chemical compound CNC(C)=O OHLUUHNLEMFGTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQFQONCQIQEYPJ-UHFFFAOYSA-N N-methylpyrazole Chemical compound CN1C=CC=N1 UQFQONCQIQEYPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJQPYGGHQPGBLI-UHFFFAOYSA-N Novobiocin Natural products O1C(C)(C)C(OC)C(OC(N)=O)C(O)C1OC1=CC=C(C(O)=C(NC(=O)C=2C=C(CC=C(C)C)C(O)=CC=2)C(=O)O2)C2=C1C YJQPYGGHQPGBLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QURVHBNLEMCZPS-UHFFFAOYSA-N OC(C)(C)C(C)(C)O.COC=1C=C(C=NC1)B(O)O Chemical compound OC(C)(C)C(C)(C)O.COC=1C=C(C=NC1)B(O)O QURVHBNLEMCZPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYGZCKSPAKDVKC-UHFFFAOYSA-N Oxolinic acid Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC2=C1OCO2 KYGZCKSPAKDVKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical class [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 108020004682 Single-Stranded DNA Proteins 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100030302 TBC1 domain family member 8 Human genes 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 102000007537 Type II DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 1
- KLKWZMKGTIQLOG-UHFFFAOYSA-N [3-fluoro-5-(2-methylpropoxy)phenyl]boronic acid Chemical compound CC(C)COC1=CC(F)=CC(B(O)O)=C1 KLKWZMKGTIQLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000018660 ammonium molybdate Nutrition 0.000 description 1
- APUPEJJSWDHEBO-UHFFFAOYSA-P ammonium molybdate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-][Mo]([O-])(=O)=O APUPEJJSWDHEBO-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 239000011609 ammonium molybdate Substances 0.000 description 1
- 229940010552 ammonium molybdate Drugs 0.000 description 1
- SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N ammonium thiocyanate Chemical compound [NH4+].[S-]C#N SOIFLUNRINLCBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N benzo-alpha-pyrone Natural products C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- OVBXTKIWZAHFAC-UHFFFAOYSA-N butane;pyrazine;tin Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=CN=CC=N1 OVBXTKIWZAHFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 1
- VDUWPHTZYNWKRN-UHFFFAOYSA-N cinoxacin Chemical compound C1=C2N(CC)N=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC2=C1OCO2 VDUWPHTZYNWKRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004621 cinoxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000019227 congenital lipoid adrenal hyperplasia due to STAR deficency Diseases 0.000 description 1
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 1
- 125000000332 coumarinyl group Chemical class O1C(=O)C(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical class C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HMHQWJDFNVJCHA-UHFFFAOYSA-N cyclothialidine Natural products O=C1NC(C(=O)NC(C)C(O)=O)CSCC2=C(O)C=C(O)C(C)=C2C(=O)OCC1NC(=O)C1C(O)CCN1C(=O)C(N)CO HMHQWJDFNVJCHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010083968 cyclothialidine Proteins 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 229960003923 gatifloxacin Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 229910052816 inorganic phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000012254 magnesium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVNYNHCNNGKULA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-bromobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Br)=CC=C1N QVNYNHCNNGKULA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPQCIBBBWMMASL-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[2-(ethylcarbamoylamino)-7-pyridin-3-yl-1,3-benzothiazol-5-yl]pyridine-2-carboxylate Chemical compound C=12SC(NC(=O)NCC)=NC2=CC(C=2C=NC(=CC=2)C(=O)OC)=CC=1C1=CC=CN=C1 SPQCIBBBWMMASL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVKVVAXXMCBZSQ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-bromo-2-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Br)=CC=C1NC(=O)C(F)(F)F LVKVVAXXMCBZSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N moxifloxacin Chemical compound COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N 0.000 description 1
- 229960003702 moxifloxacin Drugs 0.000 description 1
- WQLPHGABHNNMTL-UHFFFAOYSA-N n-[(3-bromo-5-phenylmethoxyphenyl)carbamothioyl]benzamide Chemical compound C=1C(OCC=2C=CC=CC=2)=CC(Br)=CC=1NC(=S)NC(=O)C1=CC=CC=C1 WQLPHGABHNNMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKEAGJWUKCNICJ-LSDHHAIUSA-N n-[(4-fluoro-3-methoxyphenyl)methyl]-6-[2-[[(2s,5r)-5-(hydroxymethyl)-1,4-dioxan-2-yl]methyl]tetrazol-5-yl]-2-methylpyrimidine-4-carboxamide Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC(CNC(=O)C=2N=C(C)N=C(C=2)C2=NN(C[C@@H]3OC[C@@H](CO)OC3)N=N2)=C1 SKEAGJWUKCNICJ-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- GMAPDSSWPYYCEI-UHFFFAOYSA-N n-[5-[7-bromo-2-(ethylcarbamoylamino)-1,3-benzothiazol-5-yl]pyridin-2-yl]acetamide Chemical compound C=1C(Br)=C2SC(NC(=O)NCC)=NC2=CC=1C1=CC=C(NC(C)=O)N=C1 GMAPDSSWPYYCEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960000210 nalidixic acid Drugs 0.000 description 1
- MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N nalidixic acid Chemical compound C1=C(C)N=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 1
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJQPYGGHQPGBLI-KGSXXDOSSA-N novobiocin Chemical compound O1C(C)(C)[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)[C@@H](O)[C@@H]1OC1=CC=C(C(O)=C(NC(=O)C=2C=C(CC=C(C)C)C(O)=CC=2)C(=O)O2)C2=C1C YJQPYGGHQPGBLI-KGSXXDOSSA-N 0.000 description 1
- 229960002950 novobiocin Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000321 oxolinic acid Drugs 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEBWQGVWTUSTLN-UHFFFAOYSA-M phenylmercury acetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 XEBWQGVWTUSTLN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000012256 powdered iron Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- YPNVIBVEFVRZPJ-UHFFFAOYSA-L silver sulfate Chemical compound [Ag+].[Ag+].[O-]S([O-])(=O)=O YPNVIBVEFVRZPJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000367 silver sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 229940063673 spermidine Drugs 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical group O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000002278 tabletting lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- GYUURHMITDQTRU-UHFFFAOYSA-N tributyl(pyridin-2-yl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=CC=CC=N1 GYUURHMITDQTRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N tricyclohexylphosphine Chemical compound C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- JUDXOKKZTISQDJ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JUDXOKKZTISQDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Substances C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- VHXPMXQCMIGWIS-UHFFFAOYSA-M zinc;5-methyl-2h-pyridin-2-ide;bromide Chemical compound Br[Zn+].CC1=CC=[C-]N=C1 VHXPMXQCMIGWIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
- C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Соединения формулы (I), обладающие антибактериальной активностью, где R, R, Z, X, Alk, m и Q имеют значения, указанные в описании изобретения.
Description
Данное изобретение относится к замещенным бензотиазолам, которые могут применяться в качестве антибактериальных агентов.
Сведения о предшествующем уровне техники
Топоизомеразы типа II катализируют взаимное превращение топоизомеров ДНК путем транспорта одного сегмента ДНК через другой. Бактерии кодируют два вида ферментов топоизомеразы II, ДНКгиразу и ДНК топоизомеразу IV. Гираза контролирует сверхскручивание ДНК и облегчает топологический стресс. Топоизомераза декатенирует последующую репликацию дочерних хромосом и может ослаблять сверхскручивание ДНК. Топоизомеразы типа II бактериального типа образуют гетеротетромерный комплекс, который состоит из двух подъединиц. Гираза образует комплекс А2В2, состоящий из Суг А и Суг В, в то время как топоизомераза образует комплекс С2Е2, состоящий из Раг С и Раг Е. В противоположность этому топоизомеразы II эукариотного происхождения являются гомодимерами. В идеале, антибиотик, действие которого основано на ингибировании топоизомераз бактериального типа, будет селективным в отношении бактериальных ферментов, а также будет сравнительно неактивным в отношении изомераз типа II эукариотного происхождения.
Топоизомеразы типа II являются высококонсервативными ферментами, что позволяет создать ингибиторы широкого спектра действия. Далее, подъединицы Суг В и Раг Е являются функционально подобными, имея домен АТР-азы в Ν-концевом участке и С-концевом участке, который взаимодействует с другой подъединицей (Суг А и Раг С соответственно) и ДНК. Консервативность активных сайтов гиразы и топоизомеразы IV позволяет предположить, что ингибиторы этих сайтов могут быть одновременно нацелены (таргетированы) на обе топоизомеразы типа II. Такие ингибиторы двойной направленности представляют интерес, так как они обладают возможностью уменьшать развитие резистентности, основанной на таргетировании.
Топоизомеразы типа II являются мишенью для ряда антибактериальных агентов. Наиболее эффективными из этих агентов являются хинолоны. Первоначальные хинолоновые антибиотики включали налидиксовую кислоту, циноксацин и оксолиновую кислоту. Введение фтора привело к созданию нового класса лекарств, фторхинолонов, которые обладают более широким спектром антимикробного действия и улучшенными фармакокинетическими свойствами. Фторхинолоны включают норфлокацин, ципрофлоксацин и хинолоны четвертого поколения, гатифлоксацин и моксифлоксацин. Кумарины и циклотиалидины являются дальнейшими классами антибиотиков, которые ингибируют топоизомеразы типа II, однако они не нашли широкого применения из-за плохой проницаемости в бактерии, эукариотной токсичности и низкой растворимости в воде. Примеры таких антибиотиков включают новобиоцин и кумермицин А1, циклотиалидин, цинодин и клероцидин.
Постоянное возникновение резистентности к антибиотикам требует, чтобы разрабатывались новые классы антибиотиков. В заявках \¥О 02/060879, \УО 03/105846 и \УО 2005/012292 описаны бензимидазольные и пиридоимидазольные соединения, которые ингибируют активность бактериальной гиразы. Однако потребность в альтернативных соединениях, которые ингибируют бактериальные топоизомеразы, остается.
Сущность изобретения
Данное изобретение основано на том, что, как было обнаружено, класс замещенных бензотиазолов обладает антибактериальной активностью, о чем свидетельствует ингибирование бактериального роста членами этого класса. Соединения обладают активностью в отношении штаммов грамм-положительных, грамм-отрицательных и атипичных бактерий, таких как стафилококки, энтерококки, стрептококки, гемофиллы, моракселлы, хламидофиллы, легионеллы и микоплазмы, например 81арйу1ососси5 аигеик, 81арйу1ососси5 ерШегтШщ, Ейегососсик ГаесаШ. Ейегососсик Гаесшт. 81гер1ососси5 рпеитошае. 81гер!ососсик руодепек, НаеторЫ1и§ 1пГ1иеп7ае, Могахе11а са1аггйа118, СЫатуборНПа рпеитоша, ЬедюпеПа рпеитоша и Мусор1акта рпеитоша. Соединения, которых касается данное изобретение, являются, следовательно, пригодными для лечения бактериальной инфекции или загрязнения, например, для лечения, наряду с прочими, грамм-положительных инфекций и приобретенной пневмонии.
Хотя изобретение не ограничено какой-либо конкретной гипотезой, касающейся механизма действия соединений, в настоящее время считают, что такая активность обусловлена, по меньшей мере частично, соединениями, ингибирующими бактериальные топоизомеразы типа II.
Таким образом, изобретение охватывает антибактериальное применение класса замещенных бензотиазольных соединений, описанных в данном изобретении, и новые члены этого класса соединений.
Международная заявка \¥О 2001/057008 относится к бензотиазолам, пригодным для лечения рака и состояний, при которых важным механизмом является ангиогенез. Это изобретение не описывает и не подразумевает, что соединения, которых она касается, обладают антибактериальной активностью и не раскрывает замещенные бензотиазолы, заявленные в данном изобретении.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Согласно данному изобретению предусмотрено применение соединения формулы (I) или его соли, гидрата, сольвата или Ν-окиси для приготовления антибактериальной композиции:
- 1 019748
где т равен 1;
О обозначает водород;
А1к обозначает -СН2СН2-;
X обозначает -Ο(=Θ)ΝΗ-;
Ζ обозначает СН или СЕ;
К2 обозначает группу О'-|А1к'|п-О2. где
с.| равен 0 или 1;
А1к1 обозначает С1-С6алкилен, который может содержать аминогруппу -Ν(Η)- или заканчиваться ей и который может быть оксозамещенным;
О2 является необязательно замещенным и выбран из фенила, 5-6-членного моноциклического гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 9-10членного бициклического гетероциклического радикала, содержащего 2-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, причем необязательные заместители выбраны из СН3-, СН3О-, СN и ΝΗ2;
О1 обозначает водород или заместитель, выбранный из С1-С3алкила, гидроксила, гидроксиС1-3-алкила, галогена, полностью или частично фторированного С1-С3алкила, С1-С3алкокси, С1-С3алкоксиС1С3алкила, нитро, нитрила (ΧΝ), оксо (=0), фенила, необязательно замещенного ^С1-С3алкил)2, 5-6членного моноциклического гетероциклического радикала, необязательно замещенного (С1-С3)алкилом и содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, циклоалкила, содержащего 3-6 атомов углерода в кольце, -С00КА, -С0КА, -ΤΌΝΕ''®5 и -№вС0К.А, где КА и Кв независимо выбраны из водорода, С1-6алкилазалкила, или 01 представляет собой группу -ΝΚΑΚΒ, где КА и Кв независимо выбраны из водорода, С1-С6алкила, гидроксиС1-С6алкила или (С1-С3)алкокси(С1-С3)алкила, или КА и Кв, взятые вместе с этим атомом азота, могут образовать циклическое аминосодержащее кольцо, выбранное из морфолинила, пиперидинила, пиперазинила или 4-(С1-С6алкил)пиперазинильного кольца;
К3 обозначает группу 04-[А1к2]р-[03]ч, отличную от водорода, где р и с.| независимо равны 0 или 1;
А1к2 обозначает С1-С6алкилен;
О3 является необязательно замещенным и выбран из циклопропила, фенила, 5-6-членного моноциклического гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 9-членного бициклического гетероарила, содержащего 2-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, причем необязательные заместители выбраны из СН3О-, -ΝΗ2, -ΟΝ, С1, СН3- и СЕ3;
О4 обозначает водород или заместитель, выбранный из С1-С3алкила, гидроксила, гидроксиС1С3алкила, галогена, полностью или частично фторированного С1-С3алкила, С1-С3алкокси, нитрила (-6Ν), С00КА, С0КВАКв, С0Х11X113, ХКС0К\ КВАС0КВАВв, где КА и Кв независимо обозначают водород или С1-С3алкил, или О4 представляет собой группу ΝΚΧ^ в которой КА и Кв независимо обозначают водород, С1-С6алкил, гидроксиС1-С6алкил или С1-С3алкоксиС1-С3алкил, или КА и Кв, взятые вместе с этим атомом азота, могут образовать циклическое аминосодержащее кольцо, выбранное из морфолинила, пиперидинила, пиперазинила или 4-(С1-С6алкил)пиперазинильного кольца.
Согласно другим аспектам данное изобретение включает:
(ί) способ лечения субъекта, страдающего от бактериальной инфекции, или способ профилактики бактериальной инфекции у субъекта, включающие введение субъекту количества соединения (I), определенного выше, достаточного для ингибирования роста бактерий;
(ίί) способ обработки или профилактики бактериального загрязнения субстрата, включающий нанесение на участок такого загрязнения или возможного загрязнения количества соединения (I), определенного выше, достаточного для ингибирования роста бактерий;
(ш) соединение (I), определенное выше, для применения в способе лечения человека;
(ίν) соединение (I), определенное выше, для применения в способе лечения или профилактики бактериальной инфекции.
Соединения формулы (I), описанные выше, но при с.| равном 1 в заместителе К3, и их соли, гидраты, сольваты или Ν-окиси считаются новыми рег 5С и образуют другой аспект настоящего изобретения. Конкретно, такие соединения, где О2 обозначает возможно замещенное пиридиновое, пиримидиновое или пиразиновое или возможно замещенное пиридин-2-оновое кольцо, также образуют один из объектов данного изобретения.
Терминология.
Используемый в данном изобретении термин (Са-СЬ)алкил, где а и Ь являются целыми числами, относится к линейному или разветвленному алкильному радикалу, содержащему от а до Ь атомов
- 2 019748 углерода. Так, например, когда а равен 1 и Ь равен 6, этот термин включает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил и н-гексил.
Применяемый в данном изобретении термин двухвалентный (Са-СЬ)алкиленовый радикал, где а и Ь являются целыми числами, относится к насыщенной углеводородной цепи, содержащей от а до Ь атомов углерода и две ненасыщенные валентности. Этот термин включает, например, метилен, этилен, нпропилен и н-бутилен.
Термин карбоциклический относится к моно-, ди- или трициклическому радикалу, содержащему до 16 атомов в кольце, все из которых являются атомами углерода, и охватывает арил и циклоалкил.
Используемый термин циклоалкил относится к моноциклическому насыщенному карбоциклическому радикалу, содержащему 3-8 атомов углерода, и включает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и бицикло[2.2.1]-гепт-1-ил.
Используемый в данном изобретении не узаконенный термин арил относится к моно-, ди- или трициклическому карбоциклическому ароматическому радикалу и охватывает радикалы, содержащие два моноциклических карбоциклических ароматических кольца, которые непосредственно связаны ковалентной связью. Примерами таких радикалов являются фенил, дифенил и нафтил.
Применяемый также не узаконенный термин гетероарил относится к моно-, ди- или трициклическому ароматическому радикалу, содержащему один или более гетероатомов, выбранных из 8, N или О, и включает радикалы, содержащие два таких моноциклических кольца или одно такое моноциклическое кольцо и одно моноциклическое арильное кольцо, которые непосредственно связаны ковалентной связью. Примерами таких радикалов являются тиенил, бензотиенил, фурил, бензофурил, пирролил, имидазолил, бензимидазолил, тиазолил, бензотиазолил, изотиазолил, бензизотиазолил, пиразолил, оксазолил, бензоксазолил, изоксазолил, бензизоксазолил, изотиазолил, триазолил, бензотриазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, индолил и индазолил.
Используемый также не узаконенный термин гетероциклил или гетероциклический включает гетероарил, определение которого дано выше, и в его неароматическом значении относится к моно-, ди- или трициклическому неароматическому радикалу, содержащему один или более гетероатомов, выбранных из 8, N или О, и к группам, состоящим из моноциклического неароматического радикала, содержащего один или более таких гетероатомов, который ковалентно связан с другим таким радикалом или с моноциклическим карбоциклическим радикалом. Примерами таких радикалов являются азетидинил, пирролил, фуранил, тиенил, пиперидинил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, пиразолил, пиридинил, пирролидинил, пиримидинил, морфолинил, пиперазинил, индолил, морфолинил, бензофуранил, пиранил, изоксазолил, бензимидазолил, метилендиоксифенил, этилендиоксифенил, малеимидная и сукцинимидная группы.
Если иное не оговорено в контексте описания, термин замещенный, относящийся к любому заместителю, означает группу, замещенную совместимыми заместителями в количестве до четырех, каждый из которых независимо может представлять собой, например, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2С6)алкинил, (С1-С6)алкокси, гидрокси, гидрокси(С1-С6)алкил, (С1-С3)алкокси(С1-С3)алкил, меркапто, меркапто(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкилтио, галоид (включая фтор, бром и хлор), полностью или частично фторированный (С1-С3)алкил, (С1-С3)алкокси или (С1-С3)алкилтио, такие как трифторметил, трифторметокси и трифторметилтио, нитро, нитрил (ΟΝ), оксо (=0), фенил, фенил(С1-С3)алкил, фенокси, моноциклический гетероарил, гетероарил(С1-С3)алкил или гетероарилкоси с 5 или 6 атомами в кольце, циклоалкил, содержащий в кольце 3-6 атомов углерода, -С00/А, -С0/А, -0С0/А, -802/А, -ΤΌΝ/Τ1) -ΤΌΝΗΝΗ^ -8044 44 44 44 -ΝΗΝΗ2, -00044 44 -4ИС0И/ -4ИС00И/ -4480;01/'’ или -4КАС04КАВв, где /А и /в независимо обозначают водород или (С1-С6)алкил, гидрокси(С1-С6)алкил или (С1-С3)алкокси(С1-С3)алкил, или в случае, когда /А и /в присоединены к одному и тому же атому Ν, /А и /в, взятые вместе с этим атомом азота, могут образовать циклическое аминосодержащее кольцо, такое как морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, или 4-(С1-С6)алкилпиперазинил, такой как 4метилпиперазинил. Когда заместитель представляет собой фенил, фенил(С1-С3)алкил, фенокси или моноциклический гетероарил, гетероарил(С1-С3)алкил или гетероарилокси с 5 или 6 атомами в кольце, этот фенил или гетероарильное кольцо сами по себе могут быть замещены любым из указанных выше заместителей, за исключением фенила, фенил(С1-С3)алкила, фенокси, гетероарила, гетероарил(С1-С3)алкила или гетероарилокси. Возможный заместитель или заместитель могут быть одной из указанных выше конкретных групп.
Применяемый в данном изобретении термин соль включает соли присоединения оснований, соли присоединения кислот и четвертичные соли. Соединения по изобретению, которые являются кислыми, могут образовывать соли, включая фармацевтически приемлемые соли, с основаниями, такими как гидроокиси щелочных металлов, например гидроокиси натрия и калия, гидроокиси щелочно-земельных металлов, например гидроокиси кальция, бария и магния; с органическими основаниями, например Νметил-Э-глюкамином, холином, трис-(гидроксиметил)аминометаном, Ь-аргинином, Ь-лизином, Νэтилпиперидином, дибензиламином и т.п. Те соединения формулы (I), которые являются основными, могут образовать соли, включая фармацевтически приемлемые соли, с неорганическими кислотами, например с галоидводородными кислотами, такими как соляная или бромисто-водородная кислоты, серная
- 3 019748 кислота, азотная кислота или фосфорная кислота и т.п., и с органическими кислотами, например с уксусной, винной, янтарной, фумаровой, малеиновой, яблочной, салициловой, лимонной, метансульфокислотой, п-толуолсульфокислотой, бензойной, бензосульфокислотой, глутаминовой, молочной и миндальной кислотами и т.п. Обзор подходящих солей см. в НалйЬоок о£ Рйагтасеийса1 8а115: Ргорегйек, 8е1есДоп алй Ике Ьу 81аЫ алй Аегтцрй (А11еу-УСН, Аетйепп. Оегтапу, 2002).
Термин сольват применяется для описания молекулярного комплекса, содержащего соединение по изобретению и стехиометрическое количество одного или более фармацевтически приемлемых растворителей, например этанола. Термин гидрат применяется, когда указанным растворителем является вода.
Соединения по изобретению, которые содержат один или более действительных или возможных хиральных центров вследствие наличия асимметричных атомов углерода, могут существовать в виде ряда диастереоизомеров с В- или 8-стереохимией у каждого хирального центра. Данное изобретение охватывает все такие диастереоизомеры и их смеси.
Структурные признаки.
Соединения, которых касается данное изобретение, имеют, например, следующие признаки в любой совместимой комбинации.
Ζ обозначает СН или СЕ. Предпочтительно, чтобы Ζ обозначал СН, тогда соединения формулы (I) являются замещенными бензотиазолами.
X обозначает -ί.’(Ό)ΝΗ. В этом подклассе т равен 1 и О является водородом, при этом А1к обозначает (СН2)2.
В3 обозначает группу О4-[А1к2]р-[О3]ч, но не водород. По некоторым вариантам с.| равен 1 и р равен 0 или 1. Согласно другим вариантам с.| равен 0 и р равен 0 или 1. Если А1к2 имеется (то есть р равен 1), он обозначает двухвалентный С1-С6алкилен, например -СН2, -СН2СН2-, -СН2СН2СН2-. Предпочтительно, чтобы он обозначал двухвалентные С1-С3алкиленовые радикалы.
Если содержится О'\ он является необязательно замещенным и выбран из циклопропила, фенила, 56-членного моноциклического гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 9-членного бициклического гетероарила, содержащего 2-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, причем необязательные заместители выбраны из СН3О-, -ΝΗ2, -ΟΝ, С1, СН3- и СЕ3 Примеры таких радикалов включают возможно замещенные тиенил, бензотиенил, фурил, бензфурил, пирролил, имидазолил, бензимидазолил, тиазолил, бензотиазолил, изотиазолил, бензизотиазолил, пиразолил, оксазолил, бензоксазолил, изоксазолил, бензизоксазолил, изотиазолил, триазолил, бензотриазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, индолил, индазолил, азетидинил, пирролил, фуранил, тиенил, пиперидинил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, пиразолил, пиридинил, пирролидинил, пиримидинил, пиперидинил, пиперазинил, индолил, морфолинил, бензфуранил, пиранил, изоксазолил, бензимидазолил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, фенил и нафтил.
О4 обозначает водород или необязательный заместитель, выбранный из О-С3алкила, гидроксила, гидроксиС1-С3алкила, галогена, полностью или частично фторированного С1-С3алкила, О-С3алкокси, нитрила (<Ν), СООВА, СО1ХВАВв, СОХН1МН2, ЫВвСОВА, ΝΒΉΟΝΒΉ13, где ВА и Вв независимо обозначают водород или С1-С3алкил, или О4 представляет собой группу ХВАВв, в которой ВА и Вв независимо обозначают водород, С1-С6алкил, гидроксиС1-С6алкил или С1-С3алкоксиС1-С3алкил, или ВА и Вв, взятые вместе с этим атомом азота, могут образовать циклическое аминосодержащее кольцо, выбранное из морфолинила, пиперидинила, пиперазинила или 4-(С1-С6алкил)пиперазинильного кольца.
Предпочтительно, чтобы в соединении содержался О3 (то есть с.| был равен 1), в таких случаях О3 может обозначать, например, возможно замещенное пиридиновое кольцо, возможно замещенное пиримидиновое кольцо или возможно замещенное пиразиновое кольцо, например возможно замещенный пиридин-2-ил, возможно замещенный пиримидин-2-ил или возможно замещенный пиразин-2-ил. Возможные заместители в О3 включают СН3О-, -ΝΗ2, -ΠΝ, С1, СН3- и -СЕ3.
По вариантам, где р и ср каждый, равны 0, О4 может быть одним из возможных заместителей, указанных выше, например галоидом, таким как хлор или бром, -ΤΌΝΗΚΕ -ЛНСОХНВв, где ВА и Вв обозначают водород или (С1-С6)алкил, гидрокси(С1-С6)алкил или (С1-С3)алкокси(С1-С3)алкил.
- 4 019748
Предпочтительные К3 включают следующие группы:
(X | ХШ | у | X? | XX |
-Ю—’ | и | ХГ | Ху | |
Ер | V | О7 | Хх | ААо·'· |
XX | X) | |||
Χν | чу | Хг* | ХЕ | хи |
$7 ОУ
К2 обозначает группу ρ'-ΙΛίΕβ-Ρ2
Если Л1к' содержится, он обозначает С1-С6алкилен, который может содержать аминогруппу -Ν(Η)или заканчиваться ей и который может быть оксозамещенным. Примеры таких радикалов включают -СН2-, -СН2СН2-, -СН2СН2СН2-, -ΟΗ2ΝΗ-, -^=0)^-, -СН2СН2С(=0)ПН-.
р2 необязательно может быть замещенным и выбран из фенила, 5-6-членного моноциклического гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 910-членного бициклического гетероциклического радикала, содержащего 2-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, причем необязательные заместители выбраны из СН3-, СН3О-, СN и N4/. Примеры таких радикалов включают указанные выше при описании значений радикала р3.
р1 обозначает водород или необязательный заместитель, выбранный из С1-С3алкила, гидроксила, гидроксиС1-3-алкила, галогена, полностью или частично фторированного С1-С3алкила, С1-С3алкокси, С1С3алкоксиС1-С3алкила, нитро, нитрила (-ΟΝ), оксо (=0), фенила, необязательно замещенного Ν(ΟιС3алкил)2, 5-6-членного моноциклического гетероциклического радикала, необязательно замещенного (С1-С3)алкилом и содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, циклоалкила, содержащего 3-6 атомов углерода в кольце, -С00КА, -С0КА, -С0ПКАКВ и -ΝΕΗίΌΕΛ. где КА и КВ независимо выбраны из водорода, С1-3-алкила, или р1 представляет собой группу -ΝΚαΚβ, где КА и КВ независимо выбраны из водорода, С1-С6алкила, гидроксиС1-С6алкила или (С1С3)алкокси(С1 -С3)алкила, или КА и КВ, взятые вместе с этим атомом азота, могут образовать циклическое аминосодержащее кольцо, выбранное из морфолинила, пиперидинила, пиперазинила или 4-(С1С6алкил)пиперазинильного кольца. Примеры таких радикалов включают указанные выше при описании значений радикала 0 .
В группе К2 р2 является необязательно замещенным и выбран из фенила, 5-6-членного моноциклического гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 9-10-членного бициклического гетероциклического радикала, содержащего 2-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, причем необязательные заместители выбраны из СН3-, СН3О-, СN и Ν42 Предпочтительные кольца р2 включают возможно замещенные пиридин, пиримидин, пиразин или пиридин-2-он, такой как возможно замещенное пиридин-3-ильное кольцо, пиримидин-5ильное кольцо, возможно замещенное пиразин-2-ильное кольцо или возможно замещенное пиридин-2он-4-ильное кольцо.
В группе К2 с.| равен 0 или 1. Когда с.| равен 1, А1к1 содержится в соединении и может быть двухвалентным С1-С6-алкиленовым радикалом, который может включать группу ПН, или возможно заканчиваться группой -ЛН-, соединенной с р2 В конкретном случае А1к1 является двухвалентным С2С3алкиленовым радикалом, который заканчивается группой -ЛН-, присоединенной к р2, и который является оксозамещенным у атома С, смежного с этой группой -ЛН-, при этом А1к1 имеет формулу -(СН2)0-2С(=0)ПН-. В других случаях А1к1 имеет формулу -(СН2)1-2ЛНС(=0)- с группой (С=О), связанной с Ω2.
В группе К2 р1 может быть, например, водородом или необязательным заместителем, выбранным из С1-С3алкила, гидроксила, гидроксиС1-3-алкила, галогена, полностью или частично фторированного С1С3алкила, С1-С3алкокси, С1-С3алкоксиС1-С3алкила, нитро, нитрила (-СИ), оксо (=0), фенила, необязательно замещенного К(С1-С3алкил)2, 5-6-членного моноциклического гетероциклического радикала, необязательно замещенного (С1-С3)алкилом и содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, циклоалкила, содержащего 3-6 атомов углерода в кольце, -С00ВА -С0КА, -С0ПКАКВ и -ΝΕΎΌΚ'', где КА и КВ независимо выбраны из водорода, С1-3-алкила, или р1 представляет собой группу -ΝΚαΚβ, где КА и К5 независимо выбраны из водорода, С1-С6алкила, гидроксиС1-С6алкила или (Р-С3)алкокси(С1-С3)алкила, или КА и К.15, взятые вместе с этим атомом азота, могут образовать цик
- 5 019748 лическое аминосодержащее кольцо, выбранное из морфолинила, пиперидинила, пиперазинила или 4-(С1Сбалкил)пиперазинильного кольца.
Предпочтительные группы К2 включают следующие радикалы:
А | 1 .· | ОА | А |
'‘'Г'С,· | Ά | ΥΑ | —о |
А | А | А | |
А | «О |
Применение и композиции.
Как упомянуто выше, соединения, которых касается данное изобретение, являются антимикробными агентами и поэтому могут применяться как топические антибактериальные дезинфектанты или при лечении микробной инфекции у людей и животных, например других млекопитающих, птиц и рыб. Поскольку целевая топоизомеразы типа II, являющаяся мишенью соединений по изобретению, представляет собой универсальный бактериальный фермент, соединения по изобретению ингибируют рост различных видов бактерий, являющихся грамм-положительными и грамм-отрицательными и атипичными бактериями, такими как стафилококки, энтерококки, стрептококки, гемофиллы, моракселлы, хламидофиллы, легионеллы и микоплазмы, например 81арйу1ососси5 аигеик, 81арйу1ососси5 ορίάοηηίάίδ. Ейегососсик £аесаЙ8, Еи1егососси8 Гаесшш, 81гер1ососси5 риеишошае, 81гер1ососси5 руодепек, Наеторййик 1пПиепхае, Могахе11а са1аггйа118, СЫатуйорййа рпеитоша, ЬедюпеПа рпеитоша и Мусор1акта рпеитоша. Соединения, которых касается данное изобретение, являются, следовательно, пригодными для лечения бактериальной инфекции или бактериального загрязнения, например, на ряду с прочим, для лечения инфекций, вызванных грамм-положительными инфекциями и приобретенных пневмоний.
Следует иметь в виду, что конкретный уровень доз для каждого конкретного пациента будет зависеть от ряда факторов, включая активность используемого конкретного соединения, возраст, вес, общее состояние здоровья, пол, режим питания, время введения, путь введения, скорость выделения, комбинацию лекарств и степень серьезности конкретной болезни, подвергающейся лечению. Оптимальные величины доз и частота приема определяются в ходе клинических испытаний, как это требуется.
Соединения, которых касается данное изобретение, могут быть приготовлены для введения любым образом в соответствии с их фармакокинетическими свойствами. Композиции для перорального применения могут быть в виде таблеток, капсул, порошков, гранул, лепешек, жидких препаратов или гелей, таких как оральные, топические или стерильные парентеральные растворы или суспензии. Таблетки и капсулы для орального введения могут быть в виде унифицированных доз и могут содержать обычные эксципиенты, такие как связующие агенты, например сироп, смола акации, желатин, сорбит, трагакант или поливинилпирролидон; наполнители, например лактоза, сахар, маисовый крахмал, фосфат кальция, сорбит или глицин; смазывающий агент для таблетирования, например стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль или двуокись кремния; дезинтегранты, например картофельный крахмал, или приемлемые смачивающие агенты, такие как лаурилсульфат натрия. Таблетки могут иметь покрытия, полученные способами, хорошо известными в обычной фармацевтической практике. Оральные жидкие препараты могут быть, например, в виде водных или масляных суспензий, растворов, эмульсий, сиропов или эликсиров или могут быть в виде сухого продукта для восстановления в водном или другом подходящем носителе перед применением. Такие жидкие препараты могут содержать обычные добавки, такие как суспендирующие агенты, например сорбит, сироп, метилцеллюлоза, сироп на основе глюкозы, желатин, гидрированные съедобные жиры; эмульгаторы, например лецитин, моноолеат сорбитана или смола акации; неводные носители (которые могут включать съедобные масла), например миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, маслянистые сложные эфиры, такие как на основе глицерина, пропиленгликоля или этиловый спирт; консерванты, например метил- или пропил-п-гидроксибензоат или сорбиновая кислота, и, если желательно, обычные ароматизаторы или красители.
Для топического нанесения на кожу лекарство может быть в виде крема, лосьона или мази. Крем или мазь, в которые вводят лекарство, имеют обычный состав, хорошо известный из уровня техники, например, как описано в обычных книгах по фармацевтике, таких как Βπΐίδΐι Рйагтасорое1а.
В случае топического применения в глазах, лекарство может быть в виде раствора или суспензии в подходящем стерильном водном или неводном носителе. Могут быть также добавлены добавки, например буферы, такие как метабисульфит натрия или эдеата динатриевая соль, консерванты, включая бактерицидные и фунгицидные агенты, такие как фенилртутьацетат или нитрат, бензалконий-хлорид или хлоргексидин, и загущающие агенты, такие как гипромеллоза.
Активный ингредиент может быть также введен парентерально в стерильной среде. В зависимости
- 6 019748 от используемого носителя и концентрации лекарство может быть или суспендировано либо растворено в носителе. Предпочтительно, чтобы в носителе были растворены адъюванты, такие как местный анестетик, консервант и буферные агенты.
Синтез и примеры соединений.
Существуют многочисленные подходы к синтезу соединений формулы (I), которых касается данное изобретение, все они основаны на известных химических способах, с которыми знаком химик-органик. Так, соединения формулы (I) могут быть получены способами, описанными в обычной литературе и хорошо известными специалистам. Типичными литературными источниками являются Абуапсеб огдатс сйстЫгу. 4411 Ебйюп (№беу), 1. Матей, Сотртейепмуе Огдатс Тгапккогтайоп, 2пб Ебйюп (№беу), КС. Ьагоск НапбЬоок ок Не1егосусйс Сйет1кйу, 2пб Ебйюп (Регдатоп), Л.К Кайг/ку, обзорные статьи, помещенные, например, в Буййекщ, Асе. Сйет. Кек., Сйет. Кеу. или в первичных литературных источниках, которые можно найти путем поиска оп 1те или из вторичных источников, таких как Сйет1са1 ЛЬк1гас1к или Вейк1ет.
Примеры таких способов и схем получения соединений формулы (I) приведены ниже в примерах.
Далее изобретение будет проиллюстрировано следующими примерами.
Сокращения.
ΌΜΕ - Ν,Ν-диметилформамид;
ΌΜ8Ο - диметилсульфоксид;
НРЬС-М8 - высокоэффективная жидкостная хроматография-масс-спектроскопия;
ΝΜΚ - ядерный магнитный резонанс;
К - время удерживания;
ТНЕ - тетрагидрофуран.
Стадия 1. 4-Бром-2-йод-6-нитроанилин.
4-Бром-2-нитроанилин (14,3 г, 0,0659 моль) добавляли одной порцией к йоду (17,6 г, 0,0692 моль), растворенному в этаноле (300 мл), с последующим введением сульфата серебра(1) (20,4 г, 0,0659 моль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 18 ч реакционную массу отфильтровывали и полученное твердое вещество промывали дихлорметаном до тех пор, пока не растворится весь оранжевый продукт. Объединенные фильтраты выпаривали под вакуумом и полученный твердый продукт промывали смесью диэтиловый эфир/40-60 петролейный эфир (1:1) и отфильтровывали с получением 4бром-2-йод-6-нитроанилина в виде оранжевого твердого продукта (19,8 г, 88%), который использовали без последующей очистки. 'Н ΝΜΚ (400 МГц, СОС13): δ 6,15 (2Н, Ьг к), 8,00 (1Н, к), 8,42 (1Н, к).
Стадия 2. 3-Бром-5-йоднитробензол.
4-Бром-2-йод-6-нитроанилин (5 г, 0,0145 моль) частями добавляли к перемешиваемой серной кислоте (60 мл), поддерживая температуру, равную 0-5°С. После перемешивания на холоде в течение 1 ч
- 7 019748 добавляли нитрит натрия (2,3 г, 0,0326 моль) и перемешивали реакционную смесь на холоде еще 2 ч. Затем реакционную смесь выливали в лед (250 мл). Полученную смесь частями добавляли к кипящему раствору сульфата меди(П) (0,36 г, 0,00145 моль) в этаноле (150 мл) и кипятили еще 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом (300 мл), который промывали насыщенным раствором кислого углекислого натрия (250 мл) и высушивали (Мд§О4). Растворитель удаляли под вакуумом с получением 3-бром-5-йоднитробензола в виде твердого продукта желтого цвета (4,21 г, 88%), который использовали без последующей очистки. 1Н ΝΜΚ (400 МГц, СЭС13): δ 8,18 (Н, к), 8,34 (1Н, к), 8,50 (1Н, к).
Стадия 3. 3-Бром-5-йоданилин.
Смесь 3-бром-5-йоднитробензола (4,21 г, 0,0128 моль) и порошка железа (3,6 г, 0,0642 моль) в ледяной уксусной кислоте (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали этилацетатом. Фильтрат выпаривали под вакуумом, получая коричневое масло. Его растворяли в этилацетате, переносили на фильтр из целита и элюировали этилацетатом. Фильтрат выпаривали под вакуумом, получая 3-бром-5-йоданилин в виде твердого продукта коричневого цвета (3,67 г, 96%), который использовали без последующей очистки. Ή ΝΜΚ (400 МГц, СЭС13): δ 3,72 (2Н, Ьт к), 6,77 (1Н, к), 6,95 (1Н, к), 7,21 (1Н, к).
Стадия 4. 1-Бензоил-3-(3-бром-5-йодфенил)тиомочевина.
Раствор тиоцианата аммония (4,45 г, 0,0585 моль) в безводном ацетоне (48 мл) по каплям обрабатывали бензоилхлоридом (6,47 мл, 0,05583 моль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем одной порцией добавляли раствор 3-бром-5-йоданилина (15,85 г, 0,05319 моль) в безводном ацетоне (48 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 16 ч. Полученную суспензию выливали в воду (300 мл) и перемешивали в течение 0,5 ч. Осадок продукта собирали путем фильтрования, промывали водой и затем петролейным эфиром с температурой 40-60°С, высушивали под вакуумом, получая 1-бензоил-3-(3-бром-5-йодфенил)тиомочевину (20,70 г, 84%). 1Н ΝΜΚ (400 МГц, СЭС13): δ 7,56 (2Н, т), 7,67(1Н, т), 7,76 (1Н, к), 7,90 (2Н, б), 7,99 (1Н, к), 8,05 (1Н, к), 9,17 (1Н, Ьг к), 12,70 (1Н, Ьг к).
Стадия 5. (3-Бром-5-йодфенил)тиомочевина.
Перемешиваемую суспензию 1-бензоил-3-(3-бром-5-йодфенил)тиомочевины (20,70 г, 0,0449 ммоль) в метаноле (303 мл) обрабатывали метоксидом натрия (2,42 г, 0,049 моль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Полученную суспензию выпаривали досуха при пониженном давлении. Остаток смешивали с водой (500 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x200 мл), который высушивали (Мд§О4), растворитель удаляли под вакуумом с получением остатка, который растирали в порошок со смесью петролейный эфир/диэтиловый эфир (1:1) при температуре 40-60°С, получали (3-бром-5йодфенил)тиомочевину в виде твердого продукта грязно-белого цвета (14,35 г, 89%). 1Н ΝΜΚ (400 МГц, ΌΜ8Ο-66): δ 7,67 (1Н, к), 7,83 (1Н, к), 7,89 (1Н, к), 9,87 (1Н, Ьгк).
Стадия 6. 7-Бром-5-йодбензотиазол-2-иламин и 5-бром-7-йодбензотиазол-2-иламин.
Перемешиваемую суспензию (3-бром-5-йодфенил)тиомочевины (2,83 г, 0,00723 моль) в хлороформе (65 мл) обрабатывали бромом (1,16 г, 0,4 мл, 0,00723 моль) и кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли эфиром (200 мл). Твердый продукт собирали на фильтре, промывали водным раствором кислого углекислого натрия (200 мл), затем водой (200 мл) и сушили под вакуумом, получая 1:1 смесь 7-бром-5-йодбензотиазол-2-иламина и 5-бром7-йодбензотиазол-2-иламина (2,87 г, 100%), которую применяли далее без очистки. 1Н ΝΜΚ (400 МГц, ΌΜ8Ο-66): δ 3,40 (2Н, Ьг к), 7,50-7,95 (2Н, т).
Стадия 7. 1-(7-Бром-5-йодбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевина и 1-(5-бром-7-йодбензотиазол-2-ил)-3этилмочевина.
Перемешиваемую смесь продукта со стадии 6 (2,87 г, 0,00808 моль), безводного 1,4-диоксана (95 мл), этилизоцианата (2,87 г, 3,2 мл, 0,0404 моль) и дибутилолово-диацетата (0,2 мл) нагревали при 100°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выпаривали досуха и растирали остаток с диэтиловым эфиром (250 мл). Твердый продукт собирали на фильтре и сушили под вакуумом, получая 1:1 смесь 1-(7-бром-5-йодбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевины и 1-(5-бром-7йодбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевины в виде белого твердого продукта (2,17 г, 63%), который применяли без последующей очистки. 1Н ΝΜΚ. (400 МГц, ΌΜ8Ο-66): δ 1,12 (3Н, т), 3,23 (2Н, т), 6,77 (1Н, Ьг 1), 7,72-8,00 (2Н, т).
Стадия 8. 1-(5-Бром-7-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевина (пример 2) и 1-(7-бром-5пиридин-3-илбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевина (пример 3).
Перемешиваемую смесь продукта со стадии 7 (3,66 г, 0,00859 моль), 3-пиридин-бороновой кислоты (1,06 г, 0,00859 моль), порошкообразного трехосновного фосфата калия (2,18 г, 0,0103 моль), безводного 1,4-диоксана (58 мл) и безводного метанола (117 мл) продували азотом в течение 15 мин. Добавляли комплекс 1,1'-бис-(дифенилфосфин)ферроцена и хлорида палладия(11) (0,70 г, 0,000859 моль) и нагревали смесь при температуре 80°С в течение 16 ч в атмосфере азота. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали через целит и промывали метанолом. Фильтрат выпаривали под вакуумом и полученный остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле, используя этилацетат для
- 8 019748 элюирования 1-(5-бром-7-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевины (1,0 г, 30%) и 5% метанола в этилацетате для элюирования 1-(7-бром-5-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевины (0,857 г, 26%).
1-(5-Бром-7-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевина: 1Н ΝΜΚ (400 МГц, ΌΜ80-ά6): δ 1,10 (3Н, 1), 3,20 (2Н, т), 6,76 (1Н, Ьг 1), 7,56 (1Н, 8), 7,62 (1Н, т), 7,90 (1Н, 8), 8,17 (1Н, ά), 8,71 (1Н, ά), 8,92 (1Н, 8).
1-(7-Бром-5-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевина: 1Н ΝΜΚ (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά6): δ 1,15 (3Н, 1), 3,23 (2Н, т), 6,78 (1Н, Ьг 1), 7,53 (1Н, т), 7,81 (1Н, 8), 8,00 (1Н, 8), 8,20 (1Н, ά), 8,62 (1Н, ά), 9,00 (1Н, 8). ЬС-Μδ т/ζ 377 ПИ+Н]+ Κ1=2,63 мин.
Подобным образом получали следующие соединения:
Пример | Название | Данные ГС-М5 |
Пример 1 | 1-[7-(6-аминопиридии-3-ил) 5 бром- бензотиазол-2-илр-З-этилмочевина | т/ζ 392[М + Н]+ Κι = 2,22 мин |
1 -[5-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-бромбензотиазол-2-ил'ЬЗ -этилмочевина | т/ζ 395 [М + Н]+ Ш = 2,91 мин | |
1-[7-(2-аминопиримидин-5-ил)-5-бром- бензотиазол-2~ил]-3-этилмочевина | т/ζ 395 [М + Нр Κι = 2,90 мин |
Схема 1А
Стадия 1. 1,3-Дибром-5-нитробензол.
К ледяному раствору 2,6-дибром-4-нитроанилина (100 г, 0,34 моль) в 1,50 л этанола до каплям добавляли конц. Н2§04 (116 мл, 2,15 моль) в течение 30-45 мин при постоянном перемешивании. Реакционную смесь нагревали до 60°С и порциями добавляли к реакционной смеси нитрит натрия (72 г, 1,09 моль). Полученную реакционную смесь желтого цвета медленно нагревали до 90°С и нагревали с обратным холодильником 2-2,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в ледяную воду. Полученный таким образом твердый продукт красноватого цвета отфильтровывали, промывали водой и сушили с получением нужного соединения в виде твердого продукта коричневого цвета (85,0 г, 90%). Ή ΝΜΚ (400 МГц, ΌΜ80-ά6): δ 8,38 (ά, 1=1,20 Гц, 1Н и 8,40 Гц Ьг 8, 2Н).
Стадия 2. 3,5-Диброманилин.
К раствору 1,3-дибром-5-нитробензола (85,0 г, 0,30 моль) в 1 л этанола порциями добавляли 8иС12-2 Н2О (341,0 г, 1,50 моль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1,5 ч при температуре 80°С. После охлаждения до комнатной температуры растворитель выпаривали при пониженном давлении и сырой продукт белого цвета подщелачивали 4 Ν раствором №10Н до рН 12. Смесь экстрагировали этилацетатом (х3) и объединенные органические слои промывали рассолом и сушили над №ь804. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением нужного соединения коричневого цвета (65,0 г, 86%). 1Н ΝΜΚ (400 МГц, ΌΜ80-ά6): δ 5,71 (Ьг 8, 2Н), 6,71 (8, 2Н) и 6,77 (8, 1Н).
Стадия 3. 1-Бензоил-3-(3,5-дибромфенил)тиомочевина.
К раствору 3,5-диброманилина (65,0 г, 0,26 моль) в безводном ацетате (1,6 л) добавляли бензоилизотиоцианат (46,4 г, 0,28 моль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 30 мин. Ацетон отгоняли и сырой остаток промывали гексаном, получая желаемое соединение желтого цвета (96,5 г, 90%). !Н ΝΜΚ (400 МГц, ΌΜ80-ά6): δ 7,56 (1, 1=7,60 Гц, 2Н), 7,67 (1, 1=7,20 Гц, 1Н), 7,75 (8, 1Н), 7,96-7,98 (т, 4Н), 11,76 (Ьг 8, 1Н) и 12,54 (Ьг 8, 1Н).
Стадия 4. (3,5-Дибромфенил)тиомочевина.
Раствор М10Н (46,30 г, 1,16 моль) в 480 мл Н2О добавляли к раствору 1-бензоил-3-(3,5дибромфенил)тиомочевины (96,0 г, 0,23 моль) в 1,2 л ТНР. Полученную реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 12 ч. ТНР отгоняли и экстрагировали этилацетатом (х3). Объединенные органические слои сушили над №2804. отфильтровывали и отгоняли с получением сырого остатка, который промывали гексаном, получая желательное соединение в виде твердого продукта серого цвета (68 г,
- 9 019748
95%). !Н ΝΜΚ (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 7,49 (8, 1Н), 7,84 (δ, 2Η), 7,98 (Ьг 8, 2Н) и 10,48 (Ьг 8, 1Н). Μ8: 310,88 [М+Н]+.
Стадия 5. 5,7-Дибромбензотиазол-2-иламин.
К раствору (3,5-дибромфенил)тиомочевины (35 г, 0,11 моль) в СНС13 (600 мл) при температуре -5560°С по каплям добавляли раствор Вг2 (40,40 г, 0,25 моль, в 100 мл СНСЬ) в течение 1 ч. Реакционную смесь перемешивали при -55-60°С в течение 15 мин с последующим нагреванием с обратным холодильником в течение 3 ч при 70-75°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали, получали сырой остаток, который промывали гексаном и диэтиловым эфиром. Полученный таким образом твердый продукт растворяли в Н2О, подщелачивали водным раствором аммиака до рН 10-12 и перемешивали в течение 30 мин. Полученный твердый продукт отфильтровывали и промывали водой с получением желательного продукта (34,0 г, 98%). 1Н ΝΜΚ (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 7,39 (δ, 1Н), 7,48 (δ, 1Н) и 7,95 (Ьг 8, 2Н). Μ8: 308,96 [Μ+НЦ.
Стадия 6. 1-(5,7-Дибромбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевина.
К раствору 5,7-дибромбензотиазол-2-иламина (20,0 г, 0,65 моль) в диоксане (400 мл) добавляли этилизоцианат (27,83 г, 0,39 моль) и перемешивали реакционную смесь в течение 15 ч при температуре 75-80°С. После завершения реакции (мониторинг методом ТЬС) растворитель выпаривали, остаток отбирали при помощи Н2О и перемешивали в течение 15 ч при 70-75°С. Твердый продукт отфильтровывали, промывали горячей водой и сушили в условиях высокого вакуума, получая желаемый продукт (19,65 г, 80%). !Н ΝΜΚ (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 1,08 (ΐ, 1=6,80 Гц, 3Н), 3,18 (т, 2Н), 6,76 (Ьг 8, 1Н), 7,62 (8, 1Н), 7,82 (8, 1Н) и 11,10 (Ьг 8, 1Н). Μ8: 379,90 [Μ+НЦ.
Стадия 7. 1-(5-Бром-7-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевина (пример 2).
1-(7-Бром-5-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевина (пример 3) 1-(5,7-дипиридин-3илбензотиазол-2-ил}-3-этилмочевина (пример 4).
К раствору 1-(5,7-дибромбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевины (1,60 г, 0,40 ммоль) в ΌΜΓ - Н2О (2:1, 48 мл) добавляли пиридин-3-бороновую кислоту (0,51 г, 0,42 ммоль) и К3РО4 (0,90 г, 0,42 ммоль) в атмосфере азота при комнатной температуре. Затем реакционную смесь дегазировали в течение 30 мин с последующим добавлением комплекса [1,1'-бис-(дифенилфосфин)ферроцена]дихлорпалладий (II) вместе с СН2С12 (0,35 г, 0,042 ммоль). Реакционную смесь затем снова дегазировали в течение 30 мин и нагревали при 120°С в течение 1 ч в атмосфере азота. Отгоняли ΌΜΓ, добавляли в реакционную смесь воду и экстрагировали этилацетатом (х3). Объединенные органические слои сушили над безводным №ь8О4 и выпаривали досуха при пониженном давлении. Соединение очищали на силикагеле (230-400 М), применяя этилацетат/гексан (градиент) с получением указанных в заголовке соединений. 1-(5-бром-7-пиридин-3илбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевина 60% ЕЮАс-гексан (14% выход). 1Н ΝΜΚ (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 1,07 (ΐ, 1=7,20 Гц, 3Н), 3,14 (т, 2Н), 6,73 (Ьг 8, 1Н), 7,52-7,60 (т, 2Н), 7,87 (8, 1Н), 8,11-8,13 (т, 1Н), 8,678,69 (т, 1Н), 8,89 (т, 1Н) и 10,99 (Ьг 8, 1Н). Μ8: 378,99 [Μ+НЦ.
1-(7-Бром-5-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевина 80% ЕЮАс-гексан (17% выход), т.р. 345°С. !Н ΝΜΚ (ΌΜ8Ο-ά6, 400 МГц): δ 1,11 (ΐ, 1=7,20 Гц, 3Н), 3,20 (т, 2Н), 6,75 (Ьг 8, 1Н), 7,48-7,51 (т, 1Н), 7,63 (8, 1Н), 7,79 (8, 1Н), 8,18 (т, 1Н), 8,60 (т, 1Н), 8,97 (8, 1Н) и 11,01 (Ьг 8, 1Н). Μ8: 377,17 [Μ+Н].
1-(5,7-Дипиридин-3-илбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевина 95% ЕЮАс- ΜеΟΗ (25% выход). 1Н ΝΜΚ (ΌΜ8Ο-ά6, 400 МГц): δ 1,08 (ΐ, 1=7,20 Гц, 3Н), 3,15-3,22 (т, 2Н), 6,57 (8, 3Н), 6,75 (Ьг 8, 1Н), 7,49-7,53 (т, 1Н), 7,59-7,62 (т, 1Н), 7,70 (8, 1Н), 8,02 (8, 1Н), 8,21-8,26 (т, 2Н), 8,34 (8, 1Н), 8,59 (ά, 1=4,8 Гц, 1Н), 8,68 (й, 1=4,8 Гц, 1Н), 9,00 (8, 1Н) и 11,0 (Ьг 8, 1Н). Μ8: 376,07 [Μ+Н].
- 10 019748
Похожим способом были получены следующие соединения:
N° примера | Название | ЬС-М8 или 'ΗΝΜΚ |
Ν-(5-[7-6ροΜ-2-(этилуреидо) бензотиазол-5-ил]пиридин-2-ил) ацетамид | ’Н ΝΜΚ (400 МГц, δ, ОД7М8О): 1,14 (ЗН, 1), 2,16 (ЗН, 5), 3,25 (2Н, т), 6,78 (1Н, Ьг 5), 7,81 (1Н, 0), 7,98 (1Н, з), 8,20 (2Н, т), 8,76 (1Н, 5), 10,66 (1Н, з), 11,00 (1Н, ЬГ 5). | |
1-[5-(6-аминопиридин-3-ил)-7-бромбензотиазол-2-ил1-3-этилмочевина | т/ζ 394 [М + Нр В1 = 2,25 мин1 | |
Пример 5 | 1-[5-бром-7-( 1 -метил-1 Н-пиразол-4ил)- бензотиазол-2-ил]-3этилмочевина | (400 МГц, δ, О„1>М8О): 1,09 (1,1 = 7,2 Гц, ЗН), 3,18 (ц, 7 = 7,2 Гц, 2Н), 3,94 (а, ЗН), 6,74 (Ъг 8, 1Н), 7,56 (5, 1Н), 7,68 (5, 1Н), 7,97 (а, 1Н), 8,26 (з, 1Н), 10,95 (Ьг з, 1Н). т/ζ 380,06 [М + Н]+ |
Пример 6 | 1 -[7-бром-5- (1 -метил-1 Н-пиразол-4ил) бензотиазол--2-ил]-3-этилмочевина | (ЦМЗО-Об, 400 МГц) δ: 1,09 (Ц 7 = 7,2 Гц, ЗН), 3,19 (ς, 7 = 7,6 Гц, 2Н), 3,85 (з, ЗН), 7,41 (т, 1Н), 7,65 (з, 1Н), 7,81 (з, ΙΗ), 7,98 (3, 1Н), 8,27 (з, 1Н) и 10,91 (Ьг 5, 1Н), т/ζ 380,07 [М + НГ |
Пример 7 | 1-[5,7-бис-( 1-метил-1 Н-пиразол—4- ил)- бензотиазол—2—ил]-3этилмочевина | (ОМ8Оч16, 400 МГц) δ: 1,09 (Т, 7 = 7,20 Гц, ЗН), 3,19 (η, 7 = 7,2 Гц, 2Н), 3,87 (з, ЗН), 3,95 (5, ЗН), 6,73 (Ьг з, ΙΗ) 7,65 (з, 1Н), 7,69 (з, 1Н), 7,99 (з, 2Н), 8,22 (з, 1Н), 8,26 (з, 1Н), 10,73 (Ьгз, 1Н). т/ζ 382,20 (Μ + НГ |
Схема 1В
ρΉό
Стадия 1. 1,3-Дийод-5-нитробензол.
К ледяному раствору 2,6-дийод-4-нитроанилина (25,0 г, 0,06 моль) в этаноле (625 мл) по каплям добавляли конц. Н2§04 (50,0 мл, 0,90 моль) в течение 30-45 мин при постоянном перемешивании. Реакционную смесь нагревали до 60°С и порциями добавляли к реакционной смеси нитрит натрия (9,70 г, 0,14 моль). Полученную реакционную смесь, окрашенную в желтый цвет, медленно нагревали до 90°С и нагревали с обратным холодильником в течение 2-2,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в ледяную воду. Полученный таким образом твердый продукт красноватого цвета отфильтровывали, промывали водой и сушили с получением желаемого соединения желтого цвета (17,0 г, 72%). Ή ΝΜΚ (ΌΜ80-ά6, 400 МГц): δ 8,48 (к, 2Н) и 8,56 (к, 1Н).
Стадия 2. 3,5-Дийоданилин.
К раствору 1,3-дийод-5-нитробензола (15,80 г, 0,042 моль) в этаноле (200 мл) добавляли БиС12-2Н2О (28,50 г, 0,13 моль) порциями при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1,5 ч при 80°С. После охлаждения до комнатной температуры растворитель выпаривали при пониженном давлении, полученный сырой продукт подщелачивали 4 Ν раствором ΝαΟΗ до рН 12. Смесь экстрагировали этилацетатом (х3), объединенные органические слои промывали рассолом и сушили над Να28Ο4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, получая желательный продукт в виде твердого вещества желтого цвета (11,0 г, 75%).
Стадия 3. 1-Бензоил-3-(3,5-дийодфенил)тиомочевина.
К раствору 3,5-дийоданилина (5,0 г, 0,01 моль) в безводном ацетоне (150 мл) добавляли бензоилизотиоцианат (2,81 г, 0,012 моль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 30 мин. Отгоняли ацетон и сырой остаток промывали гексаном, получая желаемое соединение в виде твердого продукта желтого цвета (6,35 г, 91%).
- 11 019748
Стадия 4. (3,5-Дийодфенил)тиомочевина.
Раствор №1ОН (1,30 г, 0,033 моль) в 35 мл Н2О добавляли к раствору 1-бензоил-3-(3,5дийодфенил)тиомочевины (6,30 г, 0,013 моль) в 75 мл ТНР. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при 70°С. Отгоняли ТНР и экстрагировали этилацетатом (х3). Объединенные органические слои сушили над №28О4, фильтровали и отгоняли, получая сырой остаток, который промывали гексаном, получая желаемое соединение (4,0 г, 75%). М8: 405,06 [М+Н+].
Стадия 5. 5,7-Дийодбензотиазол-2-иламин.
К раствору (3,5-дийодфенил)тиомочевины (4,0 г, 0,01 моль) в СНС13 (160 мл) по каплям при температуре -55-60°С добавляли раствор Вг2 (4,72 г, 0,02 моль, в 25 мл СНС13) в течение 15 мин. Реакционную смесь перемешивали при температуре -55-60°С в течение 15 мин с последующим нагреванием с обратным холодильником при 70-75°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали, получая сырой остаток, который промывали гексаном и диэтиловым эфиром. Полученный твердый продукт растворяли в Н2О, подщелачивали водным раствором аммиака до рН 10-12 и перемешивали в течение 30 мин. Полученный твердый продукт отфильтровывали и промывали водой с получением желаемого продукта (3,50 г, 88%). Ή ΝΜΚ (ΌΜ8Ο-66, 400 МГц): δ 7,59 (б, 1=1,0 Гц, 1Н), 7,62 (б, 1=1,0 Гц, 1Н) и 7,85 (Ьг к, 2Н). Μ8: 403,06 [М+Н+].
Стадия 6. 1-(5,7-Дийодбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевина.
К раствору 5,7-дийодбензотиазол-2-иламина (8,0 г, 0,02 моль) в диоксане (160 мл) добавляли этилизоцианат (10,70 г, 0,15 моль) и перемешивали реакционную смесь в течение 15 ч при температуре 7580°С. После завершения реакции (мониторинг методом ТЬС) растворитель выпаривали, остаток обрабатывали Н2О и перемешивали в течение 15 ч при 70-75°С. Твердый продукт фильтровали, промывали горячей водой и сушили в глубоком вакууме, получая желаемый продукт (5,0 г, 53%). 'Н ΝΜΚ (ΌΜ8Ο-66, 400 МГц): δ 1,08 (ΐ, 1=7,20 Гц, 3Н), 3,16-3,19 (т, 2Н), 6,73 (Ьг к, 1Н), 7,82 (к, 1Н), 7,94 (к, 1Н) и 10,97 (Ьг к, 1Н). Μ8: 474,12 [Μ+НД
Стадия 7. 1-Этил-3-(5-йод-7-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил)мочевина (пример 8) и 1-этил-3-(7-йод5-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил)мочевина (пример 9).
К раствору 1-(5,7-дийодбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевины (0,20 г, 0,42 ммоль) в ΌΜΡ (5 мл) добавляли пиридин-3-бороновую кислоту (0,0,76 г, 0,63 ммоль) и К3РО4 (0,133 г, 0,63 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Затем дегазировали реакционную смесь в течение 30 мин с последующим добавлением комплекса бис-(трифенилфосфин)дихлорид палладия(11) (0,0044 г, 0,063 ммоль). Реакционную смесь снова дегазировали в течение 30 мин и затем нагревали при 120°С в течение 1 ч в атмосфере азота. Отгоняли ΌΜΡ, добавляли воду и экстрагировали этилацетатом (х3). Объединенные органические слои высушивали над безводным №28О4 и выпаривали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали методом хроматографии на двуокиси кремния (230-400 М), используя ^СΜ/метанол (99:1), получая 1-этил-3-(5-йод-7-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил)мочевину в виде твердого продукта неправильного белого цвета (0,025 г, 14%), и ^СΜ/метанол (98:2), получая 1-этил-3-(7-йод-5-пиридин-3илбензотиазол-2-ил)мочевину в виде твердого продукта неправильного белого цвета (0,025 г, 14%).
1-Этил-3-(5-йод-7-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил)мочевина. 1Н ΝΜΚ (□[ИЗО-б,·,, 400 МГц): δ 1,07 (ΐ, 1=7,20 Гц, 3Н), 3,16 (т, 2Н), 6,76 (Ьг к, 1Н), 7,56-7,59 (т, 1Н), 7,64 (б, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,03 (к, 1Н), 8,11 (бб, 1=1,6 и 8,0 Гц, 1Н), 8,69 (б, 1=4,40 Гц, 1Н), 8,88 (к, 1Н), 11,01 (Ьг к, 1Н). Μ8: 425,00 [Μ+НД
1-Этил-3-(7-йод-5-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил)мочевина. 1Н ΝΜΚ (^Μ8Ο-б6, 400 МГц): δ 1,09 (ΐ, 1=7,20 Гц, 3Н), 3,19 (т, 2Н), 6,77 (Ьг к, 1Н), 7,47-7,56 (т, 1Н), 7,88 (к, 1Н), 7,94 (к, 1Н), 8,12-8,15 (т, 1Н), 8,58 (Ьг к, 1Н), 8,93 (к, 1Н) и 10,96 (Ьг к, 1Н). Μ8: 425,0 [Μ+НД
Стадия 8. 1-(5,7-Дипиразин-2-илбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевина (пример 10).
К раствору 1-(5,7-дийодбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевины (0,50 г, 1,0 ммоль) в ΌΜΡ (5,0 мл) добавляли 2-трибутилстаннилпиразин (0,78 г, 2,0 ммоль) в атмосфере азота при комнатной температуре. Реакционную смесь дегазировали в течение 30 мин с последующим добавлением тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,18 г, 0,10 ммоль). Реакционную смесь снова дегазировали в течение 30 мин и затем нагревали при температуре 120°С в течение 2 ч в атмосфере азота. После завершения реакции (мониторинг методом ТЬС) отгоняли ΌΜΡ, добавляли воду и экстрагировали этилацетатом (х3). Объединенные органические слои сушили над безводным №ь8О4 и выпаривали досуха при пониженном давлении. Полученное соединение очищали методом хроматографии (двуокись кремния, 230-400 М), используя этилацетат/метанол (95:5), и получали соединение, указанное в заголовке (0,025 г, 6,5%). 1Н ΝΜΚ (^Μ8Ο-б6, 400 МГц): δ 1,11 (ΐ, 1=7,2 Гц, 3Н), 3,22 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,79 (Ьг к, 1Н), 8,52 (к, 1Н), 8,68 (к, 1Н), 8,72 (к, 1Н), 8,79 (к, 1Н), 8,86 (к, 1Н), 8,90 (к, 1Н), 9,60 (к, 1Н), 9,78 (к, 1Н) и 10,83 (Ьг к, 1Н). Μ8: 378,18 [М+Н+].
Стадия 9. 1-Этил-3-[7-(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)-5-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил]мочевина (пример 11).
К раствору 1-этил-3-(7-йод-5-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил) мочевины (0,10 г, 0,24 ммоль) в ΌΜΡ (2,0 мл) добавляли №метил-2-трибутилстаннил-1Н-пиррол (0,18 г, 0,47 ммоль) в атмосфере азота при комнатной температуре. Реакционную смесь дегазировали в течение 30 мин, затем добавляли тетра
- 12 019748 кис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,027 г, 0,024 ммоль). Реакционную смесь снова дегазировали в течение 30 мин и затем нагревали при температуре 120°С в течение 20 ч в атмосфере азота. После завершения реакции (мониторинг методом ТЬС) отгоняли ΌΜΡ, добавляли воду и экстрагировали этилацетатом (х3). Соединенные органические слои сушили над безводным Ыа28О4 и выпаривали досуха при пониженном давлении. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получали желаемое соединение в виде твердого продукта неправильного белого цвета (0,005 г, 6,0%). 1Н ΝΜΚ. (ΌΜ8Ο-ά6, 400 МГц): δ 1,08 (ΐ, 1=6,80 Гц, 3Н), 3,17 (ц, 1=6,0 Гц, 2Н), 3,68 (8, 3Н), 6,19 (δ, 1Н), 6,41 (т, 1Н), 6,77 (Ьг 8, 1Н), 6,96 (8, 1Н), 7,48-7,53 (т, 2Н), 7,89 (8, 1Н), 8,19 (б, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,59 (т, 1Н), 9,00 (8, 1Н) и 10,80 (Ьг 8, 1Н). Μ8: 378,15 [М-Н+]. Чистота (НРЬС) (ХЬпбуе С18, 250x4,6 мм, 275 нм): 98,22% (В1=14,25 мин).
Схема 1С
Стадия 1. 3-Бром-5-пиразол-1-илфениламин.
К раствору 3,5-диброманилина (0,50 г, 1,99 ммоль) в ΌΜ8Ο (2 мл) последовательно добавляли Ьпролин (0,41 г, 0,36 ммоль), С82СО3 (1,16 г, 3,58 ммоль), Си1 (0,038 г, 0,20 ммоль) и пиразол (0,12 г, 1,80 ммоль). Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин и затем нагревали до 110°С в течение 48 ч. После завершения реакции (мониторинг методом ТЬС) реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду и экстрагировали этилацетатом (х3). Объединенные органические слои промывали водой, сушили (№-ь8О4). фильтровали и концентрировали. Остаток очищали в колонке с двуокисью кремния (230-400 М, 15% ЕЮАе-гексан) с получением желаемого соединения (0,18 г, 37%).
Стадия 2. 1-Бензоил-3-(3-бром-5-пиразол-1-илфенил)тиомочевина.
К раствору 3-бром-5-пиразол-1-илфениламина (0,18 г, 0,76 ммоль) в безводном ацетоне (5,0 мл) добавляли бензоилизотиоцианат (0,14 г, 0,83 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Отгоняли ацетон и промывали остаток гексаном для получения целевого соединения (0,27 г, 89%).
Стадия 3. (3-Бром-5-пиразол-1-илфенил)тиомочевина.
Раствор №ЮН (0,13 г, 3,35 ммоль) в 1,0 мл Н2О добавляли к раствору 1-бензоил-3-(3-бром-5пиразол-1-илфенил)тиомочевины 3 (0,27 г, 0,67 ммоль) в 5,0 мл ТНР. Полученную реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 12 ч. Отгоняли ТНР и экстрагировали этилацетатом (х3). Объединенные органические фазы сушили над №28О4, фильтровали и перегоняли с целью получения сырого остатка, который промывали 2% этилацетат/гексаном с получением желаемого соединения (0,17 г, 85%).
Стадия 4. 7-Бром-5-пиразол-1-илбензотиазол-2-иламин.
К раствору (3-бром-5-пиразол-1-илфенил)тиомочевины (1,0 г, 3,0 ммоль) в ЭСМ (17,0 мл) при температуре 0°С добавляли по каплям в течение 15 мин раствор Вг2 (1,07 г, 6,0 ммоль, в 3,0 мл ^СΜ). Реакционную смесь перемешивали при температуре 0°С в течение 15 мин с последующим нагреванием с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и отфильтровывали, получали сырой остаток, который промывали гексаном и диэтиловым эфиром. Полученный таким образом твердый продукт растворяли в Н2О, подщелачивали водным раствором аммиака до рН 10-12 и экстрагировали этилацетатом (х3). Объединенные органические слои промывали водой, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали над силикагелем (230-400 М, 25% Е1ОАе-гексан) с получением целевого продукта (0,30г, 30%).
Стадия 5. 1-(7-Бром-5-пиразол-1-илбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевина.
К раствору 7-бром-5-пиразол-1-илбензотиазол-2-иламина (0,10 г, 0,34 ммоль) в диоксане (5,0 мл) добавляли этилизоцианат (0,24 г, 3,34 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при температуре 55°С в течение 15 ч. После завершения реакции (мониторинг методом ТЬС) растворитель выпаривали и остаток промывали гексаном, получая целевой продукт (0,11 г, 88%).
Стадия 6. 1-Этил-3-(5-пиразол-1-ил-7-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил)мочевина (пример 12).
К раствору 1-(7-бром-5-пиразол-1-илбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевины (0,27 г, 0,74 ммоль) в ΌΜΡΉ^ (2:1, 15 мл) добавляли 3-пиридилбороновую кислоту (0,11 г, 0,88 ммоль) и К3РО4 (0,17 г, 0,81 ммоль) в атмосфере азота при комнатной температуре. Затем дегазировали реакционную смесь в течение 30 мин с последующим добавлением комплекса бис-(трифенилфосфин)дихлорид палладия(11) (0,077 г, 0,11 ммоль). Реакционную смесь затем дегазировали в течение 30 мин и нагревали при 120°С в течение 2 ч в атмосфере азота. После завершения реакции (мониторинг методом ТЬС) ΌΜΡ отгоняли, к реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над безводным №-ь8О4 и затем выпаривали досуха при пониженном давлении. Сырой остаток очищали
- 13 019748 на силикагеле (230-400 М), применяя Е10Ас-гексан (70:30), получая целевое соединение (0,066 г, 22%). 1Η ΝΜΚ (ΌΜ30-66, 400 МГц,): δ 1,08 (1, 1=7,2 Гц, 3Н), 3,17 (т, 2Η), 6,57 (δ, 1Η), 6,75 (Ьг 8, 1Η), 7,60-7,63 (т, 1Η), 7,78 (8, 1Η), 7,86 (8, 1Η), 8,13-8,20 (т, 2Η), 8,70 (8, 1Η), 8,97 (8, 1Η) и 11,0 (Ьг 8, 1Η). Μ3: 365,24 [Μ+Η+].
Схема 2А
-Этил-3 -(7-пиридин-3 -ил-5 -пиримидин-5 -илбензотиазол-2-ил)мочевина (пример 13).
Перемешиваемую смесь 1-(5-бром-7-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевины (250 мг, 0,663 ммоль), пиримидин-5-бороновой кислоты (86 мг, 0,696 ммоль), порошка трехосновного фосфата калия (167 мг, 0796 ммоль) и комплекса 1,1'-бис-(дифенилфосфин)ферроцен-хлорид палладия(П) (81 мг, 0,0995 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (5 мл) и безводном метаноле (10 мл) промывали азотом в течение 5 мин и нагревали в герметичном сосуде в течение 16 ч при температуре 80°С. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали через кизельгур. Кизельгур тщательно промывали метанолом и объединенные фильтраты выпаривали досуха под вакуумом, получая техническую 1-этил-3-(7-пиридин-3-ил-5пиримидин-5-илбензотиазол-2-ил)мочевину, которую очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 0-5% метанола в этилацетате. Получали 57 мг (22%) твердого вещества неправильного белого цвета. 1Н ΝΜΚ (400 МГц, ΌΜ30-66): δ 1,13 (3Н, 1), 3,22 (2Н, т), 6,79 (1Η, Ьг 1), 7,66 (1Η, т), 7,85 (1Η, 8), 8,18 (1Н, 8), 8,28 (1Η, б), 8,74 (1Η, б), 9,07 (1Η, 8), 9,25 (1Η, 8), 9,36 (2Н, 8), 10,95 (1Η, Ьг 8). ЬС-Μδ т/ζ 377 [Μ+Η]+. К1=2,59 мин.
Похожим способом получали следующие соединения:
Пример № | Название | Данные ЬС-М8 |
Пример 14 | 1-[5-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-пиридин- 3-ил-бензотиазол-2-ил]-3-этилмочевина | т/ζ 392 [М + НГ Κΐ = 2,14 мин |
- 14 019748
Пример 15 | 1-этил-3-[5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-7пиридин-3-ил-бензотиазол-2~ил1 мочевина | т/ζ 407[М + Н]+ К.1 = 2,51 мин |
Пример 16 | 1-этил-3-[5-(6--гидроксипиридин-3-ил- бензотиазол-2-ил1 мочевина | т/ζ 392 [М + Н]+ «1 = 2,13 мин |
Пример 17 | 1-[5-(6-аминопиридин-3'-ил)-7-пиридин-3- ил-бензотиазол-2-ил]-3-этилмочевина | т/ζ 391 [М + Н]+ = 2,61 мин |
Пример 18 | 1-этил-3-[5Ч4-гидроксиметилфенил)7пиридин-3 ил-бснадтиазол-2-ил[ мочевина | т/ζ 405 [Μ + Н]_ К1 ~ 2.45 мин |
Пример 19 | 1-этил-3-[5-(6-гидроксиметилпиридин-3ил)-7-пиридин-3-ил-бензотиазол-2-ил]мочевина | т/ζ 406 [М + Н]+ Κι = 2,01 мин |
Пример 20 | №-{5-[2-(3-этилуреидо)-7-пиридин-3-илбензотиазол-5-ил] пиридин-2-ил} ацетамид | т/ζ 433 [М + Н]+ Ш = 2,30 мин |
Пример 21 | 1-этил-3-[5-(4-морфолин-4-илметилфенил)-7пиридин-Зип-бензотиазол-2-ил]мочевина | т/ζ 474 [М + Н]+ К1 = 2,03 мин |
Пример 22 | 1-этил-3-(5-имидазол [1,2-а] пиридин-6-ил7-пиридин-3-ил-бензотиазол-2-ил]мочевина | т/ζ 415[М + НГ К1 = 1,93 мин |
Пример 23 | 1-этил 3-(5-(6-(+ метилпиперазин-1 -ил)пиридин-3-ил]-7-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил} мочевина | т/ζ 474 [М + Н]+ Κι = 1,98 мин |
Пример 24 | 1-[5-(5-Цианопиридин-3-ил)-7-пиридин-3- ил-бензотиазол-2-ил1-3-этилмочевина | т/ζ 401[М + Н]+ Κι = 2,93 мин |
Пример 25 | 1-[5-(2-диметиламино-пиримидин-5-ил)-7пиридин-3-ил-бензотиазол-2’-ил]-3-этилмочевина | т/ζ 420 [М + Н/ К1 = 3,01 мин |
Пример 26 | 5-[2-(3-этилуреидо)--7-пиридин-3-илбензотиазол-5-ил] пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир | т/ζ 434 [М + Н]+ К1 = 2,82 мин |
Пример 27 | 1-[5-(6-цианопиридин--3-ил)-7-пиридин-3ил-бензотиазол-2нил1-3-этилмочевина | т/ζ 401[М + Н]+ К1 = 2,75 мин |
Пример 28 | 1-этил-3-[5-(3-фторфенил)-7-пиридин-3- ил-бензотиазол-1--ил1 мочевина | т/ζ 393 [М + Н]+ Κι = 3,20 мин |
Пример 29 | 1-этил-3-[5-(6-метоксипиридин-3-ил)-7- пиридин-3-ил-бензотиазолг-2-ил1 мочевина | т/ζ 406 [М + Н]+ Кг = 2,76 мин |
Пример 30 | 1 -этил-3-(5-пиридин-4-ил--7-пири дин-3ил-бензотиазол-2-ил) мочевина | т/ζ 376 [М + Н]+ к! = 1,93 мин |
Пример 31 | 1-этил-3-[5-(5“Метоксипиридин-3-ил)-7- пиридин-3-ил-бензотиазол-2-ил1 мочевина | т/ζ 404 [М + Н]+ К1 = 2,35 мин |
Пример 32 | 1-[5-(2-цианопиримидин-5-ил)-7-пиридин- 3-ил-бензотиазол-2-ил1-3-этилмочевина | т/ζ 402 [М + Н]+ К1 = 2,95 мин |
Похожим образом с применением 1-(5-бром-7-пиридин-2-илбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевины (схема 10) были получены следующие соединения:
Пример 33 | 1-[5 (6-цианоииридин 3 ил)-7-пиридин-2ил-бензотиазол-2-ил[-3-этилмочевина | т/ζ 401[М + Н]+ К1 = 3,56 мин |
Пример 34 | 1-эгил-3-[5-(6-гидроксимс-1ИЛ1|цридин-3ил)-7-пиридин-2-ил-бензотиазол-2-ил]мочевина | т/ζ 406 [М + Н]+ Κί = 2,38 мни |
Пример 35 | 1-этил-3-(7-пиридин-2-ил~5-пиримидин-5- ил-бензотиазол-2-ил) мочевина | т/ζ 377 [М + Н]+ Κι = 3,02 мин |
Пример 36 | 1-этил-3-[5-(5-метилпиридин-3-ил)-7пиридин“2-ил-бензотиазол-2~ил1 мочевина | т/ζ 390 [М + Н]+ Κι = 2,47мин |
Пример 37 | 1-этил-3-(5-фуран-3-ил-7-пиридин-2-ил- бензотиазол-2-ил1 мочевина | т/ζ 365 [М + Н]+ К1 = 3,68 мин |
Пример 38 | 1-[5-{6-ДИметиламинопиридин-3-ил)-7пиридин-2-ил-бензотиазол-2-ил]-3-этилмочевина | т/ζ 419[М + Н]+ К1 = 2,34 мин |
Пример 39 | 1-этил-3-[5-(4-метилпиридин-3-ил)-7пиридин-2-ид-бензотиазол-2-ил1 мочевина | т/ζ 390 [М + Н]+ К1 - 2,35мин |
Пример 40 | 1-этил-3-[5-(2-метоксипиридин-4~ил)-7- пиридин-2-ил-бензотиазол-2-ил1 мочевина | т/ζ 406 [М + Н]+ К1 = 3,65мин |
Пример 41 | 1-этил-3-[5-(6-метилпиридин-3-ил)-7пиридин-2-ил-бензотиазол-2-ил! мочевина | т/ζ 390 [М + Н]+ К1 = 2,33мин |
- 15 019748
Следующие соединения были приготовлены похожим образом с применением 1-[7-(2-аминопиримидин-5-ил)-5-бромбензотиазол-2-ил]-3-этилмочевины (схема 1)
Пример 42 | 1-[7-(2-аминопиримидин-5-ил)-5-пиридин- 3-ил-бензотиазол-2-ил1-3-этилмочевина | ιη/ζ 392 [М + Н]+ Κι = 1,99 мин |
Схема 2В
Стадия 1. 1-[5-(5,5-Диметил[1,2,3]диоксаборинан-2-ил)-7-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил]-3этилмочевина.
Смесь 1-(5-бром-7-(пиридин-3-ил)бензо[б]тиазол-2-ил)-3-этилмочевины (100 мг, 0,265 ммоль), бис(неопентил)гликолят-диборона (120 мг, 0,530 ммоль) и ацетата калия (78 мг, 0,796 ммоль) в диметилсульфоксиде (4 мл) промывали азотом в течение 5 мин. Добавляли комплекс бис(дифенилфосфин)ферроцена с хлоридом палладия(11) (22 мг, 0,0265 ммоль). Сосуд герметизировали и нагревали при температуре 80°С в течение 16 ч.
Стадия 2. 1-Этил-3-(5-пиразин-2-ил-7-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил)мочевина (пример 43).
Реакционную смесь со стадии 1 охлаждали до комнатной температуры. Добавляли 2-хлорпиразин (46 мг, 0,405 ммоль) с последующим введением водного раствора карбоната цезия (3,7 М, 0,1 мл, 0,405 ммоль). Реакционную смесь промывали в течение 5 мин азотом, обрабатывали тетракистрифенилфосфином палладия(0) (21 мг, 0,0265 ммоль), герметизировали и нагревали при температуре 80°С в течение 8 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли дихлорметаном (50 мл), промывали водой (3x10 мл), затем рассолом (25 мл) и высушивали (Мд§О4). Растворитель удаляли под вакуумом и очищали остаток методом флэш-хроматографии на двуокиси кремния, элюируя 5% метанола в этилацетате, получали 1-этил-3-(5-пиразин-2-ил-7-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил)мочевину в виде твердого продукта бледно-коричневого цвета (15 мг, 15% после двух стадий). 1Н ΝΜΚ (400 МГц, СОС13=СП3ОП): δ 1,26 (3Н, 1), 3,37 (2Н, т), 7,51(1Н, т), 7,99 (1Н, к), 8,14 (1Н, б), 8,30 (1Н, к), 8,56 (1Н, к), 8,66 (1Н, б), 8,70 (1Н, к), 8,93 (1Н, к), 9,14 (1Н, к). ЬС-М8 т/ζ 377 [М+Н]+. К1=2,36 мин.
Похожим способом получали следующие соединения:
Пример № | Название | ЬС-М8 |
Пример 44 | 1 -[5-(4-аминопиридин-3-йл)-7-пйридан-3“ ил-бензотаазол-2-ил'|-3-этилмочевина | т/ζ 391[М + НГ К1 - 1,93 мин |
Пример 45 | 1-[5-(6-аминопнразидин-2-ил)-7-пиридин- З-ил-бензотиазол-2-и л ]-3 -этил м очеви и а | т/ζ 392 [М + Н]+ Κΐ = 2,26 мин |
Пример 46 | 1-этил-3-[5-(6-метилпиридазин-3-ил)-7пиридин-3-ил-бензотиазол-2-ил1 мочевина | т/ζ 391 [М + Н]+ К1 = 2,26 мин |
Пример 47 | 1-этил-3-[5-{1”Метил-2-оксо-1.2-дигидропиридинЧ-ил)-7-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил] мочевина | т/ζ 404 [Μ + Н]* К1 - 2,25 мин |
Пример 48 | 1-[5-(5-хлорлиридин-3-ил)-7-пиридин-3- ил-бензотиазол-2-ил1-3 -этилмочевина | т/ζ 410[М + Н]+ К1 = 2,90 мин |
Пример 49 | 1-этил-3-[7-пиридин-3-ил-5-(1Н-пиррол(2>3-Ь]пиридин-5-ил) бензотиазол-2-ил]мочевина | т/ζ 415[М + Н]+ К1 = 2,44 мин |
Пример 50 | 1 -[ 5-( 1,6~димети л-2-оксо~ 1 ,2-дигидропиридин-4-ил)-7-пиридин-3-илбензотиазол-2-илЬ-З-этилмочевина | т/ζ 420(М + Н]+ Κι = 2,34 мин |
- 16 019748
С применением 1-(5-бром-7-пиридин-2-илбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевины получали подобным образом следующие соединения (схема 10):
Пример 51 | 1-этил-3-[5-( 1 -метил-2-оксо-1,2-д игидропиридин-4-ил)-7-пирйдин-2-илбензотиазол-2-ил1 мочевина | ш/ζ 406 [М + Н]+ Κί = 2,86 мин |
Пример 52 | 1-этил-3-[5-(2-метилпиридин-3-ил)-7пиридин-2-ил-бензотиазол-2-ил] мочевина | т/ζ 390 [М + Н]+ К1= 2,30 мин |
Пример 53 | 1-[5 (6 амииопиразин-2-ил) 7-пиридин-2 ил-бензотиазол-2-ил1-3-этилмочевина | т/ζ 392 [М + Н]+ К1 = 2,93 мин |
Пример 54 | 1 -этил-3-[5-(2-оксо-2,3-диги дро-1 Нпиридо-[2,3-Ь] [1,4] оксазин-7-ил)-7пиридин-2-ил-бензотиазол-2-ил] мочевина | т/ζ 447 [М + Н]+ КТ = 2,93 мин |
Пример 55 | 2-трег.бутиламино-?4-{5-[2-(3-этилуреидо)-7-пнрнднн-2-ил-бензотиазол-5-ил] пиридин-2-ил) ацетамид | т/ζ 504 [М + Н]* Κί - 2,33 мин |
Пример 56 | 1-этил-3-[5-(2-гидроксипиридин—4-ил)-7пиридин-2-ил-бензотиазол-2-ил]-мочевина | т/ζ 392 [Μ + НГ Κι ~ 2,72 мин |
Пример 57 | 1-этил-3-{5-[1-(2-гидроксиэтил)-2-оксо- 1,2-дигидропиридин-4-ил]-7-пиридин-2- ил-бензотиазол-2^ил} мочевина | т/ζ 436 [М + Н]+ К1 = 2,64 мин |
Пример 58 | 1 -этил-3-{ 5-[6-(2-гидроксиэтил) пиридин- 3-ил]-7-пиридин-2-ил-бензотиазол2ил) мочевина | т/ζ 420 [М + Н]+ К1 = 2,30 мин |
Пример 59 | 1-этил-3-[5-(6-морфолин-4-ил-метилпирилин-3-ил)-7-пиридин-2-илбензотиазол-2—ил] мочевина | т/ζ 475 [М + Н]+ К1 = 2,30 мин |
Пример 60 | 1-[5-(6-{[бис-(2-метоксиэтил)амиио]метил] пиридии-3-ил)-7-пиридин~2-илбензотиазол-2-ил]-3-этилмочевина | т/ζ 521[М + Н]+ Κΐ = 2,42 мин |
Пример 61 | 1-{5-[6-(2-диметиламиноэтиламино)пиридин-3-ил]-7-пиридин-2-илбензотиазол-2-ил}-3-этилмочевина | т/ζ 462 [М + НГ К1 = 2,09 мин |
Пример 62 | 1-этил-3-{5-[5-(4—метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил ]-7-пиридин-2-иЛ бензотиазол-2-ил} мочевина | т/ζ 474 [Μ + Н]+ К1 = 2,04 мин |
Пример 63 | 1 -этил-3-{ 5—[ 1 -(2-морфолин^4-ил-этил )-2оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]-7пиридин-2-ил-бензотиазол-2-ил] мочевина | т/ζ 505 [М + Н]+ К1 = 2,26 мин |
Пример64 | \-(2-диметиламиноэтил)-5-[2-(3- этилуреидо)-7“Пиридин-2-ил-бензотиазол- 5-ил] никотинамид | т/ζ 490 [М + Н]+ Κι = 2,21 мин |
Пример 65 | 1-этил-З—[7-пиридин-2-ил -5— (5,6,7,8тетрагидро [1,6] нафтиридин-3-илбензотиазол-2-нл] мочевина | т/ζ 431[М + Н]+ К1 = 2,63 мин |
Пример 66 | 2-диметиламино-М-{ 5-[2-(3-этилурецдо)- 7-пиридин-2-ил-бензотиазол-5-ил]- пиридин-2-ил] ацетамид | т/ζ 476[М + Н]+ К.1 = 2,30 мин |
Пример 67 | 1-этил-3[5(6метилами1юметил-пиридин- 3-ил)-7-пиридин-2-ил-бензотиазол-2-ил]мочевина | т/ζ 419[М + Н]+ Κι = 2,27 мин |
Пример 68 | 5-[2-(3-этилуреидо)-7-пиридин-2-илбензотиазол-5-ил]Ч4-(2-морфолин-4-илэтил)никотинамид | т/ζ 532 [М + Н]+ Κι = 2,25 мин |
Пример 69 | {5|2(Зэтилуреидо)7-пиридин-2-илбензотиазол-5-ил] пиридин-2-ил] уксусной кислоты метиловый эфир | т/ζ 448[М + Н]+ К1 = 3,10 мин |
Пример 70 | 2-{5-[2-(3-этилуреидо)-7-пиридин-2-ил- бензотиазол-5-ил] пиридин-2-ил}-М- | т/ζ 447[М + НГ Κί = 2,53 мин |
метил ацетамид | ||
Пример 71 | 1-этил-3-[5-(7-оксо-5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-3-ил)-7-пиридин-2-илбензотиазол--2-ил 1 мочевина | т/ζ 445 [М + Н]+ Κι = 3,01 мин |
Пример 72 | 1-{5-[1-(2-диметиламиноэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-4-ил]-7-пиридин-2-илбензотиазо л-2-ил )-3 -этилмочевина | τη/ζ 463 [Μ + Н]+ ИХ ' 2,24 мин |
- 17 019748
С применением 1-[7-(2-аминопиримидин-5-ил)-5-бромбензотиазол-2-ил]-3-этилмочевины (схема 1) получали похожим способом следующие соединения:
1-Этил-3-[7-(2-фторфенил)-5-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил]мочевина (пример 75).
Перемешиваемую смесь 1-(7-бром-5-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевины (50 мг, 0,133 ммоль), 2-фторбензолбороновой кислоты (19 мг, 0,139 ммоль), порошкообразного трехосновного фосфата калия (34 мг, 0,160 ммоль) и комплекса 1,1'-бис-(дифенилфосфин)ферроцена и хлорида палладия(11) (16 мг, 0,01995 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (1 мл) и безводном метаноле (2 мл) промывали азотом в течение 5 мин и нагревали в герметичном сосуде в течение 16 ч при температуре 80°С. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали через кизельгур. Затем кизельгур тщательно промывали метанолом и объединенные фильтраты выпаривали досуха под вакуумом, получали сырую 1-этил3-[7-(2-фторфенил)-5-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил]мочевину, которую очищали флэш-хроматографией на двуокиси кремния, элюируя 0-30% метанола в этилацетате. Получали 12 мг твердого вещества бледно-коричневого цвета. 1Η ΝΜΒ (400 МГц, ΌΜ80-ά6): δ 1,12 (3Н, 1), 3,21 (2Н, т), 6,77 (1Н, Ьг 1), 7,46 (2Η, т), 7,55 (2Η, т), 7,62 (1Η, 8), 7,74 (1Η, 1), 8,05 (1Η, 8), 8,24 (1Η, й), 8,63 (1Η, й), 9,05 (1Η, 8), 10,88 (Ш,Ьг8). БС-М8 т/ζ 393 [Μ+Η]+ /1=2,79 мин.
Похожим способом получали следующие соединения:
Пример У» | Название | Данные ЕС-МЗ |
Пример 76 | 1 “Этил-3-[7—(2—фторпиридин-3-ил)-5— пиридин-З-ил-бензотиазол-2-ил] мочевина | т/ζ 394[М + Н]+ Κι = 2,41 мин |
Пример 77 | 1-этил-3-(5-пиридин-3-ил-7-ти0фен-3-ил- бензотиазол-2-ил) мочевина | т/ζ 381[М + Н]+ Κι = 2,66 мин |
Были получены следующие соединения, но с применением альтернативных условий, показанных ниже.
A. Растворитель ЭМЕ:вода (2:1). Основание: фосфат калия. Катализатор: комплекс бис(трифенилфосфин)хлорид палладия(11). Температура: 120°С.
B. Растворитель толуол:вода (9:1). Основание: фосфат калия. Катализатор: ацетат палладия(11) и трициклогексилфосфин. Температура: 110°С.
C. Растворитель ЭМЕ:вода (2:1). Основание: фосфат калия. Катализатор: комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфин)ферроцен-хлорид палладия(11). Температура: 120°С.
Ό. Растворитель ЭМЕ:вода (2:1). Основание: карбонат натрия. Катализатор: 1,1'-бис(дифенилфосфин)ферроцен-хлорид палладия(11). Температура: 120°С.
Е. Растворитель ЭМРвода (2:1). Основание: фосфат калия. Катализатор: тетракис(трифенилфосфин)палладия(0). Температура: 120°С.
Е. Растворитель ЭМЕ:вода (2:1). Основание: карбонат натрия. Катализатор: тетракис(трифенилфосфин)палладия(0). Температура: 120°С.
Пример № | Условия | Название | Данные ΙΧ-Μδ/ΝΜΚ |
Пример 78 | А | 1 -эти л-3-(7-фенил-5пиридин-3-илбензотиазол-2-ил) мочевина | Ή ΝΜΚ (400 МГц, ΟΜ8Ο-ώ;): δ 1,08 (ΐ, ! = 7,20 Гц, ЗН), 3,15 (т, 2Н), 6,75 (Ьг 2, 1Н), 7,46-7,50 (т, 2Н), 7,52-7,62 (т, ЗН), 7,81 (41 = 7,60 Гц, 2Н), 7,96 (з, 1Н), 8,23 (0, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 8,59 (т, 1Н), 9,03 (8, 1Н) и 10,84 (Ьг8, 1Н). М8: 375,31 |М+Н( |
- 18 019748
Пример . 79 | в | 1-(7-циклопропил—5— пиридин-3-илбензотиазол-2-ил)-3этил-мочевина | 'Η ΝΜΚ (ПМ8О-с1й, 400 МГц): δ 0,920,95 (т, 2Н), 1,02-0,05 (т, 2Н), 1,10 (1, 1 = 7,2 Гц, ЗН), 2,03-2,08 (т, 1Н), 3,19 (ч, 1 = 7,2 Гц, 2Н), 6,90 (Ьг 5, 1Н), 7,15 (5,1Н), 7,45-7,49 (т, 1Н), 7,75 (з, 1Н), 8,10-8,13 (т, 1Н), 8,55 (т, 1Н), 8,92 (з, 1Н)) и 10,91 (Ьг 5,1Н). М8: 339,07 [М + НТ |
Пример 80 | А | 1-этил-3-[7-(1 Н-пиразол —4-ил)-5-пиридин-3-илбензотиазол-2—ил] мочевина | Ή ΝΜΚ (ΟΜδΟ-Φ» 400 МГц): 3 1,08 (1,1 = 7,20 Гц, ЗН), 3,15-3,25 (т, 2Н), 6,85 (Ьг 8, 1Н), 7,49-7,52 (т, 1Н), 7,60 (з, 1Н), 7,84 (з, 1Н), 8,10-8,40 (т, ЗН), 8,58-8,59 (т, 1Н), 9,03 (з, 1Н), 10,92 (Ьг а, 1Н) и 13,24 (Ьгз, 1Н). М8: 365,11 [М + НГ |
Пример 81 | А | 1-этил-3-{7-[ 1 -(2морфолин -4-ил-этил)1 Н-пиразол-А- ил)-5циридин-З илбензотиазол-2-ил] мочевина | ’Н ΝΜΚ (ΌΜΚΟ-ώ;, 400 МГц): 5 1,10 (ί, ] = 7,2 Гц, ЗН), 2,45 (т, 4Н), 2,762,79 (т, 2Н), 3,18-3,22 (т, 2Н), 3,57 (т, 4Н), 4,33-4,36 (т, 2Н), 6,78 (Ьг з, 1Н), 7,49-7,52 (т, 1Н), 7,77 (з, 1Н), 7,84 (з, 1Н), 8,08 (з, 1Н), 8,21 (ά, 1 = 7,2 Гц, 1Н), 8,59 (ά, } = 3,6 Гц, 1Н), 9,03 (з,2Н), 10,89 (Ьг я, 1Н). М8: 478,37 [М + Н]+ |
Пример 82 | с | 1-этил-3-[7-(1Нпиразол-3 -ил)-5пиридин-3-илбензотиазол-2-ил] мочевина | ’Н ΝΜΚ (ОМ5О-(1б, 400 МГц): 8 1,11 (1, Ь = 7,2 Гц, ЗН), 3,20 (ч, 1 = 7,2 Гц, 2Н), 6,83 (Ьг з, 1Н), 7,15 (з, 1Н), 7,507,55 (т, 1Н), 7,92 (<1.1 = 8,40 Гц, 2Н), 8,02 (з, 1Н), 8,24 (ά, I = 8,40 Гц, 1Н), 8,60 (т, 1Н), 9,06 (з, 1Н) и 10,64 (Ьг з, 1Н). М8: 363,07 [М + Н]+ |
Пример 83 | А | 1 -эти л-3- [7-( 1 -мети л1 Н-пиразол -4-ил)-5пиридин-3-илбензотиазол-2-ил]мочевина | ‘Η ΝΜΚ (ΌΜ8Ο-ί16, 400 МГц): 8 1,09 (1, 1 = 7,20 Гц, ЗН), 3,20 (Ч, 1 = 7,20 Гц, 2Н), 3,96 (з, ЗН), 6,76 (Ьг з, 1Н), 7,49-7,52 (т, 1Н), 7,76 (з, 1Н), 7,85 (з, 1Н), 8,06 (з, 1Н), 8,21 (т, 1Н), 8,30 (з, 1Н), 8,60 (Ьг з, 1Н), 9,03 (з, 1Н) и 10,84 (Ьгз, ΙΗ). М8: 379,20 [М + Н]+ |
Пример 84 | ϋ | 1-этил-3-[7-(4-метоксифенил)-5-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил] мочевина | ‘н ΝΜΚ (ПМ8О-Ч6, 400 МГц): 8 1,08 (1, 1 = 7,20 Гц, ЗН), 3,18 (ч. ί = 7,20 Гц, 2Н), 3,84 (з, ЗН), 6,76 (Ьг з, 1Н), 7,14 (Π. 1 = 8,80 Гц, 2Н), 7,48-7,52 (т, 1Н), 7,56 (з, 1Н), 7,73 (ά, 1 = 8,40 Гц, 2Н), 7,91 (Ьг з, 1Н), 8,21 (т, 1Н), 8,58 (άύ, ί = 1,20 и 4,80 Гц соответственно, 1Н), 9,02 (з, 1Н) и 10,81 (Ьг з, 1Н). М5: 405,29 ГМ + НГ |
- 19 019748
Пример 85 | С | 1-этил-3-[7-(2-метоксипиридин-3-ил)-5пиридин-3-илбензотиазол-2-ил]мочевина | Ή ΝΜΚ (ОМЗО-дб, 400 МГц): δ 1,07 (ί, 1 = 7,20 Гц, ЗН), 3,14-3,17 (т, 2Н), 3,88 (5, ЗН), 6,74 (Ьг 8, 1Н), 7,16-7,19 (т, 2Н), 7,48-7,51 (т, 1Н), 7,54 (5, 1Н), 7,91-7,94 (т, 1Н), 7,97 (5, 1Н), 8,18-8,20 (т, 1Н), 8,31 (00, Д = 1,20 и 4,80 Гц соответственно, 1Н), 8,588,59 (ш, 1Н) и 8,99 (Ьг з, 1Н). М3: 404,04 ГМ + НГ |
Пример 86 | О | 1-этил-3-[7-(3-метоксифенил)-5-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил] мочевина | ’Н ΝΜΚ (ОМЗОчБ, 400 МГц): δ 1,08 (ΐ, ί = 7,20 Гц, ЗН), 3,18 (ч, Д = 7,20 Гц, 2Н), 3,85 (з, ЗН), 6,75 (Ьг 8, 1Н), 7,04-7,07 (т, 1Н), 7,32 (5, 1Н), 7,38 0, Д = 7,60 Гц, 1Н), 7,46-7,52 (т, 2Н), 7,63 (5, 1Н), 7,96 (з, 1Н), 8,24 (ά, Д = 8,0 Гц, 1Н), 8,60 (т, 1Н), 9,04 (з, 1Н) и 10,83 (Ьг 5, 1Н), М5: 403,05 ГМ - Н1 |
Пример 87 | Е | 1-этил-3-[7-(2-метоксифенил)-5-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил] мочевина | ’Н ΝΜΚ (ОМЗОчЬ, 400 МГц): δ 1,07 (ί, Д = 7,20 Гц, ЗН), 3,16 (ч, Д = 7,20 Гц, 2Н), 3,76 (з, ЗН), 6,72 (Ьг δ, 1Н), 7,09 (ΐ, Д = 7,20 Гц, 1Н), 7,21 (ά, Д = 8,40 Гц, 1Н), 7,44-7,50 (т, 4Н), 7,92 (δ, 1Н), 8,18 (д, Д = 8,0 Гц, 1Н), 8,58 (т, 1Н), 8,97(5, Ш)и 10,74(Ьг5,1Н). М5:405,27 [М + Н*1 |
Пример 88 | А | 1—[ 7-(6-хлорпири дин-2ил)-5-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил ]-3этилмочевина | ’Н ΝΜΚ фМЗО-сЦ, 400 МГц): δ 1,11 (с, Д = 6,80 Гц, ЗН), 3,21 (т, 2Н), 7,0 (Ьг 8, 1Н), 7,54-7,58 (т, 2Н), 8,04-8,08 (т, 2Н), 8,30-8,33 (т, 2Н), 8,54 (6, Д = 7,60 Гц, 1Н), 8,62 (&, 1Н), 9,13-9,15 (т, 1Н) и 10,74 (Ьг 5, 1Н). М8: 410,18 [М + Н] Чистота (НРЬС) (ХЬпд^е С18,250 х 4,6 мм, 262 нм): 82,94% (Ю= 14,84 мин). М.Р. 249,90°С |
Пример 89 | С | 1-этил-3-[5-пиридин-3ил-7-(6трифторметилпиридин-2ил) бензотиазол-2-ил] мочевина | !Н ΝΜΚ. (ПМЗО-дб, 400 МГц): δ 1,12 (ί, 3 = 6,40 Гц, ЗН), 3,21 (т, 2Н), 6,82 (Ьг х, 1Н), 7,55 (5, 1Н), 7,95 (т, 1Н), 8,12 (δ, 1Н), 8,27-8,34 (т, 2Н), 8,43 <5, 1Н), 8,63 (5, 1Н), 8,85 (ά, 3 = 8,0 Гц, 1Н), 9,15 (5,1Н)и 10,67 (Ьг 5, 1Н). М5: 444,21 [М + Н] Чистота (НРЬС) (ХЪгИ§е С18,250 х 4,6 мм, 263 нм): 96,86% (В.1 = 15,07 мин). М-Р. 256,70°С |
- - — - -.....- -..... | |||
Пример 90 | Г | 1-этил-3-[5-пиридин--3ил-7- (Ш-пиррол-2-ил)бензотиазол-2-ил] мочевина | ’Н ΝΜΚ (ОМ5О-сЦ, 400 МГц): δ 1,10 (ί, Д = 7,20 Гц, ЗН), 3,18-3,23 (ш, 2Н), 6,28 (Ьг 5, 1Н), 6,63 (з, 1Н), 7,02 (т, 2Н), 7,51-7,55 (т, 1Н), 7,82 (δ, 1Н), 7,88 (х, 1Н), 8,23 (ά, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 8,35 (Ьг з, 1Н), 8,59 (т, 1Н), 9,07 (8, 1Н) и 11,64 (Ьг 5,1Н). М8: 364,18 [М + Н]\ Чистота (НРЬС) (ΧΒπύββ С18, 250 х 4,6 мм, 278 нм): 98,28% (Κί = 13,94 мин). М.Р. 220,0°С |
Схема 3 В
Стадия 1.
этилмочевина.
1-[7-(5,5-Диметил[1,3,2]диоксаборинан-2-ил)-5-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил]-3Смесь 1-(7-бром-5-(пиридин-3-ил)бензо[0]тиазол-2-ил)-3-этилмочевины (41 мг, 0,11 ммоль), бис(неопентил)гликолятдибора (50 мг, 0,22 ммоль) и ацетата калия (74 мг, 0,33 ммоль) в диметилсульфокси
- 20 019748 де (2 мл) промывали азотом в течение 5 мин. Добавляли комплекс бис-(дифенилфосфин)ферроцен - хлорид палладия(П) (10 мг, 0,011 ммоль) и реакционную смесь после герметизации сосуда нагревали в течение 16 ч при температуре 80°С.
Стадия 2. 1-Этил-3-[7-(3-фторпиридин-2-ил)-5-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил]мочевина (пример 91).
Реакционную смесь со стадии 1 охлаждали до комнатной температуры и обрабатывали 2-хлор-3фторпиридином (15 мг, 0,11 ммоль) и карбонатом цезия (53 мг, 0,165 ммоль). Реакционную смесь промывали в течение 5 мин азотом, обрабатывали тетракис-трифенилфосфином палладия(0) (13 мг, 0,011 ммоль), герметизировали и нагревали в течение 8 ч при температуре 80°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли дихлорметаном (50 мл), промывали водой (3x10 мл), затем рассолом (25 мл) и высушивали (Мд§О4). Растворитель удаляли под вакуумом и очищали остаток методом флэш-хроматографии, элюируя 5% метанола в этилацетате, получали 1-этил-3-[7-(3-фторпиридин-2ил)-5-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил]мочевину в виде твердого вещества белого цвета (7,5 мг, 17%). 1Н ΝΜΚ (400 МГц, ИМ8О-б6): δ 1,15 (3Н, 1), 3,26 (2Н, т), 6,85 (1Н, Ьг 1), 7,58 (1Н, т), 7,65 (1Н, т), 8,02 (1Н, т), 8,12 (1Н, 8), 8,23(2Н, т), 8,66 (1Н, т), 8,75 (1Н, б), 9,05 (1Н, 8), 10,74 (1Н,Ьг8). 1.С-М8 т/ζ 394 [М+Н]+. М=2.47 мин.
По аналогичному способу получали следующие соединения:
Пример № | Название | Данные ГС-М8 |
Пример 92 | 1-этил-3-(5-пиридин-3-ил-7-тиазол-2-ил- бензотиазол-2-ил) мочевина | т/ζ 382 [М + Н]+ К1 - 2,49 мин |
Пример 93 | 1-этил-3-(5-пиридин-3-ил-7-пиримидин-2ил-бензотиазол-2-ил) мочевина | т/ζ 377 [М + Н]+ Κι = 2,29 мин |
Пример 94 | 1-[7-(3-аминопиридин-2-ил)-5-пиридин-3- ил-бензотиазол-2-ил]-3-этилмочевина | т/ζ 391 [М + Н]+ Κί - 2,63 мин |
Пример 95 | 1-[7-(3-цианопйридин-2-ил)-5-пиридин-3- ил-бензотиазол-2-ил1-3-этилмочевина | т/ζ 401 [М + НГ Κι = 2,42 мин |
Пример 96 | 1-этнл-3-[7-<5-гидроксиметилпиридин-2‘ ил)-5 -пирй дин-3—и л-бензоти азол-2-и л] мочевина | т/ζ 406 [М + Н]+ К1 = 2,69 мин |
Пример 97 | 1-[7-(5-аминометил-пиридин-2-ил)-5пиридин-3-ил-бензотиазол-2-ил]-3этилмочевина | т/ζ 405 [М + Н]+ К1 = 1,77 мин |
Пример 98 | 6-[2-(3-этилуреидо)-5-пиридин-3-илбензотиазол-7-ил1 никотинамид | т/ζ 419[М + Н]+ Κί = 2,06 мин |
Пример 99 | 1 -[ 7-(5-ам иноп ири дин-2-и л)-5-пири ди н-3 ил-бензотиазол-2-ил]-3-этилмочевина | т/2 391 [М + Н]+ Κι = 2,09 мин |
Пример 100 | 1-[7-(4-аминопиридин—2-ил )-5—пиридин—3- ил-бензотиазол-2-ил]-3-этилмочевина | т/ζ 391[М + Н]+ Кг = 1,74 мин |
- 21 019748
Пример 101 | 1-этил-3-(7-пиразин-2-ил-5-пиридин-3- ил-бензотиазол-2-ил) мочевина | т/ζ 377 [М + Н]+ К1 = 2,24 мин |
Пример 102 | 1-(7-(2,4-диметилтиазол-5-ил)-5-пиридин- 3-ил-бензотиазол-2-ил]-3-этилмочевина | т/ζ 410 [М + Н]+ КС = 2,37 мин |
Пример 103 | 1-[7-(3-циано-6-метилпиридин-2-ил)-5пиридин-3-ил-бензотиазол-2-ил]-3 этилмочевина | т/ζ 415[М + Н]+ Кг = 3,10 мин |
Пример 104 | 1-этил-3-[7-(6-гидроксиметилпиридин-2ил)-5-пиридин-3-ил-бензотаазол-2-ил]мочевина | т/ζ 406 [М + Н]* К1 = 2,19 мин |
Пример 105 | 1-этил-3[7-(6-метоксипирдазидинЗ-ил)-5- пиридин-3-ил-бензотиазол-2-ил1 мочевина | т/ζ 406 (М + Н]+ К1 = 2,19 мин |
Пример 106 | 1-этил-3-[7-(4-гидроксиметилтиазол-2-ил)- 5-пиридин-3-ил-бензогиазол-2-ил]мочевина | т/ζ 412[М + Н]+ К1 = 2,23 мин |
Пример 107 | 1-(7-( 5-цианопиридин-2-ил)-5-пиридин-3ил-бензотиазол-2-илТ-3-этилмочевина | т/ζ 401 [М + Н]+ К1 = 3,13 мин |
Пример 108 | 2-[2-(3-этилуреидо)-5-пиридин-3-илбензотиазол-7-ил] изоникотинамид | т/ζ 419 [М + Н]+ Κι = 2,60 мин |
Пример 109 | 1-этил-3-[7-(3-гидроксиметилпиридин-2ил)-5-пиридин-3-ил-бензотиазол-2-ил]мочевина | т/ζ 406 [М + Н]+ Κΐ = 2,00 мин |
Пример 110 | 1-[7-(4-аминопиримидин-2-ил)-5-пиридин- 3-ил-бензотиазол-2-ил1-3-этилмочевина | т/ζ 392 [М + Н]+ КС = 1,90 мин |
Пример 111 | 1 -этил-3-[5-пирндин-3 -ил-7-( 1 Н-лиррол(2,3-Ь]-пиридин~6-ил) бензотиазол-2-ил]мочевина | т/ζ 415[М + Н]+ К.1 = 2,62 мин |
Пример 112 | 1-этил-3-[7-(4-метоксилиридин—2-ил)-5пиридин-3-ил-бензотиазол-2-йл1 мочевина | т/ζ 406 [М + Н]+ Κι = 2,41 мин |
Пример 113 | 1-[7-(6-цианопиридин-2-ил)-5-пиридин-3- ил-бензотиазол-2-ил1-3-этилмочевина | т/ζ 401[М + Н]+ К1 = 3,22 мин |
Пример 114 | 1-[7-(2-аминоГ1иримидин—4—ил)-5-п11ридин- 3-ил-бензотиазол-2-ил1-3-этилмочевина | т/ζ 392 [М + Н£ К1 = 1,96 мин |
Пример 115 | 1-этил-3-[5-пиридин-3-ил-7-( 1Нпиррол[2,3-с]-пиридин-7-ил) бензотиазол-2ил1 мочевина | т/ζ 415[М + Н]+ К1 = 1,79 мин |
Пример 116 | 1- этил-3-[5-пиридин-3-ил-7-(7Нлиррол[2,3-<1] пиримидин—4-ид) бензотиазол- 2- ил] мочевина | т/ζ 416 [М + Н]+ КС = 2,22 мин |
Пример 117 | 1-этил-3-[5'-пиридин-3-ил-[2,7’]-дибензо- тиазолил-2'-ил] мочевина | т/ζ 432 [Μ + Н]+ КС = 2,31 мин |
Пример 118 | 1-этил-3-[7-( 3-метоксипир идин-2-ил)-5пиридин-З-ил-бензотиазол-2-ил] мочевина | т/ζ 406 [Μ + Н]* Κί = 2,35 мин |
- 22 019748
Пример 119 | 1-[7-(4-цианопиридин-2-ил)-5-пиридин-3- ил-бензотиазол-2-ил1-3-этилмочевина | т/ζ 401[М + Н]+ Κι = 3,15 мин |
Пример 120 | 1 -этил-3-[7-(5-морфолин-4-ил-метилпиридин~2-ил)-5-пиридин-3~илбензотиазол-2-ил1 мочевина | т/ζ 475[М + Н]+ К1 = 2,75 мин |
Пример 121 | 1-этил~3-[7-(4-гидроксиметилпиридин-2- ил)-5 -пиридин-З-ил-бензотиазол-2-ил]мочевииа | т/ζ 406 [М + Н]+ К( = 2,17 мин |
Пример 122 | 1-этил-3-[7-(6“Метоксипнримидин-1-ил)5пиридин-3-ил-бензотиазол-2-ил1 мочевина | т/ζ 407 [М + Н]+ Κί = 2,55 мин |
Пример 123 | 1-[7-(6-аминопиразин-2-ил)-5-пиридан-3ил-бензотиазол-2-ил1-3-этилмочевина | т/ζ 392 [М + Н]+ К.1 = 2,13 мин |
Пример 124 | 1-этил-3-[7-(4—метоксипиримидин-2-ил)-5пиридин-З-ил-бензотиазол-2-ил] мочевина | т/ζ 407 [Μ + Н]’ К1 = 2,53 мин |
Пример 125 | 1—[7—(6—аминопиридин-2—ил)-5—пиридин—3— ил-бензотиазол-2-ил1-3-угилмочевина | т/ζ 391[М + Н]+ Κι = 2,09 мин |
Пример 126 | 1-[7-(3-хлорпиридин-2-ил)-5-пиридин-3~ ил-бензотиазол 2 ил]'3-эталмочевина | т/ζ 410[М + Н]+ КГ = 2,53 мин |
Пример 127 | 1 [7 44-хлорпиридин-2-ил)-5-Г1иридин-3ил-бензотиазол-2-ил1-3-этилмочевина | т/ζ 410[М + Н]+ Κι - 2,87 мин |
Пример 128 | 1-этил-3-[5-пиридин-3-ил-7-(3-трифторметилпиридин-2'ил) бензотиазол-2-ил]мочевина | т/ζ 444 [М + Н]+ Кг = 2,58 мин |
Пример 129 | 1-этил~3-[5-пиридин-Зил-7-(5-трифтормстилпиридив- 2-ил) бензотиазол-2-ил]мочевина | т/ζ 444[М + Н]+ К1 = 3,04 мин |
Пример 130 | 1-[7-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-пиридин-3иъ-бензотиазол-2-ил1-3-этилмочевина | т/ζ 410[М + Н]+ Кг - 2,87 мин |
Пример 131 | 1-[7-(5-аминопиразин-2-ил)-5-лиридин-3- ил-бензотиазол-2-ил)-3-этидмочевина | т/ζ 392 [М + Н]+ Кг = 2,10 мин |
Пример 132 | 1-[7-(5-диметиламинометил-пиридин-2ил)-5-пиридин-3-ил-бензотиазоп-2-ил]-3этилмочевина | т/ζ 433 [Μ + НГ К1 = 1,87 мин |
Аналогичным способом с применением N-{5-[7-бром-2-(3-этилуреидо)бензотиазол-5-ил]пиридин-2ил}ацетамида получали следующие соединения:
Пример 133 | Ы-[5-[2-(3-этилуреидо)-7-пиридин-2-ил- бензотиазол-5-ил] пиридин-2-ил} ацетамид | т/ζ 433 [М + Н]* К1 = 3,00 мин |
Пример 134 | Ν-{ 5-[2-(3-этилуреидо)-7-пиразин-2-илбензотиазол-5-ил] пиридин-2-ил} ацетамид | т/ζ 434 [М + Н]+ К1 = 2,74 мин |
Пример 135 | Ν-{5-[7-(5-3ΜΗΗ0ΠΗρΗΛΗΗ-2-ΗΠ)-2-(3- этилуреидо) бензотиазол-5-ил] пиридин-2нл} ацетамид | т/ζ 448[М + НГ Ш = 2,48 мин |
Пример 136 | Ы-{5-[7-(5-цианопиридин-2-ил)-2-(3этилуреидо) бензотназол-5-ил] пиридин-2ил} ацетамид | т/ζ 458 [М + Н]+ К1 - 3,09 мин |
Пример 137 | Ы-{5-[2-(3-этилуреидо)-7-(1Н-пиррол [2,3с]-пиридин-7-ил) бензотиазол-5-ил]пиридин-2-ил} ацетамид | т/ζ 472 [М + Н]+ К1 = 2,08 мин |
Аналогичным способом с применением 1-[5-(6-аминопиридин-3-ил)-7-бромбензотиазол-2-ил]-3этилмочевины (схема 1А) было получено следующее соединение:
Пример 1-[5-(6-аминопиридин-3-ил)-7-пиридин-2- 138 I ил-бензотиазол-2-ил]-3-этилмочевина | т/ζ 391 [М + Н]+ Κι = 2,25 мин |
С применением 1-[5-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-бромбензотиазол-2-ил]-3-этилмочевины (схема 1) аналогичным способом было получено следующее соединение:
Пример 139 | 1- [5ч2-аминопиримидин-5-ил)-7-пиразин- 2- ил-бензотиазол-2-ил1-3- этилмочевина | т/ζ 393 [М4-Н}+ В1= 2,53 мин |
- 23 019748
Схема 3С
1-[7-(5,5-Диметил[1,3,2]диоксаборинан-2-ил)-5-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил]-3-этилмочевина.
Перемешиваемую смесь 1-[7-бром-5-(пиридин-3-ил)бензо[4]тиазол-2-ил]-3-этилмочевины (100 мг, 0,2652 ммоль), бис-(неопентил)гликолятдибора (120 мг, 0,5303 ммоль) и ацетата калия (78 мг, 0,7957 ммоль) в диметилсульфоксиде (4 мл) в течение 5 мин промывали азотом, обрабатывали комплексом 1,1'бис-(дифенилфосфин)ферроцен-хлорид палладия(11) (22 мг, 0,02653 ммоль) и нагревали в течение 16 ч при температуре 80°С. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли дихлорметаном (50 мл), промывали водой (3х10 мл), высушивали над Μ§80φ и удаляли растворитель под вакуумом, получали сырую 1-[7-(5,5-диметил[1,3,2]диоксаборинан-2-ил)-5-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил]-3этилмочевину, которую применяли на следующей стадии без очистки.
Стадия 2. 1-Этил-3-(7-пиразол-1-ил-5-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил)мочевина (пример 140).
Смесь 1-[7-(5,5-Диметил[1,3,2]диоксаборинан-2-ил)-5-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил]-3-этилмочевины (116 мг, 0,339 ммоль), пиразола (25 мг, 0,373 ммоль), ацетата меди(11) (71 мг, 0,39 ммоль), безводного триэтиламина (188 мг, 1,865 ммоль) и порошкообразного молекулярного сита 4А (8 гранул) в безводном дихлорметане перемешивали в открытом сосуде при комнатной температуре в течение 2 дней. Полученную смесь отфильтровывали, удаляли под вакуумом растворитель и получали 1-этил-3-(7пиразол-1-ил-5-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил)мочевину, которую очищали методом препаративной ВЭЖХ (НРЬС). Получали твердое вещество неправильного белого цвета (8 мг). 1Н ΝΜΚ (400 МГц, ϋΜ80-ά6): δ 1,13 (3Н, 1), 3,23 (2Н, т), 6,71 (1Н, 8), 7,06 (1Н, Ьг 8), 7,58 (1Н, Ьг 1), 7,93 (1Н, 8), 7,96 (1Н, 8), 8,08 (1Н, 8), 8,33 (1Н, ά), 8,66 (1Н, Ьг 8), 8,98 (1Н, 8), 9,15 (1Н, Ьг8), 10,80 (1Н, Ьг8). ЬС-Μδ т/ζ 365 [Μ+ЩЛ Κΐ=2,41 мин.
Схема 3ϋ
| стадия 2
Стадия 1. 1-[5-(5,5-Диметил[1,3,2]диоксаборинан-2-ил)-7-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил]-3этилмочевина.
Перемешиваемую смесь 1-(5-бром-7-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевины (100 мг, 0,2652 ммоль), бис-(неопентил)гликолятдибора (120 мг, 0,5303 ммоль) и ацетата калия (78 мг, 0,7957 ммоль) в диметилсульфоксиде (4 мл) промывали азотом в течение 5 мин, обрабатывали комплексом 1,1'бис-(дифенилфосфин)ферроцен-хлорид палладия(11) (22 мг, 0,02653 ммоль) и нагревали в течение 16 ч при температуре 80°С. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли дихлорметаном (50 мл), промывали водой (3х10 мл), сушили над Μ§804, удаляли растворитель под вакуумом, получали сырую 1-[5-(5,5-диметил[1,3,2]диоксаборинан-2-ил)-7-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил]-3-этилмочевину, которую применяли на следующей стадии без очистки.
Стадия 2. 1-Этил-3-[5-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-7-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил]мочевина [пример 141].
Смесь сырого 1-[5-(5,5-диметил[1,3,2]диоксаборинан-2-ил)-7-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил]-3этилмочевины, 2-гидроксипиридина (88 мг, 0,292 ммоль), ацетата меди(11) (56 мг, 0,305 ммоль), безвод
- 24 019748 ного триэтиламина (147 мг, 1,458 ммоль) и порошкообразного молекулярного сита 4А (6 гранул) в безводном дихлорметане (21 мл) перемешивали в открытом сосуде в течение 5 дней при комнатной температуре. Полученную смесь отфильтровывали, удаляли под вакуумом растворитель, получали сырую 1этил-3-[5-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-7-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил]мочевину, которую очищали методом препаративной НРЬС. Получали твердое вещество коричневого цвета (17 мг). БС-М8 т/ζ 392 [М+Н]+. К1=2,39 мин.
С применением 1-(5-бром-7-пиридин-2-илбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевины (схема 10) получали следующее соединение:
Пример | Название | Данные ЬС - М8 |
Пример 142 | 1- этил- 3- (5- имидазол -1-ил-7- пиридин -2-ил - бензотиазол-2-ил) мочевина | т/г365 [М + Н]+ К1 = 2,21 мин |
Схема 4
Стадия 1. 1-[5,7-бис-(5-Метоксипиридин-3-ил)бензотиазол-2-ил]-3-этилмочевина [пример 143].
Перемешиваемую смесь 1-(5,7-дибромбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевины (100 мг, 0,264 ммоль), порошкообразного трехосновного фосфата калия (67 мг, 0,317 ммоль), комплекса 1,1'-бис(дифенилфосфин)ферроцен-хлорид палладия(11) (32 мг, 0,0386 ммоль), 3-метокси-5-пиридинбороновой кислоты пинаколового эфира (248 мг, 1,056 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (1,8 мл) и безводном метаноле (3,6 мл) промывали азотом в течение 5 мин и нагревали в течение 16 ч при 80°С. Реакционную смесь отфильтровывали через целит и промывали этилацетатом. Фильтрат выпаривали под вакуумом, получали сырую 1-[5,7-бис-(5-метоксипиридин-3-ил)бензотиазол-2-ил]-3-этилмочевину, которую очищали методом препаративной НРЬС, получая твердое вещество коричневого цвета (20 мг, 17%). 1Н ΝΜΚ (400 МГц, ΌΜ80-66): δ 1.12 (3Н, 1), 2.58 (6Н, к), 3.22 (2Н, т), 7.03 (1Н, т), 7.77 (1Н, к), 7.80 (1Н, к), 7.84 (1Н, к), 8.08 (1Н, к), 8.25 (1Н, к), 8.46 (1Н, б), 8.46 (1Н, б), 8.65 (1Н, к), 8,69 (1Н, к). БС-М8 т/ζ 436 [М+Н]+. К1=2.52 мин.
Аналогичным способом получали следующие соединения:
Пример | Название | Данные ЬС - М8 |
Пример 144 | 1- [5,7-бис- (4- гидроксиметилфенил) бензотиазол -2-ил] -3- этилмочевина | т/ζ 434 [М + Н]+ К1 = 2,90 мин |
Пример 145 | 1- [5,7 - бис - (2 - аминопиримидин -5- ил) -ензотиазол -2—ил] -3- этилмочевина | т/ζ 408 [Μ + НГ = 2,18 мин |
Пример 146 | 1- [5,7- бис- (4- морфолин-4— илметилфенил) бензотиазол-2-ил] -3этилмочевина | т/ζ 572 [М + НГ Κί = 1,90 мин |
Пример 147 | 1- (5,7- дипиримидин -5—ил- бензотиазол— 2- ил) -3- этилмочевина | т/г378 [М + Н]+ Κί = 2,47 мин |
Пример 148 | Ν- {5- [7- (6- ацетиламинопиридин-3-ил) -2- (3-этилуреидо)-бензотиазол-5-ил] пиридин -2-ил} ацетамид | т/ζ 490 [М + Н]* К1 = 2,58 мин |
- 25 019748
Стадия 1. 4-Бром-2,6-динитроанилин.
Перемешиваемую суспензию 2,6-динитроанилина (5 г, 27,3 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (50 мл) по каплям обрабатывали бромом (1,5 мл, 30 ммоль) и нагревали в течение 2 ч при температуре 120°С. После охлаждения до комнатной температуры полученную смесь выливали в воду (500 мл). Осадившийся твердый продукт отфильтровывали, промывали водой и сушили под вакуумом, получали 4бром-2,6-динитроанилин в виде твердого вещества желтого цвета (6,5 г, 91%). 1Н ΝΜΚ (400 МГц, СЭС13): δ 8.45 (2Н, Ьг 8), 8.65 (2Н, 8).
Стадия 2. 2,6-Динитро-4-пиридн-3-иланилин.
Раствор 4-бром-2,6-динитроанилина (3 г, 11,45 ммоль) в 1,2-динитроанилина (3 г, 11,45 ммоль) в 1,2-диметоксиэтана (83 мл) при перемешивании промывали азотом в течение 15 мин и обрабатывали водным раствором кислого карбоната натрия (1 М, 22,8 мл), затем добавляли пиридин-3-бороновую кислоту (2,1 г, 17,17 ммоль) и комплекс 1,1-бис-(дифенилфосфин)ферроцен-хлорид палладия(11) (0,94 г, 1,15 ммоль). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь темного цвета разбавляли насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия (300 мл) и экстрагировали этилацетатом (3х250 мл). Экстракт высушивали (Μ§8Ο4), удаляли растворитель под вакуумом, получая остаток, который очищали методом флэш-хроматографии (двуокись кремния), элюируя 30-100% этилацетата в 40-60 петролейного эфира. Получали 2,6-динитро-4-пиридин-3-иланилин желтого цвета (1,46 г, 49%). 1Н ΝΜΚ (400 МГц, СЭС13): δ 7.44 (1Н, т), 7.90 (1Н, т), 8.56 (2Н, Ьг 8), 8.68 (1Н, т), 8.80 (2Н, 8), 8.87 (1Н, ά).
Стадия 3. 3-(3,5-Динитро-4-тиоцианатфенил)пиридин.
Суспензию 2,6-динитро-4-пиридин-3-иланилина (1,24 г, 4,76 ммоль) в водной серной кислоте (50% об./об., 12 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч перед охлаждением на ледяной бане и в течение 5 мин обрабатывали водным раствором нитрита натрия (20% вес./об., 2,0 мл). Смесь перемешивали в течение 1,5 ч на холоде, затем обрабатывали раствором тиоцианата калия (0,6 г) в воде (1,4 мл), добавляемым одной порцией. Полученную смесь перемешивали в течение 15 мин на холоде и затем добавляли к суспензии тиоцианата меди(1) (1,0 г) в воде, охлаждая смесь на ледяной бане. Смесь перемешивали на холоде 2 ч и затем нагревали в течение 20 мин при 70°С. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в насыщенный водный раствор кислого карбоната натрия (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (3х100 мл), экстракт промывали рассолом (200 мл) и сушили (Μ§8Ο4). Растворитель удаляли под вакуумом с получением остатка, который очищали флэш-хроматографией (двуокись кремния), элюируя 80-100% этилацетата в 40-60 петролейного эфира.
Получали 3-(3,5-Динитро-4-тиоцианатфенил)пиридин (1,07 г, 74%). 1Н ΝΜΚ(400 МГц, СЭС13): δ 7.54 (1Н, т), 7.99 (1Н, т), 8.49 (2Н, 8), 8.82 (1Н, т), 8.95 (1Н,й).
Стадия 4. 7-Нитро-5-пиридин-3-илбензотиазол-2-иламин.
Раствор 3-(3,5-динитро-4-тиоцианатфенил)пиридина (0,66 г, 2,19 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (15 мл) обрабатывали порошком железа (0,61 г, 11,0 ммоль) и перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Полученную смесь разбавляли водой (200 мл) и подщелачивали путем добавления концентрированного раствора аммиака. Твердый продукт собирали на фильтре, промывали водой и затем этилацетатом. Отфильтрованное твердое вещество обрабатывали кипящим этанолом (3х200 мл), который удаляли под вакуумом, получая 7-нитро-5-пиридин-3-илбензотиазол-2-иламин в виде бледножелтого твердого продукта (0,57 г, 95%). ЬС-Μδ т/ζ 273 [М+Н]+. Κΐ=2.24 мин.
Стадия 5. 1-Этил-3-(7-нитро-5-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил)мочевина.
Смесь 7-нитро-5-пиридин-3-илбензотиазол-2-иламина (100 мг, 0,3676 ммоль), этилизоцианата (0,18 мл, 1,831 ммоль) и дибутилоловодиацетата (10 кап) в безводном 1,4-диоксане (10 мл) при перемешивании в герметичном сосуде нагревали при 100°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной темпе
- 26 019748 ратуры осадок собирали на фильтре, промывали 1,4-диоксаном и сушили под вакуумом, получая 1-этил3-(7-нитро-5-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил)мочевину в виде твердого продукта желтого цвета (30 мг, 24%). ЬС-Μδ т/ζ 344 [М+Н]+. Κΐ=2.59 мин.
Стадия 6. 1-(7-Амино-5-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевина [пример 149].
Перемешиваемую суспензию 1-этил-3-(7-нитро-5-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил)мочевина (25 мг, 0,0728 ммоль) в этаноле (0,5 мл) и концентрированную соляную кислоту (0,5 мл) обрабатывали хлоридом олова(11) (69 мг, 0,364 ммоль) и нагревали в течение 5 ч при температуре 80°С. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли водой (50 мл) и подщелачивали (до рН 11) путем добавления концентрированного аммиака. 1-(7-Амино-5-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевину экстрагировали этилацетатом (3x50 мл), экстракт сушили (Μд§Ο4), растворитель удаляли под вакуумом, получая твердый продукт неправильного белого цвета (37 мг), который применяли без очистки. Ή ΝΜΚ (400 МГц, ΌΜ^^): δ 1.14 (3Н, ΐ), 3.24 (2Н, т), 5.63 (2Н, Ьг 8), 6.79 (1Н, Ьг ΐ), 6.80 (1Н, 8), 7.22 (1Н, Ьг 8), 7.50 (1Н, т), 8.03 (1Н, б), 8.58 (1Н, б), 8.86 (1Н, 8), 10.62 (1Н, Ьг8).
Стадия 7. 1-Этил-3-[2-(3-этилуреидо)-5-пиридин-3-илбензотиазол-7-ил]мочевина [пример 150].
Перемешиваемую смесь 1-(7-амино-5-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевины (15 мг, 0,048 ммоль), этилизоцианата (0,03 мл) и дибутилоловодиацетата (2 капли) в безводном 1,4-диоксане (2 мл) нагревали в герметичном сосуде при 100°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры методом препаративной НРЬС выделяли 1-этил-3-[2-(3-этилуреидо)-5-пиридин-3-илбензотиазол-7ил]мочевину в виде твердого вещества белого цвета (5,4 мг, 29%). 1Н ΝΜΚ (400 МГц, СО3ОЭ): δ 1.23 (6Н, т), 3.29 (4Н, т), 7.56 (1Н, т), 7.66 (1Н, 8), 7.79 (1Н, 8), 8.16 (1Н, б), 8.43 (1Н, Ьг 8), 8.55 (1Н, Ьг 8), 8.87 (1Н, Ьг 8). ЬС-Μδ т/ζ 385 [Μ+НЦ. Κΐ=2.00 мин.
Стадия 1. 5-Бром-3-нитро-2-(2,2,2-трифторацетиламино)бензойной кислоты метиловый эфир.
Трифторуксусный ангидрид (120 мл) при перемешивании охлаждали на бане со смесью льда и соли и в течение 5 мин обрабатывали метил-2-амино-5-бромбензоатом (10 г, 43,5 ммоль), поддерживая температуру ниже 6°С. После завершения добавления полученную суспензию перемешивали на холоде еще в течение 15 мин и добавляли одной порцией нитрат калия (5,27 г, 52,2 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Полученную смесь концентрировали выпариванием, остаток разбавляли насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия (300 мл) и обрабатывали этилацетатом (3x250 мл), экстракты промывали рассолом (300 мл) и высушивали (Μд§Ο4). Растворитель удаляли под вакуумом, получали сырой продукт, который очищали методом флэш-хроматографии (двуокись кремния), элюируя 10-90% этилацетата в 40-60 петролейного эфира. Побочный продукт (5-бром-2-(2,2,2-трифторацетиламино)бензойной кислоты метиловый эфир) элюировали до 5-бром-3-нитро-2-(2,2,2-трифторацетиламино)бензойной кислоты метилового эфира, который представлял собой твердое вещество желтого цвета (11,1 г, 69%). 1Н ΝΜΚ (400 МГц, СЭС13): δ 4.03 (3Н, 8), 7.26 (1Н, 8), 8.33 (1Н, б), 8.44 (1Н, б), 11.23 (1Н, Ьг8).
Стадия 2. 2-Амино-5-бром-3-нитробензойной кислоты метиловый эфир.
Перемешиваемую суспензию 5-бром-3-нитро-2-(2,2,2-трифторацетиламино)бензойной кислоты метилового эфира (8 г, 21,56 ммоль) в метаноле (150 мл) обрабатывали соляной кислотой (6 М, 75 мл) и нагревали в течение 16 ч при 80°С. После охлаждения до комнатной температуры твердый продукт желтого цвета отфильтровывали и промывали холодной водой, сушили под вакуумом, получали 2-амино-5бром-3-нитробензойной кислоты метиловый эфир (5,0 г, 84%). 1Н ΝΜΚ (400 МГц, СОС13): δ 3.99 (3Н, 8), 8.33 (1Н, б), 8.40 (2Н, Ьг 8), 8.51 (1Н, б).
Стадия 3. 2-Амино-3-нитро-5-пиридин-3-илбензойной кислоты метиловый эфир.
Перемешиваемый раствор 2-амино-5-бром-3-нитробензойной кислоты метилового эфира (2 г, 7,27 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (53 мл) промывали азотом в течение 15 мин и обрабатывали водным раствором кислого карбоната натрия (1 М, 14,5 мл), затем пиридин-3-бороновой кислотой (1,33 г, 10,9 ммоль) и комплексом 1,1-бис-(дифенилфосфин)ферроцен-хлорид палладия(11) (0,6 г, 0,733 ммоль). Полу
- 27 019748 ченную смесь кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь темного цвета разбавляли насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия (300 мл) и экстрагировали этилацетатом (3х250 мл). Экстракты промывали рассолом (200 мл), сушили ^д^ОД растворитель удаляли под вакуумом, получая остаток, который очищали методом флэш-хроматографии (двуокись кремния), элюируя 30-100% этилацетата в 40-60 петролейного эфира. 2-Амино-3-нитро-5-пиридин-3-илбензойной кислоты метиловый эфир получали в виде твердого продукта желтого цвета (1,1 г, 56%). Ή ΝΜΚ (400 МГц, СПС13): δ 3.97 (3Н, к), 7.39 (1Н, т), 7.87 (1Н, т), 8.52 (1Н, б), 8.55 (2Н, Ьг к), 8.62 (1Н, т), 8.65 (1Н, б), 8.84 (1Н, т).
Стадия 4. 3-Нитро-5-пиридин-3-ил-2-тиоцианатбензойной кислоты метиловый эфир.
Суспензию 2-амино-3-нитро-5-пиридин-3-илбензойной кислоты метилового эфира (0,92 г, 3,37 ммоль) в водной серной кислоте (50% об./об., 9 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем охлаждали на ледяной бане и обрабатывали в течение 5 мин водным раствором нитрита натрия (20% вес./об., 1,4 мл). Смесь перемешивали на холоде в течение 1,5 ч, затем обрабатывали раствором тиоцианата калия (0,42 г) в воде (1,0 мл), добавляя его одной порцией. Полученную смесь перемешивали 15 мин на холоде и затем добавляли к суспензии тиоцианата меди(1) в воде (2,8 мл) при охлаждении на ледяной бане. Смесь перемешивали на холоде в течение 2 ч и затем нагревали в течение 20 мин до 70°С. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в насыщенный водный раствор кислого карбоната натрия (200 мл) и обрабатывали этилацетатом (3х 100 мл), экстракты промывали рассолом (200 мл) и высушивали (Μд§Ο4). Растворитель удаляли под вакуумом, остаток очищали методом флэшхроматографии (двуокись кремния), элюируя 80-100% этилацетата в 40-60 петролейного эфира. 3-Нитро5-пиридин-3-ил-2-тиоцианатбензойной кислоты метиловый эфир получали в виде твердого продукта бледно-желтого цвета (0,78 г, 74%). Ή ΝΜΚ (400 МГц, СПС13): δ 4.12 (3Н, к), 7.49 (1Н, т), 7.96 (1Н, т), 8.34 (1Н, б), 8.40 (1Н, б), 8.76 (1Н, т), 8.92 (1Н, б).
Стадия 5. 2-Амино-5-пиридин-3-илбензотиазол-7-карбоновой кислоты метиловый эфир.
Раствор 3-нитро-5-пиридин-3-ил-2-тиоцианатбензойной кислоты метилового эфира (1,1 г, 3,49 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (23 мл) обрабатывали порошкообразным железом (0,97 г, 17,5 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Полученную смесь разбавляли водой (200 мл) и подщелачивали путем добавления концентрированного раствора аммиака. Смесь отфильтровывали, фильтрат экстрагировали этилацетатом (3х200 мл). Отфильтрованный твердый продукт обрабатывали кипящим этанолом (3х250 мл) и объединенные органические фракции выпаривали досуха, получали 2-амино-5-пиридин-3-илбензотиазол-7-карбоновой кислоты метиловый эфир в виде продукта неправильного белого цвета (0,46 г, 46%). Ή ΝΜΚ (400 МГц, ϋΜ^Η): δ 3.98 (3Н, к), 7.55 (1Н, т), 7.81 (2Н, Ьг к), 7.95 (2Н, к), 8.18 (1Н, т), 8.64 (1Н, т), 8.98 (1Н, к).
Стадия 6. 2-(3-Этилуреидо)-5-пиридин-3-илбензотиазол-7-карбоновой кислоты метиловый эфир [пример 151].
Перемешиваемую смесь 2-амино-5-пиридин-3-илбензотиазол-7-карбоновой кислоты метилового эфира (20 мг, 0,07 ммоль), этилизоцианата (0,03 мл, 0,35 ммоль) и дибутилоловодиацетата (2 капли) в безводном 1,4-диоксане (1,5 мл) нагревали, используя микроволновое излучение в реакторе СЕМ Э1ксоует при температуре 125°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры выделяли 2-(3этилуреидо)-5-пиридин-3-илбензотиазол-7-карбоновой кислоты метиловый эфир методом препаративной НРЬС, получали твердый продукт белого цвета (7,4 мг, 30%). 1Н ΝΜΚ (400 МГц, СОС13+С03ОП): δ 1.26 (3Н, ΐ), 3.38 (2Н, т), 4.06 (3Н, к), 7.51 (1Н, т), 8.06 (1Н, б), 8.08 (1Н, т), 8.19 (1Н, б), 8.59 (1Н, т), 8.88 (1Н, б). ЬС-Μδ т/ζ 357 [М+Н]+. Κΐ=2.25 мин.
Стадия 7. 2-(3-Этилуреидо)-5-пиридин-3-илбензотиазол-7-карбоновой кислоты этиламид [пример 152] и 2-(3-этилуреидо)-5-пиридин-3-илбензотиазол-7-карбоновая кислота.
Смесь 2-амино-5-пиридин-3-илбензотиазол-7 карбоновой кислоты метилового эфира (125 мг, 0,439 ммоль), этилизоцианата (0,21 мл, 2,187 ммоль) и дибутилоловодиацетата (12 капель) в безводном 1,4диоксане (10 мл) нагревали в герметичном сосуде при температуре 100°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли под вакуумом, получая 2-(3-этилуреидо)-5пиридин-3-илбензотиазол-7-карбоновой кислоты метиловый эфир, который применяли без очистки. Перемешиваемую смесь 2-(3-этилуреидо)-5-пиридин-3-илбензотиазол-7-карбоновой кислоты метилового эфира (78 мг, 0,22 ммоль) и водного раствора этиламина (70% вес./об., 3 мл) нагревали при помощи микроволнового излучения в реакторе СЕМ О|ксоуег при температуре 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь очищали методом препаративной НРЬС, получали 2-(3-этилуреидо)-5-пиридин-3-илбензотиазол-7карбоновой кислоты этиламид в виде твердого продукта белого цвета (8,7 мг, 5%). Ή ΝΜΚ (400 МГц, СОС13+СП3ОП): δ 1.28 (6Н, т), 3.40 (2Н, т), 3.53 (2Н, т), 7.51 (1Н, т), 7.99 (2Н, б), 8.12 (1Н, б), 8.35 (1Н, Ьг б), 8.57 (1Н, Ьг к), 8.91 (1Н, к). ЬС-Μδ т/ζ 370 [М+Н]+. Κΐ=2.05 мин.
Была также выделена 2-(3-этилуреидо)-5-пиридин-3-илбензотиазол-7-карбоновая кислота в виде твердого продукта белого цвета (2,5 мг, 2%). ЬС-Μδ т/ζ 343 [М+Н]+. Κΐ=1.91 мин.
- 28 019748
Схема 7
-Этил-3 -(7-гидразинкарбонил-5 -пиридин-3 -илбензотиазол-2-ил)мочевина [пример 153].
Суспензию 2-(3-этилуреидо)-5-пиридин-3-илбензотиазол-7-карбоновой кислоты метилового эфира (319 мг, 0,895 ммоль) в метаноле (10 мл) обрабатывали гидразингидратом (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. НРЬС показала, что реакционная смесь все еще содержала значительное количество исходного вещества, поэтому добавляли еще 1 мл гидразингидрата и продолжали перемешивание в течение 24 ч. Полученную смесь разбавляли водой (25 мл), затем этанолом (25 мл) и сушили под вакуумом, получали 1-этил-3-(7-гидразинкарбонил-5-пиридин-3-илбензотиазол-2ил)мочевину в виде твердого продукта неправильного белого цвета (312 мг, 98%). 1Н ΝΜΚ (400 МГц, ΌΜ80-ά6): δ 1.15 (3Н, 1), 3.26 (2Н, т), 4.69 (2Н, Ьг 8), 6.86 (1Н, Ьг 1), 7.57 (1Н, т), 8.15 (1Н, 8), 8.22 (1Н, 8), 8.29 (1Н, ά), 8.65 (1Н, ά), 9.12 (1Н, 8), 10.24 (1Н, Ьг 8), 10.71 (1Н,Ьг8). ЬС-Μδ т/ζ 357 [Μ+Нр. Κ1=2.22 мин.
Схема 9
Стадия 1. 1-[7-Бром-5-(5-метоксипиридин-3-ил)бензотиазол-2-ил]-3-этилмочевина.
Перемешиваемую смесь 1-(5,7-дибромбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевины (300 мг, 0,79 ммоль), карбоната натрия (167 мг, 1,58 ммоль), комплекса 1,1-бис-(дифенилфосфин)ферроцен-дихлорид палладия(11) (45 мг, 0,05 ммоль), 3-метокси-5-пиридин-бороновой кислоты пинаколового эфира (186 мг, 0,79 ммоль) в диметилформамиде (8 мл) и воды (2 мл) промывали азотом в течение 5 мин и нагревали при температуре 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, затем распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу высушивали (Μ§§04), отфильтровывали и концентрировали под вакуумом. Сырой продукт очищали методом хроматографии на силикагеле, элюируя 0-5% метанола в этилацетате, получали 1-[7-бром-5-(5-метоксипиридин-3-ил)бензотиазол-2-ил]-3-этилмочевину 1 в виде твердого продукта белого цвета (49 мг, 15%). 1Н ΝΜΚ (400 МГц, СИС13): δ 1.25 (3Н, 1), 3.39 (2Н, с.|), 3.98 (3Н, 8), 7.42 (1Н, 8), 7.50 (1Н, т), 7.58 (1Н, 8), 7.67 (1Н, т), 7.80 (1Н, 8), 8.29 (1Н, 8), 8.42 (1Н, 8). ЬС-Μδ т/ζ 407 и 409 [Μ+Н^ (79 Вг и 81 Вг). Κ1=3.22 мин.
Стадия 2. 1-Этил-3-[5-(5-метоксипиридин-3-ил)-7-пиридин-2-илбензотиазол-2-ил]мочевина [пример 179].
К перемешиваемому раствору 1-этил-3-[5-(5-метоксипиридин-3-ил)-7-пиридин-2-илбензотиазол-2ил]мочевины (90 мг, 0,22 ммоль) и комплекса бис-(трифенилфосфин)хлорид палладия(11) (10 мг, 0,015 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) добавляли 2-пиридилцинкбромид (3,1 мл, 1,5 ммоль, 0,5 М раствор в ТНР). Смесь продували азотом, затем нагревали при температуре 60°С в течение 16 ч. Полученную реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и затем рассолом. Органическую фазу высушивали (Μ§§04) и концентрировали под вакуумом. Сырой продукт очищали методом препаративной НРЬС, получали 1-этил-3-[5-(5-метоксипиридин-3-ил)-7пиридин-2-илбензотиазол-2-ил]мочевину в виде продукта белого цвета (25 мг, 27%). 1Н ΝΜΚ (400 МГц, СИС13): δ 1.31 (3Н, 1), 3.48 (2Н, ф, 3.90 (3Н, 8), 7.21 (1Н, т), 7.50 (1Н, 8), 7.80 (1Н, т), 8.32 (1Н, 8), 8.57 (1Н, Ьг 8), 8.60 (1Н, 8), 10.52 (1Н, Ьг 8). ЬС-Μδ т/ζ 406 [Μ+Н^. Κ1=2.91 мин.
Используя 1-[5-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-бромбензотиазол-2-ил]-3-этилмочевину аналогичным способом (схема 1) получали следующее соединение:
Пример | Название | Данные ЬС-М5 |
Пример 154 | 1- [5- (2- аминопиримидин -5-ил) -7пиридин-2-ил-бензотиазол-2-ил]~3этилмочевина | т/ζ 392 [М + Н]+ Κι = 2,74 мин |
- 29 019748
Схема 9А
-Этил-3 -(5 -пиридин-2 -ил-7-пиридин-3 -илбензотиазол-2-ил)мочевина [пример 155].
К раствору 1-(5-бром-7-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевины (0,20 г, 0,53 ммоль) в ΌΜΡ (5 мл) добавляли 2-трибутилстаннилпиридин (0,23 г, 0,53 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Затем реакционную смесь дегазировали в течение 30 мин, затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,061 г, 0,053 ммоль). Затем реакционную смесь снова дегазировали и нагревали в течение 8 ч при температуре 120°С в атмосфере азота. После завершения реакции (мониторинг при помощи ТЬС), отгоняли ΌΜΡ, добавляли к реакционной смеси воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над безводным Νπ28Ο4 и выпаривали досуха при пониженном давлении. Сырой остаток очищали на силикагеле (230-400 М), применяя ЕЮАс-гексан (80:20), получая целевое соединение неправильного белого цвета (0,012 г, 6%).
!Н ΝΜΚ (ΌΜ8Ο-ά6, 400 МГц): δ 1.08 (ΐ, 1=7.20 Н, 3Н), 3.10-3.20 (т, 2Н), 6.73 (8, 3Н), 7.37-7.40 (т, 1Н), 7.60-7.63 (т, 1Н), 7.87-7.93 (т, 1Н), 8.07 (8, 1Н), 8.17-8.21 (т, 1Н), 8.38 (8, 1Н), 8.69-8.70 (т, 1Н), 8.98 (т, 1Н) и 10.78 (Ьг 8, 1Н). Μ8: 376.09 (Μ+Н).
Схема 9В
-(7 -Аллил-5 -пиридин-3 -илбензотиазол-2-ил) -3 -этилмочевина [пример 156].
К раствору 1-(7-бром-5-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевины (0,14 г, 0,37 ммоль) в ΌΜΡ (2 мл) добавляли трибутилаллилолово (0,15 г, 0,45 ммоль) в атмосфере азота при комнатной температуре.
Затем реакционную смесь дегазировали в течение 30 мин, затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,043 г, 0,0371 ммоль). Затем реакционную смесь снова дегазировали в течение 30 мин и нагревали в атмосфере азота при 120°С в течение 20 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) отгоняли ΌΜΡ, добавляли к реакционной смеси воду и экстрагировали этилацетатом (х3). Объединенные органические слои сушили над безводным Νπ28Ο4, выпаривали досуха при пониженном давлении. Сырой остаток очищали на силикагеле (230-400 М), применяя ЕЮАс-МеОН (95:5), получали целевое соединение в виде продукта неправильного белого цвета (0,034 г, 27%). 1Н ΝΜΚ (ΌΜ8Ο-ά6, 400 МГц): δ 1.09 (ΐ, 1=7.2 Ш, 3Н), 3.12-3.28 (т, 2Н), 3.65 (т, 2Н), 5.14-5.23 (т, 2Н), 5.97-6.07 (т, 1Н), 6.74 (Ьг 8, 1Н), 7.43 (8, 1Н), 7.47-7.50 (т, 1Н), 7.83 (8, 1Н), 8.12 (ά, 1=7.6 Н, 1Н), 8.56-8.57 (т, 1Н), 8.93-8.94 (т, 1Н) и 10.77 (Ьг 8, 1Н). Μ8: 337.13 (Μ-Н).
- 30 019748
Аналогичным способом получали следующие соединения:
Пример | Название | Данные ЬС - М5 |
Пример 157 | 1- этил -3- [7- (2метокситиазол —4-ил) -5пиридин -3-ил -бензотиазол -2 -ил] мочевина | 'Η ΝΜΚ (Г)М8О-46, 400 ΜΗζ): δ 1.10 (¢, ί- 7.2 Ηζ, ЗН), 3.15 -3.25 (ш, 2Η), 4.20 (>, ЗН), 6.80 (Ьг 5, 1Н), 7.51 - 7.54 (ш, 1Н), 7.91 - 2 (4, 1 = 5.2 Ηζ, 1Н), 7.94 (8, 1Н), 7.99 (4, 1 = 8.4 Ηζ, 1Н), 8.13 (4,1 = 7.8 Ηζ, ΙΗ), 8.56 - 8.57 (т, 1Н), 8.94(3,1 И), 10.79 (Ьг з, 1Н). М8: 410.10 (М-Н). |
Пример 158 | 1- этил -3- (5- пиридин -3-ил -7- тиазол-4-ил - бензотиазол -2-ил) мочевина | 'Η ΝΜΚ (ОМ8О-46, 400 ΜΗζ): δ 1.11 (ί, ί = 7.60 Ηζ, ЗН), 3.21 (ς, 1 = 7.20 Ηζ, 2Η), 6.81 (Ьг 8, ΙΗ), 7.52 - 7.55 (щ, ΙΗ), 7.96 (5, 1Н), 8.21 (8, 1Н), 8.28 (4,1 = 7.60 Ηζ, 1Н), 8.61 (т, 1Н), 8.65 (з, 1Н), 9.09 (5, 1Н), 9.38 (8, 1Н) и 10.69 (Ьг 8, 1Н). М$>: 382.25 (М + Н)*. |
Пример 159 | 1- этил -3- (5- пиридин -3-ил -7- пиримидин -5-ил— бензотиазол -2-ил) мочевина | 'Η ΝΜΚ (ΟΜΪΟ-11,,, 400 ΜΗζ): δ 1.08 (I, 1 = 7.2 Ηζ, ЗН), 3.14 - 3.18 (т, 2Н), 6.77 (Ьг 5, 1Н), 7.52 7.54 (т, 1Н), 7.81 <3, 1Н), 8.08 (8, 1Н), 8.26 - 8.28 (т, 1Н), 8.60 8.61 (т, 1Н), 9.08 (з, 1Н), 9.27 (з, 2Н), 9.31 (5, 1Н) и 10.96 (Ьг 5, 1Н). М8 : 377.14 (М + Н*). |
Пример 160 | 1 - этил -3-(7- пиридазин - 3 - ил - 5 - пиридин — 3 — ил — бензотиазол - 2 - ил) мочевина | ‘Η ΝΜΚ (ОМ8О-4б, 400 ΜΗζ): δ 1.09 (1,1 = 7.2 Ηζ, ЗН), 3.18 (1,1 = 6.4 Ηζ, 2Η), 6.79 (Ьг з, ΙΗ), 7.53 7.54 (т, Ш), 7.90 (з, 1Н), 8.13 8.15 (т, 2Н), 8.28 - 8.30 (т, 1Н), 8.62 (з, 1Н), 9.10 (5, 1Н), 9.42 9.44 (т, 1Н), 9.75 (з, 1Н) и 11.01 (Ьг з, 1Н). М8 : 375.07 (Μ - Н). |
Пример 161 | 1- этил -3- (5- пиридин -3-ил -7- тиазол -5- ил -бензотиазол -2-ил) мочевина | ’Н ΝΜΚ (ϋΜΚΟ-άί, 400 ΜΗζ): δ 1.10 (1, 3 = 7.20 Ηζ, 3Η), 3.19 (Ч, 1 = 7.20 Ηζ, 2Η), 6.76 (Ьг 5, 1Η), 7.51 - 7.54 (ш, ΙΗ), 7.89 (8, ΙΗ), 8.00 (з, ΙΗ), 8.26 (4, 1 = 8.0 Ηζ, ΙΗ), 8.54 (а, ΙΗ), 8.60 (Ьг з, ΙΗ), 9.05 (5, ΙΗ), 9.28 (5, ΙΗ) и 10.96 (Ьг з, ΙΗ). Μ5 :382.11 (Μ + Η)+. |
Пример 162 | 1- этил- 3- [7- (1- метил- 1Нимидазол -2-ил) -5- пиридин3-ил- бензотиазол -2-ил] мочевина | 'Η ΝΜΚ (ΌΜδΟ-ώ. 400 ΜΗζ): δ 1.08 (ί, 1 = 7.2 Ηζ, 3Η), 3.10 - 3.13 (т, 2Η), 3.24 (5, ЗН), 5.80 (Ьг 8, ΙΗ), 6.80 (Ьг з, ΙΗ), 7.26 (з, ΙΗ), 7.48 - 7.52 (т, ΙΗ), 7.59 (з, ΙΗ), 7.83 (8, ΙΗ), 7.95 (5, ΙΗ), 8.19 8.21 (4, 1 = 7.2 Ηζ, ΙΗ), 8.58 8.59 (4,1 = 6,4 Ηζ, ΙΗ), и 9.00 (з, ΙΗ). Μ8 :379.18 (Μ + Η*). |
Пример 163 | 1- этил -3- (5- пиридин -3-ил -7- пиридин -2-илбензотиазол -2-ил) мочевина | ’Η ΝΜΚ (ϋΜ8Ο-46, 400 ΜΗζ): δ 1.11 (1, I = 7.20 Ηζ, 3Η), 3.16 3.24 (т, 2Η), 7.01 (Ьг з, ΙΗ), 7.44 - 7.47 (т, ΙΗ), 7.52 - 7.55 (т, ΙΗ), 8.0 (ί, I = 7.60 Ηζ, ΙΗ), 8.04 (з, ΙΗ), 8.30 (т, 2Η), 8.51 (4,3 = 8.0 Ηζ, ΙΗ), 8.62 (т, ΙΗ), 8.82 (т, ΙΗ), 9.12 (3, ΙΗ) и 10.78 (Ьг 5, ΙΗ). Μ8 : 376.09 (Μ + Η*). |
- 31 019748
Пример 164 | 1- этил- 3- [7- (3- метил -ЗРимидазол -4- ил) -5- пиридин3-ил- бензотиазол-2-ил] мочевина | 'н ΝΜΚ (ЦМ8О-4, 400 ΜΗζ): 8 1.08 (1,1 = 7.20 Ηζ, ЗН), 3.17 (с|, 1 = 6.40 Ηζ, 2Н), 3.71 (8, ЗН), 6.74 (з, 1Н), 7.27 (8, 1Н), 7.49 - 7.52 (па, 1Н), 7.61 (з, 1Н), 7.85 (з, 1Н), 7.97 (5, 1Н), 8.19 - 8.22 (п>, 1Н), 8.60 (т, 1Н), 9.01 (8, 1Н) и 10.86 (Ьг з, 1Н). М8: 379.24 (М + Н4). Количественная НРЬС чистота (ХЬгИее С18, 250 х 4.6 мм, 257 нм): 93.82% (К1 = 13.40 мин). |
Пример 165 | 1- этил- 3- (7- оксазол -2-ил- 5- пиридин-З-ил — бензотиазол -2-ил) мочевина | М5: 366.24 (М + Н)+. Количественная НРЬС чистота (ХЬгк^е С18, 250 х 4.6 мм, 268 нм): 83.86% (Κΐ = 13.62 мин). |
Схема 9С
Стадия 1. 4-Пиридин-2-илморфолин.
Смесь 2-хлорпиридина (1,0 г, 8,78 ммоль), морфолина (1,14 г, 13,18 ммоль), Ν;ι0ΐΒιι (1,27 г, 13,18 ммоль), Рй(0Ас)2 (0,098 г, 0,44 ммоль) и ΒΙΝΛΡ (0,12 г, 0,18 ммоль) в толуоле (10 мл) дегазировали в течение 20 мин. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником при температуре 120°С в течение 16 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) отгоняли толуол, добавляли воду к реакционной массе и экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным №28 04 и выпаривали досуха. Сырой остаток очищали над силикагелем (60-120 М), используя смесь Е10Ас-гексан (5:95), с целью получения соединения в виде желтого масла (1.10 г, 76%). 1Н 4М/ (0М80-й6, 400 МГц): δ 3.48-3.50 (т, 4Η), 3.81-3.83 (т, 4Η), 6.62-6.67 (т, 2Н), 7.47-7.52 (т, 1Н), 8.20 (й, 1=8.80 Ηζ, 1Η). М8: 165.15 (М+И)+.
Стадия 2. 4-(6-Трибутилстаннанилпиридин-2-ил)морфолин.
К раствору 2-диметиламиноэтанола (0,46 мл, 4,56 ммоль) в гексане (7,0 мл, сорта ИРЬС), охлажденному до температуры -5°С, по каплям добавляли Η-ВцЫ (1,60 моль, 5,70 мл, 9,12 ммоль) в атмосфере азота. Через 30 мин при температуре 0°С по каплям добавляли 4-пиридин-2-илморфолин (0,25 г, 1,52 ммоль) в гексане (2,0 мл). После перемешивания реакционной смеси в течение 1 ч при температуре 0-5°С реакционную среду охлаждали до температуры -78°С с последующим добавлением по каплям хлорида трибутилолова (1,03 мл, 3,70 ммоль). Получающуюся реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при температуре -78°С и затем перемешивали в течение 2 ч при температуре 0-5°С. Затем реакционную смесь оставляли до достижения ею комнатной температуры. После завершения реакции (ТЬС мониторинг), реакционную массу охлаждали до температуры 0°С и медленно добавляли воду. Водную фазу экстрагировали с диэтиловым эфиром (3x20 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным Να280.·ι и выпаривали досуха. Сырой остаток очищали над силикагелем (230-400 М), используя смесь Е10Ас-гексан (2:98), с целью получения соединения в виде желтого масла (0,050 г, 7,20%). М8: 455 (М+Н)+.
Стадия 3. 1-Этил-3-[7-(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)-5-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил]мочевина [пример 166].
К раствору 1-(7-йодо-5-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевины (0,15 г, 0,35 ммоль) в ОМЕ (5 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре добавляли 4-(6-трибутилстаннанилпиридин-2ил)морфолин (0,30 г, 0,70 ммоль). Реакционную смесь в течение 0,5 ч дегазировали с последующим добавлением тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,020 г, 0,018 ммоль). Реакционную смесь затем еще раз дегазировали в течение 0,5 ч и нагревали до температуры 120°С в течение 15 ч в атмосфере азота. После завершения реакции (ТЬС мониторнг) ОМЕ отгоняли; к реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали с этилацетатом. Объединенные органические слои высушивали над безводным №2804 и выпаривали досуха при пониженном давлении. Сырой остаток очищали методом препаративной ИРЬС с целью получения целевого соединения (0,01 г, 6,0%) в виде твердого вещества белого цвета. 'Н 4М/ (400 МГц, ОМ80-й6): δ 1.09 (1, 1=7.20 Ηζ, 3Η), 3.21 (т, 2Η), 3.70-3.71 (т, 4Η), 3.78-3.79 (т, 4Η), 6.89-6.91 (т, 1Η), 7.07 (Ьг 8, 1Η), 7.50-7.54 (т, 1Η), 7.68-7.77 (т, 2Η), 7.98 (8, 1Η), 8.15 (8, 1Η), 8.26-8.28 (т, 1Η), 8.59 (т, 1Η), 9.08 (8, 1Η) и 10.64 (Ьг 8, 1Η). М8: 461.24 (М+И)+.
Количественная ИРЬС чистота (ХЬпйде С18, 250x4,6 мм, 260 нм): 90,43% (/1=14,25 мин).
- 32 019748
Схема 9Ό
Стадия 1. 2-Метоксипиридин.
Смесь 2-хлорпиридина (5,0 г, 44,0 ммоль) и КОМе (3,10 г, 44,0 ммоль) в МеОН (50,0 мл) нагревали в стальном сосуде в течение 48 ч при температуре 180°С. После завершения реакции (ТЬС мониторинг) МеОН отгоняли и остаток очищали над силикагелем (60-120 М, 2% ЕЮЛс-гексан) с целью получения целевого соединения (0,60 г, 12%). Ή ΝΜΚ (СОС13, 400 МГц): δ 3.93 (к, 3Н), 6.75 (8.80 Ηζ, 1Н), 6.84-6.87 (т, 1Н), 7.53-7.58 (т, 1Н) и 8.15-8.17 (т, 1Н).
Стадия 2. 2-Метокси-6-трибутилстаннанилпиридин.
К раствору 2-диметиламиноэтанола (3,50 мл, 16,36 ммоль) в гексане (20,0 мл, сорта НРЬС), охлажденному до температуры -5°С, по каплям в атмосфере азота добавляли н-ВцЫ (3,50 М, 9,0 мл, 32,4 ммоль). Через 30 мин при температуре 0°С по каплям добавляли 2-метоксипиридин (0,60 г, 5,45 ммоль) в гексане (20,0 мл). После перемешивания реакционной смеси в течение 1 ч при температуре 0-5°С реакционную среду охлаждали до температуры -78°С с последующим добавлением по каплям хлорида трибутилолова (3,70 мл, 13,62 ммоль). Получающуюся реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при температуре -78°С и затем продолжали перемешивать в течение 30 мин при температуре 0-5°С. Реакционную смесь оставляли до достижения ею комнатной температуры. После завершения реакции (ТЬС мониторинг) реакционную массу охлаждали до температуры 0°С и медленно добавляли воду. Водную фазу экстрагировали с диэтиловым эфиром (3х50 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным №г8О4 и выпаривали досуха. Сырой остаток (1,80 г, 72%) поступал на следующую стадию без дальнейшей очистки.
Стадия 3. 1-Этил-3-[7-(6-метоксипиридин-2-ил)пиридин-3-илбензотиазол-2-ил]мочевина [пример 167].
К раствору 1-(7-бром-5-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевины (0,50 г, 1,32 ммоль) в ΌΜΕ (5,0 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре добавляли 2-метокси-6трибутилстаннанилпиридин (1,05 г, 2,65 ммоль). Затем в течение 0,5 ч реакционную смесь дегазировали и затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,23 г, 0,20 ммоль). Реакционную смесь затем еще раз дегазировали в течение 0,5 ч и нагревали в атмосфере азота в течение 6 ч при температуре 120°С. После завершения реакции (ТЬС мониторинг) отгоняли ΌΜΕ, затем к реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали с этилацетатом. Объединенные органические слои высушивали над безводным №гЗО4 и выпаривали досуха при пониженном давлении. Сырой остаток очищали методом препаративной НРЬС с целью получения целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (0,06 г, 11%). Т.пл. 300, 10°С. 1Н ΝΜΒ (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 1.10 (ΐ, 1=7.20 Н, 3Н), 3.21 (φ 1=7.20 Н, 2Н), 4.17 (к, 3Н), 6.81 (Ьг к, 1Н), 6.89 (б, 1=8.40 Н, 1Н), 7.52-7.55 (т, 1Н), 7.92 (ΐ, 1=8.0 Н, 1Н), 8.03 (к, 1Н), 8.07 (б, 1=8.0 Н, 1Н), 8.26 (к, 1Н), 8.30 (б, 1=8.0 Н, 1Н), 8.61 (т, 1Н), 9.10 (к, 1Н) и 10.65 (Ьгк, 1Н). Μ8: 406.18 (Μ+НУ.
Количественная НРЬС чистота (ХЬпбде С18, 250x4,6 мм, 261 нм): 94,90% (В1=14,73 мин). Схема 9Е
Стадия 1. Диметилпиридин-2-иламин.
К ледяному раствору 2-аминопиридина (5,0 г, 53,12 ммоль) в ацетонитриле (150 мл) последовательно добавляли воду (33,0 мл), формальдегид (37% водный раствор, 50,0 мл) и цианоборогидрид натрия 910,0 г, 159,13 ммоль). Получающуюся реакционную смесь в течение 10 мин перемешивали при температуре 0°С и затем по каплям добавляли уксусную кислоту (12,0 мл). Реакционную смесь затем в течение 15 ч перемешивали при комнатной температуре. После завершения реакции (ТЬС мониторинг) растворитель выпаривали и остаток обрабатывали водным раствором №1ОН (2 Ν, 50,0 мл) и экстрагировали с гексаном (3x50 мл). Объединенные органические фракции промывали рассолом, высушивали (Яа28О4), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали над силикагелем (100-200 М, 2% ЕЮЛс-гексан) с целью получения желаемого соединения (3,50 г, 55%). 'Н ΝΜΡ (400 МГц, ΌΜ^^): δ 2.99 (к, 6Н), 6.526.55 (т, 1Н), 6.61 (б, 1=8.80 Ш, 1Н), 7.44-7.49 (т, 1Н) и 8.07 (т, 1Н). Μ8: 123.10 (Μ+НУ.
Стадия 2. Диметил(6-трибутилстаннанилпиридин-2-ил)амин.
К раствору 2-диметиламиноэтанола (0,65 мл, 9,60 ммоль) в гексане (10,0 мл, сорт НРЬС), охлаж
- 33 019748 денному до температуры -5°С, по каплям добавляли н-ВиЬ1 (1,60 М, 11,38 мл, 18,20 ммоль) в атмосфере азота. Через 30 мин при температуре 0°С по каплям добавляли диметилпиридин-2-иламин (0,40 г, 3,20 ммоль) в гексане (5,0 мл). После перемешивания реакционной смеси в течение 1 ч при температуре 0-5°С реакционную среду охлаждали до температуры -78°С с последующим добавлением по каплям хлорида трибутилолова (1,55 мл, 8,0 ммоль). Получающуюся реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при температуре -78°С и затем продолжали перемешивать в течение 1 ч при температуре 0-5°С. Реакционную смесь затем оставляли на 16 ч при перемешивании до достижения ею комнатной температуры. После завершения реакции (ТЬС мониторинг) реакционную массу охлаждали до температуры 0°С и медленно добавляли воду. Водную фазу экстрагировали с диэтиловым эфиром (3x20 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным №28О4 и выпаривали досуха. Сырой остаток поступал на следующую стадию без дальнейшей очистки. Μ8: 413,22.
Стадия 3. 1-[7-(6-Диметиламинопиридин-2-ил)-5 -пиридин-3 -илбензотиазол-2-ил] -3 -этилмочевина [пример 168].
К раствору 1-(7-бром-5-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевины (0,125 г, 0,33 ммоль) в ΌΜΡ (5 мл) добавляли диметил(6-трибутилстаннанилпиридин-2-ил)амин (0,14 г, 0,33 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Затем реакционную смесь в течение 0,5 ч дегазировали с последующим добавлением дихлорида бис-(трифенилфосфин)палладия(11) (0,023 г, 0,033 ммоль). Реакционную смесь затем еще раз дегазировали в течение 0,5 ч и нагревали при температуре 100°С в течение 15 ч в атмосфере азота. После завершения реакции (ТЬС мониторинг) отгоняли ΌΜΡ; к реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали с этилацетатом. Объединенные органические слои высушивали над безводным №28О4 и выпаривали досуха при пониженном давлении. Сырой остаток очищали методом препаративной НРЬС с целью получения целевого соединения в виде твердого вещества неправильного белого цвета (0,006 г, 5,0%). Ή ΝΜΚ (400 МГц, ^Μ8Ο-б6): δ 1.10 (ΐ, 1=6.80 Нг, 3Н), 3.19 (т, 2Н), 3.23 (8, 6Н), 6.84 (б, 1=8.40 Нг, 1Н), 6.97 (Ьг 8, 1Н), 7.51 (т, 1Н), 7.58 (б, 1=7.20 Нг, 1Н), 7.67 (ΐ, 1=7.60 Нг, 1Н), 7.98 (8, 1Н), 8.13 (8, 1Н), 8.27 (т, 1Н), 8.60 (т, 1Н), 9.07 (8, 1Н) и 11.03 (Ьг 8, 1Н). Μ8: 419.24 (Μ+НЦ. НРЬС: (ХЬпбде С18, 250x4,6 мм, 259 нм): 92,51% (Κΐ=14,81 мин).
Следующее соединение было приготовлено тем же методом, начиная со стадии 2.
Пример | Название | Данные Ή ΝΜΚ / М8 |
Пример 169 | 1- [7- (4- диметиламино пиридин -2-ил) -5- пиридин- 3 -ил- бензотиазол-2-ил] -3этилмочевина | 'Η ΝΜΚ (400 ΜΗζ, ОМ8О-СЦ.): δ 1.10 (1, 1 = 6.80 Ηζ, ЗН), 3.18 (к, 6Н), 3.21 (τη, 2Н), 6.86 (т, 1Н), 7.07 ($, 1Н), 7.46 (т, 1Н), 7.55 (т, 1Н), 8.02 (т, 1Н), 8.26 (т, 1Н), 8.33 (т, 1Н), 8.62 (т, 1Н), 8.80 (т, 1Н), 9.10 (ί, 1Н) и 10.60 (Ьг 8, 1Н). М8 : 419.24 (И + Н)+. НРЬС: (ХЬпОде С18, 250 х 4.6 мм, 265 нм): 59.82% (Κι = 12.20 мин) |
Схема 10
+
1-(5-Бром-7-пиридин-2-илбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевина.
Перемешанную смесь 1-(5,7-дибромбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевины (2,62 г, 0,00687 моль) и дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладия (0,48 г, 0,000687 моль) в атмосфере азота обрабатывали одной порцией через шприц раствором бромида 2-пиридилцинка (0,5 М раствор в Т№, 7,66 г, 0,0344 моль). Реакционную смесь при перемешивании в течение 18 ч нагревали при температуре 55°С, оставляли охлаждаться и выливали в 500 мл воды, содержавшей около 5 мл концентрированной соляной кислоты. Суспензию перемешивали, твердое вещество отфильтровывали, промывали водой, затем смесью 1:1 ЭСМ/метанол (20 мл) с целью получения сырой 1-(5-бром-7-пиридин-2-илбензотиазол-2-ил)-3этилмочевины (1,43 г). Это соединение очищали методом флеш-хроматографии на двуокиси кремния с применением смеси гексан/этилацетат (0-100%) и затем (0-100%) смеси метанол-этилацетат для того, чтобы элюировать желаемый продукт в виде твердого вещества бежевого цвета (1,1 г). 1Н ΝΜΚ (400 МГц, 1)\18О-с16): δ 1.13 (3Н, ΐ), 3.23 (2Н, т), 6.83 (1Н, ΐ), 7.50 (1Н, т), 7.91 (1Н, 8), 8.02 (1Н, ΐ), 8.20 (1Н, 8),
- 34 019748
8.36 (1Н, ά), 8.84 (1Н, άά), 10.76 (1Н, Ьг 8). ЬС-Μδ т/ζ 377 (Μ +1) + Κΐ=3.82 мин. 1-(4,6-Дипиридин-2-илбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевина [пример 170].
Также во время очистки выделялся образец 1-(4,6-дипиридин-2-илбензотиазол-2-ил)-3этилмочевины в виде твердого вещества неправильного белого цвета. 1Н ΝΜΚ (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6): δ 1.16 (3Н, ΐ), 3.26 (2Н, т), 6.88 (1Н, ΐ), 7.44 (1Н, т), 7.50 (1Н, т), 7.97 (1Н, т), 8.06 (1Н, т), 8.29 (1Н, ά), 8.46 (2Н, ά), 8.71 (1Н, 8), 8.77 (1Н, ά), 8.65 (1НД), 10:70 (1Н,8). ЬС-Μδ т/ζ 376 (Μ+Π)+. Κΐ=2.90 мин.
Схема 13А
1-Этил-3-[7-(2-гидрокситиазол-4-ил)-5-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил]мочевина [пример 172].
К раствору 1-этил-3-[7-(2-метокситиазол-4-ил)-5-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил]мочевины (0,05 г, 0,12 ммоль) в сухом ΩΟ’Μ (5 мл) добавляли ВВг3 (0,20 мл) в атмосфере азота при температуре 0°С. Затем реакционную смесь нагревали в течение 24 ч при температуре 50°С в атмосфере азота и после завершения реакции (ТЬС мониторинг) реакционную смесь охлаждали до температуры 0°С. Затем резко охлаждали ледяной водой с последующей экстракцией с ΩΟ'Μ. Объединенные органические слои высушивали над безводным Να28Ο.4 и выпаривали досуха при пониженном давлении. Сырой остаток очищали на силикагеле (230-400 М), используя смесь ЭСМ/МеОН (96:4) с целью получения целевого соединения в виде твердого вещества светло-зеленоватого цвета (3,5 мг, 7%). 1Н ΝΜΚ (400 МГц, ΌΜδΟ-ά6): δ 1.10 (ΐ, 1=7.20 Нг, 3Н), 3.21 (φ 1=7.20 Нг, 2Н), 6.77 (Ьг 8, 1Н), 6.87 (8, 1Н), 7.51-7.56 (т, 1Н), 7.79 (8, 1Н), 8.01 (8, 1Н), 8.26 (ά, 1=8.0 Нг, 1Н), 8.62 (Ьг 8, 1Н), 9.09 (8, 1Н), 10.95 (8, 1Н) и 11.99 (8, 1Н). Μ8: 398.07 (Μ +1) +
Количественная НРЬС чистота (ХЬгИде С18, 250х4,6 мм, 263 нм): 88,40% (Κΐ=13,21 мин).
Схема 13В
-Этил-3-[7-(6-гидроксипиридин-2-ил)-5 -пиридин-3 -илбензотиазол-2 -ил] мочевина [пример 173].
К раствору 1-этил-3-[7-(6-метоксипиридин-2-ил)-5-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил]мочевины (0,04 г, 0,098 ммоль) в сухом ΩΟΜ добавляли ВВг3 (0,50 мл) в атмосфере азота при температуре 0°С. Затем реакционную смесь в течение 6 ч нагревали при температуре 50°С в атмосфере азота. Так как исходный материал не израсходовался (ТЬС мониторинг), в реакционную смесь добавляли толуол (5 мл) и в течение 16 ч нагревали при температуре 120°С. После завершения реакции (ТЬС мониторинг) реакционную смесь охлаждали до температуры 0°С и резко охлаждали ледяной водой. Толуол отгоняли, добавляли воду и экстрагировали с ΩΟ'Μ. Объединенные органические слои высушивали над безводным Να28Ο.4 и выпаривали досуха при пониженном давлении. Сырой остаток очищали на силикагеле (100-200 М), используя смесь □С^МеОИ (96:4) с целью получения целевого соединения в виде твердого вещества неправильного белого цвета (2,5 мг, 6%). 1Н ΝΜΚ (ΌΜδΟ-ά6, 400 МГц): δ 1.10 (ΐ, 1=7.20 Нг, 3Н), 3.19 (с.|. 1=7.20 Нг, 2Н), 6.60 (Ьг 8, 1Н), 7.0-7.06 (т, 1Н), 7.52-7.54 (т, 1Н), 7.62-7.72 (т, 2Н), 8.0 (т, 2Н), 8.28 (ά, 1=7.60 Нг, 1Н), 8.60 (т, 1Н), 9.08 (8, 1Н) и 10.91-11.02 (Ьг 8, 2Н). Μ8: 392.23 (Μ+Н)4
Количественная НРЬС чистота (ХЬ^де С18, 250х4,6 мм, 261 нм): 95,09% (Κΐ=11,74 мин).
Схема 14
6ут_Л1_О1
Стадия 1. 5-Пиридин-3-ил-7-пиридин-2-илбензотиазол-2-иламин.
1-этил-3-(5-пиридин-3-ил-7-пиридин-2-илбензотиазол-2-ил)мочевину (0,19 г, 0,53 ммоль) в ΌΜΡ (10 мл) нагревали в течение 10 ч при температуре 120°С в сосуде под давлением. После завершения реакции (ТЬС мониторинг) отгоняли ΌΜΡ, добавляли воду и экстрагировали с этилацетатом. Сырое твердое вещество (0,14 г, 90%) использовали как таковое на следующей стадии.
- 35 019748
Стадия 2. Этиловый эфир (5-пиридин-3-ил-7-пиридин-2-илбензотиазол-2-ил)карбаминовой кислоты [пример 174].
К раствору 5-пиридин-3-ил-7-пиридин-2-илбензотиазол-2-иламина (0,10 г, 0,33 ммоль) в толуоле (5 мл) добавляли триэтиламин (0,10 мл, 0,07 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до температуры 40°С с последующим добавлением этилхлорформиата (0,17 г, 0,16 ммоль). Получающуюся реакционную смесь в течение 16 ч перемешивали в атмосфере азота при температуре 70°С. После завершения реакции (ТЬС мониторинг) толуол выпаривали при пониженном давлении. Сырой твердый остаток промывали водой и очищали путем применения хроматографии на силикагеле (230-400 М), используя смесь этилацетат-гексан (60:40) с целью получения целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (0,046 г, 38%). Т.пл. 235°С. Ή NΜΚ (1)\18О-б... 400 МГц): δ 1.31 (1, 1=7.20 Ш, 3Н), 4.25-4.30 (т, 2Н), 7.45-7.48 (т, 1Н), 7.53-7.56 (т, 1Н), 8.02 (1, 1=7.60 Ш, 1Н), 8.11 (8, 1Н), 8.33 (б, 1=8.0 Ш, 1Н), 8.39 (8, 1Н, 1=8.0 Ш), 8.56 (б, 1=8.0 Ш, 1Н), 8.63 (б, 1=4.80 Н, 1Н), 8.84 (т, 1Н), 9.13 (8, 1Н) и 11.97 (Ьг8, 1Н). М8: 377.16 (М+Н+).
Количественная НРЬС чистота (ХЬпбде С18, 250x4,6 мм, 260 нм): 96,88% (КЬ=14,77 мин).
Схема 16
Стадия 1. 1-Этил-3-[7-(5-метилпиридин-2-ил)-5-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил]мочевина [пример 175].
К раствору 1-(7-бром-5-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевины (0,25 г, 0,66 ммоль) в безводном ОМЕ (5,0 мл) добавляли К2СО3 (0,28 г, 1,99 ммоль) и получающийся раствор в течение 15 мин продували азотом, к реакционной смеси добавляли комплексное соединение [1,1'-бис(дифенилфосфин)ферроцен]дихлорпалладия(11) с дихлорметаном (0,054 г, 0,066 ммоль), еще раз продували азотом в течение еще 15 мин с последующим добавлением бромида 5-метил-2-пиридилцинка (3,32 мл, 1,66 ммоль). Получающуюся реакционную смесь в течение 15 ч перемешивали при температуре 100°С с последующим удалением под вакуумом ОМЕ. Добавляли воду и экстрагировали с Е1ОАс (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над №28О4 и концентрировали. Остаток очищали методом препаративной НРЬС с целью получения желаемого продукта (0,011 г, 4%) в виде твердого вещества неправильного белого цвета. 1Н NΜΚ (400 МГц, ЭМ8О-б6): δ 1.13 (1, 1=6.80 Ш, 3Н), 2.40 (8, 3Н), 3.21 (т, 2Н), 6.93 (Ьг 8, 1Н), 7.53 (т, 1Н), 7.83 (т, 1Н), 8.01 (8, 1Н), 8.27-8.31 (т, 2Н). 8.41 (б, 1=8.40 Н, 1Н), 8.61-8.65 (т, 2Н), 9.11 (Ьг 8, 1Н) и 10.71 (Ьг 8, 1Н). М8: 390.19 (М+Н)+. Т.пл. 231,0°С.
Количественная НРЬС чистота (ХЬпбде С18, 250x4,6 мм, 265 нм): 98,58 (К1=14,41 мин).
Подобным образом были получены следующие соединения:
Пример | Название | Данные ΝΜΚ / М5 / НРЬС |
Пример 176 | 1- этил - [7- (4- метилпиридин -2— ил) -5пиридин -3-ил- бензотиазол -2—ил] мочевина | ’Н ΝΜΚ (400 ΜΗζ, ПМ8О-0в): 5 1.13 (1, 1 = 7.20 Ηζ, ЗН), 2.46 (з, ЗН), 3.21 (ш, 2Н), 6.89 (Ьг 5, 1Н), 7.29 (4, 1 = 5.20 Ηζ, 1Н), 7.53 (т, 1Н), 8.03 (з, 1Н), 8.30 - 8.32 (т, 2Н), 8.38 (а, 1Н), 8.61 (т, 1Н), 8.66 (¢1 = 4.80 Ηζ, 1Н), 9.13 (а, 1Н)и 10.64 (Ьг 5, 1Н). М8: 390.21 (М + Н)’. НРЬС: (ОН8С - 18, 250 х 4.6 мм, 262 нм): 90.42% (Κι = 19.01 мин). |
Пример 177 | 1- этил-3- [7- (6- метилпиридяи -2- ил) -5пиридин -3- ил- бензотиазол -2-ил] - мочевина | Ή ΝΜΚ (400 ΜΗζ, ОМ8О-06): δ 1.13 (1,1 = 7.20 Ηζ, ЗН), 2.66 (а, ЗН), 3.30 (т, 2Н), 6.88 (Ьг з, 1Н), 7.32 (Л, I = 7.60 Ηζ, 1Н), 7.54 (т, 2Н), 7.88 (ζ 1 = 7.60 Ηζ, 1Н), 8.02 (з, 1Н), 8.29 - 8.31 (т, 2Н), 8.61 (т, 1Н), 9.11 (з, 1Н), 10.58 (Ьгз, 1Н). М8:390.29 (Μ + Η)Λ НРЬС: (ХЬпдве С18, 250 х 4.6 мм, 262 нм): 85.29% (Κι = 14.31 мин). |
- 36 019748
Стадия 1. 2-Амино-3-бром-5-нитрофенол.
К ледяному раствору 2-амино-5-нитрофенола (40,0 г, 259,52 ммоль) в ΩΟΜ (1,0 л) по каплям добавляли бром (13,38 мл, 259,52 ммоль). Получающуюся реакционную смесь в течение 45 мин перемешивали при комнатной температуре. После завершения реакции (ТЬС мониторинг) добавляли воду и экстрагировали с ЕЮЛс (3х1,0 л). Объединенные органические слои высушивали над безводным Ыа28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток (55,0 г, 92%) направляли без дальнейшей очистки на следующую стадию. 1Н ΝΜΚ (400 МГц, ^Μ8Ο-б6): δ 6.06 (к, 2Н), 7.48 (к, 1Н), 7.85 (к, 1Н) и 10.68 (к, 1Н).
Стадия 2. 3-Бром-5-нитрофенол.
К ледяному раствору 2-амин-3-бром-5-нитрофенола (6,50 г, 27,89 ммоль) в ЕЮН (150 мл) по частям добавляли концентрированную серную кислоту (9,40 мл, 177,13 ммоль). Реакционную смесь затем нагревали до температуры 50°С с последующим добавлением по порциям ЫаМО2 (6,19 г, 89,82 ммоль). Получающийся раствор нагревали в сосуде с обратным холодильником при температуре 80°С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с ЕЮЛс (3x150,0 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным Ыа28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток очищали на силикагеле (100-200 М, 10% ЕЮЛс-гексан) с целью получения желаемого продукта (5,0 г, 82%). Ή ΝΜΚ (400 МГц, ^Μ8Ο-б6): δ 7.37 (к, 1Н), 7.53 (к, 1Н), 7.77 (к, 1Н) и 10.91 (к, 1Н).
Стадия 3. 3-Бензилокси-5-бромнитробензол.
К ледяному раствору 3-бром-5-нитрофенола (21 г, 96,33 ммоль) в ацетоне (420,0 мл) добавляли К2СО3 (40,0 г, 289,41 ммоль) с последующим добавлением бензилбромида (17,20 мл, 144,40 ммоль). Получающуюся реакционную смесь в течение 2 ч перемешивали при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с ЕЮЛс (3x250 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным Ыа28О4 и концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток очищали на силикагеле (100-200 М, 5% ЕЮЛс-гексан) с целью получения желаемого продукта (27,0 г,
- 37 019748
91%). Ή ΝΜΚ (400 МГц, ΌΜ80-ά6): δ 5.13 (8, 2Н), 7.35-7.45 (т, 6Н), 7.75 (8, 1Н) и 7.98 (8, 1Н).
Стадия 4. 3-Бензилокси-5-бромфениламин.
К раствору 3-бензилокси-5-бромнитробензола (27,0 г, 87,60 ммоль) в ТНР (800,0 мл) добавляли 8иС12-2Н2О (99,0 г, 438,30 ммоль) и получающуюся реакционную смесь в течение 2 ч нагревали в сосуде с обратным холодильником при температуре 65°С. Затем реакционную массу охлаждали до температуры 0-5°С и подщелачивали насыщенным раствором ЫаНС03 до достижения рН 8, затем экстрагировали с Е10Ас (3х1,0 л). Объединенные органические слои высушивали над безводным Ыа2804 и концентрировали при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток (23,60 г, 95%) без дальнейшей очистки направляли на следующую стадию. 1Н ΝΜΚ (400 МГц, СОС13): δ 3.70 (Ьг 8, 2Н), 5.03 (8, 2Н), 6.25 (8, 1Н), 6.46 (8, 1Н), 6.65 (8, 1Н) и 7.33-7.52 (т, 5Н). Μ8: 278.04 (Μ+Н)*.
Стадия 5. 1-Бензоил-3-(3-бензилокси-5-бромфенил)тиомочевина.
К раствору 3-бензилокси-5-бромфениламина (23,50 г, 84,40 ммоль) в ацетоне (550 мл) добавляли бензоилизотиоцианат (18,50 мл, 93,13 ммоль) и реакционную смесь в течение 30 мин перемешивали при комнатной температуре. После завершения реакции (ТЬС мониторинг) выпаривали растворитель и полученный таким образом остаток промывали гексаном с целью получения желаемого продукта (33,0 г, 89%). Ή ΝΜΚ (400 МГц, СПС13): δ 5.05 (8, 2Н), 7.05 (т, 1Н), 7.38-7.50 (т, 6Н), 7.52-7.55 (т, 3Н), 7.577.67 (т, 1Н), 7.90 (ά, 1=7.60 Ш, 2Н), 9.05 (Ьг 8, 1Н) и 12.67 (Ьг 8, 1Н).
Стадия 6. (3-Бензилокси-5-бромфенил)тиомочевина.
К ледяному раствору 1-бензоил-3-(3-бензоилокси-5-бромфенил)тиомочевины (33,0 г, 74,70 ммоль) в ТНР (500,0 мл) добавляли раствор №10Н (15,0 г, 375,0 ммоль) в воде (180,0 мл). Получающуюся реакционную смесь в течение 15 ч перемешивали при температуре 65°С. Затем реакционную массу охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду и экстрагировали с Е10Ас (3х1,0 л). Объединенные органические слои промывали водой, высушивали над безводным Ыа2804 и концентрировали при пониженном давлении с целью получения желаемого соединения (23,50 г, 94%), который без дальнейшей очистки направляли на следующую стадию. 1Н ΝΜΚ (400 МГц, СОС13): δ 5.10 (8, 2Н), 6.97 (8, 1Н), 7.14 (8, 1Н), 7.29 (8, 1Н), 7.32-7.44 (т, 7Н) и 9.78 (Ьг 8, 1Н). Μ8: 337.04 (Μ +1)'.
Стадия 7. 5-Бензилокси-7-бромбензотиазол-2-иламин.
Раствор (3-бензилокси-5-бромфенил)тиомочевины (2,0 г, 5,93 ммоль) в СНС13 (80,0 мл) охлаждали до температуры -60°С с последующим добавлением по каплям раствора брома (0,30 мл, 5,93 ммоль) в СНС13 (20,0 мл). Получающуюся реакционную смесь в течение 15 мин перемешивали при комнатной температуре с последующим нагреванием в сосуде с обратным холодильником в течение 1 ч при температуре 70°С. Затем реакционную массу охлаждали и подщелачивали 25% раствором аммиака в воде и затем экстрагировали с Е10Ас (3х150 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным Ν;·ι280.·ι и концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток очищали на силикагеле (60-120 М, 40% Е10Ас-гексан) с целью получения желаемого соединения (1,35 г, 68%). 1Н ΝΜΚ (400 МГц, ΌΜ80ά6): δ 5.12 (8, 2Н), 6.93 (ά, 1=2.0 Н, 1Н), 6.98 (ά, 1=2.0 Н, 1Н), 7.30-7.45 (т, 5Н) и 7.70 (Ьг 8, 2Н). Μ8: 335.0 (Μ+Н)+.
Стадия 8. 1-(5-Бензилокси-5-бромбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевина.
К раствору 5-бензилокси-7-бромбензотиазол-2-иламина (1,35 г, 4,02 ммоль) в диоксане (50,0 мл) добавляли этилизоцианат (1,90 мл, 24,22 ммоль) и получающуюся реакционную смесь в течение 15 ч нагревали до температуры 80°С. Затем выпаривали растворитель и остаток в течение 5-6 ч перемешивали в воде при температуре 85°С. Раствор затем фильтровали и полученное таким образом твердое вещество промывали горячей водой и гексаном с целью получения желаемого продукта (150 г, 92%) в виде твердого вещества неправильного белого цвета. Т.пл. 294,2°С. 1Н ΝΜΚ (400 МГц, ΌΜ80-ά6): δ 1.08 (1, 1=7.20 Ш, 3Н), 3.21 (т, 2Н), 5.24 (8, 2Н), 6.71 (Ьг 8, 1Н), 7.15 (8, 1Н), 7.21 (8, 1Н), 7.26-7.47 (т, 5Н) и 10.83 (Ьг 8, 1Н). Μ8: 406.0 (Μ +1)'.
Стадия 9. 1-[5-Бензилокси-7-(4-метилпиридин-2-ил)бензотиазол-2-ил]-3-этилмочевина.
Смесь 1-[5-бензилокси-7-бромбензотиазол-2-ил]-3-этилмочевины (406 мг, 1,0 ммоль), бис(неопентил)гликолятдибора (452 мг, 2,0 ммоль) и ацетата калия (294 мг, 3,0 ммоль) в диметилсульфоксиде (7 мл) в течение 5 мин продували азотом. Добавляли комплексное соединение хлорида бис(дифенилфосфин)ферроцен палладия(11) (82 мг, 0,1 ммоль), реакционную смесь закупоривали и нагревали в течение 16 ч при температуре 80°С. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды. Добавляли 2-бром-4-метилпиридин (258 мг, 1,5 ммоль) с последующим добавлением водного раствора карбоната цезия (3,7 М, 0,405 мл, 1,5 ммоль). В течение 5 мин реакционную смесь продували азотом, обрабатывали тетракистрифенилфосфин палладием(0) (115 мг, 0,1 ммоль), закупоривали и в течение 8 ч нагревали при температуре 80°С. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли этилацетатом (150 мл), промывали водой (3х20 мл), затем рассолом (25 мл) и высушивали над Μ§804. Растворитель удаляли под вакуумом и очищали методом флеш-хроматографии на двуокиси кремния, элюируя смесью 1:1 этилацетат:петролейный эфир с целью получения 1-[5-бензилокси-7-(4метилпиридин-2-ил)бензотиазол-2-ил]-3-этилмочевины в виде твердого вещества неправильного белого
- 38 019748 цвета (290 мг, 69%). БС-М8 т/ζ 419 [М+Н]+. Κΐ=4,11 мин.
Стадия 10. 1-Этил-3-[5-гидрокси-7-(4-метилпиридин-2-ил)бензотиазол-2-ил]мочевина.
Перемешанный раствор 1-[5-бензилокси-7-(4-метилпиридин-2-ил)бензотиазол-2-ил]-3этилмочевины (100 мг, 0,239 ммоль) в безводном дихлорметане (2 мл) обрабатывали метансульфокислотой (0,25 мл) и выдерживали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Дихлорметан затем выпаривали и остаток обрабатывали водой (3 мл). Получающуюся смесь экстрагировали с этилацетатом (3x20 мл) и водную фазу подщелачивали кислым углекислым натрием. Получающуюся смесь экстрагировали с этилацетатом (3x30 мл), высушивали над Мд§О4, под вакуумом удаляли растворитель с целью получения сырой 1-этил-3-[5-гидрокси-1-(4-метилпиридин-2-ил)бензотиазол-2-ил]мочевины (38 мг, 46%) в виде твердого вещества неправильного белого цвета, которое использовали без дальнейшей очистки. БС-М8 т/ζ 329 [М+Н]+. Κΐ=2.86 мин.
Стадия 11. 2-(3-Этилуреидо)-7-(4-метилпиридин-2-ил)бензотиазол-5-иловый эфир трифторметансульфокислоты.
Перемешанную суспензию 1-этил-3-[5-гидрокси-7-(4-метилпиридин-2-ил)бензотиазол-2ил]мочевины (38 мг, 0,116 ммоль) в безводном дихлорметане (3 мл) обрабатывали безводным пиридином (31 мг, 0,394 ммоль). Получающийся раствор охлаждали на водяной бане и обрабатывали ангидридом трифторметансульфокислоты (111 мг, 0,394 ммоль). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 2 ч раствор разбавляли дихлорметаном (75 мл), промывали водой (4x25 мл), высушивали (Мд§О4) и удаляли растворитель с целью получения 2-(3-этилуреидо)-7-(4-метилпиридин-2ил)бензотиазол-5-илового эфира трифторметансульфокислоты (44 мг, 100%), который использовали без дальнейшей очистки.
Стадия 12. 1-Этил-3-[7-(4-метилпиридин-2-ил)-5-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил]мочевина [пример 176].
Перемешанную смесь сырого 2-(3-этилуреидо)-7-(4-метилпиридин-2-ил)бензотиазол-5-илового эфира трифторметансульфокислоты (44 мг, 0,096 ммоль), 3-пиридинбороновой кислоты (13 мг, 0,106 ммоль), порошкообразного трехосновного фосфата калия (25 мг, 0,115 ммоль), безводного 1,4-диоксана (0,7 мл) и безводного метанола (1,2 мл) в течение 15 мин продували азотом. Добавляли комплексное соединение 1,1-бис-(дифенилфосфин)ферроцен-хлорида палладия(11) (12 мг, 0,0144 ммоль) и смесь в течение 16 ч нагревали при температуре 80°С в атмосфере азота. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь фильтровали через целит и промывали метанолом. Фильтрат выпаривали под вакуумом с целью получения сырой 1-этил-3-[7-(4-метилпиридин-2-ил)-5-пиридин-3-илбензотиазол-2ил]мочевины. БС-М8 т/ζ 390 [М+Н]+. К1=2,63 мин.
Схема 18Ь
сн
I Стадия Ю
СМ
Стадии от 1 до 8, как на схеме 18.
Стадия 9. 1-[5 -Бензилокси-7-(5 -цианопиридин-2-ил)бензотиазол-2-ил] -3 -этилмочевина.
Смесь 1-[5-бензилокси-7-бромобензотиазол-2-ил]-3-этилмочевины (406 мг, 1,0 ммоль), бис(неопентил)гликолята дибора (452 мг, 2,0 ммоль) и ацетата калия (294 мг, 3,0 ммоль) в диметилсульфоксиде (7 мл) в течение 5 мин продували азотом. Добавляли комплексное соединение бис(дифенилфосфин)ферроцен-хлорид палладия(11) (82 мг, 0,1 ммоль), реакционную смесь закупоривали и нагревали в течение 16 ч при температуре 80°С.
Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды. Добавляли 2-хлор-4цианпиридин (208 мг, 1,5 ммоль) с последующим добавлением водного раствора карбоната цезия (3,7 М, 0,405 мл, 1,5 ммоль). Реакционную смесь в течение 5 мин продували азотом, обрабатывали тетракистрифенилфосфином палладия(0) (115 мг, 0,1 ммоль), закупоривали и нагревали в течение 8 ч при температуре 80°С. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли этилацетатом
- 39 019748 (150 мл), промывали водой (3x20 мл), затем рассолом (25 мл) и высушивали (ΜдЗΟ4). Под вакуумом удаляли растворитель и остаток очищали методом флеш хроматографии на двуокиси кремния, элюируя смесью этилацетат-петролейный эфир (1:1) с целью получения 1-[5-бензилокси-7-(5-цианопиридин-2ил)бензотиазол-2-ил]-3-этилмочевины в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (140 мг, 32%). ЬС-Μδ т/ζ 430 [М+Н]+. Κΐ=3,92 мин.
Стадия 10. 1-[7-(5 -Циано пиридин-2 -ил) -5 -гидроксибензотиазол-2 -ил] -3 -этилмочевина.
Перемешанный раствор 1-[5 -бензилокси-7-(5 -цианопиридин-2 -ил)бензотиазол-2-ил] -3 этилмочевины (110 мг, 0,26 ммоль) в безводном дихлорметане (3 мл) обрабатывали метансульфокислотой (1 мл) и в течение 2 ч выдерживали при температуре окружающей среды. Органический слой разбавляли этилацетатом, затем промывали водой (3x30 мл), высушивали ^дЗОЛ и под вакуумом удаляли растворитель с целью получения сырой 1-[7-(5-цианопиридин-2-ил)-5-гидроксибензотиазол-2-ил]-3этилмочевины в виде твердого вещества неправильного белого цвета, которое использовали без дальнейшей очистки (80 мг, 90%). ЬС-Μδ т/ζ 340 [М+Н]+. Κΐ=2,96 мин.
Стадия 11. 7-(5-Цианопиридин-2-ил)-2-(3-этилуреидо)бензотиазол-5-илового эфира трифторметансульфокислоты.
Перемешанную суспензию сырой 1-[7-(5-цианопиридин-2-ил)-5-гидроксибензотиазол-2-ил]-3этилмочевины (80 мг, 0,23 ммоль) в безводном диметилформамиде (3 мл) обрабатывали Ν-фенил-бис(трифторметансульфонимидом) (99 мг, 0,276 ммоль) и безводным триэтиламином (32 мкл, 0,23 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре раствор разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали водой (3x30 мл), высушивали ^дЗОд) и удаляли растворитель с целью получения сырого 7-(5-цианопиридин-2-ил)-2-(3-этилуреидо)бензотиазол-5-илового эфира трифторметансульфокислоты (108 мг, 100%), который использовали без дальнейшей очистки.
Стадия 12. 1-[7-(5-Цианопиридин-2-ил)-5-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил]-3-этилмочевина [пример 107].
Перемешанную смесь сырого 7-(5-цианопиридин-2-ил)-2-(3-этилуреидо)бензотиазол-5-илового эфира трифторметансульфокислоты (108 мг, 0,23 ммоль), 3-пиридин бороновой кислоты (56 мг, 0,46 ммоль), водного раствора карбоната цезия (0,155 мл, 0,57 ммоль, 3,7 М), диметилформамида (2,4 мл) и воды (0,4 мл) в течение 15 мин продували азотом, обрабатывали тетракистрифенилфосфином палладия(0) (27 мг, 0,023 ммоль), закупоривали и в течение 8 ч нагревали при температуре 80°С. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь фильтровали через целит и промывали метанолом. Фильтрат выпаривали под вакуумом с целью получения 1-[7-(5-цианопиридин-2-ил)-5-пиридин-3илбензотиазол-2-ил]-3-этилмочевины в виде твердого вещества коричневого цвета. ЬС-Μδ т/ζ 401 [М+Н]+. Κΐ=2,61 мин.
Аналитические методы, использованные в приведенных выше примерах.
Типичные аналитические и препаративные методы, используемые по данному изобретению, описаны ниже.
Стандартные условия ЬС-Μδ (3 см_режим ΜΟ^Е_муравьиная кислота).
Условия НРЬС (параметры).
Растворители - ацетонитрил (сорт для УФ дальнего диапазона) с 0,1% (об./об.) муравьиной кислоты.
Вода (высокой чистоты, система водоподготовки Е1да иНО) с 0,1% муравьиной кислоты.
Колонка - Рйепотех Бипа 5 мк С18 (2), 30x4,6 мм.
Скорость истечения: 2 мл/мин.
Градиент: А: вода/муравьиная кислота.
В: ΜеСN/муравьиная кислота
Время | А% | В% |
0,00 | 80 | 20 |
2,50 | 0,00 | 100 |
3,50 | 0,00 | 100 |
3,60 | 80 | 20 |
4,50 | 80 | 20 |
УФ - детектирование на детекторах НР или №а1егк ΌΛΌ.
Длина волны для начальных фракций 210 нм. Длина волны для последних фракций 400 нм. Ширина спектральной линии 4,0 нм. Другие следы по данным ΌΛΌ.
Масс-спектроскопическое детектирование: платформа Μ^с^отакк или Ζρ, одинарные квадруполи ЬС-Μδ.
Р1о\у Зр1Шег обеспечивает примерно 300 мкл/мин для масс-спектроскопии.
Интервал сканирования для Μ3 (т/ζ).
Начало, т/ζ: 100.
- 40 019748
Конец, т/ζ: 650 или 1000, когда это требуется.
Переключение +уе/-уе.
Ионизация или методом электрораспыления или АРС1 в зависимости от типов соединения (ΖΡ имеет опцию Е8С1, которая позволяет получить данные Е81 и АРС1 при единичном пробеге).
Типичные величины разности потенциалов и температур при Е81: источник - 120-150°С, 3,5 КВ (капилл.), 25 В (конус).
Типичные величины разности потенциалов и температур при АРС1:
источник 140-160°С, 17 мкА (коронный разряд), 25 В (конус), Эекокайоп (платформа) 350°С. Условия очистки методом ВЭЖХ.
Стандартные условия (Тгйийоп) - (образцы с аналитическим временем удерживания 0-2 мин, кислая среда).
Препаративная ВЭЖХ (НРЬС) (набор параметров 1).
Растворители: ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислоты (сорт для области УФ дальнего диапазона). Вода с 0,1% муравьиной кислоты.
Колонка - \Уа1егк 8ипйге С18, 100x19 мм (плюс картридж Сиагб).
Скорость истечения - 10 мл/мин.
Градиенты:
А: вода/муравьиная кислота.
В: ΜеСN/муравьиная кислота.
Время | А% | В% |
0,00 | 95 | 5 |
10 | 80 | 20 |
22 | 0 | 100 |
25 | 0 | 100 |
26 | 95 | 5 |
33 | 95 | 5 |
Типичная величина при впрыске 100-600 мкл (10-50 мг/мл).
УФ - детектирование на детекторе Сйкоп Ииа1 \Уауе1епр11.
Длины волн для отбора фракций выбраны на основании данных ЬС-Μδ ΌΑΌ.
Стандартные условия Тгйийоп - (образцы со временем удерживания 2-3 мин, кислая среда). Метод препаративной НРЬС (набор параметров 2).
Растворители: ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислоты (сорт для УФ дальнего диапазона). Вода с 0,1% муравьиной кислоты.
Колонка - \Уа1егк 8ипйге С18, 100x19 мм (плюс картридж Сиагб).
Скорость истечения - 10 мл/мин.
Градиенты:
А: вода/муравьиная кислота.
В: ΜеСN/муравьиная кислота.
Время | А% | В% |
0,00 | 95 | 5 |
6 | 90 | 10 |
18 | 0 | 100 |
23 | 0 | 100 |
23,5 ’ | 95 | 5 |
30 | 95 | 5 |
Типичный объем впрыска 100-600 мкл (10-50 мг/мл) в совместимом растворителе. УФ - детектирование на детекторе Сйкоп Ииа1 \Уауе1епр11.
Длины волн для отбора фракций выбраны на основании данных ЬС-Μδ ΌΑΌ. ЯМР (ΝΜΚ).
Спектры 'Н ΝΜΚ записывались на приборе ΝΜΚ 400 ΜΜζ.
- 41 019748
Таблица 1
Структуры соединений, описанных в данном изобретении
Номер примера | Структура | Номер примера | Структура |
4 | С V Г Т У -Ν н Ч | 91 | н р 1 θ 4— о |
7 | к.. . Г II Ά к ы-й \ | 92 | .Ν Г 11 .. Н н ЧХуу- 5^Ν |
10 | А V - Г ГТ Н ЧА-5 Н ГЭ V | 93 | Νΐ’'~''Ν |
11 | 4ςώΤ ~-ЧЧ \____1 | 94 | А ^χνΜ н ° ' “ V |
12 | ый Χ^ε II йы' н /ч/ЧАн н 4-Ν | 95 | А 1=иСчг.м н '>“Ν μ ), N й о ,·'— |
- 42 019748
1’ | А Ά; 8 N ό ° | 96 | с\ 14 У I >“Ч И Ά'5 ,{-М 1 ох -ί^Ν ¥ но-3 |
14 | ’ЧхУ^Чг-Ч Н Т Л. 4~ Ч н Г5 ЧЧ Ω 4 о | 97 | А жГУМ н ¥^~« ,)-Ν . б <- .А~'м V НЛ- |
15 | V? Ахн» 0 ° ~ | 98 | А ‘Згум,« Λί У-Ν Л <Г V V Н;гЛУ |
16 | АЛ. 1чА^^.ц н 1Х ^\ н \<^8 )-Ν. 0 '-- Α>-Ν | 99 | ч ЧОзЧ н уЧ '-5 \ N__ уЗ ¥ йн, |
17 | ¥\αϊ^,4 н 1 Л М н λ 0 ' | 100 | 3 ЧА/КЛ Н I1 Л Ул н хЖ-а >-ы „,Х? ‘ “ |
18 | он ЧΎΥϋ н ι Λν 3 | 101 | -χΑ/ϊ. N н ц ζΙ¥ н 4α>^-·5 ζ^Ν 6 Ч·---- УЛ |
- 43 019748
19 | ОН Ύϊ н δ Ν· Ο ° ' | 102 | 4.3 ---,.. -3¾..-- Μ Н 1 ,.Χ 4?~4 н 1 ° 4 Μ=Α |
20 | ν ЖСЖч Η 4^*-δ /У-Н Π * | 103 | 34 \ νν^τ-κ 4ν ΐίΧνΗ Η 1 ж |
21 | °-·1 υ'·'Π>· « ο ύ | 104 | Λ . Ν 1~ Μ Τ Τ 4_Ν Η 43-5 Η 4μ Ή\.ομ |
22 | ο ° | 105 | Λ « > Ν >~Μ Τ V \^ΜΖ Η кА Η Ж'-н II ίγΝ |
23 | '►<4 Уча *^4τν\ η II № Ν Η ' .4 ° 4,^ | 106 | (Λ “ - Μνγ^ « γΑ н / он |
24 | Ж Ν V/ 4 ΊΓ^ Η 4»~“8 Η ; ’ί 4Μ | 107 | А о 1 У 4 ” кАв Η Α~'Ν Υ ιΐι Μ |
- 44 019748
25 | -½ « ά | 108 | Λ β· у~Гй н |^'Ы νΟΑ |
26 | о Аа о . АА^-М ') / ιζΧ'Α н А -Ч-Ж | 109 | А Я , 11 I Ам н ''-.ж-Ж и “Ά |
27 | Хк^.ц АХа и | 110 | гА ν- , N у— N ϊ Χ^Ν И '•-^—8 Н а '--ннг |
28 | Г ί|1 0 . Т 1 'λ-Ν А | 111 | А * - ΊΑΑ-й* ν> |
29 | 11 Я х -ЧА^Л У-Ν Т 1 'А Н [А | 112 | -Л О - Α^Λ-Λί Α^Ν ж-й |
30 | -....1-. Χ-Ν ЦСАя н э | 113 | N < ) 05 “ 1Ϊ 7 άν н АА н аАч АЧ |
- 45 019748
31 | N.. 'ϊ | ''^'Γ νλΒ | 114 | Γ Γΐ Α Γ~ -Ы У - N I V* Η <^5 Η | |
^,Ν | Π гГ'-ми, | ||||
32 | |] ° /— и>Гн Υιΐ | 115 | .Ν. Γ 1 ά 1 -4^····.,.-·^.·Ν >-Ν ΥΎΗ η γ-5 Н ν-^Αν ν-ч/ | ||
33 | ΥΜ / Μ | 116 | Α ° / чЮС.-ч.-Ла У-ы Ο>ϊ - | ||
(-Μ Η | |||||
34 | ΗΟ^'·-^ | ►4. |. °· / ,.Κ,..-%...Ν м η \>-8 N Г |М | 117 | ΡΈ Ο — ν -μ I Ί >Ν Н -у--.5 η Α / \ | |
35 | ^14 £Д | 0 . <ук Ъ 1 7~N Η ΉΑ-δ Η | 118 | ,Ν, г Ίι б ,— Τ Τ Η Чу·'δ Η | |
-'‘ν V | -°-4(.ι | ||||
36 | л< Λ) | Ο Γ— 11 %й н | 119 | η - ... Μ ιχ^'5 | 0 / Ч^-м -Η Μ Η |
Γ |
- 46 019748
37 | ν’-... | о. >— N У-Ν Ρ Η Άί Η Ан | 120 | ΥΑ Υ А |
38 | .1. .. | 121 | А о | |
ι , Ч ί— 4.·-*-,--'4,..Ν II ! ·5>—N Η Ά~5' Η | ||||
ά | Η°υϋ | |||
39 | А | о у -· | 122 | Λ я <- |
кА | >-Ν | Ч/’-х/Ач- N >- N | ||
Τ' V*) μ | А А н | |||
5 И | ||||
ό | [ А'ы | |||
40 | Л | 123 | ||
η ч /' | ||||
кА | ,ζρ. _Ν λ} N | 1 1 Μ' Η | ||
ΪΙ ·Ά Η | ||||
0 | [ΆΝ Μ ^- ΜΗ? | |||
41 | Ч.Л-К н | 124 | Γ ιι я / - ;-Г;'А; и к^'5 Η | |
'ι -Ν | Μ^νΝ | |||
.1 1 | . 1: | |||
42 | А Г 1 | % | 125 | А ο - |
ΤΧΗ8 | Αα ν й '-'ί Η | |||
ο ΚΙΗ | Γί |
- 47 019748
43 | А « .- А Ча | 126 | г 1. I ' || Άν н Чч~4 н Ск0 |
44 | Л 3 .- Ар-уЛ νη2 А Ча | 127 | А ч г- Υ ί Ч н аа |
45 | О у ^АгУЧ > ‘И '-Х---5 Н А | 128 | -Ν. г I & г- <ν4··>··'· 4)-ν АСаа н >р д Е ' ''ζ4Ν |
46 | о — ^>ууу Чм ЧЧ'-з и Αι ЧА | 129 | А - ''..- У.. « —' II V* н ГЧ |
47 | 0 о | 130 | А о - 4ζνν* Αν 9а I |
48 | ΖΑ л Г 1 а. /- N у—N I I И У 5 и А ЧА | 131 | Α ° Αγνίί У~Ч Н А у ΝΗ2 |
- 48 019748
49 | едллйн ό | 132 | /4 0 ^- ’' ед-у.^ η ^кГ 1 |
50 | Λ < /ΜγνΝ ') N СА-Ан ' ο | 133 | Η ν\Λ 1ι Τ II ~ I ч^й н ’ед^'-з И V |
51 | Λ Ο едхмг ό | 134 | н •ч, , Ν. Ν, к γ и о, О /Τ2'ν. |4 у*'*' ^4 Ύ ', ')—« н н г^Н ы 11 *Ч/ |
52 | а = . / ‘Μ ¥ ед' н едед н I σ | 135 | ϊΥϊ ° --.:.--5 н ф мн? |
53 | γ - '~ Ж& •А | 136 | 7½ о. .- ед-ед н ? N |
54 | ΧΧα-. ν.= н ПХй Д Ο | 137 | н и Υ ί о ,.— ° /' ]| 1 и н л-ед ЧАХ |
- 49 019748
55 | ' ΗΝ и · | 138 | Нг^Л 9 /- ДА Η 4^*- 5 Η -^Μ |
56 | он Άϊι о г Η γ^Ν Μ | 139 | Нг<Ж Τ 0 ο / ^Ч/ЧХ^Н N 1>Уй ο |
57 | н°—Д 0 __ <чА^,„н Д иди -^н | 140 | ό V?» у·® Ж N > χ____Ί |
58 | '''-γ--'’·ί Η ό | 141 | ,ο ΓΥ Я ' Τ 1 У—N Η ЧЧ-а η Д1 4^Ν |
59 | ^ΤΧγγ0 ΗΝ Ο / | 142 | Ν-. / -Э Ο ,- Ч-А/Ж ц '<— Μ' ТаДИ η ν |
60 | ..'ΆΑ 'Ч/ ЧАг-А Η 1 Α. АД-3 До 1 ΗΝ АМ ' 1 * | 143 | ΐ ΓΊ ЖргУй Η А 0 - |
- 50 019748
61 | Η 1 нм | 144 | си 1 ^Ύννί (Ал У н 4^-5 /г-К ί с '— о |
62 | 0 Я ..«.-Ή ό | 145 | Н 2 Г<АА ΙΑ а^и кл ян, |
63 | о^у о ^-А о АгтА? к к^А‘5 н О | 146 | С1 |
64 | я А ° >о- | НЫ С/ -; | 147 | А Ах^ и 1 о ν Г-ιΙ 1Ц.Н |
65 | А-Н'й Η ''- .....-'ί .- Μ μ Ίί 1 ΐ—н кА® )=о ό > | 148 | ι· ΑΎΆΓ 'γΑ н [ΪΙ ΗΜγθ |
66 | к Н н. Ύ г ί я / О-У» А' - Н А | 149 | А - ' А'·' н 11 Д АЧ η νη2 ° |
- 51 019748
67 | Ον4·»Ι КА’ Ύ Τ Η 1уЛ£ Н ' Μ1 | 150 | '^'ΟΟν» ,„..γ»ι 0 ’— |
68 | Η Αι » . О Η Ο | 151 | .ΝΑ и η ί X 'Ήν η η~Ν До ° 1 |
69 | лгЛ Γ- ° 4Αζν μ ν-Ν Ύ )-Ν « Ο | 152 | А |ί Д >Λ н ху~-8 Υν__ сАын Чч |
70 | ΑτΛ^. %% γη и Ο--5 н ο | 153 | -Ν μ м 'г'3 }ι N ύ· ΝΗ 11¾ |
71 | Η ΧΧΧ^ν V ί V» Η %'-|·1 Μ | 154 | Η2Ν К А й оч ,— Ν- ; N у- N 7| . \>_Д Н А<А~- в' н О |
72 | ^Α ν,- ηγγ- ' -Хц %,'1 | 155 | Χί'·'4'·· κι У N н V1 !: А 0 ν· |
- 52 019748
73 | Λ \ Γ- η | 156 | Μ Γ ϊ °' >~~ ΥΥ%Ν Η σ-~'3 η ί* |
74 | Α.9 « /— 4%·,.--¾..... ο Ά η Η όι Νη 2 | 157 | ο — ;Υ'„Ζ'-..-Ν Αν Η Ά ОМе |
75 | Ήνν'ί Η 1 Υ Η -А' З ^Γ-Ν σ' ° | 158 | Я. 11 .Μ ν—N Η Ν- 8— |
76 | ΤΧΗ η ''-аЖ з /^Ν « г Ο '--- ΑΎ 4>^Ν | 159 | ,Ά *ι 'У'’·1·- -.. -ί.,.. N Ц ΊγΗ * ΐ ,> N |П ° Ν^Ν |
77 | Λ « - Аа-аЛ» ‘ Η 0 | 160 | 1 4^Ν Η Чх^з Η кА Μ |
78 | υ^« а к II αΑ ο ό | 161 | 4 0 .-..... 4λ^νΜ > N к!/Ч Η ) 5 А '— N |
- 53 019748
79 | +А а +- /\ | 162 | Гн ° <‘— Α \μΜ· н Ч-А Н Л- \-=/ |
80 | н н Т 1 γ - й А Η—N И | 163 | гА 1 Ί Ч, н Г Ύ ν-Ν у1-/ н О |
81 | А э н-ц, ' 'з А -л | 164 | Г кДу-Чх-у*44 ХХ 2 <А^- ’ΐ^Α |
82 | А ААум и Т. ί У~ Ч н ли 1 6' ''— Г, н | 165 | Г К оун Μνθ^ΝΠ 1+=4 |
83 | N н Г 1; *>-м ^ух—й Хо А нм А / м-м ' \ | 166 | г °ΤΝ ^АГуА А ,г~-. |
84 | А о / 4-λ·,ί.--.,..Κ +-Ν ХЛА н О . у ОМв | 167 | X „-_ С-х -*М г* |] Ύ аХаЛ-а ЪА а 1 |
- 54 019748
85 | А « · н хх,ОМе II | 168 | Г О. V4 ! <Х N Β-Χ·χ' |
86 | О 9. г ЧА,/-,,» > N Г ΙΪ X н ЧХ н ά ^-- ОМе | 169 | η X 1 |
87 | '1'.-,Кх'-^.1: $> N У I \^ΜΖ н у—5 Н .и | 170 | |Х О. ХХ Н Χ'Ν чА |
88 | А Хуи „ ' - > м 0 4-- Χ^Ν к II | 171 | примера 171 нет |
89 | X К X | 172 | 0 % — х N ‘Х---Х м ‘Ν м Он |
90 | X X™ | 173 | А °γΝμ %\^уХын ι5 НО^-Х |
- 55 019748
174 | Г 7 о > |
175 | η С : 9 |
176 | ----8 ύ. |
177 | Λ ,ΝΗ аЬ |
178 | примера 178 нет |
179 | Л Η 3 |
Биологические свойства.
Определение минимальной ингибирующей (подавляющей) концентрации (М1С).
Соединения по изобретению были испытаны на антимикробную активность в жидкой или твердой среде. М1Ск соединений против каждого штамма были определены путем микроразбавления бульона или путем разбавления агара в соответствии с инструкцией С11П1са1 Б-аЬогаЮпез апй 81апйагйз 1п5(1(и(е, ранее №1Бопа1 СоттШее £ог С11шса1 1аЬога1огу 81апйагЙ8 (СБшса1 ЬаЬогаЮпек апй 81апйагйк 1п8Ши1е. МеИойк £ог ОйцБоп АпБт1сгоЫа1 БиксерБЬййу Те515 £ог Бас1епа ТНа! Сго\\- АегоЫса11у; Арргоуей 81апйагй - 8еуеп111 ЕйШоп. Эоситеп! М7-А7. СЬ81, Ааупе, Ра, 2006; С11шса1 БаЬогаЮпез апй 81апйагЙ5 1п5(11и(е. МеЛойк £ог АпБт1сгоЬ1а1 8и5серНЫ1Пу Тейшд о£ АпаегоЫс Бас1епа; Арргоуей 81апйагй - 8ίχώ ЕйШоп. Эоситеп! М11-А6. СЬ81, Ааупе, Ра, 2004).
М1Ск для подавления штаммов СЫатуЛа 1гас1юта115 и СЫатуйорЫ1а рпеитошае измеряли, используя методику введения тканевых культур в микротитрационные плашки с демонстрацией инклюзий штамма иммунофлуоресцентным методом.
Было найдено, что соединения по изобретению обладают антимикробной активностью по данным определения М1Ск.
Анализ АТФазы при помощи гиразы.
Гираза приводит к превращению АТФазы в АДФ (аденозиндифосфат) и неорганический фосфат. Выделившийся фосфат может быть обнаружен при добавлении раствора малахитового зеленого и при мониторинге увеличения абсорбции при длине волны, равной 600 нм.
Анализ АТФазы осуществляют в буфере, содержащем 4,8 мкг/мл фермента гиразы (комплекс А2В2 из ЕксЬепсЫа со11), 0,08 мкг/мл одноцепочечной ДНК, 35 мМ ТгЦ, рН 7,5, 24 мМ КС1, 2 мМ МдС12, 6,5% глицерина, 2 мМ ДТТ (дитиотреитола), 1,8 мМ спермидина, 0,5 мг/мл в8А (альбумина бычьей сыворотки), а также 5% раствор ЭМСО, содержащий ингибитор. Реакцию начинают путем добавления АТФ до конечной концентрации, равной 1 мМ, с последующим инкубированием при температуре 30°С в течение 60 мин. Реакцию обрывают путем добавления 200 мкл раствора малахитового зеленого (0,034% малахитового зеленого, 10 мМ молибдата аммония, 1 М НС1, 3,4% этанола, 0,01% Т\гееп 20). Цвет проявляется в течение 5 мин и измеряют абсорбцию при длине волны 600 нм при помощи спектрофотометра. Величины 1С50 определяют по данным абсорбции с применением контрольных образцов, не содержащих испытуемых соединений или фермента.
- 56 019748
Все соединения, описанные в примерах по изобретению, как было установлено, ингибируют активность гиразы в присутствии АТФазы, как описано выше, с величиной 1С50 менее 0,75 мкмоль.
Все соединения по примерам ингибируют рост бактерий.
Табл. 2 показывает величину ΜΙ0' для каждого соединения против штамма Еп1егососсп8 Еаеса118 АТСС 29212 при проведении определения ΜΙ0'. описанного выше. Примеры, в которых активность обозначена как С, характеризуются величиной ΜΙ0'8, равной 2-16 мкг/мл. Обозначение В характеризует величины от 0,25 до 1 мкг/мл. Обозначение А характеризует величины ΜΙ0'8 < 0,25 мкг/мл.
Таблица 2
Величины ΜΙ0’8 при подавлении Еп1егососсп8 Еаеса118
Пример | Активность | пример | Активность | Пример | Активность | Пример | Активность |
1 | с | 46 | с | 91 | А | 136 | А |
2 | с | 47 | в | 92 | А | 137 | В |
3 | в | 48 | в | 93 | В | 138 | А |
4 | в | 49 | в | 94 | С | 139 | А |
5 | с | 50 | в | 95 | А | 140 | В |
6 | в | 51 | А | 96 | А | 141 | С |
7 | в | 52 | в | 97 | в | 142 | А |
8 | с | 53 | А | 98 | В | 143 | В |
9 | в | 54 | в | 99 | А | 144 | В |
10 | А | 55 | В | 100 | А | 145 | С |
11 | в | 56 | В | 101 | А | 146 | С |
12 | с | 57 | В | 102 | В | 147 | с |
13 | в | 58 | А | 103 | А | 148 | в |
14 | в | 59 | А | 104 | А | 149 | с |
15 | в | 60 | В | 105 | В | 150 | с |
16 | с | 61 | в | 106 | В | 151 | в |
17 | в | 62 | В | 107 | А | 152 | с |
18 | с | 63 | в | 108 | В | 153 | с |
19 | в | 64 | с | 109 | С | 154 | А |
20 | в | 65 | в | 110 | А | 155 | С |
21 | с | 66 | в | 111 | А | 156 | В |
22 | в | 67 | в | 112 | А | 157 | В |
23 | с | 68 | в | 113 | А | 158 | в |
24 | в | 69 | А | 114 | А | 159 | в |
25 | в | 70 | А | 115 | А | 160 | с |
26 | в | 71 | А | 116 | А | 161 | А |
27 | А | 72 | В | 117 | А | 162 | С |
25 | в | 73 | с | 118 | А | 163 | А |
29 | в | 74 | с | 119 | А | 164 | С |
30 | в | 75 | в | 120 | В | 165 | В |
31 | в | 76 | в | 121 | А | 166 | в |
32 | с | 77 | в | 122 | А | 167 | А |
33 | А | 78 | в | 123 | А | 168 | В |
34 | А | 79 | в | 124 | А | 169 | в |
35 | А | 80 | в | 125 | А | 170 | в |
36 | А | 81 | с | 126 | А | Νο 171 | |
37 | в | 82 | в | 127 | А | 172 | с |
38 | в | 83 | в | 128 | В | 173 | с |
39 | в | 84 | 8 | 129 | В | 174 | А |
40 | в | 85 | в | 130 | А | 175 | А |
41 | А | 86 | в | 131 | А | 176 | А |
42 | в | 87 | в | 132 | С | 177 | А |
43 | в | 88 | А | 133 | А | Но 178 | |
44 | с | 89 | А | 134 | А | 179 | А |
‘ 45 | в | 90 | В | 135 | В |
Некоторые соединения, описанные в примерах, также испытывали на активность против других видов бактерий. Например, в табл. 3 приведены ΜΙ0'8 по примеру 163 против различных видов бактерий. Примеры, в которых активность обозначена как С, характеризуются величиной ΜΙ0'8, равной 2-16 мкг/мл. Обозначение В характеризует величины от 0,25 до 1 мкг/мл. Обозначение А характеризует величины ΜΙ0'8 <0,25 мкг/мл.
- 57 019748
Таблица 3
М1С8, подавляющие различные бактерии
Вид | Выделение Ю | Активность |
Вас(егоИез (гарйгз | АТСС 25285 | С |
СЫатусИа 1гасЬотаИз | Т71214 | в |
СМатуРорЬНа рпеитот'ае | ЮЬ207 | А |
С1оз(пд1ит сЖсПе | N03 84 | В |
С1оз1пО1ит регбтдепз | 1У306001 | В |
ЕЯегоСОССиз ГаесаИз (УКЕ) | АТСС 51299 | А |
Еп(егасоссиз (эеаит (УРЕ) | АТСС 700221 | А |
ЕШегососсиз таеаит (УЗЕ) | АТСС 19434 | В |
ЕзсЬепсЫа соП | N43 | С |
НаеторЬИиз гпЛиепгае | АТСС 49247 | С |
НеНсоЬаЯег ру1оп | ΟϋΡ 11 | А |
1 ас1ососсиз ЗасИз | АТСС 11454 | А |
1 едюпеМа рпеиторЬНа | 1.Р ΝΟΤΟ 11192 | В |
из1епа топосуГоделез | АТСС 19115 | А |
МогахеЛа саОггРаНз | АТСС 25240 | А |
Мусор!азта Ьотт/з | ΜΗ ΝΟΤΟ 10111 | В |
Мусор1азта Гю/тп;$ | МНЮ | В |
Мусор1&$т& рпеитоп/ае | МР9 | В |
Мусор1азта рпвитогиае | МР ΝΟΤΟ 10119 | в |
Ме/вгегя ропаггроеае | N0 АТСС 49226 | в |
РтрютЬаааг'мт залез | АТСС 11821 | А |
$1ар1>у1осоесиз аигеиз | АТСС 29213 | В |
31арЬу!<ххххиз аигеиз | УК31 | А |
31арЬу1ососсиз аигеиз | УК32 | А |
Марку/ососсиз аигеиз | УКЗЗ | А |
51арМососсиз ерк/еткИз | АТСС 12228 | А |
3}арЬукзсосси$ | АТСС 29970 | А |
31гер(ососсиз ти1апз | АТСС 35668 | А |
31гер1ососсиз рпеитотае | АТСС 700671 | А |
З&ергососсиз рпеитогнае | ЗР 051430 | А |
31гер1ососсиз рпеитотае (РОК) | ЗР 26054 | А |
5{гер{ососсиз рпеитоп/ае (ЕОН) | 5Р 25058 | А |
3{гер1ососси$ рпеигпогнзе (МасР) | ЗР 051431 | А |
31гер1ососсиз руоделез | АТСС 51339 | в |
Некоторые из соединений по примерам испытывали также на активность на мышиной модели инфекции 81ар11у1ососси8 аигеи8. Например, в табл. 4 показано количество выживших на 7-й день инфицированных мышей, которым вводили одну или две интраперитонеальных дозы каждого из соединений, описанных в примерах 4, 91 и 163 через 1 ч или через 1 и 6 ч после интраперитонеальной инокуляции летальной дозы 81арйу1ососси8 аигеи8.
Таблица 4
Выжившие грызуны
Пример | Доза | Выжившие (%) |
Контрольный носитель | Нет | 0 |
Пример 4 | 2 х 100 мг/кг | 100 |
Пример 163 | 2 х 30 мг/кг | 100 |
Пример 91 | 2 х 30 мг/кг | 100 |
Пример 163 | 1 х 30 мг/кг | 100 |
Пример 163 | 1 х 10 мг/кг | 60 |
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Claims (41)
1. Применение соединения формулы (I) или его соли, гидрата, сольвата или Ν-окиси для приготовления антибактериальной композиции где т равен 1;
О обозначает водород;
А1к обозначает -СН2СН2-;
X обозначает -ί’(=0)ΝΗ-;
Ζ обозначает СН или СЕ;
/2 обозначает группу р1-[А1к1]ч-р2, где
Я равен 0 или 1;
А1к1 обозначает С1-С6алкилен, который может содержать аминогруппу -Ν(Η)- или заканчиваться ей и который может быть оксозамещенным;
является необязательно замещенным и выбран из фенила, 5-6-членного моноциклического гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 9-10
- 58 019748 членного бициклического гетероциклического радикала, содержащего 2-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, причем необязательные заместители выбраны из СН3-, СН3О-, СЫ и ΝΗ2;
О1 обозначает водород или заместитель, выбранный из С1-С3алкила, гидроксила, гидроксиС1-3алкила, галогена, полностью или частично фторированного С1-С3алкила, С1-С3алкокси, С1-С3алкоксиС1С3алкила, нитро, нитрила (-СЫ), оксо (=0), фенила, необязательно замещенного Ы(С1-С3алкил)2, 5-6членного моноциклического гетероциклического радикала, необязательно замещенного (С1-С3)алкилом и содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, циклоалкила, содержащего 3-6 атомов углерода в кольце, -С00КА, -С0КА, -С0ЫКАКв и -ΝΚ'ΐΌΕ', где КА и Кв независимо выбраны из водорода, С1-3-алкила, или 01 представляет собой группу -ЫКАКв, где КА и Кв независимо выбраны из водорода, С1-С6алкила, гидроксиС1-С6алкила или (С1-С3)алкокси(С1-С3)алкила, или КА и Кв, взятые вместе с этим атомом азота, могут образовать циклическое аминосодержащее кольцо, выбранное из морфолинила, пиперидинила, пиперазинила или 4-(С1-С6алкил)пиперазинильного кольца;
К3 обозначает группу 04-[А1к2]р[03]ч, отличную от водорода, где р и с.| независимо равны 0 или 1;
А1к2 обозначает С1-С6алкилен;
О3 является необязательно замещенным и выбран из циклопропила, фенила, 5-6-членного моноциклического гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 9-членного бициклического гетероарила, содержащего 2-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, причем необязательные заместители выбраны из СН3О-, -ΝΗ2, -СЫ, С1, СН3- и СЕ3;
О4 обозначает водород или заместитель, выбранный из С1-С3алкила, гидроксила, гидроксиС1С3алкила, галогена, полностью или частично фторированного С1-С3алкила, С1-С3алкокси, нитрила (-СЫ), С00КА, С0ЫКАКв, С0ЫНЫН2, ЫКвС0КА, ЫКАС0ЫКАКв, где КА и Кв независимо обозначают водород или С1-С3алкил, или О4 представляет собой группу ЫКАКв, в которой КА и Кв независимо обозначают водород, С1-С6алкил, гидроксиС1-С6алкил или С1-С3алкоксиС1-С3алкил, или КА и Кв, взятые вместе с этим атомом азота, могут образовать циклическое аминосодержащее кольцо, выбранное из морфолинила, пиперидинила, пиперазинила или 4-(С1-С6алкил)пиперазинильного кольца.
2. Применение по п.1, отличающееся тем, что Ζ обозначает СН.
3. Применение по п.1 или 2, отличающееся тем, что в заместителе К2 О2 обозначает необязательно замещенное пиридиновое, пиримидиновое, пиразиновое или пиридин-2-оновое кольцо.
4. Применение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что в заместителе К2 О2 обозначает необязательно замещенное пиридин-3-иловое кольцо, необязательно замещенное пиримидин-5-иловое кольцо, необязательно замещенное пиразин-2-иловое кольцо или необязательно замещенное пиридин-2-он-4иловое кольцо.
5. Применение по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что в заместителе К2 содержится А1к1, который представляет собой С1-С3алкиленовый радикал.
6. Применение по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что в заместителе К2 содержится А1к1, который представляет собой С1-С3алкиленовый радикал, который включает группу -ΝΗ- или необязательно заканчивается группой -ΝΗ-, соединенной с О2.
7. Применение по п.6, отличающееся тем, что А1к1 представляет собой С2-С3алкиленовый радикал, который заканчивается группой -ΝΗ-, соединенной с О2, и который является оксозамещенным у атома С, смежного с указанной группой -ΝΗ-, так что А1к1 имеет формулу -(СН2)0-2С(=0)ХН-.
8. Применение по п.6, отличающееся тем, что А1к1 имеет формулу -(0Η2)ι-2ΝΗ^=0)-, причем (С=О) присоединен к О2.
9. Применение по любому из пп.5-8, отличающееся тем, что в заместителе К2 О1 обозначает группу формулы -ИКАКв, где КА и Кв независимо обозначают водород или (С1-С6)алкил, гидрокси(С1-С6)алкил или (С1-С3)алкокси(С1-С3)алкил.
10. Применение по любому из пп.5-8, отличающееся тем, что в заместителе К2 О1 обозначает группу формулы ΝΚΉ^ где КА и Кв, взятые вместе с атомом азота, образуют циклическое аминосодержащее кольцо, выбранное из морфолинила, пиперидинила, пиперазинила или 4-(С1-С6алкил)пиперазинильного кольца.
11. Применение по п.1 или 2, отличающееся тем, что заместитель К2 выбран из следующих радикалов:
- 59 019748
12. Применение по любому из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что в заместителе К3 с.| равен 1.
13. Применение по п.12, отличающееся тем, что в заместителе К3 р равен 1.
14. Применение по п.13, отличающееся тем, что в заместителе К3 А1к2 обозначает С1С3алкиленовый радикал.
15. Применение по п.12, отличающееся тем, что в заместителе К3 ф4 обозначает водород и р равен 0.
16. Применение по любому из пп.12-15, отличающееся тем, что в заместителе К3 ф3 обозначает необязательно замещенное пиридиновое кольцо, необязательно замещенное пиримидиновое кольцо или необязательно замещенное пиразиновое кольцо.
17. Применение по любому из пп.12-15, отличающееся тем, что в заместителе К3 ф3 обозначает необязательно замещенное пиридин-2-иловое кольцо, необязательно замещенное пиримидин-2-иловое кольцо или необязательно замещенное пиразин-2-иловое кольцо.
18. Применение по любому из пп.1-11, отличающееся тем, что в заместителе К3 р и с.| равны 0 и ф4 выбран из галогена, -^ΝΉΠ^ -NНСОNНΚв, где КА и Кв обозначают водород или (С1-С6)алкил, гидрокси(С1-С6)алкил или (С1-С3)алкокси(С1-С3)алкильную группу.
19. Применение по любому из пп.1-11, отличающееся тем, что заместитель К3 выбран из следующих радикалов:
20. Способ обработки или профилактики бактериального загрязнения субстрата, включающий нанесение на участок такого загрязнения или возможного загрязнения соединения (I) по любому из пп.1-19 в количестве, которое достаточно для ингибирования роста бактерий.
21. Способ лечения субъекта, страдающего от бактериальной инфекции, или профилактики бактериальной инфекции у субъекта, включающий введение указанному субъекту антибактериально эффективного количества соединения по любому из пп.1-19.
22. Соединение формулы (I), его соль, гидрат, сольват или Ν-окись где т равен 1;
О обозначает водород;
А1к обозначает -СН2СН2-;
X обозначает -4=Θ)ΝΉ;
Ζ обозначает СН или СЕ;
К2 обозначает группу О'-|А1к'|п-О:. где
с.| равен 0 или 1;
- 60 019748
А1к? обозначает С1-С6алкилен, который может содержать аминогруппу -Ы(Н)- или заканчиваться ей и который может быть оксозамещенным;
р2 является необязательно замещенным и выбран из фенила, 5-6-членного моноциклического гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 9-10членного бициклического гетероциклического радикала, содержащего 2-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, причем необязательные заместители выбраны из СН3-, СН3О-, ί.'Ν и ΝΉ2;
р1 обозначает водород или заместитель, выбранный из С1-С3алкила, гидроксила или гидроксиС1С3алкила, галогена, полностью или частично фторированного С1-С3алкила, С1-С3алкокси, С1С3алкоксиС1-С3алкила, нитро, нитрила (-ΟΝ), оксо (=О), фенила, необязательно замещенного Ν(Ο1С3алкил)2, 5-6-членного моноциклического гетероциклического радикала, необязательно замещенного (С1-С3)алкилом и содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, циклоалкила, содержащего 3-6 атомов углерода в кольце, -СООК? -СОК? -СОПКАКВ и -ΝΚΒίΌΚΑ где ΚΑ и ΚΒ независимо выбраны из водорода и С1-С3алкила, или р1 представляет собой группу -ΝΚΑΚΒ, где ΚΑ и ΚΒ независимо выбраны из водорода, С1-С6алкила или (С1-С3)алкокси(С1С3)алкила, или ΚΑ и ΚΒ, взятые вместе с этим атомом азота, могут образовать циклическое аминосодержащее кольцо, выбранное из морфолинила, пиперидинила, пиперазинила или 4-(С1С6алкил)пиперазинильного кольца;
Κ3 обозначает группу Р'1-|А1к:|Р-|р3’|п, где р независимо равен 0 или 1;
с.| равен 1;
А1к2 обозначает С1-С6алкилен;
р3 необязательно замещен и выбран из циклопропила, фенила, 5-6-членного моноциклического гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 9членного бициклического гетероарила, содержащего 2-3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, причем необязательные заместители выбраны из СН3О-, -ΝΉ2, -СЫ, С1, СН3- и СР3;
Р''1 обозначает водород или заместитель, выбранный из С1-С3алкила, гидроксила, гидроксиС1С3алкила, галогена, полностью или частично фторированного С1-С3алкила, С1-С3алкокси, нитрила (-СИ), СООКА, СОПКАКВ, ^ΝΉΝΕ^ ЦКВСОКА, ΝΚα«3ΝΚαΚβ, где ΚΑ и ΚΒ независимо обозначают водород или С1 -С3алкил, или Р'1 представляет собой группу формулы ΝΚΑΚΒ, в которой КА и КВ, каждый независимо, представляют собой водород, С1-С6алкил, гидроксиС1-С3алкил или С1-С3алкоксиС1-С3алкил, или КА и КВ, взятые вместе с этим атомом азота, могут образовать циклическое аминосодержащее кольцо, выбранное из морфолинила, пиперидинила, пиперазинила или 4-(С1-С6алкил)пиперазинильного кольца.
23. Соединение по п.22, отличающееся тем, что Ζ обозначает СН.
24. Соединение по п.22 или 23, отличающееся тем, что р3 обозначает необязательно замещенное пиридиновое, пиримидиновое кольцо или пиразиновое кольцо либо необязательно замещенное пиридин2-оновое кольцо.
25. Соединение по любому из пп.22-24, отличающееся тем, что р2 обозначает необязательно замещенное пиридин-3-иловое кольцо, необязательно замещенное пиримидин-5-иловое кольцо, необязательно замещенное пиразин-2-иловое кольцо или необязательно замещенное пиридин-2-он-4-иловое кольцо.
26. Соединение по любому из пп.22-25, отличающееся тем, что оно содержит АП?, который обозначает С1-С3алкиленовый радикал.
27. Соединение по любому из пп.22-25, отличающееся тем, что оно содержит А1к\ который обозначает С1-С3алкиленовый радикал, включающий группу -Ν4- или необязательно заканчивающийся группой -Ν4-, присоединенной к р2.
28. Соединение по п.27, отличающееся тем, что АН? обозначает С2-С3алкиленовый радикал, который заканчивается группой -Ν4-, присоединенной к р2, и который является оксозамещенным у атома С, смежного с указанной группой -Ν4-, так что АН? имеет формулу -(СН2)0-2С(=О)ХН-.
29. Соединение по п.27, отличающееся тем, что АП? имеет формулу -(СН2)1-2ХНС(=О), причем (С=О) присоединена к Р?
30. Соединение по любому из пп.26-29, отличающееся тем, что р1 обозначает группу формулы -ΝΚαΚβ, где КА и КВ независимо обозначают водород или (С1-С6)алкил, гидрокси(С1-С6)алкил или (С1С3)алкокси(С1 -С3)алкил.
31. Соединение по любому из пп.26-29, отличающееся тем, что р1 обозначает группу формулы -
ΝΚΑΚΒ, где КА и КВ, взятые вместе в атомом азота, образуют циклическое аминосодержащее кольцо, выбранное из морфолинилового, пиперидинилового, пиперазинилового или 4-(С1С6)алкилпиперазинилового кольца.
32. Соединение по п.22 или 23, отличающееся тем, что заместитель К2 выбран из следующих радикалов:
- 61 019748
33. Соединение по любому из пп.22-32, отличающееся тем, что р равен 1.
34. Соединение по п.33, отличающееся тем, что А1к2 обозначает С1-С3алкиленовый радикал.
35. Соединение по любому из пп.22-32, отличающееся тем, что С'1 обозначает водород и р равен 0.
36. Соединение по любому из пп.33-35, отличающееся тем, что С3 обозначает необязательно замещенное пиридиновое кольцо, необязательно замещенное пиримидиновое кольцо или необязательно замещенное пиразиновое кольцо.
37. Соединение по любому из пп.33-35, отличающееся тем, что С обозначает необязательно замещенное пиридин-2-иловое кольцо, необязательно замещенное пиримидин-2-иловое кольцо или необязательно замещенное пиразин-2-иловое кольцо.
38. Соединение по любому из пп.22-32, отличающееся тем, что К3 выбран из следующих радикалов:
39. Соединение по п.22 или 23, отличающееся тем, что т равен 1, С обозначает водород, А1к обозначает -СН2-СН2-, X обозначает -С(О)ЯН-, К2 обозначает радикал, выбранный из указанных в п.32, и К3 обозначает радикал, выбранный из указанных в п.38.
40. Антибактериальная композиция, содержащая соединение по любому из пп.22-39 вместе с фармацевтически приемлемым носителем.
41. Соединение, выбранное из группы, состоящей из
- 62 019748
- 63 019748
- 64 019748
- 65 019748
- 66 019748
- 67 019748
- 68 019748
- 69 019748
- 70 019748
- 71 019748
- 72 019748
- 73 019748
- 74 019748
- 75 019748
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0612428.3A GB0612428D0 (en) | 2006-06-22 | 2006-06-22 | Antibacterial agents |
PCT/GB2007/002314 WO2007148093A1 (en) | 2006-06-22 | 2007-06-21 | Antibacterial compositions |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200900047A1 EA200900047A1 (ru) | 2009-06-30 |
EA019748B1 true EA019748B1 (ru) | 2014-06-30 |
Family
ID=36803739
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200900047A EA019748B1 (ru) | 2006-06-22 | 2007-06-21 | Антибактериальные композиции |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7977340B2 (ru) |
EP (1) | EP2034997B1 (ru) |
JP (1) | JP5309021B2 (ru) |
KR (1) | KR101443795B1 (ru) |
CN (1) | CN101472585B (ru) |
AU (1) | AU2007262791B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0713501A2 (ru) |
CA (1) | CA2655403C (ru) |
DK (1) | DK2034997T3 (ru) |
EA (1) | EA019748B1 (ru) |
ES (1) | ES2403005T3 (ru) |
GB (1) | GB0612428D0 (ru) |
IL (1) | IL195687A (ru) |
MX (1) | MX2008015706A (ru) |
MY (1) | MY148682A (ru) |
NZ (1) | NZ574313A (ru) |
PL (1) | PL2034997T3 (ru) |
PT (1) | PT2034997E (ru) |
SG (1) | SG172676A1 (ru) |
WO (1) | WO2007148093A1 (ru) |
ZA (1) | ZA200900240B (ru) |
Families Citing this family (48)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8481544B2 (en) | 2006-06-22 | 2013-07-09 | Biota Europe Limited | Antibacterial compositions |
GB0724349D0 (en) * | 2007-12-13 | 2008-01-30 | Prolysis Ltd | Antibacterial agents |
GB0612428D0 (en) | 2006-06-22 | 2006-08-02 | Prolysis Ltd | Antibacterial agents |
NZ578159A (en) | 2006-12-04 | 2012-01-12 | Astrazeneca Ab | Antibacterial polycyclic urea compounds |
GB0724342D0 (en) | 2007-12-13 | 2008-01-30 | Prolysis Ltd | Anitbacterial compositions |
DE102008022221A1 (de) | 2008-05-06 | 2009-11-12 | Universität des Saarlandes | Inhibitoren der humanen Aldosteronsynthase CYP11B2 |
JP5627574B2 (ja) | 2008-06-03 | 2014-11-19 | インターミューン, インコーポレイテッド | 炎症性および線維性疾患を治療するための化合物および方法 |
WO2009156966A1 (en) * | 2008-06-25 | 2009-12-30 | Ranbaxy Laboratories Limited | Benzothiazoles and aza-analogues thereof use as antibacterial agents |
GB0821913D0 (en) | 2008-12-02 | 2009-01-07 | Price & Co | Antibacterial compounds |
EP2277870A1 (de) * | 2009-06-24 | 2011-01-26 | Bayer CropScience AG | Substituierte Benzoxa(thia)zole |
US8541404B2 (en) | 2009-11-09 | 2013-09-24 | Elexopharm Gmbh | Inhibitors of the human aldosterone synthase CYP11B2 |
WO2011121555A1 (en) | 2010-03-31 | 2011-10-06 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Antibacterial isoquinolin-3-ylurea derivatives |
WO2011151618A2 (en) | 2010-06-01 | 2011-12-08 | Summit Corporation Plc | Compounds for the treatment of clostridium difficile-associated disease |
WO2011151620A1 (en) | 2010-06-01 | 2011-12-08 | Summit Corporation Plc | Compounds for the treatment of clostridium difficile associated disease |
WO2011151619A1 (en) | 2010-06-01 | 2011-12-08 | Summit Corporation Plc | Compounds for the treatment of clostridium difficile associated disease |
EP2575968B1 (en) | 2010-06-01 | 2016-03-09 | Summit Therapeutics plc | Compounds for the treatment of clostridium difficile associated disease |
WO2011151617A1 (en) | 2010-06-01 | 2011-12-08 | Summit Corporation Plc | Compounds for the treatment of clostridium difficile associated disease |
WO2012097270A1 (en) | 2011-01-14 | 2012-07-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of gyrase inhibitor (r)-1-ethyl-3-[5-[2-{1-hydroxy-1-methyl-ethyl}pyrimidin-5-yl]-7-(tetrahydrofuran-2-yl}-1h-benzimidazol-2-yl]urea |
SG191945A1 (en) | 2011-01-14 | 2013-08-30 | Vertex Pharma | Process of making gyrase and topoisomerase iv inhibitors |
CA2824403C (en) | 2011-01-14 | 2019-09-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of gyrase inhibitor (r)-1-ethyl-3-[6-fluoro-5-[2-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)pyrimidin-5-yl]-7-(tetrahydrofuran-2-yl)-1h-benzimidazol-2-yl]urea |
AU2012205415B2 (en) | 2011-01-14 | 2017-02-02 | Spero Therapeutics, Inc. | Pyrimidine gyrase and topoisomerase IV inhibitors |
AR088729A1 (es) | 2011-03-29 | 2014-07-02 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados de 3-ureidoisoquinolin-8-ilo y una composicion farmaceutica |
ES2576298T3 (es) | 2011-06-20 | 2016-07-06 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Ésteres de fosfato de inhibidores de girasa y topoisomerasa |
US9822108B2 (en) | 2012-01-13 | 2017-11-21 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Antimicrobial agents |
WO2013142712A1 (en) | 2012-03-21 | 2013-09-26 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Antimicrobial agents |
US9604976B2 (en) | 2012-03-22 | 2017-03-28 | Spero Gyrase, Inc. | Antibacterial compounds |
US9572809B2 (en) | 2012-07-18 | 2017-02-21 | Spero Trinem, Inc. | Combination therapy to treat Mycobacterium diseases |
WO2014015105A1 (en) | 2012-07-18 | 2014-01-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of (r)-2-(5-(2-(3-ethylureido)-6-fluoro-7-(tetrahydrofuran-2-yl)-1h-benzo[d]imidazol-5-yl)pyrimidin-2-yl)propan-2-yl dihydrogen phosphate and salts thereof |
US9079935B2 (en) | 2012-08-13 | 2015-07-14 | The Board Of Regents Of The Nevada System Of Higher Education On Behalf Of The University Of Nevada, Las Vegas | Reducing risk of contracting Clostridium-difficile associated disease |
AR092742A1 (es) | 2012-10-02 | 2015-04-29 | Intermune Inc | Piridinonas antifibroticas |
WO2014087431A1 (en) * | 2012-12-09 | 2014-06-12 | Council Of Scientific & Industrial Research | One pot process for the conversion of aroyl chlorides to acyl thioureas |
US9458150B2 (en) | 2013-11-08 | 2016-10-04 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Antimicrobial agents |
KR20160115986A (ko) | 2014-02-03 | 2016-10-06 | 스페로 자이레이스, 인크 | 폴리믹신을 포함하는 항균성 조합 |
JP6525437B2 (ja) | 2014-04-02 | 2019-06-05 | インターミューン, インコーポレイテッド | 抗線維性ピリジノン |
EP3227301A1 (de) * | 2014-12-02 | 2017-10-11 | Bayer CropScience AG | Bicyclische verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel |
US20180000793A1 (en) * | 2015-02-06 | 2018-01-04 | Ernesto Abel-Santos | Inhibiting Germination of Clostridium Perfringens Spores to Reduce Necrotic Enteritis |
CN105884752B (zh) * | 2015-02-13 | 2018-08-31 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 并环类回旋酶和拓扑异构酶iv抑制剂 |
AR104259A1 (es) | 2015-04-15 | 2017-07-05 | Celgene Quanticel Res Inc | Inhibidores de bromodominio |
CN106167486B (zh) * | 2015-05-22 | 2019-06-14 | 北京四环制药有限公司 | 单环类回旋酶和拓扑异构酶iv抑制剂 |
US10513528B2 (en) | 2016-02-25 | 2019-12-24 | Taxis Pharmaceuticals, Inc. | Synthetic processes and intermediates |
AR113206A1 (es) | 2017-01-10 | 2020-02-19 | Bayer Cropscience Ag | Derivados heterocíclicos como pesticidas |
RU2019133662A (ru) | 2017-03-24 | 2021-04-26 | Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд. | Производное 2(1h)-хинолинона |
CN110891566B (zh) | 2017-03-30 | 2023-12-19 | 塔克西斯医药股份有限公司 | 合成方法和合成中间体 |
TWI820231B (zh) | 2018-10-11 | 2023-11-01 | 德商拜耳廠股份有限公司 | 用於製備經取代咪唑衍生物之方法 |
CA3146788C (en) | 2019-07-17 | 2024-06-18 | Summit (Oxford) Limited | Process for the preparation of ridinilazole and crystalline forms thereof |
JP2023532548A (ja) | 2020-07-02 | 2023-07-28 | バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト | 有害生物防除剤としてのヘテロサイクレン誘導体 |
GB202100471D0 (en) | 2021-01-14 | 2021-03-03 | Summit Oxford Ltd | Preparation of antibacterial compounds |
CN116444376B (zh) * | 2023-04-19 | 2024-01-26 | 德兴市德邦化工有限公司 | 一种3,5-二氯硝基苯的生产工艺 |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL6916457A (ru) * | 1968-11-01 | 1970-05-06 | ||
US4028374A (en) * | 1975-11-03 | 1977-06-07 | Morton-Norwich Products, Inc. | Antibacterial thiocyanatobenzothiazoles |
WO2001057008A1 (en) * | 2000-02-07 | 2001-08-09 | Abbott Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung & Company Kommanditgesellschaft | 2-benzothiazolyl urea derivatives and their use as protein kinase inhibitors |
WO2001097786A2 (en) * | 2000-06-21 | 2001-12-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Benzothiazole derivatives |
WO2002060879A2 (en) * | 2000-12-15 | 2002-08-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Bacterial gyrase inhibitors and uses thereof |
WO2005012292A1 (en) * | 2003-01-31 | 2005-02-10 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Gyrase inhibitors and uses thereof |
WO2005037845A1 (en) * | 2003-10-17 | 2005-04-28 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Benzothiazole and thiazole[5,5-b] pyridine compositions and their use as ubiquitin ligase inhibitors |
WO2006028226A1 (ja) * | 2004-09-09 | 2006-03-16 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | 新規イミダゾリジン誘導体およびその用途 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3810988A (en) * | 1968-11-01 | 1974-05-14 | Ciba Geigy Ag | Control of phytopathogenic fungi with n-benzothiazae-2-yl n-{40 {11 propylure |
GB0612428D0 (en) | 2006-06-22 | 2006-08-02 | Prolysis Ltd | Antibacterial agents |
-
2006
- 2006-06-22 GB GBGB0612428.3A patent/GB0612428D0/en not_active Ceased
-
2007
- 2007-06-21 EA EA200900047A patent/EA019748B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-06-21 NZ NZ574313A patent/NZ574313A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-06-21 BR BRPI0713501-7A patent/BRPI0713501A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-06-21 EP EP20070733310 patent/EP2034997B1/en not_active Not-in-force
- 2007-06-21 CN CN200780023251XA patent/CN101472585B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-06-21 PL PL07733310T patent/PL2034997T3/pl unknown
- 2007-06-21 US US12/304,303 patent/US7977340B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-06-21 DK DK07733310T patent/DK2034997T3/da active
- 2007-06-21 CA CA2655403A patent/CA2655403C/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-06-21 JP JP2009515958A patent/JP5309021B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-06-21 KR KR1020097001499A patent/KR101443795B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2007-06-21 SG SG2011040847A patent/SG172676A1/en unknown
- 2007-06-21 ES ES07733310T patent/ES2403005T3/es active Active
- 2007-06-21 AU AU2007262791A patent/AU2007262791B2/en not_active Ceased
- 2007-06-21 PT PT07733310T patent/PT2034997E/pt unknown
- 2007-06-21 MY MYPI20085070 patent/MY148682A/en unknown
- 2007-06-21 WO PCT/GB2007/002314 patent/WO2007148093A1/en active Application Filing
- 2007-06-21 MX MX2008015706A patent/MX2008015706A/es active IP Right Grant
-
2008
- 2008-12-03 IL IL195687A patent/IL195687A/en active IP Right Grant
-
2009
- 2009-01-12 ZA ZA2009/00240A patent/ZA200900240B/en unknown
-
2011
- 2011-06-07 US US13/154,592 patent/US8389516B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL6916457A (ru) * | 1968-11-01 | 1970-05-06 | ||
US4028374A (en) * | 1975-11-03 | 1977-06-07 | Morton-Norwich Products, Inc. | Antibacterial thiocyanatobenzothiazoles |
WO2001057008A1 (en) * | 2000-02-07 | 2001-08-09 | Abbott Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung & Company Kommanditgesellschaft | 2-benzothiazolyl urea derivatives and their use as protein kinase inhibitors |
WO2001097786A2 (en) * | 2000-06-21 | 2001-12-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Benzothiazole derivatives |
WO2002060879A2 (en) * | 2000-12-15 | 2002-08-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Bacterial gyrase inhibitors and uses thereof |
WO2005012292A1 (en) * | 2003-01-31 | 2005-02-10 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Gyrase inhibitors and uses thereof |
WO2005037845A1 (en) * | 2003-10-17 | 2005-04-28 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Benzothiazole and thiazole[5,5-b] pyridine compositions and their use as ubiquitin ligase inhibitors |
WO2006028226A1 (ja) * | 2004-09-09 | 2006-03-16 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | 新規イミダゾリジン誘導体およびその用途 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US7977340B2 (en) | 2011-07-12 |
ZA200900240B (en) | 2009-12-30 |
EP2034997A1 (en) | 2009-03-18 |
PL2034997T3 (pl) | 2013-04-30 |
PT2034997E (pt) | 2013-01-24 |
US20090197877A1 (en) | 2009-08-06 |
DK2034997T3 (da) | 2013-02-11 |
US8389516B2 (en) | 2013-03-05 |
CA2655403A1 (en) | 2007-12-27 |
MY148682A (en) | 2013-05-31 |
KR20090029817A (ko) | 2009-03-23 |
SG172676A1 (en) | 2011-07-28 |
IL195687A (en) | 2013-12-31 |
IL195687A0 (en) | 2009-09-01 |
EP2034997B1 (en) | 2012-10-17 |
WO2007148093A1 (en) | 2007-12-27 |
EA200900047A1 (ru) | 2009-06-30 |
JP5309021B2 (ja) | 2013-10-09 |
NZ574313A (en) | 2011-10-28 |
GB0612428D0 (en) | 2006-08-02 |
CN101472585B (zh) | 2013-12-04 |
KR101443795B1 (ko) | 2014-10-21 |
MX2008015706A (es) | 2009-03-31 |
JP2009541289A (ja) | 2009-11-26 |
CA2655403C (en) | 2014-02-04 |
AU2007262791B2 (en) | 2012-11-08 |
CN101472585A (zh) | 2009-07-01 |
BRPI0713501A2 (pt) | 2012-03-13 |
US20110263590A1 (en) | 2011-10-27 |
AU2007262791A1 (en) | 2007-12-27 |
ES2403005T3 (es) | 2013-05-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA019748B1 (ru) | Антибактериальные композиции | |
US9890153B2 (en) | Substituted 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine and 1H-pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as salt inducible kinase 2 (SIK2) inhibitors | |
US9157077B2 (en) | Aminopyrimidine kinase inhibitors | |
US8299065B2 (en) | Antibacterial condensed thiazoles | |
KR101871436B1 (ko) | 단백질 키나제의 조절제로서의 신규한 3,5-디치환-3h-이미다조[4,5-b]피리딘 및 3,5- 디치환 -3h-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b] 피리딘 화합물 | |
US9834551B2 (en) | Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines and substituted pyrazolo[3,4-b]pyridines as ITK and JAK kinase inhibitors | |
KR20180132626A (ko) | 글리코시다제 저해제 | |
JP6258331B2 (ja) | キナーゼ阻害剤としてのアミノ−キノリン | |
HUE035966T2 (en) | Compounds and compositions for the treatment of inflammatory diseases | |
EA023998B1 (ru) | Аминохинолины в качестве ингибиторов киназ | |
EP2493888A1 (en) | Bicyclic pyridines and analogs as sirtuin modulators | |
WO2008051808A2 (en) | Bicyclic triazoles as protein kinase modulators | |
KR20140016889A (ko) | 디아릴아세틸렌 히드라지드 함유 티로신 키나제 억제제 | |
AU2014220351A1 (en) | Azabenzimidazole compounds as inhibitors of PDE4 isozymes for the treatment of CNS and other disorders | |
JP2023524821A (ja) | Enpp1のイミノスルファノン阻害剤 | |
TW201309668A (zh) | 新穎雙環式化合物或其鹽 | |
MX2013006284A (es) | Derivados sustituidos de imidazoquinolina. | |
EP3856186A1 (en) | Small molecule inhibitors of dyrk1/clk and uses thereof | |
WO2009001021A1 (en) | Imidazopyridine derivatives useful as enzyme inhibitors for the treatment of cell proliferative and autoimmune diseases | |
CN112300154B (zh) | 一类含氮杂环化合物、其制备方法和用途 | |
JP4365586B2 (ja) | 血管形成阻害活性を有するフタラジン誘導体 | |
CN106794173B (zh) | 甲基丙烯酰基苯并咪唑酮衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的用途 | |
WO2024105363A1 (en) | Pyridone and pyrimidinone inhibitors of hematopoietic progenitor kinase 1 | |
WO2023185073A1 (zh) | Parp7抑制剂及其用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |