EA019748B1

EA019748B1 - Антибактериальные композиции

Info

Publication number: EA019748B1
Application number: EA200900047A
Authority: EA
Inventors: Дэвид Джон Хэйдон; Ллойд Джордж Чаплевски; Николас Джон Палмер; Дейл Роберт Митчелл; Джон Фредерик Эзералл; Кристофер Ричард Стил; Тамара Лэдувахетти
Original assignee: Биота Юроп Лимитед
Priority date: 2006-06-22
Filing date: 2007-06-21
Publication date: 2014-06-30
Also published as: US7977340B2; ZA200900240B; EP2034997A1; PL2034997T3; PT2034997E; US20090197877A1; DK2034997T3; US8389516B2; CA2655403A1; MY148682A; KR20090029817A; SG172676A1; IL195687A; IL195687A0; EP2034997B1; WO2007148093A1; EA200900047A1; JP5309021B2; NZ574313A; GB0612428D0

Abstract

Соединения формулы (I), обладающие антибактериальной активностью, где R, R, Z, X, Alk, m и Q имеют значения, указанные в описании изобретения.

Description

Данное изобретение относится к замещенным бензотиазолам, которые могут применяться в качестве антибактериальных агентов.

Сведения о предшествующем уровне техники

Топоизомеразы типа II катализируют взаимное превращение топоизомеров ДНК путем транспорта одного сегмента ДНК через другой. Бактерии кодируют два вида ферментов топоизомеразы II, ДНКгиразу и ДНК топоизомеразу IV. Гираза контролирует сверхскручивание ДНК и облегчает топологический стресс. Топоизомераза декатенирует последующую репликацию дочерних хромосом и может ослаблять сверхскручивание ДНК. Топоизомеразы типа II бактериального типа образуют гетеротетромерный комплекс, который состоит из двух подъединиц. Гираза образует комплекс А₂В₂, состоящий из Суг А и Суг В, в то время как топоизомераза образует комплекс С₂Е₂, состоящий из Раг С и Раг Е. В противоположность этому топоизомеразы II эукариотного происхождения являются гомодимерами. В идеале, антибиотик, действие которого основано на ингибировании топоизомераз бактериального типа, будет селективным в отношении бактериальных ферментов, а также будет сравнительно неактивным в отношении изомераз типа II эукариотного происхождения.

Топоизомеразы типа II являются высококонсервативными ферментами, что позволяет создать ингибиторы широкого спектра действия. Далее, подъединицы Суг В и Раг Е являются функционально подобными, имея домен АТР-азы в Ν-концевом участке и С-концевом участке, который взаимодействует с другой подъединицей (Суг А и Раг С соответственно) и ДНК. Консервативность активных сайтов гиразы и топоизомеразы IV позволяет предположить, что ингибиторы этих сайтов могут быть одновременно нацелены (таргетированы) на обе топоизомеразы типа II. Такие ингибиторы двойной направленности представляют интерес, так как они обладают возможностью уменьшать развитие резистентности, основанной на таргетировании.

Топоизомеразы типа II являются мишенью для ряда антибактериальных агентов. Наиболее эффективными из этих агентов являются хинолоны. Первоначальные хинолоновые антибиотики включали налидиксовую кислоту, циноксацин и оксолиновую кислоту. Введение фтора привело к созданию нового класса лекарств, фторхинолонов, которые обладают более широким спектром антимикробного действия и улучшенными фармакокинетическими свойствами. Фторхинолоны включают норфлокацин, ципрофлоксацин и хинолоны четвертого поколения, гатифлоксацин и моксифлоксацин. Кумарины и циклотиалидины являются дальнейшими классами антибиотиков, которые ингибируют топоизомеразы типа II, однако они не нашли широкого применения из-за плохой проницаемости в бактерии, эукариотной токсичности и низкой растворимости в воде. Примеры таких антибиотиков включают новобиоцин и кумермицин А1, циклотиалидин, цинодин и клероцидин.

Постоянное возникновение резистентности к антибиотикам требует, чтобы разрабатывались новые классы антибиотиков. В заявках \¥О 02/060879, \УО 03/105846 и \УО 2005/012292 описаны бензимидазольные и пиридоимидазольные соединения, которые ингибируют активность бактериальной гиразы. Однако потребность в альтернативных соединениях, которые ингибируют бактериальные топоизомеразы, остается.

Сущность изобретения

Данное изобретение основано на том, что, как было обнаружено, класс замещенных бензотиазолов обладает антибактериальной активностью, о чем свидетельствует ингибирование бактериального роста членами этого класса. Соединения обладают активностью в отношении штаммов грамм-положительных, грамм-отрицательных и атипичных бактерий, таких как стафилококки, энтерококки, стрептококки, гемофиллы, моракселлы, хламидофиллы, легионеллы и микоплазмы, например 81арйу1ососси5 аигеик, 81арйу1ососси5 ерШегтШщ, Ейегососсик ГаесаШ. Ейегососсик Гаесшт. 81гер1ососси5 рпеитошае. 81гер!ососсик руодепек, НаеторЫ1и§ 1пГ1иеп7ае, Могахе11а са1аггйа118, СЫатуборНПа рпеитоша, ЬедюпеПа рпеитоша и Мусор1акта рпеитоша. Соединения, которых касается данное изобретение, являются, следовательно, пригодными для лечения бактериальной инфекции или загрязнения, например, для лечения, наряду с прочими, грамм-положительных инфекций и приобретенной пневмонии.

Хотя изобретение не ограничено какой-либо конкретной гипотезой, касающейся механизма действия соединений, в настоящее время считают, что такая активность обусловлена, по меньшей мере частично, соединениями, ингибирующими бактериальные топоизомеразы типа II.

Таким образом, изобретение охватывает антибактериальное применение класса замещенных бензотиазольных соединений, описанных в данном изобретении, и новые члены этого класса соединений.

Международная заявка \¥О 2001/057008 относится к бензотиазолам, пригодным для лечения рака и состояний, при которых важным механизмом является ангиогенез. Это изобретение не описывает и не подразумевает, что соединения, которых она касается, обладают антибактериальной активностью и не раскрывает замещенные бензотиазолы, заявленные в данном изобретении.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения

Согласно данному изобретению предусмотрено применение соединения формулы (I) или его соли, гидрата, сольвата или Ν-окиси для приготовления антибактериальной композиции:

- 1 019748

где т равен 1;

О обозначает водород;

А1к обозначает -СН₂СН₂-;

X обозначает -Ο(=Θ)ΝΗ-;

Ζ обозначает СН или СЕ;

К₂ обозначает группу О'-|А1к'|_п-О². где

с.| равен 0 или 1;

А1к¹ обозначает С₁-С₆алкилен, который может содержать аминогруппу -Ν(Η)- или заканчиваться ей и который может быть оксозамещенным;

О² является необязательно замещенным и выбран из фенила, 5-6-членного моноциклического гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 9-10членного бициклического гетероциклического радикала, содержащего 2-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, причем необязательные заместители выбраны из СН₃-, СН₃О-, СN и ΝΗ2;

О¹ обозначает водород или заместитель, выбранный из С1-С3алкила, гидроксила, гидроксиС1-3-алкила, галогена, полностью или частично фторированного С1-С3алкила, С1-С3алкокси, С1-С3алкоксиС1С3алкила, нитро, нитрила (ΧΝ), оксо (=0), фенила, необязательно замещенного ^С1-С3алкил)2, 5-6членного моноциклического гетероциклического радикала, необязательно замещенного (С1-С3)алкилом и содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, циклоалкила, содержащего 3-6 атомов углерода в кольце, -С00К^А, -С0К^А, -ΤΌΝΕ''®⁵ и -№^вС0К.^А, где К^А и К^в независимо выбраны из водорода, С1-6алкилазалкила, или 0₁ представляет собой группу -ΝΚ^ΑΚ^Β, где К^А и К^внезависимо выбраны из водорода, С1-С6алкила, гидроксиС1-С6алкила или (С1-С3)алкокси(С1-С3)алкила, или К^А и К^в, взятые вместе с этим атомом азота, могут образовать циклическое аминосодержащее кольцо, выбранное из морфолинила, пиперидинила, пиперазинила или 4-(С1-С₆алкил)пиперазинильного кольца;

К₃ обозначает группу 0⁴-[А1к²]р-[0³]ч, отличную от водорода, где р и с.| независимо равны 0 или 1;

А1к² обозначает С₁-С₆алкилен;

О³ является необязательно замещенным и выбран из циклопропила, фенила, 5-6-членного моноциклического гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 9-членного бициклического гетероарила, содержащего 2-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, причем необязательные заместители выбраны из СН₃О-, -ΝΗ₂, -ΟΝ, С1, СН₃- и СЕ₃;

О⁴ обозначает водород или заместитель, выбранный из С1-С3алкила, гидроксила, гидроксиС1С3алкила, галогена, полностью или частично фторированного С1-С3алкила, С1-С3алкокси, нитрила (-6Ν), С00К^А, С0КВ^АК^в, С0Х11X113, ХКС0К\ КВ^АС0КВ^АВ^в, где К^А и К^в независимо обозначают водород или С1-С3алкил, или О⁴ представляет собой группу ΝΚΧ^ в которой К^А и К^в независимо обозначают водород, С1-С₆алкил, гидроксиС₁-С₆алкил или С₁-С₃алкоксиС₁-С₃алкил, или К^А и К^в, взятые вместе с этим атомом азота, могут образовать циклическое аминосодержащее кольцо, выбранное из морфолинила, пиперидинила, пиперазинила или 4-(С₁-С₆алкил)пиперазинильного кольца.

Согласно другим аспектам данное изобретение включает:

(ί) способ лечения субъекта, страдающего от бактериальной инфекции, или способ профилактики бактериальной инфекции у субъекта, включающие введение субъекту количества соединения (I), определенного выше, достаточного для ингибирования роста бактерий;

(ίί) способ обработки или профилактики бактериального загрязнения субстрата, включающий нанесение на участок такого загрязнения или возможного загрязнения количества соединения (I), определенного выше, достаточного для ингибирования роста бактерий;

(ш) соединение (I), определенное выше, для применения в способе лечения человека;

(ίν) соединение (I), определенное выше, для применения в способе лечения или профилактики бактериальной инфекции.

Соединения формулы (I), описанные выше, но при с.| равном 1 в заместителе К₃, и их соли, гидраты, сольваты или Ν-окиси считаются новыми рег 5С и образуют другой аспект настоящего изобретения. Конкретно, такие соединения, где О² обозначает возможно замещенное пиридиновое, пиримидиновое или пиразиновое или возможно замещенное пиридин-2-оновое кольцо, также образуют один из объектов данного изобретения.

Терминология.

Используемый в данном изобретении термин (С_а-С_Ь)алкил, где а и Ь являются целыми числами, относится к линейному или разветвленному алкильному радикалу, содержащему от а до Ь атомов

- 2 019748 углерода. Так, например, когда а равен 1 и Ь равен 6, этот термин включает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил и н-гексил.

Применяемый в данном изобретении термин двухвалентный (С_а-С_Ь)алкиленовый радикал, где а и Ь являются целыми числами, относится к насыщенной углеводородной цепи, содержащей от а до Ь атомов углерода и две ненасыщенные валентности. Этот термин включает, например, метилен, этилен, нпропилен и н-бутилен.

Термин карбоциклический относится к моно-, ди- или трициклическому радикалу, содержащему до 16 атомов в кольце, все из которых являются атомами углерода, и охватывает арил и циклоалкил.

Используемый термин циклоалкил относится к моноциклическому насыщенному карбоциклическому радикалу, содержащему 3-8 атомов углерода, и включает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и бицикло[2.2.1]-гепт-1-ил.

Используемый в данном изобретении не узаконенный термин арил относится к моно-, ди- или трициклическому карбоциклическому ароматическому радикалу и охватывает радикалы, содержащие два моноциклических карбоциклических ароматических кольца, которые непосредственно связаны ковалентной связью. Примерами таких радикалов являются фенил, дифенил и нафтил.

Применяемый также не узаконенный термин гетероарил относится к моно-, ди- или трициклическому ароматическому радикалу, содержащему один или более гетероатомов, выбранных из 8, N или О, и включает радикалы, содержащие два таких моноциклических кольца или одно такое моноциклическое кольцо и одно моноциклическое арильное кольцо, которые непосредственно связаны ковалентной связью. Примерами таких радикалов являются тиенил, бензотиенил, фурил, бензофурил, пирролил, имидазолил, бензимидазолил, тиазолил, бензотиазолил, изотиазолил, бензизотиазолил, пиразолил, оксазолил, бензоксазолил, изоксазолил, бензизоксазолил, изотиазолил, триазолил, бензотриазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, индолил и индазолил.

Используемый также не узаконенный термин гетероциклил или гетероциклический включает гетероарил, определение которого дано выше, и в его неароматическом значении относится к моно-, ди- или трициклическому неароматическому радикалу, содержащему один или более гетероатомов, выбранных из 8, N или О, и к группам, состоящим из моноциклического неароматического радикала, содержащего один или более таких гетероатомов, который ковалентно связан с другим таким радикалом или с моноциклическим карбоциклическим радикалом. Примерами таких радикалов являются азетидинил, пирролил, фуранил, тиенил, пиперидинил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, пиразолил, пиридинил, пирролидинил, пиримидинил, морфолинил, пиперазинил, индолил, морфолинил, бензофуранил, пиранил, изоксазолил, бензимидазолил, метилендиоксифенил, этилендиоксифенил, малеимидная и сукцинимидная группы.

Если иное не оговорено в контексте описания, термин замещенный, относящийся к любому заместителю, означает группу, замещенную совместимыми заместителями в количестве до четырех, каждый из которых независимо может представлять собой, например, (С1-С₆)алкил, (С₂-С₆)алкенил, (С₂С₆)алкинил, (С1-С₆)алкокси, гидрокси, гидрокси(С1-С₆)алкил, (С1-С₃)алкокси(С1-С₃)алкил, меркапто, меркапто(С1-С6)алкил, (С1-С6)алкилтио, галоид (включая фтор, бром и хлор), полностью или частично фторированный (С1-С₃)алкил, (С1-С₃)алкокси или (С1-С₃)алкилтио, такие как трифторметил, трифторметокси и трифторметилтио, нитро, нитрил (ΟΝ), оксо (=0), фенил, фенил(С₁-С₃)алкил, фенокси, моноциклический гетероарил, гетероарил(С₁-С₃)алкил или гетероарилкоси с 5 или 6 атомами в кольце, циклоалкил, содержащий в кольце 3-6 атомов углерода, -С00/^А, -С0/^А, -0С0/^А, -802/^А, -ΤΌΝ/Τ¹) -ΤΌΝΗΝΗ^ -8044 44 44 44 -ΝΗΝΗ2, -00044 44 -4ИС0И/ -4ИС00И/ -4480_;01/'’ или -4К^АС04К^АВ^в, где /^А и /^в независимо обозначают водород или (С1-С6)алкил, гидрокси(С1-С6)алкил или (С1-С3)алкокси(С1-С3)алкил, или в случае, когда /^А и /^в присоединены к одному и тому же атому Ν, /^А и /^в, взятые вместе с этим атомом азота, могут образовать циклическое аминосодержащее кольцо, такое как морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, или 4-(С1-С₆)алкилпиперазинил, такой как 4метилпиперазинил. Когда заместитель представляет собой фенил, фенил(С₁-С₃)алкил, фенокси или моноциклический гетероарил, гетероарил(С₁-С₃)алкил или гетероарилокси с 5 или 6 атомами в кольце, этот фенил или гетероарильное кольцо сами по себе могут быть замещены любым из указанных выше заместителей, за исключением фенила, фенил(С₁-С₃)алкила, фенокси, гетероарила, гетероарил(С₁-С₃)алкила или гетероарилокси. Возможный заместитель или заместитель могут быть одной из указанных выше конкретных групп.

Применяемый в данном изобретении термин соль включает соли присоединения оснований, соли присоединения кислот и четвертичные соли. Соединения по изобретению, которые являются кислыми, могут образовывать соли, включая фармацевтически приемлемые соли, с основаниями, такими как гидроокиси щелочных металлов, например гидроокиси натрия и калия, гидроокиси щелочно-земельных металлов, например гидроокиси кальция, бария и магния; с органическими основаниями, например Νметил-Э-глюкамином, холином, трис-(гидроксиметил)аминометаном, Ь-аргинином, Ь-лизином, Νэтилпиперидином, дибензиламином и т.п. Те соединения формулы (I), которые являются основными, могут образовать соли, включая фармацевтически приемлемые соли, с неорганическими кислотами, например с галоидводородными кислотами, такими как соляная или бромисто-водородная кислоты, серная

- 3 019748 кислота, азотная кислота или фосфорная кислота и т.п., и с органическими кислотами, например с уксусной, винной, янтарной, фумаровой, малеиновой, яблочной, салициловой, лимонной, метансульфокислотой, п-толуолсульфокислотой, бензойной, бензосульфокислотой, глутаминовой, молочной и миндальной кислотами и т.п. Обзор подходящих солей см. в НалйЬоок о£ Рйагтасеийса1 8а115: Ргорегйек, 8е1есДоп алй Ике Ьу 81аЫ алй Аегтцрй (А11еу-УСН, Аетйепп. Оегтапу, 2002).

Термин сольват применяется для описания молекулярного комплекса, содержащего соединение по изобретению и стехиометрическое количество одного или более фармацевтически приемлемых растворителей, например этанола. Термин гидрат применяется, когда указанным растворителем является вода.

Соединения по изобретению, которые содержат один или более действительных или возможных хиральных центров вследствие наличия асимметричных атомов углерода, могут существовать в виде ряда диастереоизомеров с В- или 8-стереохимией у каждого хирального центра. Данное изобретение охватывает все такие диастереоизомеры и их смеси.

Структурные признаки.

Соединения, которых касается данное изобретение, имеют, например, следующие признаки в любой совместимой комбинации.

Ζ обозначает СН или СЕ. Предпочтительно, чтобы Ζ обозначал СН, тогда соединения формулы (I) являются замещенными бензотиазолами.

X обозначает -ί.’(Ό)ΝΗ. В этом подклассе т равен 1 и О является водородом, при этом А1к обозначает (СН₂)₂.

В₃ обозначает группу О⁴-[А1к²]р-[О³]ч, но не водород. По некоторым вариантам с.| равен 1 и р равен 0 или 1. Согласно другим вариантам с.| равен 0 и р равен 0 или 1. Если А1к² имеется (то есть р равен 1), он обозначает двухвалентный С₁-С₆алкилен, например -СН₂, -СН₂СН₂-, -СН₂СН₂СН₂-. Предпочтительно, чтобы он обозначал двухвалентные С1-С₃алкиленовые радикалы.

Если содержится О'\ он является необязательно замещенным и выбран из циклопропила, фенила, 56-членного моноциклического гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 9-членного бициклического гетероарила, содержащего 2-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, причем необязательные заместители выбраны из СН₃О-, -ΝΗ₂, -ΟΝ, С1, СН₃- и СЕ₃ Примеры таких радикалов включают возможно замещенные тиенил, бензотиенил, фурил, бензфурил, пирролил, имидазолил, бензимидазолил, тиазолил, бензотиазолил, изотиазолил, бензизотиазолил, пиразолил, оксазолил, бензоксазолил, изоксазолил, бензизоксазолил, изотиазолил, триазолил, бензотриазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, индолил, индазолил, азетидинил, пирролил, фуранил, тиенил, пиперидинил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, пиразолил, пиридинил, пирролидинил, пиримидинил, пиперидинил, пиперазинил, индолил, морфолинил, бензфуранил, пиранил, изоксазолил, бензимидазолил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, фенил и нафтил.

О⁴ обозначает водород или необязательный заместитель, выбранный из О-С3алкила, гидроксила, гидроксиС1-С3алкила, галогена, полностью или частично фторированного С1-С3алкила, О-С3алкокси, нитрила (<Ν), СООВ^А, СО1ХВ^АВ^в, СОХН1МН2, ЫВ^вСОВ^А, ΝΒΉΟΝΒΉ¹³, где В^А и В^в независимо обозначают водород или С1-С3алкил, или О⁴ представляет собой группу ХВ^АВ^в, в которой В^А и В^в независимо обозначают водород, С1-С6алкил, гидроксиС1-С₆алкил или С1-С₃алкоксиС1-С₃алкил, или В^А и В^в, взятые вместе с этим атомом азота, могут образовать циклическое аминосодержащее кольцо, выбранное из морфолинила, пиперидинила, пиперазинила или 4-(С₁-С₆алкил)пиперазинильного кольца.

Предпочтительно, чтобы в соединении содержался О³ (то есть с.| был равен 1), в таких случаях О³может обозначать, например, возможно замещенное пиридиновое кольцо, возможно замещенное пиримидиновое кольцо или возможно замещенное пиразиновое кольцо, например возможно замещенный пиридин-2-ил, возможно замещенный пиримидин-2-ил или возможно замещенный пиразин-2-ил. Возможные заместители в О³ включают СН₃О-, -ΝΗ₂, -ΠΝ, С1, СН₃- и -СЕ₃.

По вариантам, где р и ср каждый, равны 0, О⁴ может быть одним из возможных заместителей, указанных выше, например галоидом, таким как хлор или бром, -ΤΌΝΗΚΕ -ЛНСОХНВ^в, где В^А и В^в обозначают водород или (С₁-С₆)алкил, гидрокси(С₁-С₆)алкил или (С₁-С₃)алкокси(С₁-С₃)алкил.

- 4 019748

Предпочтительные К₃ включают следующие группы:

(X	ХШ	у	X?	XX
-Ю—’	и		ХГ	Ху
Ер	V	О⁷	Хх	ААо·'·
XX			X)
Χν	чу	Хг*	ХЕ	хи

$7 ОУ

К₂ обозначает группу ρ'-ΙΛίΕβ-Ρ²

Если Л1к' содержится, он обозначает С1-С₆алкилен, который может содержать аминогруппу -Ν(Η)или заканчиваться ей и который может быть оксозамещенным. Примеры таких радикалов включают -СН₂-, -СН₂СН₂-, -СН₂СН₂СН₂-, -ΟΗ₂ΝΗ-, -^=0)^-, -СН₂СН₂С(=0)ПН-.

р² необязательно может быть замещенным и выбран из фенила, 5-6-членного моноциклического гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 910-членного бициклического гетероциклического радикала, содержащего 2-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, причем необязательные заместители выбраны из СН₃-, СН₃О-, СN и N4/. Примеры таких радикалов включают указанные выше при описании значений радикала р³.

р¹ обозначает водород или необязательный заместитель, выбранный из С1-С3алкила, гидроксила, гидроксиС1-3-алкила, галогена, полностью или частично фторированного С1-С3алкила, С1-С3алкокси, С1С3алкоксиС1-С3алкила, нитро, нитрила (-ΟΝ), оксо (=0), фенила, необязательно замещенного Ν(ΟιС3алкил)2, 5-6-членного моноциклического гетероциклического радикала, необязательно замещенного (С1-С3)алкилом и содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, циклоалкила, содержащего 3-6 атомов углерода в кольце, -С00К^А, -С0К^А, -С0ПК^АК^В и -ΝΕ^ΗίΌΕ^Λ. где К^А и К^В независимо выбраны из водорода, С1-3-алкила, или р₁ представляет собой группу -ΝΚ^αΚ^β, где К^А и К^В независимо выбраны из водорода, С1-С6алкила, гидроксиС1-С6алкила или (С1С3)алкокси(С1 -С3)алкила, или К^А и К^В, взятые вместе с этим атомом азота, могут образовать циклическое аминосодержащее кольцо, выбранное из морфолинила, пиперидинила, пиперазинила или 4-(С1С₆алкил)пиперазинильного кольца. Примеры таких радикалов включают указанные выше при описании значений радикала 0 .

В группе К₂ р² является необязательно замещенным и выбран из фенила, 5-6-членного моноциклического гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 9-10-членного бициклического гетероциклического радикала, содержащего 2-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, причем необязательные заместители выбраны из СН₃-, СН₃О-, СN и Ν4₂ Предпочтительные кольца р² включают возможно замещенные пиридин, пиримидин, пиразин или пиридин-2-он, такой как возможно замещенное пиридин-3-ильное кольцо, пиримидин-5ильное кольцо, возможно замещенное пиразин-2-ильное кольцо или возможно замещенное пиридин-2он-4-ильное кольцо.

В группе К₂ с.| равен 0 или 1. Когда с.| равен 1, А1к¹ содержится в соединении и может быть двухвалентным С1-С6-алкиленовым радикалом, который может включать группу ПН, или возможно заканчиваться группой -ЛН-, соединенной с р² В конкретном случае А1к¹ является двухвалентным С2С₃алкиленовым радикалом, который заканчивается группой -ЛН-, присоединенной к р², и который является оксозамещенным у атома С, смежного с этой группой -ЛН-, при этом А1к¹ имеет формулу -(СН2)0-2С(=0)ПН-. В других случаях А1к¹ имеет формулу -(СН2)_1-2ЛНС(=0)- с группой (С=О), связанной с Ω².

В группе К₂ р¹ может быть, например, водородом или необязательным заместителем, выбранным из С1-С3алкила, гидроксила, гидроксиС1-3-алкила, галогена, полностью или частично фторированного С1С3алкила, С1-С3алкокси, С1-С3алкоксиС1-С3алкила, нитро, нитрила (-СИ), оксо (=0), фенила, необязательно замещенного К(С1-С3алкил)2, 5-6-членного моноциклического гетероциклического радикала, необязательно замещенного (С1-С3)алкилом и содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, циклоалкила, содержащего 3-6 атомов углерода в кольце, -С00В^А -С0К^А, -С0ПК^АК^В и -ΝΕΎΌΚ'', где К^А и К^В независимо выбраны из водорода, С1-3-алкила, или р₁ представляет собой группу -ΝΚ^αΚ^β, где К^А и К⁵ независимо выбраны из водорода, С₁-С₆алкила, гидроксиС₁-С₆алкила или (Р-С₃)алкокси(С₁-С₃)алкила, или К^А и К.¹⁵, взятые вместе с этим атомом азота, могут образовать цик

- 5 019748 лическое аминосодержащее кольцо, выбранное из морфолинила, пиперидинила, пиперазинила или 4-(С₁Сбалкил)пиперазинильного кольца.

Предпочтительные группы К₂ включают следующие радикалы:

А	1 .·	ОА	А
'‘'Г'С,·	Ά	ΥΑ	—о
	А	А	А
	А	«О

Применение и композиции.

Как упомянуто выше, соединения, которых касается данное изобретение, являются антимикробными агентами и поэтому могут применяться как топические антибактериальные дезинфектанты или при лечении микробной инфекции у людей и животных, например других млекопитающих, птиц и рыб. Поскольку целевая топоизомеразы типа II, являющаяся мишенью соединений по изобретению, представляет собой универсальный бактериальный фермент, соединения по изобретению ингибируют рост различных видов бактерий, являющихся грамм-положительными и грамм-отрицательными и атипичными бактериями, такими как стафилококки, энтерококки, стрептококки, гемофиллы, моракселлы, хламидофиллы, легионеллы и микоплазмы, например 81арйу1ососси5 аигеик, 81арйу1ососси5 ορίάοηηίάίδ. Ейегососсик £аесаЙ8, Еи1егососси8 Гаесшш, 81гер1ососси5 риеишошае, 81гер1ососси5 руодепек, Наеторййик 1пПиепхае, Могахе11а са1аггйа118, СЫатуйорййа рпеитоша, ЬедюпеПа рпеитоша и Мусор1акта рпеитоша. Соединения, которых касается данное изобретение, являются, следовательно, пригодными для лечения бактериальной инфекции или бактериального загрязнения, например, на ряду с прочим, для лечения инфекций, вызванных грамм-положительными инфекциями и приобретенных пневмоний.

Следует иметь в виду, что конкретный уровень доз для каждого конкретного пациента будет зависеть от ряда факторов, включая активность используемого конкретного соединения, возраст, вес, общее состояние здоровья, пол, режим питания, время введения, путь введения, скорость выделения, комбинацию лекарств и степень серьезности конкретной болезни, подвергающейся лечению. Оптимальные величины доз и частота приема определяются в ходе клинических испытаний, как это требуется.

Соединения, которых касается данное изобретение, могут быть приготовлены для введения любым образом в соответствии с их фармакокинетическими свойствами. Композиции для перорального применения могут быть в виде таблеток, капсул, порошков, гранул, лепешек, жидких препаратов или гелей, таких как оральные, топические или стерильные парентеральные растворы или суспензии. Таблетки и капсулы для орального введения могут быть в виде унифицированных доз и могут содержать обычные эксципиенты, такие как связующие агенты, например сироп, смола акации, желатин, сорбит, трагакант или поливинилпирролидон; наполнители, например лактоза, сахар, маисовый крахмал, фосфат кальция, сорбит или глицин; смазывающий агент для таблетирования, например стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль или двуокись кремния; дезинтегранты, например картофельный крахмал, или приемлемые смачивающие агенты, такие как лаурилсульфат натрия. Таблетки могут иметь покрытия, полученные способами, хорошо известными в обычной фармацевтической практике. Оральные жидкие препараты могут быть, например, в виде водных или масляных суспензий, растворов, эмульсий, сиропов или эликсиров или могут быть в виде сухого продукта для восстановления в водном или другом подходящем носителе перед применением. Такие жидкие препараты могут содержать обычные добавки, такие как суспендирующие агенты, например сорбит, сироп, метилцеллюлоза, сироп на основе глюкозы, желатин, гидрированные съедобные жиры; эмульгаторы, например лецитин, моноолеат сорбитана или смола акации; неводные носители (которые могут включать съедобные масла), например миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, маслянистые сложные эфиры, такие как на основе глицерина, пропиленгликоля или этиловый спирт; консерванты, например метил- или пропил-п-гидроксибензоат или сорбиновая кислота, и, если желательно, обычные ароматизаторы или красители.

Для топического нанесения на кожу лекарство может быть в виде крема, лосьона или мази. Крем или мазь, в которые вводят лекарство, имеют обычный состав, хорошо известный из уровня техники, например, как описано в обычных книгах по фармацевтике, таких как Βπΐίδΐι Рйагтасорое1а.

В случае топического применения в глазах, лекарство может быть в виде раствора или суспензии в подходящем стерильном водном или неводном носителе. Могут быть также добавлены добавки, например буферы, такие как метабисульфит натрия или эдеата динатриевая соль, консерванты, включая бактерицидные и фунгицидные агенты, такие как фенилртутьацетат или нитрат, бензалконий-хлорид или хлоргексидин, и загущающие агенты, такие как гипромеллоза.

Активный ингредиент может быть также введен парентерально в стерильной среде. В зависимости

- 6 019748 от используемого носителя и концентрации лекарство может быть или суспендировано либо растворено в носителе. Предпочтительно, чтобы в носителе были растворены адъюванты, такие как местный анестетик, консервант и буферные агенты.

Синтез и примеры соединений.

Существуют многочисленные подходы к синтезу соединений формулы (I), которых касается данное изобретение, все они основаны на известных химических способах, с которыми знаком химик-органик. Так, соединения формулы (I) могут быть получены способами, описанными в обычной литературе и хорошо известными специалистам. Типичными литературными источниками являются Абуапсеб огдатс сйстЫгу. 4⁴¹¹ Ебйюп (№беу), 1. Матей, Сотртейепмуе Огдатс Тгапккогтайоп, 2^пб Ебйюп (№беу), КС. Ьагоск НапбЬоок ок Не1егосусйс Сйет1кйу, 2^пб Ебйюп (Регдатоп), Л.К Кайг/ку, обзорные статьи, помещенные, например, в Буййекщ, Асе. Сйет. Кек., Сйет. Кеу. или в первичных литературных источниках, которые можно найти путем поиска оп 1те или из вторичных источников, таких как Сйет1са1 ЛЬк1гас1к или Вейк1ет.

Примеры таких способов и схем получения соединений формулы (I) приведены ниже в примерах.

Далее изобретение будет проиллюстрировано следующими примерами.

Сокращения.

ΌΜΕ - Ν,Ν-диметилформамид;

ΌΜ8Ο - диметилсульфоксид;

НРЬС-М8 - высокоэффективная жидкостная хроматография-масс-спектроскопия;

ΝΜΚ - ядерный магнитный резонанс;

К - время удерживания;

ТНЕ - тетрагидрофуран.

Стадия 1. 4-Бром-2-йод-6-нитроанилин.

4-Бром-2-нитроанилин (14,3 г, 0,0659 моль) добавляли одной порцией к йоду (17,6 г, 0,0692 моль), растворенному в этаноле (300 мл), с последующим введением сульфата серебра(1) (20,4 г, 0,0659 моль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 18 ч реакционную массу отфильтровывали и полученное твердое вещество промывали дихлорметаном до тех пор, пока не растворится весь оранжевый продукт. Объединенные фильтраты выпаривали под вакуумом и полученный твердый продукт промывали смесью диэтиловый эфир/40-60 петролейный эфир (1:1) и отфильтровывали с получением 4бром-2-йод-6-нитроанилина в виде оранжевого твердого продукта (19,8 г, 88%), который использовали без последующей очистки. 'Н ΝΜΚ (400 МГц, СОС1₃): δ 6,15 (2Н, Ьг к), 8,00 (1Н, к), 8,42 (1Н, к).

Стадия 2. 3-Бром-5-йоднитробензол.

4-Бром-2-йод-6-нитроанилин (5 г, 0,0145 моль) частями добавляли к перемешиваемой серной кислоте (60 мл), поддерживая температуру, равную 0-5°С. После перемешивания на холоде в течение 1 ч

- 7 019748 добавляли нитрит натрия (2,3 г, 0,0326 моль) и перемешивали реакционную смесь на холоде еще 2 ч. Затем реакционную смесь выливали в лед (250 мл). Полученную смесь частями добавляли к кипящему раствору сульфата меди(П) (0,36 г, 0,00145 моль) в этаноле (150 мл) и кипятили еще 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом (300 мл), который промывали насыщенным раствором кислого углекислого натрия (250 мл) и высушивали (Мд§О₄). Растворитель удаляли под вакуумом с получением 3-бром-5-йоднитробензола в виде твердого продукта желтого цвета (4,21 г, 88%), который использовали без последующей очистки. ¹Н ΝΜΚ (400 МГц, СЭС1₃): δ 8,18 (Н, к), 8,34 (1Н, к), 8,50 (1Н, к).

Стадия 3. 3-Бром-5-йоданилин.

Смесь 3-бром-5-йоднитробензола (4,21 г, 0,0128 моль) и порошка железа (3,6 г, 0,0642 моль) в ледяной уксусной кислоте (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали этилацетатом. Фильтрат выпаривали под вакуумом, получая коричневое масло. Его растворяли в этилацетате, переносили на фильтр из целита и элюировали этилацетатом. Фильтрат выпаривали под вакуумом, получая 3-бром-5-йоданилин в виде твердого продукта коричневого цвета (3,67 г, 96%), который использовали без последующей очистки. Ή ΝΜΚ (400 МГц, СЭС1₃): δ 3,72 (2Н, Ьт к), 6,77 (1Н, к), 6,95 (1Н, к), 7,21 (1Н, к).

Стадия 4. 1-Бензоил-3-(3-бром-5-йодфенил)тиомочевина.

Раствор тиоцианата аммония (4,45 г, 0,0585 моль) в безводном ацетоне (48 мл) по каплям обрабатывали бензоилхлоридом (6,47 мл, 0,05583 моль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем одной порцией добавляли раствор 3-бром-5-йоданилина (15,85 г, 0,05319 моль) в безводном ацетоне (48 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 16 ч. Полученную суспензию выливали в воду (300 мл) и перемешивали в течение 0,5 ч. Осадок продукта собирали путем фильтрования, промывали водой и затем петролейным эфиром с температурой 40-60°С, высушивали под вакуумом, получая 1-бензоил-3-(3-бром-5-йодфенил)тиомочевину (20,70 г, 84%). ¹Н ΝΜΚ (400 МГц, СЭС1₃): δ 7,56 (2Н, т), 7,67(1Н, т), 7,76 (1Н, к), 7,90 (2Н, б), 7,99 (1Н, к), 8,05 (1Н, к), 9,17 (1Н, Ьг к), 12,70 (1Н, Ьг к).

Стадия 5. (3-Бром-5-йодфенил)тиомочевина.

Перемешиваемую суспензию 1-бензоил-3-(3-бром-5-йодфенил)тиомочевины (20,70 г, 0,0449 ммоль) в метаноле (303 мл) обрабатывали метоксидом натрия (2,42 г, 0,049 моль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Полученную суспензию выпаривали досуха при пониженном давлении. Остаток смешивали с водой (500 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x200 мл), который высушивали (Мд§О₄), растворитель удаляли под вакуумом с получением остатка, который растирали в порошок со смесью петролейный эфир/диэтиловый эфир (1:1) при температуре 40-60°С, получали (3-бром-5йодфенил)тиомочевину в виде твердого продукта грязно-белого цвета (14,35 г, 89%). ¹Н ΝΜΚ (400 МГц, ΌΜ8Ο-6₆): δ 7,67 (1Н, к), 7,83 (1Н, к), 7,89 (1Н, к), 9,87 (1Н, Ьгк).

Стадия 6. 7-Бром-5-йодбензотиазол-2-иламин и 5-бром-7-йодбензотиазол-2-иламин.

Перемешиваемую суспензию (3-бром-5-йодфенил)тиомочевины (2,83 г, 0,00723 моль) в хлороформе (65 мл) обрабатывали бромом (1,16 г, 0,4 мл, 0,00723 моль) и кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли эфиром (200 мл). Твердый продукт собирали на фильтре, промывали водным раствором кислого углекислого натрия (200 мл), затем водой (200 мл) и сушили под вакуумом, получая 1:1 смесь 7-бром-5-йодбензотиазол-2-иламина и 5-бром7-йодбензотиазол-2-иламина (2,87 г, 100%), которую применяли далее без очистки. ¹Н ΝΜΚ (400 МГц, ΌΜ8Ο-6₆): δ 3,40 (2Н, Ьг к), 7,50-7,95 (2Н, т).

Стадия 7. 1-(7-Бром-5-йодбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевина и 1-(5-бром-7-йодбензотиазол-2-ил)-3этилмочевина.

Перемешиваемую смесь продукта со стадии 6 (2,87 г, 0,00808 моль), безводного 1,4-диоксана (95 мл), этилизоцианата (2,87 г, 3,2 мл, 0,0404 моль) и дибутилолово-диацетата (0,2 мл) нагревали при 100°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выпаривали досуха и растирали остаток с диэтиловым эфиром (250 мл). Твердый продукт собирали на фильтре и сушили под вакуумом, получая 1:1 смесь 1-(7-бром-5-йодбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевины и 1-(5-бром-7йодбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевины в виде белого твердого продукта (2,17 г, 63%), который применяли без последующей очистки. ¹Н ΝΜΚ. (400 МГц, ΌΜ8Ο-6₆): δ 1,12 (3Н, т), 3,23 (2Н, т), 6,77 (1Н, Ьг 1), 7,72-8,00 (2Н, т).

Стадия 8. 1-(5-Бром-7-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевина (пример 2) и 1-(7-бром-5пиридин-3-илбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевина (пример 3).

Перемешиваемую смесь продукта со стадии 7 (3,66 г, 0,00859 моль), 3-пиридин-бороновой кислоты (1,06 г, 0,00859 моль), порошкообразного трехосновного фосфата калия (2,18 г, 0,0103 моль), безводного 1,4-диоксана (58 мл) и безводного метанола (117 мл) продували азотом в течение 15 мин. Добавляли комплекс 1,1'-бис-(дифенилфосфин)ферроцена и хлорида палладия(11) (0,70 г, 0,000859 моль) и нагревали смесь при температуре 80°С в течение 16 ч в атмосфере азота. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали через целит и промывали метанолом. Фильтрат выпаривали под вакуумом и полученный остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле, используя этилацетат для

- 8 019748 элюирования 1-(5-бром-7-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевины (1,0 г, 30%) и 5% метанола в этилацетате для элюирования 1-(7-бром-5-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевины (0,857 г, 26%).

1-(5-Бром-7-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевина: ¹Н ΝΜΚ (400 МГц, ΌΜ80-ά₆): δ 1,10 (3Н, 1), 3,20 (2Н, т), 6,76 (1Н, Ьг 1), 7,56 (1Н, 8), 7,62 (1Н, т), 7,90 (1Н, 8), 8,17 (1Н, ά), 8,71 (1Н, ά), 8,92 (1Н, 8).

1-(7-Бром-5-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевина: ¹Н ΝΜΚ (400 МГц, ΌΜ8Θ-ά₆): δ 1,15 (3Н, 1), 3,23 (2Н, т), 6,78 (1Н, Ьг 1), 7,53 (1Н, т), 7,81 (1Н, 8), 8,00 (1Н, 8), 8,20 (1Н, ά), 8,62 (1Н, ά), 9,00 (1Н, 8). ЬС-Μδ т/ζ 377 ПИ+Н]⁺ Κ1=2,63 мин.

Подобным образом получали следующие соединения:

Пример	Название	Данные ГС-М5
Пример 1	1-[7-(6-аминопиридии-3-ил) 5 бром- бензотиазол-2-илр-З-этилмочевина	т/ζ 392[М + Н]⁺Κι = 2,22 мин
	1 -[5-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-бромбензотиазол-2-ил'ЬЗ -этилмочевина	т/ζ 395 [М + Н]⁺ Ш = 2,91 мин
	1-[7-(2-аминопиримидин-5-ил)-5-бром- бензотиазол-2~ил]-3-этилмочевина	т/ζ 395 [М + Нр Κι = 2,90 мин

Схема 1А

Стадия 1. 1,3-Дибром-5-нитробензол.

К ледяному раствору 2,6-дибром-4-нитроанилина (100 г, 0,34 моль) в 1,50 л этанола до каплям добавляли конц. Н₂§0₄ (116 мл, 2,15 моль) в течение 30-45 мин при постоянном перемешивании. Реакционную смесь нагревали до 60°С и порциями добавляли к реакционной смеси нитрит натрия (72 г, 1,09 моль). Полученную реакционную смесь желтого цвета медленно нагревали до 90°С и нагревали с обратным холодильником 2-2,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в ледяную воду. Полученный таким образом твердый продукт красноватого цвета отфильтровывали, промывали водой и сушили с получением нужного соединения в виде твердого продукта коричневого цвета (85,0 г, 90%). Ή ΝΜΚ (400 МГц, ΌΜ80-ά₆): δ 8,38 (ά, 1=1,20 Гц, 1Н и 8,40 Гц Ьг 8, 2Н).

Стадия 2. 3,5-Диброманилин.

К раствору 1,3-дибром-5-нитробензола (85,0 г, 0,30 моль) в 1 л этанола порциями добавляли 8иС1₂-2 Н₂О (341,0 г, 1,50 моль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1,5 ч при температуре 80°С. После охлаждения до комнатной температуры растворитель выпаривали при пониженном давлении и сырой продукт белого цвета подщелачивали 4 Ν раствором №10Н до рН 12. Смесь экстрагировали этилацетатом (х3) и объединенные органические слои промывали рассолом и сушили над №ь80₄. Растворитель удаляли при пониженном давлении с получением нужного соединения коричневого цвета (65,0 г, 86%). ¹Н ΝΜΚ (400 МГц, ΌΜ80-ά₆): δ 5,71 (Ьг 8, 2Н), 6,71 (8, 2Н) и 6,77 (8, 1Н).

Стадия 3. 1-Бензоил-3-(3,5-дибромфенил)тиомочевина.

К раствору 3,5-диброманилина (65,0 г, 0,26 моль) в безводном ацетате (1,6 л) добавляли бензоилизотиоцианат (46,4 г, 0,28 моль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 30 мин. Ацетон отгоняли и сырой остаток промывали гексаном, получая желаемое соединение желтого цвета (96,5 г, 90%). ^!Н ΝΜΚ (400 МГц, ΌΜ80-ά₆): δ 7,56 (1, 1=7,60 Гц, 2Н), 7,67 (1, 1=7,20 Гц, 1Н), 7,75 (8, 1Н), 7,96-7,98 (т, 4Н), 11,76 (Ьг 8, 1Н) и 12,54 (Ьг 8, 1Н).

Стадия 4. (3,5-Дибромфенил)тиомочевина.

Раствор М10Н (46,30 г, 1,16 моль) в 480 мл Н₂О добавляли к раствору 1-бензоил-3-(3,5дибромфенил)тиомочевины (96,0 г, 0,23 моль) в 1,2 л ТНР. Полученную реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 12 ч. ТНР отгоняли и экстрагировали этилацетатом (х3). Объединенные органические слои сушили над №₂80₄. отфильтровывали и отгоняли с получением сырого остатка, который промывали гексаном, получая желательное соединение в виде твердого продукта серого цвета (68 г,

- 9 019748

95%). ^!Н ΝΜΚ (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆): δ 7,49 (8, 1Н), 7,84 (δ, 2Η), 7,98 (Ьг 8, 2Н) и 10,48 (Ьг 8, 1Н). Μ8: 310,88 [М+Н]⁺.

Стадия 5. 5,7-Дибромбензотиазол-2-иламин.

К раствору (3,5-дибромфенил)тиомочевины (35 г, 0,11 моль) в СНС1₃ (600 мл) при температуре -5560°С по каплям добавляли раствор Вг₂ (40,40 г, 0,25 моль, в 100 мл СНСЬ) в течение 1 ч. Реакционную смесь перемешивали при -55-60°С в течение 15 мин с последующим нагреванием с обратным холодильником в течение 3 ч при 70-75°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали, получали сырой остаток, который промывали гексаном и диэтиловым эфиром. Полученный таким образом твердый продукт растворяли в Н₂О, подщелачивали водным раствором аммиака до рН 10-12 и перемешивали в течение 30 мин. Полученный твердый продукт отфильтровывали и промывали водой с получением желательного продукта (34,0 г, 98%). ¹Н ΝΜΚ (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆): δ 7,39 (δ, 1Н), 7,48 (δ, 1Н) и 7,95 (Ьг 8, 2Н). Μ8: 308,96 [Μ+НЦ.

Стадия 6. 1-(5,7-Дибромбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевина.

К раствору 5,7-дибромбензотиазол-2-иламина (20,0 г, 0,65 моль) в диоксане (400 мл) добавляли этилизоцианат (27,83 г, 0,39 моль) и перемешивали реакционную смесь в течение 15 ч при температуре 75-80°С. После завершения реакции (мониторинг методом ТЬС) растворитель выпаривали, остаток отбирали при помощи Н₂О и перемешивали в течение 15 ч при 70-75°С. Твердый продукт отфильтровывали, промывали горячей водой и сушили в условиях высокого вакуума, получая желаемый продукт (19,65 г, 80%). ^!Н ΝΜΚ (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆): δ 1,08 (ΐ, 1=6,80 Гц, 3Н), 3,18 (т, 2Н), 6,76 (Ьг 8, 1Н), 7,62 (8, 1Н), 7,82 (8, 1Н) и 11,10 (Ьг 8, 1Н). Μ8: 379,90 [Μ+НЦ.

Стадия 7. 1-(5-Бром-7-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевина (пример 2).

1-(7-Бром-5-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевина (пример 3) 1-(5,7-дипиридин-3илбензотиазол-2-ил}-3-этилмочевина (пример 4).

К раствору 1-(5,7-дибромбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевины (1,60 г, 0,40 ммоль) в ΌΜΓ - Н₂О (2:1, 48 мл) добавляли пиридин-3-бороновую кислоту (0,51 г, 0,42 ммоль) и К₃РО₄ (0,90 г, 0,42 ммоль) в атмосфере азота при комнатной температуре. Затем реакционную смесь дегазировали в течение 30 мин с последующим добавлением комплекса [1,1'-бис-(дифенилфосфин)ферроцена]дихлорпалладий (II) вместе с СН₂С1₂ (0,35 г, 0,042 ммоль). Реакционную смесь затем снова дегазировали в течение 30 мин и нагревали при 120°С в течение 1 ч в атмосфере азота. Отгоняли ΌΜΓ, добавляли в реакционную смесь воду и экстрагировали этилацетатом (х3). Объединенные органические слои сушили над безводным №ь8О₄ и выпаривали досуха при пониженном давлении. Соединение очищали на силикагеле (230-400 М), применяя этилацетат/гексан (градиент) с получением указанных в заголовке соединений. 1-(5-бром-7-пиридин-3илбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевина 60% ЕЮАс-гексан (14% выход). ¹Н ΝΜΚ (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆): δ 1,07 (ΐ, 1=7,20 Гц, 3Н), 3,14 (т, 2Н), 6,73 (Ьг 8, 1Н), 7,52-7,60 (т, 2Н), 7,87 (8, 1Н), 8,11-8,13 (т, 1Н), 8,678,69 (т, 1Н), 8,89 (т, 1Н) и 10,99 (Ьг 8, 1Н). Μ8: 378,99 [Μ+НЦ.

1-(7-Бром-5-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевина 80% ЕЮАс-гексан (17% выход), т.р. 345°С. ^!Н ΝΜΚ (ΌΜ8Ο-ά₆, 400 МГц): δ 1,11 (ΐ, 1=7,20 Гц, 3Н), 3,20 (т, 2Н), 6,75 (Ьг 8, 1Н), 7,48-7,51 (т, 1Н), 7,63 (8, 1Н), 7,79 (8, 1Н), 8,18 (т, 1Н), 8,60 (т, 1Н), 8,97 (8, 1Н) и 11,01 (Ьг 8, 1Н). Μ8: 377,17 [Μ+Н].

1-(5,7-Дипиридин-3-илбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевина 95% ЕЮАс- ΜеΟΗ (25% выход). ¹Н ΝΜΚ (ΌΜ8Ο-ά₆, 400 МГц): δ 1,08 (ΐ, 1=7,20 Гц, 3Н), 3,15-3,22 (т, 2Н), 6,57 (8, 3Н), 6,75 (Ьг 8, 1Н), 7,49-7,53 (т, 1Н), 7,59-7,62 (т, 1Н), 7,70 (8, 1Н), 8,02 (8, 1Н), 8,21-8,26 (т, 2Н), 8,34 (8, 1Н), 8,59 (ά, 1=4,8 Гц, 1Н), 8,68 (й, 1=4,8 Гц, 1Н), 9,00 (8, 1Н) и 11,0 (Ьг 8, 1Н). Μ8: 376,07 [Μ+Н].

- 10 019748

Похожим способом были получены следующие соединения:

N° примера	Название	ЬС-М8 или 'ΗΝΜΚ
	Ν-(5-[7-6ροΜ-2-(этилуреидо) бензотиазол-5-ил]пиридин-2-ил) ацетамид	’Н ΝΜΚ (400 МГц, δ, ОД7М8О): 1,14 (ЗН, 1), 2,16 (ЗН, 5), 3,25 (2Н, т), 6,78 (1Н, Ьг 5), 7,81 (1Н, 0), 7,98 (1Н, з), 8,20 (2Н, т), 8,76 (1Н, 5), 10,66 (1Н, з), 11,00 (1Н, ЬГ 5).
	1-[5-(6-аминопиридин-3-ил)-7-бромбензотиазол-2-ил1-3-этилмочевина	т/ζ 394 [М + Нр В1 = 2,25 мин¹
Пример 5	1-[5-бром-7-( 1 -метил-1 Н-пиразол-4ил)- бензотиазол-2-ил]-3этилмочевина	(400 МГц, δ, О„1>М8О): 1,09 (1,1 = 7,2 Гц, ЗН), 3,18 (ц, 7 = 7,2 Гц, 2Н), 3,94 (а, ЗН), 6,74 (Ъг 8, 1Н), 7,56 (5, 1Н), 7,68 (5, 1Н), 7,97 (а, 1Н), 8,26 (з, 1Н), 10,95 (Ьг з, 1Н). т/ζ 380,06 [М + Н]⁺
Пример 6	1 -[7-бром-5- (1 -метил-1 Н-пиразол-4ил) бензотиазол--2-ил]-3-этилмочевина	(ЦМЗО-Об, 400 МГц) δ: 1,09 (Ц 7 = 7,2 Гц, ЗН), 3,19 (ς, 7 = 7,6 Гц, 2Н), 3,85 (з, ЗН), 7,41 (т, 1Н), 7,65 (з, 1Н), 7,81 (з, ΙΗ), 7,98 (3, 1Н), 8,27 (з, 1Н) и 10,91 (Ьг ₅, 1Н), т/ζ 380,07 [М + НГ
Пример 7	1-[5,7-бис-( 1-метил-1 Н-пиразол—4- ил)- бензотиазол—2—ил]-3этилмочевина	(ОМ8Оч1₆, 400 МГц) δ: 1,09 (Т, 7 = 7,20 Гц, ЗН), 3,19 (η, 7 = 7,2 Гц, 2Н), 3,87 (з, ЗН), 3,95 (5, ЗН), 6,73 (Ьг з, ΙΗ) 7,65 (з, 1Н), 7,69 (з, 1Н), 7,99 (з, 2Н), 8,22 (з, 1Н), 8,26 (з, 1Н), 10,73 (Ьгз, 1Н). т/ζ 382,20 (Μ + НГ

Схема 1В

ρΉό

Стадия 1. 1,3-Дийод-5-нитробензол.

К ледяному раствору 2,6-дийод-4-нитроанилина (25,0 г, 0,06 моль) в этаноле (625 мл) по каплям добавляли конц. Н₂§0₄ (50,0 мл, 0,90 моль) в течение 30-45 мин при постоянном перемешивании. Реакционную смесь нагревали до 60°С и порциями добавляли к реакционной смеси нитрит натрия (9,70 г, 0,14 моль). Полученную реакционную смесь, окрашенную в желтый цвет, медленно нагревали до 90°С и нагревали с обратным холодильником в течение 2-2,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в ледяную воду. Полученный таким образом твердый продукт красноватого цвета отфильтровывали, промывали водой и сушили с получением желаемого соединения желтого цвета (17,0 г, 72%). Ή ΝΜΚ (ΌΜ80-ά₆, 400 МГц): δ 8,48 (к, 2Н) и 8,56 (к, 1Н).

Стадия 2. 3,5-Дийоданилин.

К раствору 1,3-дийод-5-нитробензола (15,80 г, 0,042 моль) в этаноле (200 мл) добавляли БиС1₂-2Н₂О (28,50 г, 0,13 моль) порциями при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1,5 ч при 80°С. После охлаждения до комнатной температуры растворитель выпаривали при пониженном давлении, полученный сырой продукт подщелачивали 4 Ν раствором ΝαΟΗ до рН 12. Смесь экстрагировали этилацетатом (х3), объединенные органические слои промывали рассолом и сушили над Να₂8Ο₄. Растворитель удаляли при пониженном давлении, получая желательный продукт в виде твердого вещества желтого цвета (11,0 г, 75%).

Стадия 3. 1-Бензоил-3-(3,5-дийодфенил)тиомочевина.

К раствору 3,5-дийоданилина (5,0 г, 0,01 моль) в безводном ацетоне (150 мл) добавляли бензоилизотиоцианат (2,81 г, 0,012 моль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 30 мин. Отгоняли ацетон и сырой остаток промывали гексаном, получая желаемое соединение в виде твердого продукта желтого цвета (6,35 г, 91%).

- 11 019748

Стадия 4. (3,5-Дийодфенил)тиомочевина.

Раствор №1ОН (1,30 г, 0,033 моль) в 35 мл Н₂О добавляли к раствору 1-бензоил-3-(3,5дийодфенил)тиомочевины (6,30 г, 0,013 моль) в 75 мл ТНР. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 12 ч при 70°С. Отгоняли ТНР и экстрагировали этилацетатом (х3). Объединенные органические слои сушили над №₂8О₄, фильтровали и отгоняли, получая сырой остаток, который промывали гексаном, получая желаемое соединение (4,0 г, 75%). М8: 405,06 [М+Н⁺].

Стадия 5. 5,7-Дийодбензотиазол-2-иламин.

К раствору (3,5-дийодфенил)тиомочевины (4,0 г, 0,01 моль) в СНС1₃ (160 мл) по каплям при температуре -55-60°С добавляли раствор Вг₂ (4,72 г, 0,02 моль, в 25 мл СНС1₃) в течение 15 мин. Реакционную смесь перемешивали при температуре -55-60°С в течение 15 мин с последующим нагреванием с обратным холодильником при 70-75°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали, получая сырой остаток, который промывали гексаном и диэтиловым эфиром. Полученный твердый продукт растворяли в Н₂О, подщелачивали водным раствором аммиака до рН 10-12 и перемешивали в течение 30 мин. Полученный твердый продукт отфильтровывали и промывали водой с получением желаемого продукта (3,50 г, 88%). Ή ΝΜΚ (ΌΜ8Ο-6₆, 400 МГц): δ 7,59 (б, 1=1,0 Гц, 1Н), 7,62 (б, 1=1,0 Гц, 1Н) и 7,85 (Ьг к, 2Н). Μ8: 403,06 [М+Н⁺].

Стадия 6. 1-(5,7-Дийодбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевина.

К раствору 5,7-дийодбензотиазол-2-иламина (8,0 г, 0,02 моль) в диоксане (160 мл) добавляли этилизоцианат (10,70 г, 0,15 моль) и перемешивали реакционную смесь в течение 15 ч при температуре 7580°С. После завершения реакции (мониторинг методом ТЬС) растворитель выпаривали, остаток обрабатывали Н₂О и перемешивали в течение 15 ч при 70-75°С. Твердый продукт фильтровали, промывали горячей водой и сушили в глубоком вакууме, получая желаемый продукт (5,0 г, 53%). 'Н ΝΜΚ (ΌΜ8Ο-6₆, 400 МГц): δ 1,08 (ΐ, 1=7,20 Гц, 3Н), 3,16-3,19 (т, 2Н), 6,73 (Ьг к, 1Н), 7,82 (к, 1Н), 7,94 (к, 1Н) и 10,97 (Ьг к, 1Н). Μ8: 474,12 [Μ+НД

Стадия 7. 1-Этил-3-(5-йод-7-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил)мочевина (пример 8) и 1-этил-3-(7-йод5-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил)мочевина (пример 9).

К раствору 1-(5,7-дийодбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевины (0,20 г, 0,42 ммоль) в ΌΜΡ (5 мл) добавляли пиридин-3-бороновую кислоту (0,0,76 г, 0,63 ммоль) и К₃РО₄ (0,133 г, 0,63 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Затем дегазировали реакционную смесь в течение 30 мин с последующим добавлением комплекса бис-(трифенилфосфин)дихлорид палладия(11) (0,0044 г, 0,063 ммоль). Реакционную смесь снова дегазировали в течение 30 мин и затем нагревали при 120°С в течение 1 ч в атмосфере азота. Отгоняли ΌΜΡ, добавляли воду и экстрагировали этилацетатом (х3). Объединенные органические слои высушивали над безводным №₂8О₄ и выпаривали досуха при пониженном давлении. Остаток очищали методом хроматографии на двуокиси кремния (230-400 М), используя ^СΜ/метанол (99:1), получая 1-этил-3-(5-йод-7-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил)мочевину в виде твердого продукта неправильного белого цвета (0,025 г, 14%), и ^СΜ/метанол (98:2), получая 1-этил-3-(7-йод-5-пиридин-3илбензотиазол-2-ил)мочевину в виде твердого продукта неправильного белого цвета (0,025 г, 14%).

1-Этил-3-(5-йод-7-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил)мочевина. ¹Н ΝΜΚ (□[ИЗО-б,·,, 400 МГц): δ 1,07 (ΐ, 1=7,20 Гц, 3Н), 3,16 (т, 2Н), 6,76 (Ьг к, 1Н), 7,56-7,59 (т, 1Н), 7,64 (б, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,03 (к, 1Н), 8,11 (бб, 1=1,6 и 8,0 Гц, 1Н), 8,69 (б, 1=4,40 Гц, 1Н), 8,88 (к, 1Н), 11,01 (Ьг к, 1Н). Μ8: 425,00 [Μ+НД

1-Этил-3-(7-йод-5-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил)мочевина. ¹Н ΝΜΚ (^Μ8Ο-б₆, 400 МГц): δ 1,09 (ΐ, 1=7,20 Гц, 3Н), 3,19 (т, 2Н), 6,77 (Ьг к, 1Н), 7,47-7,56 (т, 1Н), 7,88 (к, 1Н), 7,94 (к, 1Н), 8,12-8,15 (т, 1Н), 8,58 (Ьг к, 1Н), 8,93 (к, 1Н) и 10,96 (Ьг к, 1Н). Μ8: 425,0 [Μ+НД

Стадия 8. 1-(5,7-Дипиразин-2-илбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевина (пример 10).

К раствору 1-(5,7-дийодбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевины (0,50 г, 1,0 ммоль) в ΌΜΡ (5,0 мл) добавляли 2-трибутилстаннилпиразин (0,78 г, 2,0 ммоль) в атмосфере азота при комнатной температуре. Реакционную смесь дегазировали в течение 30 мин с последующим добавлением тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,18 г, 0,10 ммоль). Реакционную смесь снова дегазировали в течение 30 мин и затем нагревали при температуре 120°С в течение 2 ч в атмосфере азота. После завершения реакции (мониторинг методом ТЬС) отгоняли ΌΜΡ, добавляли воду и экстрагировали этилацетатом (х3). Объединенные органические слои сушили над безводным №ь8О₄ и выпаривали досуха при пониженном давлении. Полученное соединение очищали методом хроматографии (двуокись кремния, 230-400 М), используя этилацетат/метанол (95:5), и получали соединение, указанное в заголовке (0,025 г, 6,5%). ¹Н ΝΜΚ (^Μ8Ο-б₆, 400 МГц): δ 1,11 (ΐ, 1=7,2 Гц, 3Н), 3,22 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 6,79 (Ьг к, 1Н), 8,52 (к, 1Н), 8,68 (к, 1Н), 8,72 (к, 1Н), 8,79 (к, 1Н), 8,86 (к, 1Н), 8,90 (к, 1Н), 9,60 (к, 1Н), 9,78 (к, 1Н) и 10,83 (Ьг к, 1Н). Μ8: 378,18 [М+Н⁺].

Стадия 9. 1-Этил-3-[7-(1-метил-1Н-пиррол-2-ил)-5-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил]мочевина (пример 11).

К раствору 1-этил-3-(7-йод-5-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил) мочевины (0,10 г, 0,24 ммоль) в ΌΜΡ (2,0 мл) добавляли №метил-2-трибутилстаннил-1Н-пиррол (0,18 г, 0,47 ммоль) в атмосфере азота при комнатной температуре. Реакционную смесь дегазировали в течение 30 мин, затем добавляли тетра

- 12 019748 кис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,027 г, 0,024 ммоль). Реакционную смесь снова дегазировали в течение 30 мин и затем нагревали при температуре 120°С в течение 20 ч в атмосфере азота. После завершения реакции (мониторинг методом ТЬС) отгоняли ΌΜΡ, добавляли воду и экстрагировали этилацетатом (х3). Соединенные органические слои сушили над безводным Ыа₂8О₄ и выпаривали досуха при пониженном давлении. Сырой продукт очищали методом препаративной ВЭЖХ, получали желаемое соединение в виде твердого продукта неправильного белого цвета (0,005 г, 6,0%). ¹Н ΝΜΚ. (ΌΜ8Ο-ά₆, 400 МГц): δ 1,08 (ΐ, 1=6,80 Гц, 3Н), 3,17 (ц, 1=6,0 Гц, 2Н), 3,68 (8, 3Н), 6,19 (δ, 1Н), 6,41 (т, 1Н), 6,77 (Ьг 8, 1Н), 6,96 (8, 1Н), 7,48-7,53 (т, 2Н), 7,89 (8, 1Н), 8,19 (б, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,59 (т, 1Н), 9,00 (8, 1Н) и 10,80 (Ьг 8, 1Н). Μ8: 378,15 [М-Н⁺]. Чистота (НРЬС) (ХЬпбуе С18, 250x4,6 мм, 275 нм): 98,22% (В1=14,25 мин).

Схема 1С

Стадия 1. 3-Бром-5-пиразол-1-илфениламин.

К раствору 3,5-диброманилина (0,50 г, 1,99 ммоль) в ΌΜ8Ο (2 мл) последовательно добавляли Ьпролин (0,41 г, 0,36 ммоль), С8₂СО₃ (1,16 г, 3,58 ммоль), Си1 (0,038 г, 0,20 ммоль) и пиразол (0,12 г, 1,80 ммоль). Реакционную смесь дегазировали в течение 10 мин и затем нагревали до 110°С в течение 48 ч. После завершения реакции (мониторинг методом ТЬС) реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду и экстрагировали этилацетатом (х3). Объединенные органические слои промывали водой, сушили (№-ь8О₄). фильтровали и концентрировали. Остаток очищали в колонке с двуокисью кремния (230-400 М, 15% ЕЮАе-гексан) с получением желаемого соединения (0,18 г, 37%).

Стадия 2. 1-Бензоил-3-(3-бром-5-пиразол-1-илфенил)тиомочевина.

К раствору 3-бром-5-пиразол-1-илфениламина (0,18 г, 0,76 ммоль) в безводном ацетоне (5,0 мл) добавляли бензоилизотиоцианат (0,14 г, 0,83 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Отгоняли ацетон и промывали остаток гексаном для получения целевого соединения (0,27 г, 89%).

Стадия 3. (3-Бром-5-пиразол-1-илфенил)тиомочевина.

Раствор №ЮН (0,13 г, 3,35 ммоль) в 1,0 мл Н₂О добавляли к раствору 1-бензоил-3-(3-бром-5пиразол-1-илфенил)тиомочевины 3 (0,27 г, 0,67 ммоль) в 5,0 мл ТНР. Полученную реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 12 ч. Отгоняли ТНР и экстрагировали этилацетатом (х3). Объединенные органические фазы сушили над №₂8О₄, фильтровали и перегоняли с целью получения сырого остатка, который промывали 2% этилацетат/гексаном с получением желаемого соединения (0,17 г, 85%).

Стадия 4. 7-Бром-5-пиразол-1-илбензотиазол-2-иламин.

К раствору (3-бром-5-пиразол-1-илфенил)тиомочевины (1,0 г, 3,0 ммоль) в ЭСМ (17,0 мл) при температуре 0°С добавляли по каплям в течение 15 мин раствор Вг₂ (1,07 г, 6,0 ммоль, в 3,0 мл ^СΜ). Реакционную смесь перемешивали при температуре 0°С в течение 15 мин с последующим нагреванием с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и отфильтровывали, получали сырой остаток, который промывали гексаном и диэтиловым эфиром. Полученный таким образом твердый продукт растворяли в Н₂О, подщелачивали водным раствором аммиака до рН 10-12 и экстрагировали этилацетатом (х3). Объединенные органические слои промывали водой, сушили (№₂8О₄), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали над силикагелем (230-400 М, 25% Е1ОАе-гексан) с получением целевого продукта (0,30г, 30%).

Стадия 5. 1-(7-Бром-5-пиразол-1-илбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевина.

К раствору 7-бром-5-пиразол-1-илбензотиазол-2-иламина (0,10 г, 0,34 ммоль) в диоксане (5,0 мл) добавляли этилизоцианат (0,24 г, 3,34 ммоль) и перемешивали реакционную смесь при температуре 55°С в течение 15 ч. После завершения реакции (мониторинг методом ТЬС) растворитель выпаривали и остаток промывали гексаном, получая целевой продукт (0,11 г, 88%).

Стадия 6. 1-Этил-3-(5-пиразол-1-ил-7-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил)мочевина (пример 12).

К раствору 1-(7-бром-5-пиразол-1-илбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевины (0,27 г, 0,74 ммоль) в ΌΜΡΉ^ (2:1, 15 мл) добавляли 3-пиридилбороновую кислоту (0,11 г, 0,88 ммоль) и К₃РО₄ (0,17 г, 0,81 ммоль) в атмосфере азота при комнатной температуре. Затем дегазировали реакционную смесь в течение 30 мин с последующим добавлением комплекса бис-(трифенилфосфин)дихлорид палладия(11) (0,077 г, 0,11 ммоль). Реакционную смесь затем дегазировали в течение 30 мин и нагревали при 120°С в течение 2 ч в атмосфере азота. После завершения реакции (мониторинг методом ТЬС) ΌΜΡ отгоняли, к реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили над безводным №-ь8О₄ и затем выпаривали досуха при пониженном давлении. Сырой остаток очищали

- 13 019748 на силикагеле (230-400 М), применяя Е10Ас-гексан (70:30), получая целевое соединение (0,066 г, 22%). ¹Η ΝΜΚ (ΌΜ30-6₆, 400 МГц,): δ 1,08 (1, 1=7,2 Гц, 3Н), 3,17 (т, 2Η), 6,57 (δ, 1Η), 6,75 (Ьг 8, 1Η), 7,60-7,63 (т, 1Η), 7,78 (8, 1Η), 7,86 (8, 1Η), 8,13-8,20 (т, 2Η), 8,70 (8, 1Η), 8,97 (8, 1Η) и 11,0 (Ьг 8, 1Η). Μ3: 365,24 [Μ+Η⁺].

Схема 2А

-Этил-3 -(7-пиридин-3 -ил-5 -пиримидин-5 -илбензотиазол-2-ил)мочевина (пример 13).

Перемешиваемую смесь 1-(5-бром-7-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевины (250 мг, 0,663 ммоль), пиримидин-5-бороновой кислоты (86 мг, 0,696 ммоль), порошка трехосновного фосфата калия (167 мг, 0796 ммоль) и комплекса 1,1'-бис-(дифенилфосфин)ферроцен-хлорид палладия(П) (81 мг, 0,0995 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (5 мл) и безводном метаноле (10 мл) промывали азотом в течение 5 мин и нагревали в герметичном сосуде в течение 16 ч при температуре 80°С. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали через кизельгур. Кизельгур тщательно промывали метанолом и объединенные фильтраты выпаривали досуха под вакуумом, получая техническую 1-этил-3-(7-пиридин-3-ил-5пиримидин-5-илбензотиазол-2-ил)мочевину, которую очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя 0-5% метанола в этилацетате. Получали 57 мг (22%) твердого вещества неправильного белого цвета. ¹Н ΝΜΚ (400 МГц, ΌΜ30-6₆): δ 1,13 (3Н, 1), 3,22 (2Н, т), 6,79 (1Η, Ьг 1), 7,66 (1Η, т), 7,85 (1Η, 8), 8,18 (1Н, 8), 8,28 (1Η, б), 8,74 (1Η, б), 9,07 (1Η, 8), 9,25 (1Η, 8), 9,36 (2Н, 8), 10,95 (1Η, Ьг 8). ЬС-Μδ т/ζ 377 [Μ+Η]⁺. К1=2,59 мин.

Похожим способом получали следующие соединения:

Пример №	Название	Данные ЬС-М8
Пример 14	1-[5-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-пиридин- 3-ил-бензотиазол-2-ил]-3-этилмочевина	т/ζ 392 [М + НГ Κΐ = 2,14 мин

- 14 019748

Пример 15	1-этил-3-[5-(2-метоксипиримидин-5-ил)-7пиридин-3-ил-бензотиазол-2~ил1 мочевина	т/ζ 407[М + Н]⁺ К.1 = 2,51 мин
Пример 16	1-этил-3-[5-(6--гидроксипиридин-3-ил- бензотиазол-2-ил1 мочевина	т/ζ 392 [М + Н]⁺ «1 = 2,13 мин
Пример 17	1-[5-(6-аминопиридин-3'-ил)-7-пиридин-3- ил-бензотиазол-2-ил]-3-этилмочевина	т/ζ 391 [М + Н]⁺ = 2,61 мин
Пример 18	1-этил-3-[5Ч4-гидроксиметилфенил)7пиридин-3 ил-бснадтиазол-2-ил[ мочевина	т/ζ 405 [Μ + Н]^_ К1 ~ 2.45 мин
Пример 19	1-этил-3-[5-(6-гидроксиметилпиридин-3ил)-7-пиридин-3-ил-бензотиазол-2-ил]мочевина	т/ζ 406 [М + Н]⁺Κι = 2,01 мин
Пример 20	№-{5-[2-(3-этилуреидо)-7-пиридин-3-илбензотиазол-5-ил] пиридин-2-ил} ацетамид	т/ζ 433 [М + Н]⁺Ш = 2,30 мин
Пример 21	1-этил-3-[5-(4-морфолин-4-илметилфенил)-7пиридин-Зип-бензотиазол-2-ил]мочевина	т/ζ 474 [М + Н]⁺К1 = 2,03 мин
Пример 22	1-этил-3-(5-имидазол [1,2-а] пиридин-6-ил7-пиридин-3-ил-бензотиазол-2-ил]мочевина	т/ζ 415[М + НГ К1 = 1,93 мин
Пример 23	1-этил 3-(5-(6-(+ метилпиперазин-1 -ил)пиридин-3-ил]-7-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил} мочевина	т/ζ 474 [М + Н]⁺Κι = 1,98 мин
Пример 24	1-[5-(5-Ц^ианопиридин-3-ил)-7-пиридин-3- ил-бензотиазол-2-ил1-3-этилмочевина	т/ζ 401[М + Н]⁺Κι = 2,93 мин
Пример 25	1-[5-(2-диметиламино-пиримидин-5-ил)-7пиридин-3-ил-бензотиазол-2’-ил]-3-этилмочевина	т/ζ 420 [М + Н/ К1 = 3,01 мин
Пример 26	5-[2-(3-этилуреидо)--7-пиридин-3-илбензотиазол-5-ил] пиридин-2-карбоновой кислоты метиловый эфир	т/ζ 434 [М + Н]⁺ К1 = 2,82 мин
Пример 27	1-[5-(6-цианопиридин--3-ил)-7-пиридин-3ил-бензотиазол-2нил1-3-этилмочевина	т/ζ 401[М + Н]⁺К1 = 2,75 мин
Пример 28	1-этил-3-[5-(3-фторфенил)-7-пиридин-3- ил-бензотиазол-1--ил1 мочевина	т/ζ 393 [М + Н]⁺ Κι = 3,20 мин
Пример 29	1-этил-3-[5-(6-метоксипиридин-3-ил)-7- пиридин-3-ил-бензотиазолг-2-ил1 мочевина	т/ζ 406 [М + Н]⁺Кг = 2,76 мин
Пример 30	1 -этил-3-(5-пиридин-4-ил--7-пири дин-3ил-бензотиазол-2-ил) мочевина	т/ζ 376 [М + Н]⁺к! = 1,93 мин
Пример 31	1-этил-3-[5-(5“Метоксипиридин-3-ил)-7- пиридин-3-ил-бензотиазол-2-ил1 мочевина	т/ζ 404 [М + Н]⁺К1 = 2,35 мин
Пример 32	1-[5-(2-цианопиримидин-5-ил)-7-пиридин- 3-ил-бензотиазол-2-ил1-3-этилмочевина	т/ζ 402 [М + Н]⁺К1 = 2,95 мин

Похожим образом с применением 1-(5-бром-7-пиридин-2-илбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевины (схема 10) были получены следующие соединения:

Пример 33	1-[5 (6-цианоииридин 3 ил)-7-пиридин-2ил-бензотиазол-2-ил[-3-этилмочевина	т/ζ 401[М + Н]⁺К1 = 3,56 мин
Пример 34	1-эгил-3-[5-(6-гидроксимс-1ИЛ1\|цридин-3ил)-7-пиридин-2-ил-бензотиазол-2-ил]мочевина	т/ζ 406 [М + Н]⁺Κί = 2,38 мни
Пример 35	1-этил-3-(7-пиридин-2-ил~5-пиримидин-5- ил-бензотиазол-2-ил) мочевина	т/ζ 377 [М + Н]⁺Κι = 3,02 мин
Пример 36	1-этил-3-[5-(5-метилпиридин-3-ил)-7пиридин“2-ил-бензотиазол-2~ил1 мочевина	т/ζ 390 [М + Н]⁺Κι = 2,47мин
Пример 37	1-этил-3-(5-фуран-3-ил-7-пиридин-2-ил- бензотиазол-2-ил1 мочевина	т/ζ 365 [М + Н]⁺ К1 = 3,68 мин
Пример 38	1-[5-{6-ДИметиламинопиридин-3-ил)-7пиридин-2-ил-бензотиазол-2-ил]-3-этилмочевина	т/ζ 419[М + Н]⁺К1 = 2,34 мин
Пример 39	1-этил-3-[5-(4-метилпиридин-3-ил)-7пиридин-2-ид-бензотиазол-2-ил1 мочевина	т/ζ 390 [М + Н]⁺ К1 - 2,35мин
Пример 40	1-этил-3-[5-(2-метоксипиридин-4~ил)-7- пиридин-2-ил-бензотиазол-2-ил1 мочевина	т/ζ 406 [М + Н]⁺ К1 = 3,65мин
Пример 41	1-этил-3-[5-(6-метилпиридин-3-ил)-7пиридин-2-ил-бензотиазол-2-ил! мочевина	т/ζ 390 [М + Н]⁺ К1 = 2,33мин

- 15 019748

Следующие соединения были приготовлены похожим образом с применением 1-[7-(2-аминопиримидин-5-ил)-5-бромбензотиазол-2-ил]-3-этилмочевины (схема 1)

Пример 42

1-[7-(2-аминопиримидин-5-ил)-5-пиридин- 3-ил-бензотиазол-2-ил1-3-этилмочевина

ιη/ζ 392 [М + Н]⁺Κι = 1,99 мин

Схема 2В

Стадия 1. 1-[5-(5,5-Диметил[1,2,3]диоксаборинан-2-ил)-7-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил]-3этилмочевина.

Смесь 1-(5-бром-7-(пиридин-3-ил)бензо[б]тиазол-2-ил)-3-этилмочевины (100 мг, 0,265 ммоль), бис(неопентил)гликолят-диборона (120 мг, 0,530 ммоль) и ацетата калия (78 мг, 0,796 ммоль) в диметилсульфоксиде (4 мл) промывали азотом в течение 5 мин. Добавляли комплекс бис(дифенилфосфин)ферроцена с хлоридом палладия(11) (22 мг, 0,0265 ммоль). Сосуд герметизировали и нагревали при температуре 80°С в течение 16 ч.

Стадия 2. 1-Этил-3-(5-пиразин-2-ил-7-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил)мочевина (пример 43).

Реакционную смесь со стадии 1 охлаждали до комнатной температуры. Добавляли 2-хлорпиразин (46 мг, 0,405 ммоль) с последующим введением водного раствора карбоната цезия (3,7 М, 0,1 мл, 0,405 ммоль). Реакционную смесь промывали в течение 5 мин азотом, обрабатывали тетракистрифенилфосфином палладия(0) (21 мг, 0,0265 ммоль), герметизировали и нагревали при температуре 80°С в течение 8 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли дихлорметаном (50 мл), промывали водой (3x10 мл), затем рассолом (25 мл) и высушивали (Мд§О₄). Растворитель удаляли под вакуумом и очищали остаток методом флэш-хроматографии на двуокиси кремния, элюируя 5% метанола в этилацетате, получали 1-этил-3-(5-пиразин-2-ил-7-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил)мочевину в виде твердого продукта бледно-коричневого цвета (15 мг, 15% после двух стадий). ¹Н ΝΜΚ (400 МГц, СОС1₃=СП₃ОП): δ 1,26 (3Н, 1), 3,37 (2Н, т), 7,51(1Н, т), 7,99 (1Н, к), 8,14 (1Н, б), 8,30 (1Н, к), 8,56 (1Н, к), 8,66 (1Н, б), 8,70 (1Н, к), 8,93 (1Н, к), 9,14 (1Н, к). ЬС-М8 т/ζ 377 [М+Н]⁺. К1=2,36 мин.

Пример №	Название	ЬС-М8
Пример 44	1 -[5-(4-аминопиридин-3-йл)-7-пйридан-3“ ил-бензотаазол-2-ил'\|-3-этилмочевина	т/ζ 391[М + НГ К1 - 1,93 мин
Пример 45	1-[5-(6-аминопнразидин-2-ил)-7-пиридин- З-ил-бензотиазол-2-и л ]-3 -этил м очеви и а	т/ζ 392 [М + Н]⁺ Κΐ = 2,26 мин
Пример 46	1-этил-3-[5-(6-метилпиридазин-3-ил)-7пиридин-3-ил-бензотиазол-2-ил1 мочевина	т/ζ 391 [М + Н]⁺ К1 = 2,26 мин
Пример 47	1-этил-3-[5-{1”Метил-2-оксо-1.2-дигидропиридинЧ-ил)-7-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил] мочевина	т/ζ 404 [Μ + Н]* К1 - 2,25 мин
Пример 48	1-[5-(5-хлорлиридин-3-ил)-7-пиридин-3- ил-бензотиазол-2-ил1-3 -этилмочевина	т/ζ 410[М + Н]⁺К1 = 2,90 мин
Пример 49	1-этил-3-[7-пиридин-3-ил-5-(1Н-пиррол(2_>3-Ь]пиридин-5-ил) бензотиазол-2-ил]мочевина	т/ζ 415[М + Н]⁺ К1 = 2,44 мин
Пример 50	1 -[ 5-( 1,6~димети л-2-оксо~ 1 ,2-дигидропиридин-4-ил)-7-пиридин-3-илбензотиазол-2-илЬ-З-этилмочевина	т/ζ 420(М + Н]⁺ Κι = 2,34 мин

- 16 019748

С применением 1-(5-бром-7-пиридин-2-илбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевины получали подобным образом следующие соединения (схема 10):

Пример 51	1-этил-3-[5-( 1 -метил-2-оксо-1,2-д игидропиридин-4-ил)-7-пирйдин-2-илбензотиазол-2-ил1 мочевина	ш/ζ 406 [М + Н]⁺ Κί = 2,86 мин
Пример 52	1-этил-3-[5-(2-метилпиридин-3-ил)-7пиридин-2-ил-бензотиазол-2-ил] мочевина	т/ζ 390 [М + Н]⁺ К1= 2,30 мин
Пример 53	1-[5 (6 амииопиразин-2-ил) 7-пиридин-2 ил-бензотиазол-2-ил1-3-этилмочевина	т/ζ 392 [М + Н]⁺ К1 = 2,93 мин
Пример 54	1 -этил-3-[5-(2-оксо-2,3-диги дро-1 Нпиридо-[2,3-Ь] [1,4] оксазин-7-ил)-7пиридин-2-ил-бензотиазол-2-ил] мочевина	т/ζ 447 [М + Н]⁺ КТ = 2,93 мин
Пример 55	2-трег.бутиламино-?4-{5-[2-(3-этилуреидо)-7-пнрнднн-2-ил-бензотиазол-5-ил] пиридин-2-ил) ацетамид	т/ζ 504 [М + Н]* Κί - 2,33 мин

Пример 56	1-этил-3-[5-(2-гидроксипиридин—4-ил)-7пиридин-2-ил-бензотиазол-2-ил]-мочевина	т/ζ 392 [Μ + НГ Κι ~ 2,72 мин
Пример 57	1-этил-3-{5-[1-(2-гидроксиэтил)-2-оксо- 1,2-дигидропиридин-4-ил]-7-пиридин-2- ил-бензотиазол-2^ил} мочевина	т/ζ 436 [М + Н]⁺ К1 = 2,64 мин
Пример 58	1 -этил-3-{ 5-[6-(2-гидроксиэтил) пиридин- 3-ил]-7-пиридин-2-ил-бензотиазол2ил) мочевина	т/ζ 420 [М + Н]⁺ К1 = 2,30 мин
Пример 59	1-этил-3-[5-(6-морфолин-4-ил-метилпирилин-3-ил)-7-пиридин-2-илбензотиазол-2—ил] мочевина	т/ζ 475 [М + Н]⁺ К1 = 2,30 мин
Пример 60	1-[5-(6-{[бис-(2-метоксиэтил)амиио]метил] пиридии-3-ил)-7-пиридин~2-илбензотиазол-2-ил]-3-этилмочевина	т/ζ 521[М + Н]⁺ Κΐ = 2,42 мин
Пример 61	1-{5-[6-(2-диметиламиноэтиламино)пиридин-3-ил]-7-пиридин-2-илбензотиазол-2-ил}-3-этилмочевина	т/ζ 462 [М + НГ К1 = 2,09 мин
Пример 62	1-этил-3-{5-[5-(4—метилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил ]-7-пиридин-2-иЛ бензотиазол-2-ил} мочевина	т/ζ 474 [Μ + Н]⁺К1 = 2,04 мин
Пример 63	1 -этил-3-{ 5—[ 1 -(2-морфолин^4-ил-этил )-2оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил]-7пиридин-2-ил-бензотиазол-2-ил] мочевина	т/ζ 505 [М + Н]⁺ К1 = 2,26 мин
Пример64	\-(2-диметиламиноэтил)-5-[2-(3- этилуреидо)-7“Пиридин-2-ил-бензотиазол- 5-ил] никотинамид	т/ζ 490 [М + Н]⁺ Κι = 2,21 мин
Пример 65	1-этил-З—[7-пиридин-2-ил -5— (5,6,7,8тетрагидро [1,6] нафтиридин-3-илбензотиазол-2-нл] мочевина	т/ζ 431[М + Н]⁺ К1 = 2,63 мин
Пример 66	2-диметиламино-М-{ 5-[2-(3-этилурецдо)- 7-пиридин-2-ил-бензотиазол-5-ил]- пиридин-2-ил] ацетамид	т/ζ 476[М + Н]⁺ К.1 = 2,30 мин
Пример 67	1-этил-3[5(6метилами1юметил-пиридин- 3-ил)-7-пиридин-2-ил-бензотиазол-2-ил]мочевина	т/ζ 419[М + Н]⁺ Κι = 2,27 мин
Пример 68	5-[2-(3-этилуреидо)-7-пиридин-2-илбензотиазол-5-ил]Ч4-(2-морфолин-4-илэтил)никотинамид	т/ζ 532 [М + Н]⁺ Κι = 2,25 мин
Пример 69	{5\|2(Зэтилуреидо)7-пиридин-2-илбензотиазол-5-ил] пиридин-2-ил] уксусной кислоты метиловый эфир	т/ζ 448[М + Н]⁺ К1 = 3,10 мин
Пример 70	2-{5-[2-(3-этилуреидо)-7-пиридин-2-ил- бензотиазол-5-ил] пиридин-2-ил}-М-	т/ζ 447[М + НГ Κί = 2,53 мин

	метил ацетамид
Пример 71	1-этил-3-[5-(7-оксо-5,6,7,8-тетрагидро[1,8]нафтиридин-3-ил)-7-пиридин-2-илбензотиазол--2-ил 1 мочевина	т/ζ 445 [М + Н]⁺ Κι = 3,01 мин
Пример 72	1-{5-[1-(2-диметиламиноэтил)-2-оксо-1,2дигидропиридин-4-ил]-7-пиридин-2-илбензотиазо л-2-ил )-3 -этилмочевина	τη/ζ 463 [Μ + Н]⁺ ИХ ' 2,24 мин

- 17 019748

С применением 1-[7-(2-аминопиримидин-5-ил)-5-бромбензотиазол-2-ил]-3-этилмочевины (схема 1) получали похожим способом следующие соединения:

1-Этил-3-[7-(2-фторфенил)-5-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил]мочевина (пример 75).

Перемешиваемую смесь 1-(7-бром-5-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевины (50 мг, 0,133 ммоль), 2-фторбензолбороновой кислоты (19 мг, 0,139 ммоль), порошкообразного трехосновного фосфата калия (34 мг, 0,160 ммоль) и комплекса 1,1'-бис-(дифенилфосфин)ферроцена и хлорида палладия(11) (16 мг, 0,01995 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (1 мл) и безводном метаноле (2 мл) промывали азотом в течение 5 мин и нагревали в герметичном сосуде в течение 16 ч при температуре 80°С. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали через кизельгур. Затем кизельгур тщательно промывали метанолом и объединенные фильтраты выпаривали досуха под вакуумом, получали сырую 1-этил3-[7-(2-фторфенил)-5-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил]мочевину, которую очищали флэш-хроматографией на двуокиси кремния, элюируя 0-30% метанола в этилацетате. Получали 12 мг твердого вещества бледно-коричневого цвета. ¹Η ΝΜΒ (400 МГц, ΌΜ80-ά₆): δ 1,12 (3Н, 1), 3,21 (2Н, т), 6,77 (1Н, Ьг 1), 7,46 (2Η, т), 7,55 (2Η, т), 7,62 (1Η, 8), 7,74 (1Η, 1), 8,05 (1Η, 8), 8,24 (1Η, й), 8,63 (1Η, й), 9,05 (1Η, 8), 10,88 (Ш,Ьг8). БС-М8 т/ζ 393 [Μ+Η]⁺ /1=2,79 мин.

Пример У»	Название	Данные ЕС-МЗ
Пример 76	1 “Этил-3-[7—(2—фторпиридин-3-ил)-5— пиридин-З-ил-бензотиазол-2-ил] мочевина	т/ζ 394[М + Н]⁺ Κι = 2,41 мин
Пример 77	1-этил-3-(5-пиридин-3-ил-7-ти0фен-3-ил- бензотиазол-2-ил) мочевина	т/ζ 381[М + Н]⁺ Κι = 2,66 мин

Были получены следующие соединения, но с применением альтернативных условий, показанных ниже.

A. Растворитель ЭМЕ:вода (2:1). Основание: фосфат калия. Катализатор: комплекс бис(трифенилфосфин)хлорид палладия(11). Температура: 120°С.

B. Растворитель толуол:вода (9:1). Основание: фосфат калия. Катализатор: ацетат палладия(11) и трициклогексилфосфин. Температура: 110°С.

C. Растворитель ЭМЕ:вода (2:1). Основание: фосфат калия. Катализатор: комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфин)ферроцен-хлорид палладия(11). Температура: 120°С.

Ό. Растворитель ЭМЕ:вода (2:1). Основание: карбонат натрия. Катализатор: 1,1'-бис(дифенилфосфин)ферроцен-хлорид палладия(11). Температура: 120°С.

Е. Растворитель ЭМРвода (2:1). Основание: фосфат калия. Катализатор: тетракис(трифенилфосфин)палладия(0). Температура: 120°С.

Е. Растворитель ЭМЕ:вода (2:1). Основание: карбонат натрия. Катализатор: тетракис(трифенилфосфин)палладия(0). Температура: 120°С.

Пример №	Условия	Название	Данные ΙΧ-Μδ/ΝΜΚ
Пример 78	А	1 -эти л-3-(7-фенил-5пиридин-3-илбензотиазол-2-ил) мочевина	Ή ΝΜΚ (400 МГц, ΟΜ8Ο-ώ;): δ 1,08 (ΐ, ! = 7,20 Гц, ЗН), 3,15 (т, 2Н), 6,75 (Ьг 2, 1Н), 7,46-7,50 (т, 2Н), 7,52-7,62 (т, ЗН), 7,81 (41 = 7,60 Гц, 2Н), 7,96 (з, 1Н), 8,23 (0, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 8,59 (т, 1Н), 9,03 (8, 1Н) и 10,84 (Ьг8, 1Н). М8: 375,31 \|М+Н(

- 18 019748

Пример . 79	в	1-(7-циклопропил—5— пиридин-3-илбензотиазол-2-ил)-3этил-мочевина	'Η ΝΜΚ (ПМ8О-с1_й, 400 МГц): δ 0,920,95 (т, 2Н), 1,02-0,05 (т, 2Н), 1,10 (1, 1 = 7,2 Гц, ЗН), 2,03-2,08 (т, 1Н), 3,19 (ч, 1 = 7,2 Гц, 2Н), 6,90 (Ьг 5, 1Н), 7,15 (₅,1Н), 7,45-7,49 (т, 1Н), 7,75 (з, 1Н), 8,10-8,13 (т, 1Н), 8,55 (т, 1Н), 8,92 (з, 1Н)) и 10,91 (Ьг 5,1Н). М8: 339,07 [М + НТ
Пример 80	А	1-этил-3-[7-(1 Н-пиразол —4-ил)-5-пиридин-3-илбензотиазол-2—ил] мочевина	Ή ΝΜΚ (ΟΜδΟ-Φ» 400 МГц): 3 1,08 (1,1 = 7,20 Гц, ЗН), 3,15-3,25 (т, 2Н), 6,85 (Ьг 8, 1Н), 7,49-7,52 (т, 1Н), 7,60 (з, 1Н), 7,84 (з, 1Н), 8,10-8,40 (т, ЗН), 8,58-8,59 (т, 1Н), 9,03 (з, 1Н), 10,92 (Ьг а, 1Н) и 13,24 (Ьгз, 1Н). М8: 365,11 [М + НГ
Пример 81	А	1-этил-3-{7-[ 1 -(2морфолин -4-ил-этил)1 Н-пиразол-А- ил)-5циридин-З илбензотиазол-2-ил] мочевина	’Н ΝΜΚ (ΌΜΚΟ-ώ;, 400 МГц): 5 1,10 (ί, ] = 7,2 Гц, ЗН), 2,45 (т, 4Н), 2,762,79 (т, 2Н), 3,18-3,22 (т, 2Н), 3,57 (т, 4Н), 4,33-4,36 (т, 2Н), 6,78 (Ьг з, 1Н), 7,49-7,52 (т, 1Н), 7,77 (з, 1Н), 7,84 (з, 1Н), 8,08 (з, 1Н), 8,21 (ά, 1 = 7,2 Гц, 1Н), 8,59 (ά, } = 3,6 Гц, 1Н), 9,03 (з,2Н), 10,89 (Ьг я, 1Н). М8: 478,37 [М + Н]⁺
Пример 82	с	1-этил-3-[7-(1Нпиразол-3 -ил)-5пиридин-3-илбензотиазол-2-ил] мочевина	’Н ΝΜΚ (ОМ5О-(1б, 400 МГц): 8 1,11 (1, Ь = 7,2 Гц, ЗН), 3,20 (ч, 1 = 7,2 Гц, 2Н), 6,83 (Ьг з, 1Н), 7,15 (з, 1Н), 7,507,55 (т, 1Н), 7,92 (<1.1 = 8,40 Гц, 2Н), 8,02 (з, 1Н), 8,24 (ά, I = 8,40 Гц, 1Н), 8,60 (т, 1Н), 9,06 (з, 1Н) и 10,64 (Ьг з, 1Н). М8: 363,07 [М + Н]⁺
Пример 83	А	1 -эти л-3- [7-( 1 -мети л1 Н-пиразол -4-ил)-5пиридин-3-илбензотиазол-2-ил]мочевина	‘Η ΝΜΚ (ΌΜ8Ο-ί1₆, 400 МГц): 8 1,09 (1, 1 = 7,20 Гц, ЗН), 3,20 (_Ч, 1 = 7,20 Гц, 2Н), 3,96 (з, ЗН), 6,76 (Ьг з, 1Н), 7,49-7,52 (т, 1Н), 7,76 (з, 1Н), 7,85 (з, 1Н), 8,06 (з, 1Н), 8,21 (т, 1Н), 8,30 (з, 1Н), 8,60 (Ьг з, 1Н), 9,03 (з, 1Н) и 10,84 (Ьгз, ΙΗ). М8: 379,20 [М + Н]⁺
Пример 84	ϋ	1-этил-3-[7-(4-метоксифенил)-5-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил] мочевина	‘н ΝΜΚ (ПМ8О-Ч₆, 400 МГц): 8 1,08 (1, 1 = 7,20 Гц, ЗН), 3,18 (ч. ί = 7,20 Гц, 2Н), 3,84 (з, ЗН), 6,76 (Ьг з, 1Н), 7,14 (Π. 1 = 8,80 Гц, 2Н), 7,48-7,52 (т, 1Н), 7,56 (з, 1Н), 7,73 (ά, 1 = 8,40 Гц, 2Н), 7,91 (Ьг з, 1Н), 8,21 (т, 1Н), 8,58 (άύ, ί = 1,20 и 4,80 Гц соответственно, 1Н), 9,02 (з, 1Н) и 10,81 (Ьг з, 1Н). М5: 405,29 ГМ + НГ

- 19 019748

Пример 85	С	1-этил-3-[7-(2-метоксипиридин-3-ил)-5пиридин-3-илбензотиазол-2-ил]мочевина	Ή ΝΜΚ (ОМЗО-дб, 400 МГц): δ 1,07 (ί, 1 = 7,20 Гц, ЗН), 3,14-3,17 (т, 2Н), 3,88 (5, ЗН), 6,74 (Ьг 8, 1Н), 7,16-7,19 (т, 2Н), 7,48-7,51 (т, 1Н), 7,54 (5, 1Н), 7,91-7,94 (т, 1Н), 7,97 (5, 1Н), 8,18-8,20 (т, 1Н), 8,31 (00, Д = 1,20 и 4,80 Гц соответственно, 1Н), 8,588,59 (ш, 1Н) и 8,99 (Ьг з, 1Н). М3: 404,04 ГМ + НГ
Пример 86	О	1-этил-3-[7-(3-метоксифенил)-5-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил] мочевина	’Н ΝΜΚ (ОМЗОчБ, 400 МГц): δ 1,08 (ΐ, ί = 7,20 Гц, ЗН), 3,18 (ч, Д = 7,20 Гц, 2Н), 3,85 (з, ЗН), 6,75 (Ьг 8, 1Н), 7,04-7,07 (т, 1Н), 7,32 (5, 1Н), 7,38 0, Д = 7,60 Гц, 1Н), 7,46-7,52 (т, 2Н), 7,63 (₅, 1Н), 7,96 (з, 1Н), 8,24 (ά, Д = 8,0 Гц, 1Н), 8,60 (т, 1Н), 9,04 (з, 1Н) и 10,83 (Ьг 5, 1Н), М5: 403,05 ГМ - Н1
Пример 87	Е	1-этил-3-[7-(2-метоксифенил)-5-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил] мочевина	’Н ΝΜΚ (ОМЗОчЬ, 400 МГц): δ 1,07 (ί, Д = 7,20 Гц, ЗН), 3,16 (ч, Д = 7,20 Гц, 2Н), 3,76 (з, ЗН), 6,72 (Ьг δ, 1Н), 7,09 (ΐ, Д = 7,20 Гц, 1Н), 7,21 (ά, Д = 8,40 Гц, 1Н), 7,44-7,50 (т, 4Н), 7,92 (δ, 1Н), 8,18 (д, Д = 8,0 Гц, 1Н), 8,58 (т, 1Н), 8,97(5, Ш)и 10,74(Ьг5,1Н). М5:405,27 [М + Н*1
Пример 88	А	1—[ 7-(6-хлорпири дин-2ил)-5-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил ]-3этилмочевина	’Н ΝΜΚ фМЗО-сЦ, 400 МГц): δ 1,11 (с, Д = 6,80 Гц, ЗН), 3,21 (т, 2Н), 7,0 (Ьг 8, 1Н), 7,54-7,58 (т, 2Н), 8,04-8,08 (т, 2Н), 8,30-8,33 (т, 2Н), 8,54 (6, Д = 7,60 Гц, 1Н), 8,62 (&, 1Н), 9,13-9,15 (т, 1Н) и 10,74 (Ьг 5, 1Н). М8: 410,18 [М + Н] Чистота (НРЬС) (ХЬпд^е С18,250 х 4,6 мм, 262 нм): 82,94% (Ю= 14,84 мин). М.Р. 249,90°С
Пример 89	С	1-этил-3-[5-пиридин-3ил-7-(6трифторметилпиридин-2ил) бензотиазол-2-ил] мочевина	^!Н ΝΜΚ. (ПМЗО-дб, 400 МГц): δ 1,12 (ί, 3 = 6,40 Гц, ЗН), 3,21 (т, 2Н), 6,82 (Ьг х, 1Н), 7,55 (₅, 1Н), 7,95 (т, 1Н), 8,12 (δ, 1Н), 8,27-8,34 (т, 2Н), 8,43 <5, 1Н), 8,63 (5, 1Н), 8,85 (ά, 3 = 8,0 Гц, 1Н), 9,15 (5,1Н)и 10,67 (Ьг 5, 1Н). М5: 444,21 [М + Н] Чистота (НРЬС) (ХЪгИ§е С18,250 х 4,6 мм, 263 нм): 96,86% (В.1 = 15,07 мин). М-Р. 256,70°С
- - — - -.....- -.....
Пример 90	Г	1-этил-3-[5-пиридин--3ил-7- (Ш-пиррол-2-ил)бензотиазол-2-ил] мочевина	’Н ΝΜΚ (ОМ5О-сЦ, 400 МГц): δ 1,10 (ί, Д = 7,20 Гц, ЗН), 3,18-3,23 (ш, 2Н), 6,28 (Ьг 5, 1Н), 6,63 (з, 1Н), 7,02 (т, 2Н), 7,51-7,55 (т, 1Н), 7,82 (δ, 1Н), 7,88 (х, 1Н), 8,23 (ά, 1 = 8,0 Гц, 1Н), 8,35 (Ьг з, 1Н), 8,59 (т, 1Н), 9,07 (8, 1Н) и 11,64 (Ьг 5,1Н). М8: 364,18 [М + Н]\ Чистота (НРЬС) (ΧΒπύββ С18, 250 х 4,6 мм, 278 нм): 98,28% (Κί = 13,94 мин). М.Р. 220,0°С

Схема 3 В

Стадия 1.

этилмочевина.

1-[7-(5,5-Диметил[1,3,2]диоксаборинан-2-ил)-5-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил]-3Смесь 1-(7-бром-5-(пиридин-3-ил)бензо[0]тиазол-2-ил)-3-этилмочевины (41 мг, 0,11 ммоль), бис(неопентил)гликолятдибора (50 мг, 0,22 ммоль) и ацетата калия (74 мг, 0,33 ммоль) в диметилсульфокси

- 20 019748 де (2 мл) промывали азотом в течение 5 мин. Добавляли комплекс бис-(дифенилфосфин)ферроцен - хлорид палладия(П) (10 мг, 0,011 ммоль) и реакционную смесь после герметизации сосуда нагревали в течение 16 ч при температуре 80°С.

Стадия 2. 1-Этил-3-[7-(3-фторпиридин-2-ил)-5-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил]мочевина (пример 91).

Реакционную смесь со стадии 1 охлаждали до комнатной температуры и обрабатывали 2-хлор-3фторпиридином (15 мг, 0,11 ммоль) и карбонатом цезия (53 мг, 0,165 ммоль). Реакционную смесь промывали в течение 5 мин азотом, обрабатывали тетракис-трифенилфосфином палладия(0) (13 мг, 0,011 ммоль), герметизировали и нагревали в течение 8 ч при температуре 80°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли дихлорметаном (50 мл), промывали водой (3x10 мл), затем рассолом (25 мл) и высушивали (Мд§О₄). Растворитель удаляли под вакуумом и очищали остаток методом флэш-хроматографии, элюируя 5% метанола в этилацетате, получали 1-этил-3-[7-(3-фторпиридин-2ил)-5-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил]мочевину в виде твердого вещества белого цвета (7,5 мг, 17%). ¹Н ΝΜΚ (400 МГц, ИМ8О-б₆): δ 1,15 (3Н, 1), 3,26 (2Н, т), 6,85 (1Н, Ьг 1), 7,58 (1Н, т), 7,65 (1Н, т), 8,02 (1Н, т), 8,12 (1Н, 8), 8,23(2Н, т), 8,66 (1Н, т), 8,75 (1Н, б), 9,05 (1Н, 8), 10,74 (1Н,Ьг8). 1.С-М8 т/ζ 394 [М+Н]⁺. М=2.47 мин.

По аналогичному способу получали следующие соединения:

Пример №	Название	Данные ГС-М8
Пример 92	1-этил-3-(5-пиридин-3-ил-7-тиазол-2-ил- бензотиазол-2-ил) мочевина	т/ζ 382 [М + Н]⁺К1 - 2,49 мин
Пример 93	1-этил-3-(5-пиридин-3-ил-7-пиримидин-2ил-бензотиазол-2-ил) мочевина	т/ζ 377 [М + Н]⁺ Κι = 2,29 мин
Пример 94	1-[7-(3-аминопиридин-2-ил)-5-пиридин-3- ил-бензотиазол-2-ил]-3-этилмочевина	т/ζ 391 [М + Н]⁺ Κί - 2,63 мин
Пример 95	1-[7-(3-цианопйридин-2-ил)-5-пиридин-3- ил-бензотиазол-2-ил1-3-этилмочевина	т/ζ 401 [М + НГ Κι = 2,42 мин
Пример 96	1-этнл-3-[7-<5-гидроксиметилпиридин-2‘ ил)-5 -пирй дин-3—и л-бензоти азол-2-и л] мочевина	т/ζ 406 [М + Н]⁺К1 = 2,69 мин
Пример 97	1-[7-(5-аминометил-пиридин-2-ил)-5пиридин-3-ил-бензотиазол-2-ил]-3этилмочевина	т/ζ 405 [М + Н]⁺ К1 = 1,77 мин
Пример 98	6-[2-(3-этилуреидо)-5-пиридин-3-илбензотиазол-7-ил1 никотинамид	т/ζ 419[М + Н]⁺ Κί = 2,06 мин
Пример 99	1 -[ 7-(5-ам иноп ири дин-2-и л)-5-пири ди н-3 ил-бензотиазол-2-ил]-3-этилмочевина	т/2 391 [М + Н]⁺ Κι = 2,09 мин
Пример 100	1-[7-(4-аминопиридин—2-ил )-5—пиридин—3- ил-бензотиазол-2-ил]-3-этилмочевина	т/ζ 391[М + Н]⁺ Кг = 1,74 мин

- 21 019748

Пример 101	1-этил-3-(7-пиразин-2-ил-5-пиридин-3- ил-бензотиазол-2-ил) мочевина	т/ζ 377 [М + Н]⁺К1 = 2,24 мин
Пример 102	1-(7-(2,4-диметилтиазол-5-ил)-5-пиридин- 3-ил-бензотиазол-2-ил]-3-этилмочевина	т/ζ 410 [М + Н]⁺ КС = 2,37 мин
Пример 103	1-[7-(3-циано-6-метилпиридин-2-ил)-5пиридин-3-ил-бензотиазол-2-ил]-3 этилмочевина	т/ζ 415[М + Н]⁺ Кг = 3,10 мин
Пример 104	1-этил-3-[7-(6-гидроксиметилпиридин-2ил)-5-пиридин-3-ил-бензотаазол-2-ил]мочевина	т/ζ 406 [М + Н]* К1 = 2,19 мин
Пример 105	1-этил-3[7-(6-метоксипирдазидинЗ-ил)-5- пиридин-3-ил-бензотиазол-2-ил1 мочевина	т/ζ 406 (М + Н]⁺ К1 = 2,19 мин
Пример 106	1-этил-3-[7-(4-гидроксиметилтиазол-2-ил)- 5-пиридин-3-ил-бензогиазол-2-ил]мочевина	т/ζ 412[М + Н]⁺ К1 = 2,23 мин
Пример 107	1-(7-( 5-цианопиридин-2-ил)-5-пиридин-3ил-бензотиазол-2-илТ-3-этилмочевина	т/ζ 401 [М + Н]⁺ К1 = 3,13 мин
Пример 108	2-[2-(3-этилуреидо)-5-пиридин-3-илбензотиазол-7-ил] изоникотинамид	т/ζ 419 [М + Н]⁺ Κι = 2,60 мин
Пример 109	1-этил-3-[7-(3-гидроксиметилпиридин-2ил)-5-пиридин-3-ил-бензотиазол-2-ил]мочевина	т/ζ 406 [М + Н]⁺ Κΐ = 2,00 мин
Пример 110	1-[7-(4-аминопиримидин-2-ил)-5-пиридин- 3-ил-бензотиазол-2-ил1-3-этилмочевина	т/ζ 392 [М + Н]⁺ КС = 1,90 мин
Пример 111	1 -этил-3-[5-пирндин-3 -ил-7-( 1 Н-лиррол(2,3-Ь]-пиридин~6-ил) бензотиазол-2-ил]мочевина	т/ζ 415[М + Н]⁺ К.1 = 2,62 мин
Пример 112	1-этил-3-[7-(4-метоксилиридин—2-ил)-5пиридин-3-ил-бензотиазол-2-йл1 мочевина	т/ζ 406 [М + Н]⁺ Κι = 2,41 мин
Пример 113	1-[7-(6-цианопиридин-2-ил)-5-пиридин-3- ил-бензотиазол-2-ил1-3-этилмочевина	т/ζ 401[М + Н]⁺К1 = 3,22 мин
Пример 114	1-[7-(2-аминоГ1иримидин—4—ил)-5-п11ридин- 3-ил-бензотиазол-2-ил1-3-этилмочевина	т/ζ 392 [М + Н£ К1 = 1,96 мин
Пример 115	1-этил-3-[5-пиридин-3-ил-7-( 1Нпиррол[2,3-с]-пиридин-7-ил) бензотиазол-2ил1 мочевина	т/ζ 415[М + Н]⁺ К1 = 1,79 мин
Пример 116	1- этил-3-[5-пиридин-3-ил-7-(7Нлиррол[2,3-<1] пиримидин—4-ид) бензотиазол- 2- ил] мочевина	т/ζ 416 [М + Н]⁺КС = 2,22 мин
Пример 117	1-этил-3-[5'-пиридин-3-ил-[2,7’]-дибензо- тиазолил-2'-ил] мочевина	т/ζ 432 [Μ + Н]⁺КС = 2,31 мин
Пример 118	1-этил-3-[7-( 3-метоксипир идин-2-ил)-5пиридин-З-ил-бензотиазол-2-ил] мочевина	т/ζ 406 [Μ + Н]* Κί = 2,35 мин

- 22 019748

Пример 119	1-[7-(4-цианопиридин-2-ил)-5-пиридин-3- ил-бензотиазол-2-ил1-3-этилмочевина	т/ζ 401[М + Н]⁺ Κι = 3,15 мин
Пример 120	1 -этил-3-[7-(5-морфолин-4-ил-метилпиридин~2-ил)-5-пиридин-3~илбензотиазол-2-ил1 мочевина	т/ζ 475[М + Н]⁺ К1 = 2,75 мин
Пример 121	1-этил~3-[7-(4-гидроксиметилпиридин-2- ил)-5 -пиридин-З-ил-бензотиазол-2-ил]мочевииа	т/ζ 406 [М + Н]⁺ К( = 2,17 мин
Пример 122	1-этил-3-[7-(6“Метоксипнримидин-1-ил)5пиридин-3-ил-бензотиазол-2-ил1 мочевина	т/ζ 407 [М + Н]⁺ Κί = 2,55 мин
Пример 123	1-[7-(6-аминопиразин-2-ил)-5-пиридан-3ил-бензотиазол-2-ил1-3-этилмочевина	т/ζ 392 [М + Н]⁺ К.1 = 2,13 мин
Пример 124	1-этил-3-[7-(4—метоксипиримидин-2-ил)-5пиридин-З-ил-бензотиазол-2-ил] мочевина	т/ζ 407 [Μ + Н]’ К1 = 2,53 мин
Пример 125	1—[7—(6—аминопиридин-2—ил)-5—пиридин—3— ил-бензотиазол-2-ил1-3-угилмочевина	т/ζ 391[М + Н]⁺ Κι = 2,09 мин
Пример 126	1-[7-(3-хлорпиридин-2-ил)-5-пиридин-3~ ил-бензотиазол 2 ил]'3-эталмочевина	т/ζ 410[М + Н]⁺КГ = 2,53 мин
Пример 127	1 [7 44-хлорпиридин-2-ил)-5-Г1иридин-3ил-бензотиазол-2-ил1-3-этилмочевина	т/ζ 410[М + Н]⁺Κι - 2,87 мин
Пример 128	1-этил-3-[5-пиридин-3-ил-7-(3-трифторметилпиридин-2'ил) бензотиазол-2-ил]мочевина	т/ζ 444 [М + Н]⁺Кг = 2,58 мин
Пример 129	1-этил~3-[5-пиридин-Зил-7-(5-трифтормстилпиридив- 2-ил) бензотиазол-2-ил]мочевина	т/ζ 444[М + Н]⁺К1 = 3,04 мин
Пример 130	1-[7-(5-хлорпиридин-2-ил)-5-пиридин-3иъ-бензотиазол-2-ил1-3-этилмочевина	т/ζ 410[М + Н]⁺Кг - 2,87 мин
Пример 131	1-[7-(5-аминопиразин-2-ил)-5-лиридин-3- ил-бензотиазол-2-ил)-3-этидмочевина	т/ζ 392 [М + Н]⁺ Кг = 2,10 мин
Пример 132	1-[7-(5-диметиламинометил-пиридин-2ил)-5-пиридин-3-ил-бензотиазоп-2-ил]-3этилмочевина	т/ζ 433 [Μ + НГ К1 = 1,87 мин

Аналогичным способом с применением N-{5-[7-бром-2-(3-этилуреидо)бензотиазол-5-ил]пиридин-2ил}ацетамида получали следующие соединения:

Пример 133	Ы-[5-[2-(3-этилуреидо)-7-пиридин-2-ил- бензотиазол-5-ил] пиридин-2-ил} ацетамид	т/ζ 433 [М + Н]* К1 = 3,00 мин
Пример 134	Ν-{ 5-[2-(3-этилуреидо)-7-пиразин-2-илбензотиазол-5-ил] пиридин-2-ил} ацетамид	т/ζ 434 [М + Н]⁺ К1 = 2,74 мин

Пример 135	Ν-{5-[7-(5-3ΜΗΗ0ΠΗρΗΛΗΗ-2-ΗΠ)-2-(3- этилуреидо) бензотиазол-5-ил] пиридин-2нл} ацетамид	т/ζ 448[М + НГ Ш = 2,48 мин
Пример 136	Ы-{5-[7-(5-цианопиридин-2-ил)-2-(3этилуреидо) бензотназол-5-ил] пиридин-2ил} ацетамид	т/ζ 458 [М + Н]⁺К1 - 3,09 мин
Пример 137	Ы-{5-[2-(3-этилуреидо)-7-(1Н-пиррол [2,3с]-пиридин-7-ил) бензотиазол-5-ил]пиридин-2-ил} ацетамид	т/ζ 472 [М + Н]⁺ К1 = 2,08 мин

Аналогичным способом с применением 1-[5-(6-аминопиридин-3-ил)-7-бромбензотиазол-2-ил]-3этилмочевины (схема 1А) было получено следующее соединение:

Пример 1-[5-(6-аминопиридин-3-ил)-7-пиридин-2- 138 I ил-бензотиазол-2-ил]-3-этилмочевина

т/ζ 391 [М + Н]⁺Κι = 2,25 мин

С применением 1-[5-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-бромбензотиазол-2-ил]-3-этилмочевины (схема 1) аналогичным способом было получено следующее соединение:

Пример 139

1- [5ч2-аминопиримидин-5-ил)-7-пиразин- 2- ил-бензотиазол-2-ил1-3- этилмочевина

т/ζ 393 [М4-Н}⁺ В1= 2,53 мин

- 23 019748

Схема 3С

1-[7-(5,5-Диметил[1,3,2]диоксаборинан-2-ил)-5-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил]-3-этилмочевина.

Перемешиваемую смесь 1-[7-бром-5-(пиридин-3-ил)бензо[4]тиазол-2-ил]-3-этилмочевины (100 мг, 0,2652 ммоль), бис-(неопентил)гликолятдибора (120 мг, 0,5303 ммоль) и ацетата калия (78 мг, 0,7957 ммоль) в диметилсульфоксиде (4 мл) в течение 5 мин промывали азотом, обрабатывали комплексом 1,1'бис-(дифенилфосфин)ферроцен-хлорид палладия(11) (22 мг, 0,02653 ммоль) и нагревали в течение 16 ч при температуре 80°С. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли дихлорметаном (50 мл), промывали водой (3х10 мл), высушивали над Μ§80φ и удаляли растворитель под вакуумом, получали сырую 1-[7-(5,5-диметил[1,3,2]диоксаборинан-2-ил)-5-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил]-3этилмочевину, которую применяли на следующей стадии без очистки.

Стадия 2. 1-Этил-3-(7-пиразол-1-ил-5-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил)мочевина (пример 140).

Смесь 1-[7-(5,5-Диметил[1,3,2]диоксаборинан-2-ил)-5-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил]-3-этилмочевины (116 мг, 0,339 ммоль), пиразола (25 мг, 0,373 ммоль), ацетата меди(11) (71 мг, 0,39 ммоль), безводного триэтиламина (188 мг, 1,865 ммоль) и порошкообразного молекулярного сита 4А (8 гранул) в безводном дихлорметане перемешивали в открытом сосуде при комнатной температуре в течение 2 дней. Полученную смесь отфильтровывали, удаляли под вакуумом растворитель и получали 1-этил-3-(7пиразол-1-ил-5-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил)мочевину, которую очищали методом препаративной ВЭЖХ (НРЬС). Получали твердое вещество неправильного белого цвета (8 мг). ¹Н ΝΜΚ (400 МГц, ϋΜ80-ά6): δ 1,13 (3Н, 1), 3,23 (2Н, т), 6,71 (1Н, 8), 7,06 (1Н, Ьг 8), 7,58 (1Н, Ьг 1), 7,93 (1Н, 8), 7,96 (1Н, 8), 8,08 (1Н, 8), 8,33 (1Н, ά), 8,66 (1Н, Ьг 8), 8,98 (1Н, 8), 9,15 (1Н, Ьг8), 10,80 (1Н, Ьг8). ЬС-Μδ т/ζ 365 [Μ+ЩЛ Κΐ=2,41 мин.

Схема 3ϋ

| стадия 2

Стадия 1. 1-[5-(5,5-Диметил[1,3,2]диоксаборинан-2-ил)-7-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил]-3этилмочевина.

Перемешиваемую смесь 1-(5-бром-7-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевины (100 мг, 0,2652 ммоль), бис-(неопентил)гликолятдибора (120 мг, 0,5303 ммоль) и ацетата калия (78 мг, 0,7957 ммоль) в диметилсульфоксиде (4 мл) промывали азотом в течение 5 мин, обрабатывали комплексом 1,1'бис-(дифенилфосфин)ферроцен-хлорид палладия(11) (22 мг, 0,02653 ммоль) и нагревали в течение 16 ч при температуре 80°С. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли дихлорметаном (50 мл), промывали водой (3х10 мл), сушили над Μ§804, удаляли растворитель под вакуумом, получали сырую 1-[5-(5,5-диметил[1,3,2]диоксаборинан-2-ил)-7-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил]-3-этилмочевину, которую применяли на следующей стадии без очистки.

Стадия 2. 1-Этил-3-[5-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-7-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил]мочевина [пример 141].

Смесь сырого 1-[5-(5,5-диметил[1,3,2]диоксаборинан-2-ил)-7-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил]-3этилмочевины, 2-гидроксипиридина (88 мг, 0,292 ммоль), ацетата меди(11) (56 мг, 0,305 ммоль), безвод

- 24 019748 ного триэтиламина (147 мг, 1,458 ммоль) и порошкообразного молекулярного сита 4А (6 гранул) в безводном дихлорметане (21 мл) перемешивали в открытом сосуде в течение 5 дней при комнатной температуре. Полученную смесь отфильтровывали, удаляли под вакуумом растворитель, получали сырую 1этил-3-[5-(2-оксо-2Н-пиридин-1-ил)-7-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил]мочевину, которую очищали методом препаративной НРЬС. Получали твердое вещество коричневого цвета (17 мг). БС-М8 т/ζ 392 [М+Н]⁺. К1=2,39 мин.

С применением 1-(5-бром-7-пиридин-2-илбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевины (схема 10) получали следующее соединение:

Пример	Название	Данные ЬС - М8
Пример 142	1- этил- 3- (5- имидазол -1-ил-7- пиридин -2-ил - бензотиазол-2-ил) мочевина	т/г365 [М + Н]⁺ К1 = 2,21 мин

Схема 4

Стадия 1. 1-[5,7-бис-(5-Метоксипиридин-3-ил)бензотиазол-2-ил]-3-этилмочевина [пример 143].

Перемешиваемую смесь 1-(5,7-дибромбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевины (100 мг, 0,264 ммоль), порошкообразного трехосновного фосфата калия (67 мг, 0,317 ммоль), комплекса 1,1'-бис(дифенилфосфин)ферроцен-хлорид палладия(11) (32 мг, 0,0386 ммоль), 3-метокси-5-пиридинбороновой кислоты пинаколового эфира (248 мг, 1,056 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (1,8 мл) и безводном метаноле (3,6 мл) промывали азотом в течение 5 мин и нагревали в течение 16 ч при 80°С. Реакционную смесь отфильтровывали через целит и промывали этилацетатом. Фильтрат выпаривали под вакуумом, получали сырую 1-[5,7-бис-(5-метоксипиридин-3-ил)бензотиазол-2-ил]-3-этилмочевину, которую очищали методом препаративной НРЬС, получая твердое вещество коричневого цвета (20 мг, 17%). ¹Н ΝΜΚ (400 МГц, ΌΜ80-6₆): δ 1.12 (3Н, 1), 2.58 (6Н, к), 3.22 (2Н, т), 7.03 (1Н, т), 7.77 (1Н, к), 7.80 (1Н, к), 7.84 (1Н, к), 8.08 (1Н, к), 8.25 (1Н, к), 8.46 (1Н, б), 8.46 (1Н, б), 8.65 (1Н, к), 8,69 (1Н, к). БС-М8 т/ζ 436 [М+Н]⁺. К1=2.52 мин.

Аналогичным способом получали следующие соединения:

Пример	Название	Данные ЬС - М8
Пример 144	1- [5,7-бис- (4- гидроксиметилфенил) бензотиазол -2-ил] -3- этилмочевина	т/ζ 434 [М + Н]⁺ К1 = 2,90 мин
Пример 145	1- [5,7 - бис - (2 - аминопиримидин -5- ил) -ензотиазол -2—ил] -3- этилмочевина	т/ζ 408 [Μ + НГ = 2,18 мин
Пример 146	1- [5,7- бис- (4- морфолин-4— илметилфенил) бензотиазол-2-ил] -3этилмочевина	т/ζ 572 [М + НГ Κί = 1,90 мин
Пример 147	1- (5,7- дипиримидин -5—ил- бензотиазол— 2- ил) -3- этилмочевина	т/г378 [М + Н]⁺ Κί = 2,47 мин
Пример 148	Ν- {5- [7- (6- ацетиламинопиридин-3-ил) -2- (3-этилуреидо)-бензотиазол-5-ил] пиридин -2-ил} ацетамид	т/ζ 490 [М + Н]* К1 = 2,58 мин

- 25 019748

Стадия 1. 4-Бром-2,6-динитроанилин.

Перемешиваемую суспензию 2,6-динитроанилина (5 г, 27,3 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (50 мл) по каплям обрабатывали бромом (1,5 мл, 30 ммоль) и нагревали в течение 2 ч при температуре 120°С. После охлаждения до комнатной температуры полученную смесь выливали в воду (500 мл). Осадившийся твердый продукт отфильтровывали, промывали водой и сушили под вакуумом, получали 4бром-2,6-динитроанилин в виде твердого вещества желтого цвета (6,5 г, 91%). ¹Н ΝΜΚ (400 МГц, СЭС1₃): δ 8.45 (2Н, Ьг 8), 8.65 (2Н, 8).

Стадия 2. 2,6-Динитро-4-пиридн-3-иланилин.

Раствор 4-бром-2,6-динитроанилина (3 г, 11,45 ммоль) в 1,2-динитроанилина (3 г, 11,45 ммоль) в 1,2-диметоксиэтана (83 мл) при перемешивании промывали азотом в течение 15 мин и обрабатывали водным раствором кислого карбоната натрия (1 М, 22,8 мл), затем добавляли пиридин-3-бороновую кислоту (2,1 г, 17,17 ммоль) и комплекс 1,1-бис-(дифенилфосфин)ферроцен-хлорид палладия(11) (0,94 г, 1,15 ммоль). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь темного цвета разбавляли насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия (300 мл) и экстрагировали этилацетатом (3х250 мл). Экстракт высушивали (Μ§8Ο₄), удаляли растворитель под вакуумом, получая остаток, который очищали методом флэш-хроматографии (двуокись кремния), элюируя 30-100% этилацетата в 40-60 петролейного эфира. Получали 2,6-динитро-4-пиридин-3-иланилин желтого цвета (1,46 г, 49%). ¹Н ΝΜΚ (400 МГц, СЭС1₃): δ 7.44 (1Н, т), 7.90 (1Н, т), 8.56 (2Н, Ьг 8), 8.68 (1Н, т), 8.80 (2Н, 8), 8.87 (1Н, ά).

Стадия 3. 3-(3,5-Динитро-4-тиоцианатфенил)пиридин.

Суспензию 2,6-динитро-4-пиридин-3-иланилина (1,24 г, 4,76 ммоль) в водной серной кислоте (50% об./об., 12 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч перед охлаждением на ледяной бане и в течение 5 мин обрабатывали водным раствором нитрита натрия (20% вес./об., 2,0 мл). Смесь перемешивали в течение 1,5 ч на холоде, затем обрабатывали раствором тиоцианата калия (0,6 г) в воде (1,4 мл), добавляемым одной порцией. Полученную смесь перемешивали в течение 15 мин на холоде и затем добавляли к суспензии тиоцианата меди(1) (1,0 г) в воде, охлаждая смесь на ледяной бане. Смесь перемешивали на холоде 2 ч и затем нагревали в течение 20 мин при 70°С. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в насыщенный водный раствор кислого карбоната натрия (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (3х100 мл), экстракт промывали рассолом (200 мл) и сушили (Μ§8Ο₄). Растворитель удаляли под вакуумом с получением остатка, который очищали флэш-хроматографией (двуокись кремния), элюируя 80-100% этилацетата в 40-60 петролейного эфира.

Получали 3-(3,5-Динитро-4-тиоцианатфенил)пиридин (1,07 г, 74%). ¹Н ΝΜΚ(400 МГц, СЭС1₃): δ 7.54 (1Н, т), 7.99 (1Н, т), 8.49 (2Н, 8), 8.82 (1Н, т), 8.95 (1Н,й).

Стадия 4. 7-Нитро-5-пиридин-3-илбензотиазол-2-иламин.

Раствор 3-(3,5-динитро-4-тиоцианатфенил)пиридина (0,66 г, 2,19 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (15 мл) обрабатывали порошком железа (0,61 г, 11,0 ммоль) и перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Полученную смесь разбавляли водой (200 мл) и подщелачивали путем добавления концентрированного раствора аммиака. Твердый продукт собирали на фильтре, промывали водой и затем этилацетатом. Отфильтрованное твердое вещество обрабатывали кипящим этанолом (3х200 мл), который удаляли под вакуумом, получая 7-нитро-5-пиридин-3-илбензотиазол-2-иламин в виде бледножелтого твердого продукта (0,57 г, 95%). ЬС-Μδ т/ζ 273 [М+Н]⁺. Κΐ=2.24 мин.

Стадия 5. 1-Этил-3-(7-нитро-5-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил)мочевина.

Смесь 7-нитро-5-пиридин-3-илбензотиазол-2-иламина (100 мг, 0,3676 ммоль), этилизоцианата (0,18 мл, 1,831 ммоль) и дибутилоловодиацетата (10 кап) в безводном 1,4-диоксане (10 мл) при перемешивании в герметичном сосуде нагревали при 100°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной темпе

- 26 019748 ратуры осадок собирали на фильтре, промывали 1,4-диоксаном и сушили под вакуумом, получая 1-этил3-(7-нитро-5-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил)мочевину в виде твердого продукта желтого цвета (30 мг, 24%). ЬС-Μδ т/ζ 344 [М+Н]⁺. Κΐ=2.59 мин.

Стадия 6. 1-(7-Амино-5-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевина [пример 149].

Перемешиваемую суспензию 1-этил-3-(7-нитро-5-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил)мочевина (25 мг, 0,0728 ммоль) в этаноле (0,5 мл) и концентрированную соляную кислоту (0,5 мл) обрабатывали хлоридом олова(11) (69 мг, 0,364 ммоль) и нагревали в течение 5 ч при температуре 80°С. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли водой (50 мл) и подщелачивали (до рН 11) путем добавления концентрированного аммиака. 1-(7-Амино-5-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевину экстрагировали этилацетатом (3x50 мл), экстракт сушили (Μд§Ο₄), растворитель удаляли под вакуумом, получая твердый продукт неправильного белого цвета (37 мг), который применяли без очистки. Ή ΝΜΚ (400 МГц, ΌΜ^^): δ 1.14 (3Н, ΐ), 3.24 (2Н, т), 5.63 (2Н, Ьг 8), 6.79 (1Н, Ьг ΐ), 6.80 (1Н, 8), 7.22 (1Н, Ьг 8), 7.50 (1Н, т), 8.03 (1Н, б), 8.58 (1Н, б), 8.86 (1Н, 8), 10.62 (1Н, Ьг8).

Стадия 7. 1-Этил-3-[2-(3-этилуреидо)-5-пиридин-3-илбензотиазол-7-ил]мочевина [пример 150].

Перемешиваемую смесь 1-(7-амино-5-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевины (15 мг, 0,048 ммоль), этилизоцианата (0,03 мл) и дибутилоловодиацетата (2 капли) в безводном 1,4-диоксане (2 мл) нагревали в герметичном сосуде при 100°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры методом препаративной НРЬС выделяли 1-этил-3-[2-(3-этилуреидо)-5-пиридин-3-илбензотиазол-7ил]мочевину в виде твердого вещества белого цвета (5,4 мг, 29%). ¹Н ΝΜΚ (400 МГц, СО₃ОЭ): δ 1.23 (6Н, т), 3.29 (4Н, т), 7.56 (1Н, т), 7.66 (1Н, 8), 7.79 (1Н, 8), 8.16 (1Н, б), 8.43 (1Н, Ьг 8), 8.55 (1Н, Ьг 8), 8.87 (1Н, Ьг 8). ЬС-Μδ т/ζ 385 [Μ+НЦ. Κΐ=2.00 мин.

Стадия 1. 5-Бром-3-нитро-2-(2,2,2-трифторацетиламино)бензойной кислоты метиловый эфир.

Трифторуксусный ангидрид (120 мл) при перемешивании охлаждали на бане со смесью льда и соли и в течение 5 мин обрабатывали метил-2-амино-5-бромбензоатом (10 г, 43,5 ммоль), поддерживая температуру ниже 6°С. После завершения добавления полученную суспензию перемешивали на холоде еще в течение 15 мин и добавляли одной порцией нитрат калия (5,27 г, 52,2 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Полученную смесь концентрировали выпариванием, остаток разбавляли насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия (300 мл) и обрабатывали этилацетатом (3x250 мл), экстракты промывали рассолом (300 мл) и высушивали (Μд§Ο₄). Растворитель удаляли под вакуумом, получали сырой продукт, который очищали методом флэш-хроматографии (двуокись кремния), элюируя 10-90% этилацетата в 40-60 петролейного эфира. Побочный продукт (5-бром-2-(2,2,2-трифторацетиламино)бензойной кислоты метиловый эфир) элюировали до 5-бром-3-нитро-2-(2,2,2-трифторацетиламино)бензойной кислоты метилового эфира, который представлял собой твердое вещество желтого цвета (11,1 г, 69%). ¹Н ΝΜΚ (400 МГц, СЭС1₃): δ 4.03 (3Н, 8), 7.26 (1Н, 8), 8.33 (1Н, б), 8.44 (1Н, б), 11.23 (1Н, Ьг8).

Стадия 2. 2-Амино-5-бром-3-нитробензойной кислоты метиловый эфир.

Перемешиваемую суспензию 5-бром-3-нитро-2-(2,2,2-трифторацетиламино)бензойной кислоты метилового эфира (8 г, 21,56 ммоль) в метаноле (150 мл) обрабатывали соляной кислотой (6 М, 75 мл) и нагревали в течение 16 ч при 80°С. После охлаждения до комнатной температуры твердый продукт желтого цвета отфильтровывали и промывали холодной водой, сушили под вакуумом, получали 2-амино-5бром-3-нитробензойной кислоты метиловый эфир (5,0 г, 84%). ¹Н ΝΜΚ (400 МГц, СОС1₃): δ 3.99 (3Н, 8), 8.33 (1Н, б), 8.40 (2Н, Ьг 8), 8.51 (1Н, б).

Стадия 3. 2-Амино-3-нитро-5-пиридин-3-илбензойной кислоты метиловый эфир.

Перемешиваемый раствор 2-амино-5-бром-3-нитробензойной кислоты метилового эфира (2 г, 7,27 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (53 мл) промывали азотом в течение 15 мин и обрабатывали водным раствором кислого карбоната натрия (1 М, 14,5 мл), затем пиридин-3-бороновой кислотой (1,33 г, 10,9 ммоль) и комплексом 1,1-бис-(дифенилфосфин)ферроцен-хлорид палладия(11) (0,6 г, 0,733 ммоль). Полу

- 27 019748 ченную смесь кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь темного цвета разбавляли насыщенным водным раствором кислого карбоната натрия (300 мл) и экстрагировали этилацетатом (3х250 мл). Экстракты промывали рассолом (200 мл), сушили ^д^ОД растворитель удаляли под вакуумом, получая остаток, который очищали методом флэш-хроматографии (двуокись кремния), элюируя 30-100% этилацетата в 40-60 петролейного эфира. 2-Амино-3-нитро-5-пиридин-3-илбензойной кислоты метиловый эфир получали в виде твердого продукта желтого цвета (1,1 г, 56%). Ή ΝΜΚ (400 МГц, СПС1₃): δ 3.97 (3Н, к), 7.39 (1Н, т), 7.87 (1Н, т), 8.52 (1Н, б), 8.55 (2Н, Ьг к), 8.62 (1Н, т), 8.65 (1Н, б), 8.84 (1Н, т).

Стадия 4. 3-Нитро-5-пиридин-3-ил-2-тиоцианатбензойной кислоты метиловый эфир.

Суспензию 2-амино-3-нитро-5-пиридин-3-илбензойной кислоты метилового эфира (0,92 г, 3,37 ммоль) в водной серной кислоте (50% об./об., 9 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем охлаждали на ледяной бане и обрабатывали в течение 5 мин водным раствором нитрита натрия (20% вес./об., 1,4 мл). Смесь перемешивали на холоде в течение 1,5 ч, затем обрабатывали раствором тиоцианата калия (0,42 г) в воде (1,0 мл), добавляя его одной порцией. Полученную смесь перемешивали 15 мин на холоде и затем добавляли к суспензии тиоцианата меди(1) в воде (2,8 мл) при охлаждении на ледяной бане. Смесь перемешивали на холоде в течение 2 ч и затем нагревали в течение 20 мин до 70°С. После охлаждения до комнатной температуры смесь выливали в насыщенный водный раствор кислого карбоната натрия (200 мл) и обрабатывали этилацетатом (3х 100 мл), экстракты промывали рассолом (200 мл) и высушивали (Μд§Ο₄). Растворитель удаляли под вакуумом, остаток очищали методом флэшхроматографии (двуокись кремния), элюируя 80-100% этилацетата в 40-60 петролейного эфира. 3-Нитро5-пиридин-3-ил-2-тиоцианатбензойной кислоты метиловый эфир получали в виде твердого продукта бледно-желтого цвета (0,78 г, 74%). Ή ΝΜΚ (400 МГц, СПС1₃): δ 4.12 (3Н, к), 7.49 (1Н, т), 7.96 (1Н, т), 8.34 (1Н, б), 8.40 (1Н, б), 8.76 (1Н, т), 8.92 (1Н, б).

Стадия 5. 2-Амино-5-пиридин-3-илбензотиазол-7-карбоновой кислоты метиловый эфир.

Раствор 3-нитро-5-пиридин-3-ил-2-тиоцианатбензойной кислоты метилового эфира (1,1 г, 3,49 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (23 мл) обрабатывали порошкообразным железом (0,97 г, 17,5 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Полученную смесь разбавляли водой (200 мл) и подщелачивали путем добавления концентрированного раствора аммиака. Смесь отфильтровывали, фильтрат экстрагировали этилацетатом (3х200 мл). Отфильтрованный твердый продукт обрабатывали кипящим этанолом (3х250 мл) и объединенные органические фракции выпаривали досуха, получали 2-амино-5-пиридин-3-илбензотиазол-7-карбоновой кислоты метиловый эфир в виде продукта неправильного белого цвета (0,46 г, 46%). Ή ΝΜΚ (400 МГц, ϋΜ^Η): δ 3.98 (3Н, к), 7.55 (1Н, т), 7.81 (2Н, Ьг к), 7.95 (2Н, к), 8.18 (1Н, т), 8.64 (1Н, т), 8.98 (1Н, к).

Стадия 6. 2-(3-Этилуреидо)-5-пиридин-3-илбензотиазол-7-карбоновой кислоты метиловый эфир [пример 151].

Перемешиваемую смесь 2-амино-5-пиридин-3-илбензотиазол-7-карбоновой кислоты метилового эфира (20 мг, 0,07 ммоль), этилизоцианата (0,03 мл, 0,35 ммоль) и дибутилоловодиацетата (2 капли) в безводном 1,4-диоксане (1,5 мл) нагревали, используя микроволновое излучение в реакторе СЕМ Э1ксоует при температуре 125°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры выделяли 2-(3этилуреидо)-5-пиридин-3-илбензотиазол-7-карбоновой кислоты метиловый эфир методом препаративной НРЬС, получали твердый продукт белого цвета (7,4 мг, 30%). ¹Н ΝΜΚ (400 МГц, СОС1₃+С0₃ОП): δ 1.26 (3Н, ΐ), 3.38 (2Н, т), 4.06 (3Н, к), 7.51 (1Н, т), 8.06 (1Н, б), 8.08 (1Н, т), 8.19 (1Н, б), 8.59 (1Н, т), 8.88 (1Н, б). ЬС-Μδ т/ζ 357 [М+Н]⁺. Κΐ=2.25 мин.

Стадия 7. 2-(3-Этилуреидо)-5-пиридин-3-илбензотиазол-7-карбоновой кислоты этиламид [пример 152] и 2-(3-этилуреидо)-5-пиридин-3-илбензотиазол-7-карбоновая кислота.

Смесь 2-амино-5-пиридин-3-илбензотиазол-7 карбоновой кислоты метилового эфира (125 мг, 0,439 ммоль), этилизоцианата (0,21 мл, 2,187 ммоль) и дибутилоловодиацетата (12 капель) в безводном 1,4диоксане (10 мл) нагревали в герметичном сосуде при температуре 100°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли под вакуумом, получая 2-(3-этилуреидо)-5пиридин-3-илбензотиазол-7-карбоновой кислоты метиловый эфир, который применяли без очистки. Перемешиваемую смесь 2-(3-этилуреидо)-5-пиридин-3-илбензотиазол-7-карбоновой кислоты метилового эфира (78 мг, 0,22 ммоль) и водного раствора этиламина (70% вес./об., 3 мл) нагревали при помощи микроволнового излучения в реакторе СЕМ О|ксоуег при температуре 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь очищали методом препаративной НРЬС, получали 2-(3-этилуреидо)-5-пиридин-3-илбензотиазол-7карбоновой кислоты этиламид в виде твердого продукта белого цвета (8,7 мг, 5%). Ή ΝΜΚ (400 МГц, СОС1₃+СП₃ОП): δ 1.28 (6Н, т), 3.40 (2Н, т), 3.53 (2Н, т), 7.51 (1Н, т), 7.99 (2Н, б), 8.12 (1Н, б), 8.35 (1Н, Ьг б), 8.57 (1Н, Ьг к), 8.91 (1Н, к). ЬС-Μδ т/ζ 370 [М+Н]⁺. Κΐ=2.05 мин.

Была также выделена 2-(3-этилуреидо)-5-пиридин-3-илбензотиазол-7-карбоновая кислота в виде твердого продукта белого цвета (2,5 мг, 2%). ЬС-Μδ т/ζ 343 [М+Н]⁺. Κΐ=1.91 мин.

- 28 019748

Схема 7

-Этил-3 -(7-гидразинкарбонил-5 -пиридин-3 -илбензотиазол-2-ил)мочевина [пример 153].

Суспензию 2-(3-этилуреидо)-5-пиридин-3-илбензотиазол-7-карбоновой кислоты метилового эфира (319 мг, 0,895 ммоль) в метаноле (10 мл) обрабатывали гидразингидратом (2 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. НРЬС показала, что реакционная смесь все еще содержала значительное количество исходного вещества, поэтому добавляли еще 1 мл гидразингидрата и продолжали перемешивание в течение 24 ч. Полученную смесь разбавляли водой (25 мл), затем этанолом (25 мл) и сушили под вакуумом, получали 1-этил-3-(7-гидразинкарбонил-5-пиридин-3-илбензотиазол-2ил)мочевину в виде твердого продукта неправильного белого цвета (312 мг, 98%). ¹Н ΝΜΚ (400 МГц, ΌΜ80-ά₆): δ 1.15 (3Н, 1), 3.26 (2Н, т), 4.69 (2Н, Ьг 8), 6.86 (1Н, Ьг 1), 7.57 (1Н, т), 8.15 (1Н, 8), 8.22 (1Н, 8), 8.29 (1Н, ά), 8.65 (1Н, ά), 9.12 (1Н, 8), 10.24 (1Н, Ьг 8), 10.71 (1Н,Ьг8). ЬС-Μδ т/ζ 357 [Μ+Нр. Κ1=2.22 мин.

Схема 9

Стадия 1. 1-[7-Бром-5-(5-метоксипиридин-3-ил)бензотиазол-2-ил]-3-этилмочевина.

Перемешиваемую смесь 1-(5,7-дибромбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевины (300 мг, 0,79 ммоль), карбоната натрия (167 мг, 1,58 ммоль), комплекса 1,1-бис-(дифенилфосфин)ферроцен-дихлорид палладия(11) (45 мг, 0,05 ммоль), 3-метокси-5-пиридин-бороновой кислоты пинаколового эфира (186 мг, 0,79 ммоль) в диметилформамиде (8 мл) и воды (2 мл) промывали азотом в течение 5 мин и нагревали при температуре 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом, затем распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу высушивали (Μ§§0₄), отфильтровывали и концентрировали под вакуумом. Сырой продукт очищали методом хроматографии на силикагеле, элюируя 0-5% метанола в этилацетате, получали 1-[7-бром-5-(5-метоксипиридин-3-ил)бензотиазол-2-ил]-3-этилмочевину 1 в виде твердого продукта белого цвета (49 мг, 15%). ¹Н ΝΜΚ (400 МГц, СИС1₃): δ 1.25 (3Н, 1), 3.39 (2Н, с.|), 3.98 (3Н, 8), 7.42 (1Н, 8), 7.50 (1Н, т), 7.58 (1Н, 8), 7.67 (1Н, т), 7.80 (1Н, 8), 8.29 (1Н, 8), 8.42 (1Н, 8). ЬС-Μδ т/ζ 407 и 409 [Μ+Н^ (79 Вг и 81 Вг). Κ1=3.22 мин.

Стадия 2. 1-Этил-3-[5-(5-метоксипиридин-3-ил)-7-пиридин-2-илбензотиазол-2-ил]мочевина [пример 179].

К перемешиваемому раствору 1-этил-3-[5-(5-метоксипиридин-3-ил)-7-пиридин-2-илбензотиазол-2ил]мочевины (90 мг, 0,22 ммоль) и комплекса бис-(трифенилфосфин)хлорид палладия(11) (10 мг, 0,015 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) добавляли 2-пиридилцинкбромид (3,1 мл, 1,5 ммоль, 0,5 М раствор в ТНР). Смесь продували азотом, затем нагревали при температуре 60°С в течение 16 ч. Полученную реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и затем рассолом. Органическую фазу высушивали (Μ§§0₄) и концентрировали под вакуумом. Сырой продукт очищали методом препаративной НРЬС, получали 1-этил-3-[5-(5-метоксипиридин-3-ил)-7пиридин-2-илбензотиазол-2-ил]мочевину в виде продукта белого цвета (25 мг, 27%). ¹Н ΝΜΚ (400 МГц, СИС1₃): δ 1.31 (3Н, 1), 3.48 (2Н, ф, 3.90 (3Н, 8), 7.21 (1Н, т), 7.50 (1Н, 8), 7.80 (1Н, т), 8.32 (1Н, 8), 8.57 (1Н, Ьг 8), 8.60 (1Н, 8), 10.52 (1Н, Ьг 8). ЬС-Μδ т/ζ 406 [Μ+Н^. Κ1=2.91 мин.

Используя 1-[5-(2-аминопиримидин-5-ил)-7-бромбензотиазол-2-ил]-3-этилмочевину аналогичным способом (схема 1) получали следующее соединение:

Пример	Название	Данные ЬС-М5
Пример 154	1- [5- (2- аминопиримидин -5-ил) -7пиридин-2-ил-бензотиазол-2-ил]~3этилмочевина	т/ζ 392 [М + Н]⁺ Κι = 2,74 мин

- 29 019748

Схема 9А

-Этил-3 -(5 -пиридин-2 -ил-7-пиридин-3 -илбензотиазол-2-ил)мочевина [пример 155].

К раствору 1-(5-бром-7-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевины (0,20 г, 0,53 ммоль) в ΌΜΡ (5 мл) добавляли 2-трибутилстаннилпиридин (0,23 г, 0,53 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Затем реакционную смесь дегазировали в течение 30 мин, затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,061 г, 0,053 ммоль). Затем реакционную смесь снова дегазировали и нагревали в течение 8 ч при температуре 120°С в атмосфере азота. После завершения реакции (мониторинг при помощи ТЬС), отгоняли ΌΜΡ, добавляли к реакционной смеси воду и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над безводным Νπ₂8Ο₄ и выпаривали досуха при пониженном давлении. Сырой остаток очищали на силикагеле (230-400 М), применяя ЕЮАс-гексан (80:20), получая целевое соединение неправильного белого цвета (0,012 г, 6%).

^!Н ΝΜΚ (ΌΜ8Ο-ά₆, 400 МГц): δ 1.08 (ΐ, 1=7.20 Н, 3Н), 3.10-3.20 (т, 2Н), 6.73 (8, 3Н), 7.37-7.40 (т, 1Н), 7.60-7.63 (т, 1Н), 7.87-7.93 (т, 1Н), 8.07 (8, 1Н), 8.17-8.21 (т, 1Н), 8.38 (8, 1Н), 8.69-8.70 (т, 1Н), 8.98 (т, 1Н) и 10.78 (Ьг 8, 1Н). Μ8: 376.09 (Μ+Н).

Схема 9В

-(7 -Аллил-5 -пиридин-3 -илбензотиазол-2-ил) -3 -этилмочевина [пример 156].

К раствору 1-(7-бром-5-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевины (0,14 г, 0,37 ммоль) в ΌΜΡ (2 мл) добавляли трибутилаллилолово (0,15 г, 0,45 ммоль) в атмосфере азота при комнатной температуре.

Затем реакционную смесь дегазировали в течение 30 мин, затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,043 г, 0,0371 ммоль). Затем реакционную смесь снова дегазировали в течение 30 мин и нагревали в атмосфере азота при 120°С в течение 20 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) отгоняли ΌΜΡ, добавляли к реакционной смеси воду и экстрагировали этилацетатом (х3). Объединенные органические слои сушили над безводным Νπ₂8Ο₄, выпаривали досуха при пониженном давлении. Сырой остаток очищали на силикагеле (230-400 М), применяя ЕЮАс-МеОН (95:5), получали целевое соединение в виде продукта неправильного белого цвета (0,034 г, 27%). ¹Н ΝΜΚ (ΌΜ8Ο-ά₆, 400 МГц): δ 1.09 (ΐ, 1=7.2 Ш, 3Н), 3.12-3.28 (т, 2Н), 3.65 (т, 2Н), 5.14-5.23 (т, 2Н), 5.97-6.07 (т, 1Н), 6.74 (Ьг 8, 1Н), 7.43 (8, 1Н), 7.47-7.50 (т, 1Н), 7.83 (8, 1Н), 8.12 (ά, 1=7.6 Н, 1Н), 8.56-8.57 (т, 1Н), 8.93-8.94 (т, 1Н) и 10.77 (Ьг 8, 1Н). Μ8: 337.13 (Μ-Н).

- 30 019748

Пример	Название	Данные ЬС - М5
Пример 157	1- этил -3- [7- (2метокситиазол —4-ил) -5пиридин -3-ил -бензотиазол -2 -ил] мочевина	'Η ΝΜΚ (Г)М8О-4₆, 400 ΜΗζ): δ 1.10 (¢, ί- 7.2 Ηζ, ЗН), 3.15 -3.25 (ш, 2Η), 4.20 (>, ЗН), 6.80 (Ьг 5, 1Н), 7.51 - 7.54 (ш, 1Н), 7.91 - 2 (4, 1 = 5.2 Ηζ, 1Н), 7.94 (8, 1Н), 7.99 (4, 1 = 8.4 Ηζ, 1Н), 8.13 (4,1 = 7.8 Ηζ, ΙΗ), 8.56 - 8.57 (т, 1Н), 8.94(3,1 И), 10.79 (Ьг з, 1Н). М8: 410.10 (М-Н).
Пример 158	1- этил -3- (5- пиридин -3-ил -7- тиазол-4-ил - бензотиазол -2-ил) мочевина	'Η ΝΜΚ (ОМ8О-4₆, 400 ΜΗζ): δ 1.11 (ί, ί = 7.60 Ηζ, ЗН), 3.21 (ς, 1 = 7.20 Ηζ, 2Η), 6.81 (Ьг 8, ΙΗ), 7.52 - 7.55 (щ, ΙΗ), 7.96 (5, 1Н), 8.21 (8, 1Н), 8.28 (4,1 = 7.60 Ηζ, 1Н), 8.61 (т, 1Н), 8.65 (з, 1Н), 9.09 (5, 1Н), 9.38 (8, 1Н) и 10.69 (Ьг 8, 1Н). М$>: 382.25 (М + Н)*.
Пример 159	1- этил -3- (5- пиридин -3-ил -7- пиримидин -5-ил— бензотиазол -2-ил) мочевина	'Η ΝΜΚ (ΟΜΪΟ-11,,, 400 ΜΗζ): δ 1.08 (I, 1 = 7.2 Ηζ, ЗН), 3.14 - 3.18 (т, 2Н), 6.77 (Ьг 5, 1Н), 7.52 7.54 (т, 1Н), 7.81 <3, 1Н), 8.08 (8, 1Н), 8.26 - 8.28 (т, 1Н), 8.60 8.61 (т, 1Н), 9.08 (з, 1Н), 9.27 (з, 2Н), 9.31 (5, 1Н) и 10.96 (Ьг 5, 1Н). М8 : 377.14 (М + Н*).
Пример 160	1 - этил -3-(7- пиридазин - 3 - ил - 5 - пиридин — 3 — ил — бензотиазол - 2 - ил) мочевина	‘Η ΝΜΚ (ОМ8О-4_б, 400 ΜΗζ): δ 1.09 (1,1 = 7.2 Ηζ, ЗН), 3.18 (1,1 = 6.4 Ηζ, 2Η), 6.79 (Ьг з, ΙΗ), 7.53 7.54 (т, Ш), 7.90 (з, 1Н), 8.13 8.15 (т, 2Н), 8.28 - 8.30 (т, 1Н), 8.62 (з, 1Н), 9.10 (5, 1Н), 9.42 9.44 (т, 1Н), 9.75 (з, 1Н) и 11.01 (Ьг з, 1Н). М8 : 375.07 (Μ - Н).

Пример 161	1- этил -3- (5- пиридин -3-ил -7- тиазол -5- ил -бензотиазол -2-ил) мочевина	’Н ΝΜΚ (ϋΜΚΟ-άί, 400 ΜΗζ): δ 1.10 (1, 3 = 7.20 Ηζ, 3Η), 3.19 (_Ч, 1 = 7.20 Ηζ, 2Η), 6.76 (Ьг 5, 1Η), 7.51 - 7.54 (ш, ΙΗ), 7.89 (8, ΙΗ), 8.00 (з, ΙΗ), 8.26 (4, 1 = 8.0 Ηζ, ΙΗ), 8.54 (а, ΙΗ), 8.60 (Ьг з, ΙΗ), 9.05 (5, ΙΗ), 9.28 (5, ΙΗ) и 10.96 (Ьг з, ΙΗ). Μ5 :382.11 (Μ + Η)⁺.
Пример 162	1- этил- 3- [7- (1- метил- 1Нимидазол -2-ил) -5- пиридин3-ил- бензотиазол -2-ил] мочевина	'Η ΝΜΚ (ΌΜδΟ-ώ. 400 ΜΗζ): δ 1.08 (ί, 1 = 7.2 Ηζ, 3Η), 3.10 - 3.13 (т, 2Η), 3.24 (5, ЗН), 5.80 (Ьг 8, ΙΗ), 6.80 (Ьг з, ΙΗ), 7.26 (з, ΙΗ), 7.48 - 7.52 (т, ΙΗ), 7.59 (з, ΙΗ), 7.83 (8, ΙΗ), 7.95 (5, ΙΗ), 8.19 8.21 (4, 1 = 7.2 Ηζ, ΙΗ), 8.58 8.59 (4,1 = 6,4 Ηζ, ΙΗ), и 9.00 (з, ΙΗ). Μ8 :379.18 (Μ + Η*).
Пример 163	1- этил -3- (5- пиридин -3-ил -7- пиридин -2-илбензотиазол -2-ил) мочевина	’Η ΝΜΚ (ϋΜ8Ο-4₆, 400 ΜΗζ): δ 1.11 (1, I = 7.20 Ηζ, 3Η), 3.16 3.24 (т, 2Η), 7.01 (Ьг з, ΙΗ), 7.44 - 7.47 (т, ΙΗ), 7.52 - 7.55 (т, ΙΗ), 8.0 (ί, I = 7.60 Ηζ, ΙΗ), 8.04 (з, ΙΗ), 8.30 (т, 2Η), 8.51 (4,3 = 8.0 Ηζ, ΙΗ), 8.62 (т, ΙΗ), 8.82 (т, ΙΗ), 9.12 (3, ΙΗ) и 10.78 (Ьг 5, ΙΗ). Μ8 : 376.09 (Μ + Η*).

- 31 019748

Пример 164	1- этил- 3- [7- (3- метил -ЗРимидазол -4- ил) -5- пиридин3-ил- бензотиазол-2-ил] мочевина	'н ΝΜΚ (ЦМ8О-4, 400 ΜΗζ): 8 1.08 (1,1 = 7.20 Ηζ, ЗН), 3.17 (с\|, 1 = 6.40 Ηζ, 2Н), 3.71 (8, ЗН), 6.74 (з, 1Н), 7.27 (8, 1Н), 7.49 - 7.52 (па, 1Н), 7.61 (з, 1Н), 7.85 (з, 1Н), 7.97 (5, 1Н), 8.19 - 8.22 (п>, 1Н), 8.60 (т, 1Н), 9.01 (8, 1Н) и 10.86 (Ьг з, 1Н). М8: 379.24 (М + Н⁴). Количественная НРЬС чистота (ХЬгИее С18, 250 х 4.6 мм, 257 нм): 93.82% (К1 = 13.40 мин).
Пример 165	1- этил- 3- (7- оксазол -2-ил- 5- пиридин-З-ил — бензотиазол -2-ил) мочевина	М5: 366.24 (М + Н)⁺. Количественная НРЬС чистота (ХЬгк^е С18, 250 х 4.6 мм, 268 нм): 83.86% (Κΐ = 13.62 мин).

Схема 9С

Стадия 1. 4-Пиридин-2-илморфолин.

Смесь 2-хлорпиридина (1,0 г, 8,78 ммоль), морфолина (1,14 г, 13,18 ммоль), Ν;ι0ΐΒιι (1,27 г, 13,18 ммоль), Рй(0Ас)₂ (0,098 г, 0,44 ммоль) и ΒΙΝΛΡ (0,12 г, 0,18 ммоль) в толуоле (10 мл) дегазировали в течение 20 мин. Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником при температуре 120°С в течение 16 ч. После завершения реакции (мониторинг ТЬС) отгоняли толуол, добавляли воду к реакционной массе и экстрагировали этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным №₂8 0₄ и выпаривали досуха. Сырой остаток очищали над силикагелем (60-120 М), используя смесь Е10Ас-гексан (5:95), с целью получения соединения в виде желтого масла (1.10 г, 76%). ¹Н 4М/ (0М80-й₆, 400 МГц): δ 3.48-3.50 (т, 4Η), 3.81-3.83 (т, 4Η), 6.62-6.67 (т, 2Н), 7.47-7.52 (т, 1Н), 8.20 (й, 1=8.80 Ηζ, 1Η). М8: 165.15 (М+И)⁺.

Стадия 2. 4-(6-Трибутилстаннанилпиридин-2-ил)морфолин.

К раствору 2-диметиламиноэтанола (0,46 мл, 4,56 ммоль) в гексане (7,0 мл, сорта ИРЬС), охлажденному до температуры -5°С, по каплям добавляли Η-ВцЫ (1,60 моль, 5,70 мл, 9,12 ммоль) в атмосфере азота. Через 30 мин при температуре 0°С по каплям добавляли 4-пиридин-2-илморфолин (0,25 г, 1,52 ммоль) в гексане (2,0 мл). После перемешивания реакционной смеси в течение 1 ч при температуре 0-5°С реакционную среду охлаждали до температуры -78°С с последующим добавлением по каплям хлорида трибутилолова (1,03 мл, 3,70 ммоль). Получающуюся реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при температуре -78°С и затем перемешивали в течение 2 ч при температуре 0-5°С. Затем реакционную смесь оставляли до достижения ею комнатной температуры. После завершения реакции (ТЬС мониторинг), реакционную массу охлаждали до температуры 0°С и медленно добавляли воду. Водную фазу экстрагировали с диэтиловым эфиром (3x20 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным Να₂80.·ι и выпаривали досуха. Сырой остаток очищали над силикагелем (230-400 М), используя смесь Е10Ас-гексан (2:98), с целью получения соединения в виде желтого масла (0,050 г, 7,20%). М8: 455 (М+Н)⁺.

Стадия 3. 1-Этил-3-[7-(6-морфолин-4-илпиридин-2-ил)-5-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил]мочевина [пример 166].

К раствору 1-(7-йодо-5-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевины (0,15 г, 0,35 ммоль) в ОМЕ (5 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре добавляли 4-(6-трибутилстаннанилпиридин-2ил)морфолин (0,30 г, 0,70 ммоль). Реакционную смесь в течение 0,5 ч дегазировали с последующим добавлением тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,020 г, 0,018 ммоль). Реакционную смесь затем еще раз дегазировали в течение 0,5 ч и нагревали до температуры 120°С в течение 15 ч в атмосфере азота. После завершения реакции (ТЬС мониторнг) ОМЕ отгоняли; к реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали с этилацетатом. Объединенные органические слои высушивали над безводным №₂80₄ и выпаривали досуха при пониженном давлении. Сырой остаток очищали методом препаративной ИРЬС с целью получения целевого соединения (0,01 г, 6,0%) в виде твердого вещества белого цвета. 'Н 4М/ (400 МГц, ОМ80-й₆): δ 1.09 (1, 1=7.20 Ηζ, 3Η), 3.21 (т, 2Η), 3.70-3.71 (т, 4Η), 3.78-3.79 (т, 4Η), 6.89-6.91 (т, 1Η), 7.07 (Ьг 8, 1Η), 7.50-7.54 (т, 1Η), 7.68-7.77 (т, 2Η), 7.98 (8, 1Η), 8.15 (8, 1Η), 8.26-8.28 (т, 1Η), 8.59 (т, 1Η), 9.08 (8, 1Η) и 10.64 (Ьг 8, 1Η). М8: 461.24 (М+И)⁺.

Количественная ИРЬС чистота (ХЬпйде С18, 250x4,6 мм, 260 нм): 90,43% (/1=14,25 мин).

- 32 019748

Схема 9Ό

Стадия 1. 2-Метоксипиридин.

Смесь 2-хлорпиридина (5,0 г, 44,0 ммоль) и КОМе (3,10 г, 44,0 ммоль) в МеОН (50,0 мл) нагревали в стальном сосуде в течение 48 ч при температуре 180°С. После завершения реакции (ТЬС мониторинг) МеОН отгоняли и остаток очищали над силикагелем (60-120 М, 2% ЕЮЛс-гексан) с целью получения целевого соединения (0,60 г, 12%). Ή ΝΜΚ (СОС1₃, 400 МГц): δ 3.93 (к, 3Н), 6.75 (8.80 Ηζ, 1Н), 6.84-6.87 (т, 1Н), 7.53-7.58 (т, 1Н) и 8.15-8.17 (т, 1Н).

Стадия 2. 2-Метокси-6-трибутилстаннанилпиридин.

К раствору 2-диметиламиноэтанола (3,50 мл, 16,36 ммоль) в гексане (20,0 мл, сорта НРЬС), охлажденному до температуры -5°С, по каплям в атмосфере азота добавляли н-ВцЫ (3,50 М, 9,0 мл, 32,4 ммоль). Через 30 мин при температуре 0°С по каплям добавляли 2-метоксипиридин (0,60 г, 5,45 ммоль) в гексане (20,0 мл). После перемешивания реакционной смеси в течение 1 ч при температуре 0-5°С реакционную среду охлаждали до температуры -78°С с последующим добавлением по каплям хлорида трибутилолова (3,70 мл, 13,62 ммоль). Получающуюся реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при температуре -78°С и затем продолжали перемешивать в течение 30 мин при температуре 0-5°С. Реакционную смесь оставляли до достижения ею комнатной температуры. После завершения реакции (ТЬС мониторинг) реакционную массу охлаждали до температуры 0°С и медленно добавляли воду. Водную фазу экстрагировали с диэтиловым эфиром (3х50 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным №г8О₄ и выпаривали досуха. Сырой остаток (1,80 г, 72%) поступал на следующую стадию без дальнейшей очистки.

Стадия 3. 1-Этил-3-[7-(6-метоксипиридин-2-ил)пиридин-3-илбензотиазол-2-ил]мочевина [пример 167].

К раствору 1-(7-бром-5-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевины (0,50 г, 1,32 ммоль) в ΌΜΕ (5,0 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре добавляли 2-метокси-6трибутилстаннанилпиридин (1,05 г, 2,65 ммоль). Затем в течение 0,5 ч реакционную смесь дегазировали и затем добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,23 г, 0,20 ммоль). Реакционную смесь затем еще раз дегазировали в течение 0,5 ч и нагревали в атмосфере азота в течение 6 ч при температуре 120°С. После завершения реакции (ТЬС мониторинг) отгоняли ΌΜΕ, затем к реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали с этилацетатом. Объединенные органические слои высушивали над безводным №гЗО₄ и выпаривали досуха при пониженном давлении. Сырой остаток очищали методом препаративной НРЬС с целью получения целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (0,06 г, 11%). Т.пл. 300, 10°С. ¹Н ΝΜΒ (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆): δ 1.10 (ΐ, 1=7.20 Н, 3Н), 3.21 (φ 1=7.20 Н, 2Н), 4.17 (к, 3Н), 6.81 (Ьг к, 1Н), 6.89 (б, 1=8.40 Н, 1Н), 7.52-7.55 (т, 1Н), 7.92 (ΐ, 1=8.0 Н, 1Н), 8.03 (к, 1Н), 8.07 (б, 1=8.0 Н, 1Н), 8.26 (к, 1Н), 8.30 (б, 1=8.0 Н, 1Н), 8.61 (т, 1Н), 9.10 (к, 1Н) и 10.65 (Ьгк, 1Н). Μ8: 406.18 (Μ+НУ.

Количественная НРЬС чистота (ХЬпбде С18, 250x4,6 мм, 261 нм): 94,90% (В1=14,73 мин). Схема 9Е

Стадия 1. Диметилпиридин-2-иламин.

К ледяному раствору 2-аминопиридина (5,0 г, 53,12 ммоль) в ацетонитриле (150 мл) последовательно добавляли воду (33,0 мл), формальдегид (37% водный раствор, 50,0 мл) и цианоборогидрид натрия 910,0 г, 159,13 ммоль). Получающуюся реакционную смесь в течение 10 мин перемешивали при температуре 0°С и затем по каплям добавляли уксусную кислоту (12,0 мл). Реакционную смесь затем в течение 15 ч перемешивали при комнатной температуре. После завершения реакции (ТЬС мониторинг) растворитель выпаривали и остаток обрабатывали водным раствором №1ОН (2 Ν, 50,0 мл) и экстрагировали с гексаном (3x50 мл). Объединенные органические фракции промывали рассолом, высушивали (Яа₂8О₄), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали над силикагелем (100-200 М, 2% ЕЮЛс-гексан) с целью получения желаемого соединения (3,50 г, 55%). 'Н ΝΜΡ (400 МГц, ΌΜ^^): δ 2.99 (к, 6Н), 6.526.55 (т, 1Н), 6.61 (б, 1=8.80 Ш, 1Н), 7.44-7.49 (т, 1Н) и 8.07 (т, 1Н). Μ8: 123.10 (Μ+НУ.

Стадия 2. Диметил(6-трибутилстаннанилпиридин-2-ил)амин.

К раствору 2-диметиламиноэтанола (0,65 мл, 9,60 ммоль) в гексане (10,0 мл, сорт НРЬС), охлаж

- 33 019748 денному до температуры -5°С, по каплям добавляли н-ВиЬ1 (1,60 М, 11,38 мл, 18,20 ммоль) в атмосфере азота. Через 30 мин при температуре 0°С по каплям добавляли диметилпиридин-2-иламин (0,40 г, 3,20 ммоль) в гексане (5,0 мл). После перемешивания реакционной смеси в течение 1 ч при температуре 0-5°С реакционную среду охлаждали до температуры -78°С с последующим добавлением по каплям хлорида трибутилолова (1,55 мл, 8,0 ммоль). Получающуюся реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при температуре -78°С и затем продолжали перемешивать в течение 1 ч при температуре 0-5°С. Реакционную смесь затем оставляли на 16 ч при перемешивании до достижения ею комнатной температуры. После завершения реакции (ТЬС мониторинг) реакционную массу охлаждали до температуры 0°С и медленно добавляли воду. Водную фазу экстрагировали с диэтиловым эфиром (3x20 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным №₂8О₄ и выпаривали досуха. Сырой остаток поступал на следующую стадию без дальнейшей очистки. Μ8: 413,22.

Стадия 3. 1-[7-(6-Диметиламинопиридин-2-ил)-5 -пиридин-3 -илбензотиазол-2-ил] -3 -этилмочевина [пример 168].

К раствору 1-(7-бром-5-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевины (0,125 г, 0,33 ммоль) в ΌΜΡ (5 мл) добавляли диметил(6-трибутилстаннанилпиридин-2-ил)амин (0,14 г, 0,33 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Затем реакционную смесь в течение 0,5 ч дегазировали с последующим добавлением дихлорида бис-(трифенилфосфин)палладия(11) (0,023 г, 0,033 ммоль). Реакционную смесь затем еще раз дегазировали в течение 0,5 ч и нагревали при температуре 100°С в течение 15 ч в атмосфере азота. После завершения реакции (ТЬС мониторинг) отгоняли ΌΜΡ; к реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали с этилацетатом. Объединенные органические слои высушивали над безводным №₂8О₄ и выпаривали досуха при пониженном давлении. Сырой остаток очищали методом препаративной НРЬС с целью получения целевого соединения в виде твердого вещества неправильного белого цвета (0,006 г, 5,0%). Ή ΝΜΚ (400 МГц, ^Μ8Ο-б₆): δ 1.10 (ΐ, 1=6.80 Нг, 3Н), 3.19 (т, 2Н), 3.23 (8, 6Н), 6.84 (б, 1=8.40 Нг, 1Н), 6.97 (Ьг 8, 1Н), 7.51 (т, 1Н), 7.58 (б, 1=7.20 Нг, 1Н), 7.67 (ΐ, 1=7.60 Нг, 1Н), 7.98 (8, 1Н), 8.13 (8, 1Н), 8.27 (т, 1Н), 8.60 (т, 1Н), 9.07 (8, 1Н) и 11.03 (Ьг 8, 1Н). Μ8: 419.24 (Μ+НЦ. НРЬС: (ХЬпбде С18, 250x4,6 мм, 259 нм): 92,51% (Κΐ=14,81 мин).

Следующее соединение было приготовлено тем же методом, начиная со стадии 2.

Пример	Название	Данные Ή ΝΜΚ / М8
Пример 169	1- [7- (4- диметиламино пиридин -2-ил) -5- пиридин- 3 -ил- бензотиазол-2-ил] -3этилмочевина	'Η ΝΜΚ (400 ΜΗζ, ОМ8О-СЦ.): δ 1.10 (1, 1 = 6.80 Ηζ, ЗН), 3.18 (к, 6Н), 3.21 (τη, 2Н), 6.86 (т, 1Н), 7.07 ($, 1Н), 7.46 (т, 1Н), 7.55 (т, 1Н), 8.02 (т, 1Н), 8.26 (т, 1Н), 8.33 (т, 1Н), 8.62 (т, 1Н), 8.80 (т, 1Н), 9.10 (ί, 1Н) и 10.60 (Ьг 8, 1Н). М8 : 419.24 (И + Н)⁺. НРЬС: (ХЬпОде С18, 250 х 4.6 мм, 265 нм): 59.82% (Κι = 12.20 мин)

Схема 10

+

1-(5-Бром-7-пиридин-2-илбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевина.

Перемешанную смесь 1-(5,7-дибромбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевины (2,62 г, 0,00687 моль) и дихлор-бис-(трифенилфосфин)палладия (0,48 г, 0,000687 моль) в атмосфере азота обрабатывали одной порцией через шприц раствором бромида 2-пиридилцинка (0,5 М раствор в Т№, 7,66 г, 0,0344 моль). Реакционную смесь при перемешивании в течение 18 ч нагревали при температуре 55°С, оставляли охлаждаться и выливали в 500 мл воды, содержавшей около 5 мл концентрированной соляной кислоты. Суспензию перемешивали, твердое вещество отфильтровывали, промывали водой, затем смесью 1:1 ЭСМ/метанол (20 мл) с целью получения сырой 1-(5-бром-7-пиридин-2-илбензотиазол-2-ил)-3этилмочевины (1,43 г). Это соединение очищали методом флеш-хроматографии на двуокиси кремния с применением смеси гексан/этилацетат (0-100%) и затем (0-100%) смеси метанол-этилацетат для того, чтобы элюировать желаемый продукт в виде твердого вещества бежевого цвета (1,1 г). ¹Н ΝΜΚ (400 МГц, 1)\18О-с1₆): δ 1.13 (3Н, ΐ), 3.23 (2Н, т), 6.83 (1Н, ΐ), 7.50 (1Н, т), 7.91 (1Н, 8), 8.02 (1Н, ΐ), 8.20 (1Н, 8),

- 34 019748

8.36 (1Н, ά), 8.84 (1Н, άά), 10.76 (1Н, Ьг 8). ЬС-Μδ т/ζ 377 (Μ +1) + Κΐ=3.82 мин. 1-(4,6-Дипиридин-2-илбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевина [пример 170].

Также во время очистки выделялся образец 1-(4,6-дипиридин-2-илбензотиазол-2-ил)-3этилмочевины в виде твердого вещества неправильного белого цвета. ¹Н ΝΜΚ (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά₆): δ 1.16 (3Н, ΐ), 3.26 (2Н, т), 6.88 (1Н, ΐ), 7.44 (1Н, т), 7.50 (1Н, т), 7.97 (1Н, т), 8.06 (1Н, т), 8.29 (1Н, ά), 8.46 (2Н, ά), 8.71 (1Н, 8), 8.77 (1Н, ά), 8.65 (1НД), 10:70 (1Н,8). ЬС-Μδ т/ζ 376 (Μ+Π)⁺. Κΐ=2.90 мин.

Схема 13А

1-Этил-3-[7-(2-гидрокситиазол-4-ил)-5-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил]мочевина [пример 172].

К раствору 1-этил-3-[7-(2-метокситиазол-4-ил)-5-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил]мочевины (0,05 г, 0,12 ммоль) в сухом ΩΟ’Μ (5 мл) добавляли ВВг₃ (0,20 мл) в атмосфере азота при температуре 0°С. Затем реакционную смесь нагревали в течение 24 ч при температуре 50°С в атмосфере азота и после завершения реакции (ТЬС мониторинг) реакционную смесь охлаждали до температуры 0°С. Затем резко охлаждали ледяной водой с последующей экстракцией с ΩΟ'Μ. Объединенные органические слои высушивали над безводным Να₂8Ο.₄ и выпаривали досуха при пониженном давлении. Сырой остаток очищали на силикагеле (230-400 М), используя смесь ЭСМ/МеОН (96:4) с целью получения целевого соединения в виде твердого вещества светло-зеленоватого цвета (3,5 мг, 7%). ¹Н ΝΜΚ (400 МГц, ΌΜδΟ-ά₆): δ 1.10 (ΐ, 1=7.20 Нг, 3Н), 3.21 (φ 1=7.20 Нг, 2Н), 6.77 (Ьг 8, 1Н), 6.87 (8, 1Н), 7.51-7.56 (т, 1Н), 7.79 (8, 1Н), 8.01 (8, 1Н), 8.26 (ά, 1=8.0 Нг, 1Н), 8.62 (Ьг 8, 1Н), 9.09 (8, 1Н), 10.95 (8, 1Н) и 11.99 (8, 1Н). Μ8: 398.07 (Μ +1) +

Количественная НРЬС чистота (ХЬгИде С18, 250х4,6 мм, 263 нм): 88,40% (Κΐ=13,21 мин).

Схема 13В

-Этил-3-[7-(6-гидроксипиридин-2-ил)-5 -пиридин-3 -илбензотиазол-2 -ил] мочевина [пример 173].

К раствору 1-этил-3-[7-(6-метоксипиридин-2-ил)-5-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил]мочевины (0,04 г, 0,098 ммоль) в сухом ΩΟΜ добавляли ВВг₃ (0,50 мл) в атмосфере азота при температуре 0°С. Затем реакционную смесь в течение 6 ч нагревали при температуре 50°С в атмосфере азота. Так как исходный материал не израсходовался (ТЬС мониторинг), в реакционную смесь добавляли толуол (5 мл) и в течение 16 ч нагревали при температуре 120°С. После завершения реакции (ТЬС мониторинг) реакционную смесь охлаждали до температуры 0°С и резко охлаждали ледяной водой. Толуол отгоняли, добавляли воду и экстрагировали с ΩΟ'Μ. Объединенные органические слои высушивали над безводным Να₂8Ο.₄ и выпаривали досуха при пониженном давлении. Сырой остаток очищали на силикагеле (100-200 М), используя смесь □С^МеОИ (96:4) с целью получения целевого соединения в виде твердого вещества неправильного белого цвета (2,5 мг, 6%). ¹Н ΝΜΚ (ΌΜδΟ-ά₆, 400 МГц): δ 1.10 (ΐ, 1=7.20 Нг, 3Н), 3.19 (с.|. 1=7.20 Нг, 2Н), 6.60 (Ьг 8, 1Н), 7.0-7.06 (т, 1Н), 7.52-7.54 (т, 1Н), 7.62-7.72 (т, 2Н), 8.0 (т, 2Н), 8.28 (ά, 1=7.60 Нг, 1Н), 8.60 (т, 1Н), 9.08 (8, 1Н) и 10.91-11.02 (Ьг 8, 2Н). Μ8: 392.23 (Μ+Н)⁴

Количественная НРЬС чистота (ХЬ^де С18, 250х4,6 мм, 261 нм): 95,09% (Κΐ=11,74 мин).

Схема 14

6ут_Л1_О1

Стадия 1. 5-Пиридин-3-ил-7-пиридин-2-илбензотиазол-2-иламин.

1-этил-3-(5-пиридин-3-ил-7-пиридин-2-илбензотиазол-2-ил)мочевину (0,19 г, 0,53 ммоль) в ΌΜΡ (10 мл) нагревали в течение 10 ч при температуре 120°С в сосуде под давлением. После завершения реакции (ТЬС мониторинг) отгоняли ΌΜΡ, добавляли воду и экстрагировали с этилацетатом. Сырое твердое вещество (0,14 г, 90%) использовали как таковое на следующей стадии.

- 35 019748

Стадия 2. Этиловый эфир (5-пиридин-3-ил-7-пиридин-2-илбензотиазол-2-ил)карбаминовой кислоты [пример 174].

К раствору 5-пиридин-3-ил-7-пиридин-2-илбензотиазол-2-иламина (0,10 г, 0,33 ммоль) в толуоле (5 мл) добавляли триэтиламин (0,10 мл, 0,07 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до температуры 40°С с последующим добавлением этилхлорформиата (0,17 г, 0,16 ммоль). Получающуюся реакционную смесь в течение 16 ч перемешивали в атмосфере азота при температуре 70°С. После завершения реакции (ТЬС мониторинг) толуол выпаривали при пониженном давлении. Сырой твердый остаток промывали водой и очищали путем применения хроматографии на силикагеле (230-400 М), используя смесь этилацетат-гексан (60:40) с целью получения целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета (0,046 г, 38%). Т.пл. 235°С. Ή NΜΚ (1)\18О-б... 400 МГц): δ 1.31 (1, 1=7.20 Ш, 3Н), 4.25-4.30 (т, 2Н), 7.45-7.48 (т, 1Н), 7.53-7.56 (т, 1Н), 8.02 (1, 1=7.60 Ш, 1Н), 8.11 (8, 1Н), 8.33 (б, 1=8.0 Ш, 1Н), 8.39 (8, 1Н, 1=8.0 Ш), 8.56 (б, 1=8.0 Ш, 1Н), 8.63 (б, 1=4.80 Н, 1Н), 8.84 (т, 1Н), 9.13 (8, 1Н) и 11.97 (Ьг8, 1Н). М8: 377.16 (М+Н⁺).

Количественная НРЬС чистота (ХЬпбде С18, 250x4,6 мм, 260 нм): 96,88% (КЬ=14,77 мин).

Схема 16

Стадия 1. 1-Этил-3-[7-(5-метилпиридин-2-ил)-5-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил]мочевина [пример 175].

К раствору 1-(7-бром-5-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевины (0,25 г, 0,66 ммоль) в безводном ОМЕ (5,0 мл) добавляли К₂СО₃ (0,28 г, 1,99 ммоль) и получающийся раствор в течение 15 мин продували азотом, к реакционной смеси добавляли комплексное соединение [1,1'-бис(дифенилфосфин)ферроцен]дихлорпалладия(11) с дихлорметаном (0,054 г, 0,066 ммоль), еще раз продували азотом в течение еще 15 мин с последующим добавлением бромида 5-метил-2-пиридилцинка (3,32 мл, 1,66 ммоль). Получающуюся реакционную смесь в течение 15 ч перемешивали при температуре 100°С с последующим удалением под вакуумом ОМЕ. Добавляли воду и экстрагировали с Е1ОАс (3x20 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, высушивали над №₂8О₄ и концентрировали. Остаток очищали методом препаративной НРЬС с целью получения желаемого продукта (0,011 г, 4%) в виде твердого вещества неправильного белого цвета. ¹Н NΜΚ (400 МГц, ЭМ8О-б₆): δ 1.13 (1, 1=6.80 Ш, 3Н), 2.40 (8, 3Н), 3.21 (т, 2Н), 6.93 (Ьг 8, 1Н), 7.53 (т, 1Н), 7.83 (т, 1Н), 8.01 (8, 1Н), 8.27-8.31 (т, 2Н). 8.41 (б, 1=8.40 Н, 1Н), 8.61-8.65 (т, 2Н), 9.11 (Ьг 8, 1Н) и 10.71 (Ьг 8, 1Н). М8: 390.19 (М+Н)⁺. Т.пл. 231,0°С.

Количественная НРЬС чистота (ХЬпбде С18, 250x4,6 мм, 265 нм): 98,58 (К1=14,41 мин).

Подобным образом были получены следующие соединения:

Пример	Название	Данные ΝΜΚ / М5 / НРЬС
Пример 176	1- этил - [7- (4- метилпиридин -2— ил) -5пиридин -3-ил- бензотиазол -2—ил] мочевина	’Н ΝΜΚ (400 ΜΗζ, ПМ8О-0в): 5 1.13 (1, 1 = 7.20 Ηζ, ЗН), 2.46 (з, ЗН), 3.21 (ш, 2Н), 6.89 (Ьг 5, 1Н), 7.29 (4, 1 = 5.20 Ηζ, 1Н), 7.53 (т, 1Н), 8.03 (з, 1Н), 8.30 - 8.32 (т, 2Н), 8.38 (а, 1Н), 8.61 (т, 1Н), 8.66 (¢1 = 4.80 Ηζ, 1Н), 9.13 (а, 1Н)и 10.64 (Ьг 5, 1Н). М8: 390.21 (М + Н)’. НРЬС: (ОН8С - 18, 250 х 4.6 мм, 262 нм): 90.42% (Κι = 19.01 мин).
Пример 177	1- этил-3- [7- (6- метилпиридяи -2- ил) -5пиридин -3- ил- бензотиазол -2-ил] - мочевина	Ή ΝΜΚ (400 ΜΗζ, ОМ8О-06): δ 1.13 (1,1 = 7.20 Ηζ, ЗН), 2.66 (а, ЗН), 3.30 (т, 2Н), 6.88 (Ьг з, 1Н), 7.32 (Л, I = 7.60 Ηζ, 1Н), 7.54 (т, 2Н), 7.88 (ζ 1 = 7.60 Ηζ, 1Н), 8.02 (з, 1Н), 8.29 - 8.31 (т, 2Н), 8.61 (т, 1Н), 9.11 (з, 1Н), 10.58 (Ьгз, 1Н). М8:390.29 (Μ + Η)Λ НРЬС: (ХЬпдве С18, 250 х 4.6 мм, 262 нм): 85.29% (Κι = 14.31 мин).

- 36 019748

Стадия 1. 2-Амино-3-бром-5-нитрофенол.

К ледяному раствору 2-амино-5-нитрофенола (40,0 г, 259,52 ммоль) в ΩΟΜ (1,0 л) по каплям добавляли бром (13,38 мл, 259,52 ммоль). Получающуюся реакционную смесь в течение 45 мин перемешивали при комнатной температуре. После завершения реакции (ТЬС мониторинг) добавляли воду и экстрагировали с ЕЮЛс (3х1,0 л). Объединенные органические слои высушивали над безводным Ыа₂8О₄ и концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток (55,0 г, 92%) направляли без дальнейшей очистки на следующую стадию. ¹Н ΝΜΚ (400 МГц, ^Μ8Ο-б₆): δ 6.06 (к, 2Н), 7.48 (к, 1Н), 7.85 (к, 1Н) и 10.68 (к, 1Н).

Стадия 2. 3-Бром-5-нитрофенол.

К ледяному раствору 2-амин-3-бром-5-нитрофенола (6,50 г, 27,89 ммоль) в ЕЮН (150 мл) по частям добавляли концентрированную серную кислоту (9,40 мл, 177,13 ммоль). Реакционную смесь затем нагревали до температуры 50°С с последующим добавлением по порциям ЫаМО₂ (6,19 г, 89,82 ммоль). Получающийся раствор нагревали в сосуде с обратным холодильником при температуре 80°С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с ЕЮЛс (3x150,0 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным Ыа₂8О₄ и концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток очищали на силикагеле (100-200 М, 10% ЕЮЛс-гексан) с целью получения желаемого продукта (5,0 г, 82%). Ή ΝΜΚ (400 МГц, ^Μ8Ο-б₆): δ 7.37 (к, 1Н), 7.53 (к, 1Н), 7.77 (к, 1Н) и 10.91 (к, 1Н).

Стадия 3. 3-Бензилокси-5-бромнитробензол.

К ледяному раствору 3-бром-5-нитрофенола (21 г, 96,33 ммоль) в ацетоне (420,0 мл) добавляли К₂СО₃ (40,0 г, 289,41 ммоль) с последующим добавлением бензилбромида (17,20 мл, 144,40 ммоль). Получающуюся реакционную смесь в течение 2 ч перемешивали при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали с ЕЮЛс (3x250 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным Ыа₂8О₄ и концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток очищали на силикагеле (100-200 М, 5% ЕЮЛс-гексан) с целью получения желаемого продукта (27,0 г,

- 37 019748

91%). Ή ΝΜΚ (400 МГц, ΌΜ80-ά₆): δ 5.13 (8, 2Н), 7.35-7.45 (т, 6Н), 7.75 (8, 1Н) и 7.98 (8, 1Н).

Стадия 4. 3-Бензилокси-5-бромфениламин.

К раствору 3-бензилокси-5-бромнитробензола (27,0 г, 87,60 ммоль) в ТНР (800,0 мл) добавляли 8иС1₂-2Н₂О (99,0 г, 438,30 ммоль) и получающуюся реакционную смесь в течение 2 ч нагревали в сосуде с обратным холодильником при температуре 65°С. Затем реакционную массу охлаждали до температуры 0-5°С и подщелачивали насыщенным раствором ЫаНС0₃ до достижения рН 8, затем экстрагировали с Е10Ас (3х1,0 л). Объединенные органические слои высушивали над безводным Ыа₂80₄ и концентрировали при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток (23,60 г, 95%) без дальнейшей очистки направляли на следующую стадию. ¹Н ΝΜΚ (400 МГц, СОС1₃): δ 3.70 (Ьг 8, 2Н), 5.03 (8, 2Н), 6.25 (8, 1Н), 6.46 (8, 1Н), 6.65 (8, 1Н) и 7.33-7.52 (т, 5Н). Μ8: 278.04 (Μ+Н)*.

Стадия 5. 1-Бензоил-3-(3-бензилокси-5-бромфенил)тиомочевина.

К раствору 3-бензилокси-5-бромфениламина (23,50 г, 84,40 ммоль) в ацетоне (550 мл) добавляли бензоилизотиоцианат (18,50 мл, 93,13 ммоль) и реакционную смесь в течение 30 мин перемешивали при комнатной температуре. После завершения реакции (ТЬС мониторинг) выпаривали растворитель и полученный таким образом остаток промывали гексаном с целью получения желаемого продукта (33,0 г, 89%). Ή ΝΜΚ (400 МГц, СПС1₃): δ 5.05 (8, 2Н), 7.05 (т, 1Н), 7.38-7.50 (т, 6Н), 7.52-7.55 (т, 3Н), 7.577.67 (т, 1Н), 7.90 (ά, 1=7.60 Ш, 2Н), 9.05 (Ьг 8, 1Н) и 12.67 (Ьг 8, 1Н).

Стадия 6. (3-Бензилокси-5-бромфенил)тиомочевина.

К ледяному раствору 1-бензоил-3-(3-бензоилокси-5-бромфенил)тиомочевины (33,0 г, 74,70 ммоль) в ТНР (500,0 мл) добавляли раствор №10Н (15,0 г, 375,0 ммоль) в воде (180,0 мл). Получающуюся реакционную смесь в течение 15 ч перемешивали при температуре 65°С. Затем реакционную массу охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду и экстрагировали с Е10Ас (3х1,0 л). Объединенные органические слои промывали водой, высушивали над безводным Ыа₂80₄ и концентрировали при пониженном давлении с целью получения желаемого соединения (23,50 г, 94%), который без дальнейшей очистки направляли на следующую стадию. ¹Н ΝΜΚ (400 МГц, СОС1₃): δ 5.10 (8, 2Н), 6.97 (8, 1Н), 7.14 (8, 1Н), 7.29 (8, 1Н), 7.32-7.44 (т, 7Н) и 9.78 (Ьг 8, 1Н). Μ8: 337.04 (Μ +1)'.

Стадия 7. 5-Бензилокси-7-бромбензотиазол-2-иламин.

Раствор (3-бензилокси-5-бромфенил)тиомочевины (2,0 г, 5,93 ммоль) в СНС1₃ (80,0 мл) охлаждали до температуры -60°С с последующим добавлением по каплям раствора брома (0,30 мл, 5,93 ммоль) в СНС13 (20,0 мл). Получающуюся реакционную смесь в течение 15 мин перемешивали при комнатной температуре с последующим нагреванием в сосуде с обратным холодильником в течение 1 ч при температуре 70°С. Затем реакционную массу охлаждали и подщелачивали 25% раствором аммиака в воде и затем экстрагировали с Е10Ас (3х150 мл). Объединенные органические слои высушивали над безводным Ν;·ι₂80.·ι и концентрировали при пониженном давлении. Сырой остаток очищали на силикагеле (60-120 М, 40% Е10Ас-гексан) с целью получения желаемого соединения (1,35 г, 68%). ¹Н ΝΜΚ (400 МГц, ΌΜ80ά₆): δ 5.12 (8, 2Н), 6.93 (ά, 1=2.0 Н, 1Н), 6.98 (ά, 1=2.0 Н, 1Н), 7.30-7.45 (т, 5Н) и 7.70 (Ьг 8, 2Н). Μ8: 335.0 (Μ+Н)⁺.

Стадия 8. 1-(5-Бензилокси-5-бромбензотиазол-2-ил)-3-этилмочевина.

К раствору 5-бензилокси-7-бромбензотиазол-2-иламина (1,35 г, 4,02 ммоль) в диоксане (50,0 мл) добавляли этилизоцианат (1,90 мл, 24,22 ммоль) и получающуюся реакционную смесь в течение 15 ч нагревали до температуры 80°С. Затем выпаривали растворитель и остаток в течение 5-6 ч перемешивали в воде при температуре 85°С. Раствор затем фильтровали и полученное таким образом твердое вещество промывали горячей водой и гексаном с целью получения желаемого продукта (150 г, 92%) в виде твердого вещества неправильного белого цвета. Т.пл. 294,2°С. ¹Н ΝΜΚ (400 МГц, ΌΜ80-ά₆): δ 1.08 (1, 1=7.20 Ш, 3Н), 3.21 (т, 2Н), 5.24 (8, 2Н), 6.71 (Ьг 8, 1Н), 7.15 (8, 1Н), 7.21 (8, 1Н), 7.26-7.47 (т, 5Н) и 10.83 (Ьг 8, 1Н). Μ8: 406.0 (Μ +1)'.

Стадия 9. 1-[5-Бензилокси-7-(4-метилпиридин-2-ил)бензотиазол-2-ил]-3-этилмочевина.

Смесь 1-[5-бензилокси-7-бромбензотиазол-2-ил]-3-этилмочевины (406 мг, 1,0 ммоль), бис(неопентил)гликолятдибора (452 мг, 2,0 ммоль) и ацетата калия (294 мг, 3,0 ммоль) в диметилсульфоксиде (7 мл) в течение 5 мин продували азотом. Добавляли комплексное соединение хлорида бис(дифенилфосфин)ферроцен палладия(11) (82 мг, 0,1 ммоль), реакционную смесь закупоривали и нагревали в течение 16 ч при температуре 80°С. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды. Добавляли 2-бром-4-метилпиридин (258 мг, 1,5 ммоль) с последующим добавлением водного раствора карбоната цезия (3,7 М, 0,405 мл, 1,5 ммоль). В течение 5 мин реакционную смесь продували азотом, обрабатывали тетракистрифенилфосфин палладием(0) (115 мг, 0,1 ммоль), закупоривали и в течение 8 ч нагревали при температуре 80°С. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли этилацетатом (150 мл), промывали водой (3х20 мл), затем рассолом (25 мл) и высушивали над Μ§80₄. Растворитель удаляли под вакуумом и очищали методом флеш-хроматографии на двуокиси кремния, элюируя смесью 1:1 этилацетат:петролейный эфир с целью получения 1-[5-бензилокси-7-(4метилпиридин-2-ил)бензотиазол-2-ил]-3-этилмочевины в виде твердого вещества неправильного белого

- 38 019748 цвета (290 мг, 69%). БС-М8 т/ζ 419 [М+Н]⁺. Κΐ=4,11 мин.

Стадия 10. 1-Этил-3-[5-гидрокси-7-(4-метилпиридин-2-ил)бензотиазол-2-ил]мочевина.

Перемешанный раствор 1-[5-бензилокси-7-(4-метилпиридин-2-ил)бензотиазол-2-ил]-3этилмочевины (100 мг, 0,239 ммоль) в безводном дихлорметане (2 мл) обрабатывали метансульфокислотой (0,25 мл) и выдерживали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Дихлорметан затем выпаривали и остаток обрабатывали водой (3 мл). Получающуюся смесь экстрагировали с этилацетатом (3x20 мл) и водную фазу подщелачивали кислым углекислым натрием. Получающуюся смесь экстрагировали с этилацетатом (3x30 мл), высушивали над Мд§О₄, под вакуумом удаляли растворитель с целью получения сырой 1-этил-3-[5-гидрокси-1-(4-метилпиридин-2-ил)бензотиазол-2-ил]мочевины (38 мг, 46%) в виде твердого вещества неправильного белого цвета, которое использовали без дальнейшей очистки. БС-М8 т/ζ 329 [М+Н]⁺. Κΐ=2.86 мин.

Стадия 11. 2-(3-Этилуреидо)-7-(4-метилпиридин-2-ил)бензотиазол-5-иловый эфир трифторметансульфокислоты.

Перемешанную суспензию 1-этил-3-[5-гидрокси-7-(4-метилпиридин-2-ил)бензотиазол-2ил]мочевины (38 мг, 0,116 ммоль) в безводном дихлорметане (3 мл) обрабатывали безводным пиридином (31 мг, 0,394 ммоль). Получающийся раствор охлаждали на водяной бане и обрабатывали ангидридом трифторметансульфокислоты (111 мг, 0,394 ммоль). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 2 ч раствор разбавляли дихлорметаном (75 мл), промывали водой (4x25 мл), высушивали (Мд§О₄) и удаляли растворитель с целью получения 2-(3-этилуреидо)-7-(4-метилпиридин-2ил)бензотиазол-5-илового эфира трифторметансульфокислоты (44 мг, 100%), который использовали без дальнейшей очистки.

Стадия 12. 1-Этил-3-[7-(4-метилпиридин-2-ил)-5-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил]мочевина [пример 176].

Перемешанную смесь сырого 2-(3-этилуреидо)-7-(4-метилпиридин-2-ил)бензотиазол-5-илового эфира трифторметансульфокислоты (44 мг, 0,096 ммоль), 3-пиридинбороновой кислоты (13 мг, 0,106 ммоль), порошкообразного трехосновного фосфата калия (25 мг, 0,115 ммоль), безводного 1,4-диоксана (0,7 мл) и безводного метанола (1,2 мл) в течение 15 мин продували азотом. Добавляли комплексное соединение 1,1-бис-(дифенилфосфин)ферроцен-хлорида палладия(11) (12 мг, 0,0144 ммоль) и смесь в течение 16 ч нагревали при температуре 80°С в атмосфере азота. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь фильтровали через целит и промывали метанолом. Фильтрат выпаривали под вакуумом с целью получения сырой 1-этил-3-[7-(4-метилпиридин-2-ил)-5-пиридин-3-илбензотиазол-2ил]мочевины. БС-М8 т/ζ 390 [М+Н]⁺. К1=2,63 мин.

Схема 18Ь

сн

I Стадия Ю

СМ

Стадии от 1 до 8, как на схеме 18.

Стадия 9. 1-[5 -Бензилокси-7-(5 -цианопиридин-2-ил)бензотиазол-2-ил] -3 -этилмочевина.

Смесь 1-[5-бензилокси-7-бромобензотиазол-2-ил]-3-этилмочевины (406 мг, 1,0 ммоль), бис(неопентил)гликолята дибора (452 мг, 2,0 ммоль) и ацетата калия (294 мг, 3,0 ммоль) в диметилсульфоксиде (7 мл) в течение 5 мин продували азотом. Добавляли комплексное соединение бис(дифенилфосфин)ферроцен-хлорид палладия(11) (82 мг, 0,1 ммоль), реакционную смесь закупоривали и нагревали в течение 16 ч при температуре 80°С.

Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды. Добавляли 2-хлор-4цианпиридин (208 мг, 1,5 ммоль) с последующим добавлением водного раствора карбоната цезия (3,7 М, 0,405 мл, 1,5 ммоль). Реакционную смесь в течение 5 мин продували азотом, обрабатывали тетракистрифенилфосфином палладия(0) (115 мг, 0,1 ммоль), закупоривали и нагревали в течение 8 ч при температуре 80°С. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли этилацетатом

- 39 019748 (150 мл), промывали водой (3x20 мл), затем рассолом (25 мл) и высушивали (ΜдЗΟ₄). Под вакуумом удаляли растворитель и остаток очищали методом флеш хроматографии на двуокиси кремния, элюируя смесью этилацетат-петролейный эфир (1:1) с целью получения 1-[5-бензилокси-7-(5-цианопиридин-2ил)бензотиазол-2-ил]-3-этилмочевины в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (140 мг, 32%). ЬС-Μδ т/ζ 430 [М+Н]⁺. Κΐ=3,92 мин.

Стадия 10. 1-[7-(5 -Циано пиридин-2 -ил) -5 -гидроксибензотиазол-2 -ил] -3 -этилмочевина.

Перемешанный раствор 1-[5 -бензилокси-7-(5 -цианопиридин-2 -ил)бензотиазол-2-ил] -3 этилмочевины (110 мг, 0,26 ммоль) в безводном дихлорметане (3 мл) обрабатывали метансульфокислотой (1 мл) и в течение 2 ч выдерживали при температуре окружающей среды. Органический слой разбавляли этилацетатом, затем промывали водой (3x30 мл), высушивали ^дЗОЛ и под вакуумом удаляли растворитель с целью получения сырой 1-[7-(5-цианопиридин-2-ил)-5-гидроксибензотиазол-2-ил]-3этилмочевины в виде твердого вещества неправильного белого цвета, которое использовали без дальнейшей очистки (80 мг, 90%). ЬС-Μδ т/ζ 340 [М+Н]⁺. Κΐ=2,96 мин.

Стадия 11. 7-(5-Цианопиридин-2-ил)-2-(3-этилуреидо)бензотиазол-5-илового эфира трифторметансульфокислоты.

Перемешанную суспензию сырой 1-[7-(5-цианопиридин-2-ил)-5-гидроксибензотиазол-2-ил]-3этилмочевины (80 мг, 0,23 ммоль) в безводном диметилформамиде (3 мл) обрабатывали Ν-фенил-бис(трифторметансульфонимидом) (99 мг, 0,276 ммоль) и безводным триэтиламином (32 мкл, 0,23 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре раствор разбавляли этилацетатом (100 мл), промывали водой (3x30 мл), высушивали ^дЗОд) и удаляли растворитель с целью получения сырого 7-(5-цианопиридин-2-ил)-2-(3-этилуреидо)бензотиазол-5-илового эфира трифторметансульфокислоты (108 мг, 100%), который использовали без дальнейшей очистки.

Стадия 12. 1-[7-(5-Цианопиридин-2-ил)-5-пиридин-3-илбензотиазол-2-ил]-3-этилмочевина [пример 107].

Перемешанную смесь сырого 7-(5-цианопиридин-2-ил)-2-(3-этилуреидо)бензотиазол-5-илового эфира трифторметансульфокислоты (108 мг, 0,23 ммоль), 3-пиридин бороновой кислоты (56 мг, 0,46 ммоль), водного раствора карбоната цезия (0,155 мл, 0,57 ммоль, 3,7 М), диметилформамида (2,4 мл) и воды (0,4 мл) в течение 15 мин продували азотом, обрабатывали тетракистрифенилфосфином палладия(0) (27 мг, 0,023 ммоль), закупоривали и в течение 8 ч нагревали при температуре 80°С. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь фильтровали через целит и промывали метанолом. Фильтрат выпаривали под вакуумом с целью получения 1-[7-(5-цианопиридин-2-ил)-5-пиридин-3илбензотиазол-2-ил]-3-этилмочевины в виде твердого вещества коричневого цвета. ЬС-Μδ т/ζ 401 [М+Н]⁺. Κΐ=2,61 мин.

Аналитические методы, использованные в приведенных выше примерах.

Типичные аналитические и препаративные методы, используемые по данному изобретению, описаны ниже.

Стандартные условия ЬС-Μδ (3 см_режим ΜΟ^Е_муравьиная кислота).

Условия НРЬС (параметры).

Растворители - ацетонитрил (сорт для УФ дальнего диапазона) с 0,1% (об./об.) муравьиной кислоты.

Вода (высокой чистоты, система водоподготовки Е1да иНО) с 0,1% муравьиной кислоты.

Колонка - Рйепотех Бипа 5 мк С18 (2), 30x4,6 мм.

Скорость истечения: 2 мл/мин.

Градиент: А: вода/муравьиная кислота.

В: ΜеСN/муравьиная кислота

Время	А%	В%
0,00	80	20
2,50	0,00	100
3,50	0,00	100
3,60	80	20
4,50	80	20

УФ - детектирование на детекторах НР или №а1егк ΌΛΌ.

Длина волны для начальных фракций 210 нм. Длина волны для последних фракций 400 нм. Ширина спектральной линии 4,0 нм. Другие следы по данным ΌΛΌ.

Масс-спектроскопическое детектирование: платформа Μ^с^отакк или Ζρ, одинарные квадруполи ЬС-Μδ.

Р1о\у Зр1Шег обеспечивает примерно 300 мкл/мин для масс-спектроскопии.

Интервал сканирования для Μ3 (т/ζ).

Начало, т/ζ: 100.

- 40 019748

Конец, т/ζ: 650 или 1000, когда это требуется.

Переключение +уе/-уе.

Ионизация или методом электрораспыления или АРС1 в зависимости от типов соединения (ΖΡ имеет опцию Е8С1, которая позволяет получить данные Е81 и АРС1 при единичном пробеге).

Типичные величины разности потенциалов и температур при Е81: источник - 120-150°С, 3,5 КВ (капилл.), 25 В (конус).

Типичные величины разности потенциалов и температур при АРС1:

источник 140-160°С, 17 мкА (коронный разряд), 25 В (конус), Эекокайоп (платформа) 350°С. Условия очистки методом ВЭЖХ.

Стандартные условия (Тгйийоп) - (образцы с аналитическим временем удерживания 0-2 мин, кислая среда).

Препаративная ВЭЖХ (НРЬС) (набор параметров 1).

Растворители: ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислоты (сорт для области УФ дальнего диапазона). Вода с 0,1% муравьиной кислоты.

Колонка - \Уа1егк 8ипйге С18, 100x19 мм (плюс картридж Сиагб).

Скорость истечения - 10 мл/мин.

Градиенты:

А: вода/муравьиная кислота.

В: ΜеСN/муравьиная кислота.

Время	А%	В%
0,00	95	5
10	80	20
22	0	100
25	0	100
26	95	5
33	95	5

Типичная величина при впрыске 100-600 мкл (10-50 мг/мл).

УФ - детектирование на детекторе Сйкоп Ииа1 \Уауе1епр11.

Длины волн для отбора фракций выбраны на основании данных ЬС-Μδ ΌΑΌ.

Стандартные условия Тгйийоп - (образцы со временем удерживания 2-3 мин, кислая среда). Метод препаративной НРЬС (набор параметров 2).

Растворители: ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислоты (сорт для УФ дальнего диапазона). Вода с 0,1% муравьиной кислоты.

Скорость истечения - 10 мл/мин.

Градиенты:

А: вода/муравьиная кислота.

В: ΜеСN/муравьиная кислота.

Время	А%	В%
0,00	95	5
6	90	10
18	0	100
23	0	100
23,5 ’	95	5
30	95	5

Типичный объем впрыска 100-600 мкл (10-50 мг/мл) в совместимом растворителе. УФ - детектирование на детекторе Сйкоп Ииа1 \Уауе1епр11.

Длины волн для отбора фракций выбраны на основании данных ЬС-Μδ ΌΑΌ. ЯМР (ΝΜΚ).

Спектры 'Н ΝΜΚ записывались на приборе ΝΜΚ 400 ΜΜζ.

- 41 019748

Таблица 1

Структуры соединений, описанных в данном изобретении

Номер примера	Структура	Номер примера	Структура
4	^С V Г Т У -Ν ^н Ч	91	н р 1 θ ⁴— о
7	к.. . Г II Ά ^к ы-й \	92	.Ν Г 11 .. Н н ЧХуу- 5^Ν
10	А V - ^Г ГТ Н ЧА-5 Н ГЭ V	93	Ν^ΐ’'~''Ν
11	4ςώΤ ~-ЧЧ \____1	94	А ^χνΜ _н ° ' “ V
12	ый Χ^ε II йы' н /ч/ЧАн н 4-Ν	95	А ¹=иСч_г.м _н '>“Ν μ ), N й о ,·'—

- 42 019748

1’	А Ά^; 8 N ό °	96	с\ 14 У I >“Ч И Ά'5 ,{-М 1 ох -ί^Ν ¥ но-³
14	’ЧхУ^Чг-Ч Н Т Л. 4~ Ч н Г⁵ ЧЧ ^{Ω 4} о	97	А жГУМ н ¥^~« ,)-Ν . б <- .А~'м V НЛ-
15	V? Ахн» 0 ° ~	98	А ‘Згум,« Λί У-Ν _Л <Г V V Н_;гЛУ
16	АЛ. ¹чА^^.ц н 1Х ^\ ^н \<^8 )-Ν. 0 '-- Α>-^Ν	99	ч ЧОзЧ н уЧ '-5 \ N__ уЗ ¥ йн,
17	¥\αϊ^,4 ^н 1 Л М н λ ⁰ '	100	3 ЧА/КЛ Н I¹ Л Ул ^нхЖ-а >-ы „,Х? ‘ “
18	он ЧΎΥϋ н ι _Λν 3	101	-χΑ/ϊ. N н ц ζΙ¥ ^{н 4}α>^-·5 _ζ^Ν 6 ^Ч·---- УЛ

- 43 019748

19	ОН Ύϊ н δ Ν· Ο ° '	102	4.3 ---,.. -3¾..-- Μ Н 1 ,.Χ ^4?~4 ^н 1 ° ⁴ Μ=Α
20	ν ЖСЖч Η 4^-δ /У-Н Π	103	34 \ νν^τ-κ 4ν ΐίΧ^νΗ ^Η 1 ж
21	°-·^{1 υ}'·'Π>· « ο ^ύ	104	Λ . Ν 1~ ^Μ Τ Τ 4__Ν Η 43-5 ^Η4μ Ή\.^ομ
22	ο °	105	Λ « > Ν >~Μ Τ V \^Μ^Ζ Η кА Η Ж'-н II ίγΝ
23	'►<4 Уча *^4τν\ η II № Ν Η ' .4 ° 4,^	106	(Λ “ - Μνγ^ « γΑ н / он
24	Ж _Ν V/ 4 ΊΓ^ ^Η 4»~“8 Η ; ’ί 4^Μ	107	А о 1 У 4 ” кАв Η Α~'Ν Υ ιΐι Μ

- 44 019748

25	-½ « ά	108	Λ ^β· у~Гй ^н\|^'Ы νΟΑ
26	о Аа _о . АА^-М ') / ιζΧ'Α ^н А -Ч-Ж	109	А Я , 11 I Ам ^н ''-.ж-Ж и “Ά
27	Хк^.ц АХа ^и	110	гА ν- , N у— N ϊ Χ^Ν И '•-^—8 Н а '--нн_г
28	Г ί\|1 0 . Т 1 'λ-Ν А	111	А * - ΊΑΑ-й* ν>
29	11 Я х -ЧА^Л У-Ν Т 1 'А ^Н [А	112	-Л О - Α^Λ-Λί Α^Ν ж-й
30	-....1-. Χ-Ν ЦСАя ^н э	113	N < ) ⁰5 “ 1Ϊ 7 άν ^нАА н аАч АЧ

- 45 019748

31	N.. 'ϊ	''^'Γ νλΒ	114	Γ Γΐ Α Γ~ -Ы У - N I V* Η <^5 Η
		^,Ν		Π гГ'-ми,
32	\|] ° /— и>Г^н Υιΐ	115	.Ν. Γ 1 ά ¹ -4^····.,.-·^.·Ν >-Ν ΥΎΗ ^ηγ-5 Н ν-^Αν ν-ч/
33	Υ_Μ ^/ Μ	116	Α ° / чЮС.-ч.-Ла У-ы Ο>ϊ -
				(-Μ Η
34	ΗΟ^'·-^	►4. \|. °· / ,.Κ,..-_%...Ν м η \>-8 N Г \|^М	117	ΡΈ Ο — ν -μ I Ί >Ν Н -у--.5 η Α / \
35	^14 £Д	0 . <ук Ъ 1 7~N ^Η ΉΑ-δ Η	118	,Ν, г Ίι б ,— Τ Τ ^ΗЧу·'δ Η
		-'‘ν V		-°-4(.ι
36	л< Λ)	Ο Γ— 11 %й ^н	119	η - ... Μ ^ιχ^'5	0 / Ч^-м -Η ^Μ Η
				Γ

- 46 019748

37	ν’-...	о. >— N У-Ν Ρ Η Άί ^Η Ан	120	ΥΑ Υ А
38	.1. ..		121	А о
			ι , Ч ί— 4.·-*-,--'4,..Ν II ! ·5>—N ^Η Ά~5' Η
		ά		Η°υϋ
39	А	о _у -·	122	Λ я <-
	кА	>-Ν		Ч/’-х/Ач- N >- N
		Τ' V*) ^μ		А А ^н
				5 И
		ό		[ А'ы
40	Л		123
			η ч /'
	кА	,ζρ. _Ν ^λ} N		1 1 Μ' ^Η
	ΪΙ ·Ά ^Η
		0		[ΆΝ Μ ^- ΜΗ_?
41	Ч.Л-К н	124	Γ ιι я / - ^;-Г^;'А; и к^'5 Η
		'ι -Ν		Μ^^νΝ
		.1 1		. 1:
42	А Г 1	%	125	А ο -
		ΤΧΗ⁸		Αα ν й '-'ί Η
		ο ΚΙΗ		Γί

- 47 019748

43	А « .- А Ча	126	г 1. I ' \|\| Άν н Чч~4 н ^Ск0
44	Л 3 .- Ар-уЛ νη₂ А Ча	127	А ч г- Υ ί Ч н аа
45	О у ^АгУЧ > ‘И '-Х---5 Н А	128	-Ν. г I & г- <ν4··>··'· ⁴)-ν АСаа ^н >^р д Е ' ''ζ4^Ν
46	о — ^>ууу Чм ЧЧ'-з и Αι ЧА	129	А - ''..- У.. « —' II V* ^н _ГЧ
47	0 о	130	А о - 4ζνν* Αν 9а I
48	ΖΑ _л Г 1 а. /- N у—N I I ^И У 5 и А ЧА	131	Α ° Αγνίί У~Ч Н А у ΝΗ₂

- 48 019748

49	едллй^нό	132	/4 0 ^- ’' ед-у.^ η ^кГ 1
50	Λ < /ΜγνΝ ') N СА-Ан ' ο	133	Η _ν\Λ 1ι Τ II ~ I ^ч^й ^н ’ед^'-з И V
51	Λ Ο едхмг ό	134	н •ч, , Ν. Ν, к γ и о, О /Τ₂'_ν. \|4 у'' ^4 Ύ ', ')—« н н г^Н ы ¹¹ *Ч/
52	а = . / ‘Μ ¥ ед' н едед н I σ	135	ϊΥϊ ° --.:.--5 н ф мн_?
53	γ - '~ Ж^& •А	136	7½ о. .- ед-ед н ? N
54	ΧΧα-. ν.= н ПХй Д Ο	137	н и Υ ί о ,.— ° /' ]\| 1 и н л-ед ЧАХ

- 49 019748

55	' ΗΝ и ·	138	^Нг^Л 9 /- ДА Η 4^*- 5 Η -^Μ
56	он Άϊι о _г Η γ^Ν Μ	139	^Нг<Ж Τ 0 ο / ^Ч/ЧХ^Н N 1>Уй ο
57	^н°—Д ₀ __ <чА^,„н Д иди -^н	140	ό V?» у·® Ж N > χ____Ί
58	'''-γ--'’·ί Η ό	141	,ο Γ^Υ Я ' Τ 1 У—N ^Η ЧЧ-а η Д1 4^^Ν
59	^ΤΧγγ₀ΗΝ Ο /	142	Ν-. / -Э Ο ,- Ч-А/Ж ц '<— Μ' ТаДИ ^η ν
60	..'ΆΑ 'Ч/ ЧАг-А Η 1 Α. АД-3 До 1 ΗΝ АМ ' 1 *	143	ΐ ΓΊ ЖргУй _Η А ⁰ -

- 50 019748

61	Η 1 нм	144	си 1 ^Ύννί (Ал У н 4^-5 /г-К ί с '— о
62	0 Я ..«.-Ή ό	145	^Н ₂ ^Г<АА ΙΑ а^и кл ян,
63	о^у о ^-А о АгтА? к к^А‘5 ^н О	146	С1
64	я А ° >о- \| НЫ С/ -^;	147	А Ах^ и 1 о ^ν Г-ιΙ 1Ц.Н
65	А-^Н'й Η ''- .....-'ί .- Μ μ Ίί 1 ΐ—^нкА® )=о ό >	148	^ι· ΑΎΆΓ 'γΑ н [ΪΙ ΗΜγθ
66	к ^Н н. Ύ г ί я / О-У» А' - Н А	149	А - ' А'·' _н 11 Д АЧ η νη₂ °

- 51 019748

67	Ον4·»Ι КА’ Ύ Τ ^Η ¹у^Л£ Н ' Μ¹	150	'^'ΟΟν» ,„..γ»ι ⁰ ’—
68	Η Αι » . О Η Ο	151	.ΝΑ и η ί X 'Ήν η η~Ν До ° 1
69	^лгЛ Γ- ° 4Αζν μ ν-Ν Ύ )-Ν « Ο	152	А \|ί Д >Λ н ху~-8 Υν__ сА_ын Ч_ч
70	ΑτΛ^. %% γη и Ο--5 н ο	153	-Ν μ ^м 'г'³ }ι N ύ· ΝΗ 11¾
71	Η ΧΧΧ^ν V ί V» ^Η %'-\|·1 Μ	154	Η₂Ν К А й о_ч ,— ^Ν- ; N у- N 7\| . \>_Д Н А<А~- в' н О
72	^Α _ν,- ηγγ- ' -Хц %,'¹	155	Χί'·'⁴'·· κι У N н V¹ !: А ^{0 ν}·

- 52 019748

73	Λ \ Γ- η	156	Μ Γ ϊ °' >~~ ΥΥ%Ν Η σ-~'3 η ί*
74	Α.9 « /— 4%·,.--¾..... ο Ά η ^Η όι Ν^η ₂	157	ο — ^;Υ'„Ζ'-..-^Ν Αν ^Η Ά ОМе
75	Ήνν'ί Η 1 Υ Η -А' З ^Γ-Ν σ' °	158	Я. 11 .Μ ν—N ^Η Ν- 8—
76	ΤΧΗ η ''-аЖ з /^Ν « г Ο '--- ΑΎ 4>^^Ν	159	,Ά ι 'У'’·¹·- -.. -ί.,.. N Ц ΊγΗ ΐ ,> N \|П ° Ν^Ν
77	Λ « - Аа-аЛ» ‘ Η 0	160	1 ⁴^Ν ^Η Чх^з ^ΗкА Μ
78	υ^« а к II αΑ ο ό	161	4 0 .-..... 4λ^νΜ > N к!/Ч ^Η) 5 А '— N

- 53 019748

79	+А а +- /\	162	Гн ° <‘— Α \μ_Μ· н Ч-А Н Л- \-=/
80	н н Т 1 γ - й А Η—N И	163	гА 1 Ί Ч, н Г Ύ ν-Ν у¹-/ н О
81	А э н-ц, ' 'з А -л	164	Г кДу-Чх-у*⁴⁴ ХХ 2 <А^- ’ΐ^Α
82	А ААум и Т. ί У~ Ч н ли 1 6' ''— Г, н	165	Г К оун Μνθ^ΝΠ 1+=4
83	N н Г 1; *>-м ^ух—й Хо А ^нм А / м-м ' \	166	г °Τ^Ν ^АГуА А ,_г~-.
84	А о / 4-^λ·,ί.--.,..Κ +-Ν ХЛА ^н О . у ОМв	167	X „-_ С-х -М г \|] Ύ аХаЛ-а ЪА а 1

- 54 019748

85	А « · н хх,ОМе II	168	Г О. V⁴ ! <Х N ^Β-Χ·χ'
86	О 9. г ЧА,/-,,» > N Г ΙΪ X ^нЧХ н ά ^-- ОМе	169	η X 1
87	'¹'.-,Кх'-^.1: $> N У I \^Μ^Ζ н у—5 Н .и	170	\|Х О. ХХ Н Χ'Ν чА
88	А Хуи „ ' - > м 0 ⁴-- Χ^Ν к II	171	примера 171 нет
89	X К X	172	0 % — х N ‘Х---Х м ‘Ν м Он
90	X X™	173	А °γ^Νμ %\^уХ^ын ι5 НО^-Х

- 55 019748

174	Г 7 о >
175	η С : 9
176	----8 ύ.
177	Λ ,ΝΗ аЬ
178	примера 178 нет
179	Л Η 3

Биологические свойства.

Определение минимальной ингибирующей (подавляющей) концентрации (М1С).

Соединения по изобретению были испытаны на антимикробную активность в жидкой или твердой среде. М1Ск соединений против каждого штамма были определены путем микроразбавления бульона или путем разбавления агара в соответствии с инструкцией С11П1са1 Б-аЬогаЮпез апй 81апйагйз 1п5(1(и(е, ранее №1Бопа1 СоттШее £ог С11шса1 1аЬога1огу 81апйагЙ8 (СБшса1 ЬаЬогаЮпек апй 81апйагйк 1п8Ши1е. МеИойк £ог ОйцБоп АпБт1сгоЫа1 БиксерБЬййу Те515 £ог Бас1епа ТНа! Сго\\- АегоЫса11у; Арргоуей 81апйагй - 8еуеп111 ЕйШоп. Эоситеп! М7-А7. СЬ81, Ааупе, Ра, 2006; С11шса1 БаЬогаЮпез апй 81апйагЙ5 1п5(11и(е. МеЛойк £ог АпБт1сгоЬ1а1 8и5серНЫ1Пу Тейшд о£ АпаегоЫс Бас1епа; Арргоуей 81апйагй - 8ίχώ ЕйШоп. Эоситеп! М11-А6. СЬ81, Ааупе, Ра, 2004).

М1Ск для подавления штаммов СЫатуЛа 1гас1юта115 и СЫатуйорЫ1а рпеитошае измеряли, используя методику введения тканевых культур в микротитрационные плашки с демонстрацией инклюзий штамма иммунофлуоресцентным методом.

Было найдено, что соединения по изобретению обладают антимикробной активностью по данным определения М1Ск.

Анализ АТФазы при помощи гиразы.

Гираза приводит к превращению АТФазы в АДФ (аденозиндифосфат) и неорганический фосфат. Выделившийся фосфат может быть обнаружен при добавлении раствора малахитового зеленого и при мониторинге увеличения абсорбции при длине волны, равной 600 нм.

Анализ АТФазы осуществляют в буфере, содержащем 4,8 мкг/мл фермента гиразы (комплекс А₂В₂из ЕксЬепсЫа со11), 0,08 мкг/мл одноцепочечной ДНК, 35 мМ ТгЦ, рН 7,5, 24 мМ КС1, 2 мМ МдС1₂, 6,5% глицерина, 2 мМ ДТТ (дитиотреитола), 1,8 мМ спермидина, 0,5 мг/мл в8А (альбумина бычьей сыворотки), а также 5% раствор ЭМСО, содержащий ингибитор. Реакцию начинают путем добавления АТФ до конечной концентрации, равной 1 мМ, с последующим инкубированием при температуре 30°С в течение 60 мин. Реакцию обрывают путем добавления 200 мкл раствора малахитового зеленого (0,034% малахитового зеленого, 10 мМ молибдата аммония, 1 М НС1, 3,4% этанола, 0,01% Т\гееп 20). Цвет проявляется в течение 5 мин и измеряют абсорбцию при длине волны 600 нм при помощи спектрофотометра. Величины 1С₅₀ определяют по данным абсорбции с применением контрольных образцов, не содержащих испытуемых соединений или фермента.

- 56 019748

Все соединения, описанные в примерах по изобретению, как было установлено, ингибируют активность гиразы в присутствии АТФазы, как описано выше, с величиной 1С₅₀ менее 0,75 мкмоль.

Все соединения по примерам ингибируют рост бактерий.

Табл. 2 показывает величину ΜΙ0' для каждого соединения против штамма Еп1егососсп8 Еаеса118 АТСС 29212 при проведении определения ΜΙ0'. описанного выше. Примеры, в которых активность обозначена как С, характеризуются величиной ΜΙ0'8, равной 2-16 мкг/мл. Обозначение В характеризует величины от 0,25 до 1 мкг/мл. Обозначение А характеризует величины ΜΙ0'8 < 0,25 мкг/мл.

Таблица 2

Величины ΜΙ0’8 при подавлении Еп1егососсп8 Еаеса118

Пример	Активность	пример	Активность	Пример	Активность	Пример	Активность
1	с	46	с	91	А	136	А
2	с	47	в	92	А	137	В
3	в	48	в	93	В	138	А
4	в	49	в	94	С	139	А
5	с	50	в	95	А	140	В
6	в	51	А	96	А	141	С
7	в	52	в	97	в	142	А
8	с	53	А	98	В	143	В
9	в	54	в	99	А	144	В
10	А	55	В	100	А	145	С
11	в	56	В	101	А	146	С
12	с	57	В	102	В	147	с
13	в	58	А	103	А	148	в
14	в	59	А	104	А	149	с
15	в	60	В	105	В	150	с
16	с	61	в	106	В	151	в
17	в	62	В	107	А	152	с
18	с	63	в	108	В	153	с
19	в	64	с	109	С	154	А
20	в	65	в	110	А	155	С
21	с	66	в	111	А	156	В
22	в	67	в	112	А	157	В
23	с	68	в	113	А	158	в
24	в	69	А	114	А	159	в
25	в	70	А	115	А	160	с
26	в	71	А	116	А	161	А
27	А	72	В	117	А	162	С
25	в	73	с	118	А	163	А
29	в	74	с	119	А	164	С
30	в	75	в	120	В	165	В
31	в	76	в	121	А	166	в
32	с	77	в	122	А	167	А
33	А	78	в	123	А	168	В
34	А	79	в	124	А	169	в
35	А	80	в	125	А	170	в
36	А	81	с	126	А	Νο 171
37	в	82	в	127	А	172	с
38	в	83	в	128	В	173	с
39	в	84	8	129	В	174	А
40	в	85	в	130	А	175	А
41	А	86	в	131	А	176	А
42	в	87	в	132	С	177	А
43	в	88	А	133	А	Но 178
44	с	89	А	134	А	179	А
‘ 45	в	90	В	135	В

Некоторые соединения, описанные в примерах, также испытывали на активность против других видов бактерий. Например, в табл. 3 приведены ΜΙ0'8 по примеру 163 против различных видов бактерий. Примеры, в которых активность обозначена как С, характеризуются величиной ΜΙ0'8, равной 2-16 мкг/мл. Обозначение В характеризует величины от 0,25 до 1 мкг/мл. Обозначение А характеризует величины ΜΙ0'8 <0,25 мкг/мл.

- 57 019748

Таблица 3

М1С8, подавляющие различные бактерии

Вид	Выделение Ю	Активность
Вас(егоИез (гарйгз	АТСС 25285	С
СЫатусИа 1гасЬотаИз	Т71214	в
СМатуРорЬНа рпеитот'ае	ЮЬ207	А
С1оз(пд1ит сЖсПе	N03 84	В
С1оз1пО1ит регбтдепз	1У306001	В
ЕЯегоСОССиз ГаесаИз (УКЕ)	АТСС 51299	А
Еп(егасоссиз (эеаит (УРЕ)	АТСС 700221	А
ЕШегососсиз таеаит (УЗЕ)	АТСС 19434	В
ЕзсЬепсЫа соП	N43	С
НаеторЬИиз гпЛиепгае	АТСС 49247	С
НеНсоЬаЯег ру1оп	ΟϋΡ 11	А
1 ас1ососсиз ЗасИз	АТСС 11454	А
1 едюпеМа рпеиторЬНа	1.Р ΝΟΤΟ 11192	В
из1епа топосуГоделез	АТСС 19115	А
МогахеЛа саОггРаНз	АТСС 25240	А
Мусор!азта Ьотт/з	ΜΗ ΝΟΤΟ 10111	В
Мусор1азта Гю/тп;$	МНЮ	В
Мусор1&$т& рпеитоп/ае	МР9	В
Мусор1азта рпвитогиае	МР ΝΟΤΟ 10119	в
Ме/вгегя ропаггроеае	N0 АТСС 49226	в
РтрютЬаааг'мт залез	АТСС 11821	А
$1ар1>у1осоесиз аигеиз	АТСС 29213	В
31арЬу!<ххххиз аигеиз	УК31	А
31арЬу1ососсиз аигеиз	УК32	А
Марку/ососсиз аигеиз	УКЗЗ	А
51арМососсиз ерк/еткИз	АТСС 12228	А
3}арЬукзсосси$	АТСС 29970	А
31гер(ососсиз ти1апз	АТСС 35668	А
31гер1ососсиз рпеитотае	АТСС 700671	А
З&ергососсиз рпеитогнае	ЗР 051430	А
31гер1ососсиз рпеитотае (РОК)	ЗР 26054	А
5{гер{ососсиз рпеитоп/ае (ЕОН)	5Р 25058	А
3{гер1ососси$ рпеигпогнзе (МасР)	ЗР 051431	А
31гер1ососсиз руоделез	АТСС 51339	в

Некоторые из соединений по примерам испытывали также на активность на мышиной модели инфекции 81ар11у1ососси8 аигеи8. Например, в табл. 4 показано количество выживших на 7-й день инфицированных мышей, которым вводили одну или две интраперитонеальных дозы каждого из соединений, описанных в примерах 4, 91 и 163 через 1 ч или через 1 и 6 ч после интраперитонеальной инокуляции летальной дозы 81арйу1ососси8 аигеи8.

Таблица 4

Выжившие грызуны

Пример	Доза	Выжившие (%)
Контрольный носитель	Нет	0
Пример 4	2 х 100 мг/кг	100
Пример 163	2 х 30 мг/кг	100
Пример 91	2 х 30 мг/кг	100
Пример 163	1 х 30 мг/кг	100
Пример 163	1 х 10 мг/кг	60

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims

1. Применение соединения формулы (I) или его соли, гидрата, сольвата или Ν-окиси для приготовления антибактериальной композиции где т равен 1;

О обозначает водород;

А1к обозначает -СН₂СН₂-;

X обозначает -ί’(=0)ΝΗ-;

Ζ обозначает СН или СЕ;

/₂ обозначает группу р¹-[А1к¹]_ч-р², где

Я равен 0 или 1;

является необязательно замещенным и выбран из фенила, 5-6-членного моноциклического гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 9-10

- 58 019748 членного бициклического гетероциклического радикала, содержащего 2-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, причем необязательные заместители выбраны из СН₃-, СН₃О-, СЫ и ΝΗ₂;

О¹ обозначает водород или заместитель, выбранный из С1-С3алкила, гидроксила, гидроксиС1-3алкила, галогена, полностью или частично фторированного С1-С3алкила, С1-С3алкокси, С1-С3алкоксиС1С3алкила, нитро, нитрила (-СЫ), оксо (=0), фенила, необязательно замещенного Ы(С1-С3алкил)2, 5-6членного моноциклического гетероциклического радикала, необязательно замещенного (С1-С3)алкилом и содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, циклоалкила, содержащего 3-6 атомов углерода в кольце, -С00К^А, -С0К^А, -С0ЫК^АК^в и -ΝΚ'ΐΌΕ', где К^А и К^в независимо выбраны из водорода, С1-3-алкила, или 0₁ представляет собой группу -ЫК^АК^в, где К^А и К^в независимо выбраны из водорода, С1-С6алкила, гидроксиС1-С6алкила или (С1-С3)алкокси(С1-С3)алкила, или К^А и К^в, взятые вместе с этим атомом азота, могут образовать циклическое аминосодержащее кольцо, выбранное из морфолинила, пиперидинила, пиперазинила или 4-(С1-С₆алкил)пиперазинильного кольца;

К₃ обозначает группу 0⁴-[А1к²]р[0³]ч, отличную от водорода, где р и с.| независимо равны 0 или 1;

А1к² обозначает С₁-С₆алкилен;

О³ является необязательно замещенным и выбран из циклопропила, фенила, 5-6-членного моноциклического гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 9-членного бициклического гетероарила, содержащего 2-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, причем необязательные заместители выбраны из СН₃О-, -ΝΗ₂, -СЫ, С1, СН₃- и СЕ₃;

О⁴ обозначает водород или заместитель, выбранный из С1-С3алкила, гидроксила, гидроксиС1С3алкила, галогена, полностью или частично фторированного С1-С3алкила, С1-С3алкокси, нитрила (-СЫ), С00К^А, С0ЫК^АК^в, С0ЫНЫН2, ЫК^вС0К^А, ЫК^АС0ЫК^АК^в, где К^А и К^в независимо обозначают водород или С1-С3алкил, или О⁴ представляет собой группу ЫК^АК^в, в которой К^А и К^в независимо обозначают водород, С1-С₆алкил, гидроксиС₁-С₆алкил или С₁-С₃алкоксиС₁-С₃алкил, или К^А и К^в, взятые вместе с этим атомом азота, могут образовать циклическое аминосодержащее кольцо, выбранное из морфолинила, пиперидинила, пиперазинила или 4-(С₁-С₆алкил)пиперазинильного кольца.

2. Применение по п.1, отличающееся тем, что Ζ обозначает СН.

3. Применение по п.1 или 2, отличающееся тем, что в заместителе К₂ О² обозначает необязательно замещенное пиридиновое, пиримидиновое, пиразиновое или пиридин-2-оновое кольцо.

4. Применение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что в заместителе К₂ О² обозначает необязательно замещенное пиридин-3-иловое кольцо, необязательно замещенное пиримидин-5-иловое кольцо, необязательно замещенное пиразин-2-иловое кольцо или необязательно замещенное пиридин-2-он-4иловое кольцо.

5. Применение по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что в заместителе К₂ содержится А1к¹, который представляет собой С₁-С₃алкиленовый радикал.

6. Применение по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что в заместителе К₂ содержится А1к¹, который представляет собой С₁-С₃алкиленовый радикал, который включает группу -ΝΗ- или необязательно заканчивается группой -ΝΗ-, соединенной с О².

7. Применение по п.6, отличающееся тем, что А1к¹ представляет собой С2-С3алкиленовый радикал, который заканчивается группой -ΝΗ-, соединенной с О², и который является оксозамещенным у атома С, смежного с указанной группой -ΝΗ-, так что А1к¹ имеет формулу -(СН2)_0-2С(=0)ХН-.

8. Применение по п.6, отличающееся тем, что А1к¹ имеет формулу -(0Η₂)ι_-2ΝΗ^=0)-, причем (С=О) присоединен к О².

9. Применение по любому из пп.5-8, отличающееся тем, что в заместителе К₂ О¹ обозначает группу формулы -ИК^АК^в, где К^А и К^в независимо обозначают водород или (С₁-С₆)алкил, гидрокси(С₁-С₆)алкил или (С₁-С₃)алкокси(С₁-С₃)алкил.

10. Применение по любому из пп.5-8, отличающееся тем, что в заместителе К₂ О¹ обозначает группу формулы ΝΚΉ^ где К^А и К^в, взятые вместе с атомом азота, образуют циклическое аминосодержащее кольцо, выбранное из морфолинила, пиперидинила, пиперазинила или 4-(С₁-С₆алкил)пиперазинильного кольца.

11. Применение по п.1 или 2, отличающееся тем, что заместитель К₂ выбран из следующих радикалов:

- 59 019748

12. Применение по любому из предыдущих пунктов, отличающееся тем, что в заместителе К₃ с.| равен 1.

13. Применение по п.12, отличающееся тем, что в заместителе К₃ р равен 1.

14. Применение по п.13, отличающееся тем, что в заместителе К₃ А1к² обозначает С₁С3алкиленовый радикал.

15. Применение по п.12, отличающееся тем, что в заместителе К₃ ф⁴ обозначает водород и р равен 0.

16. Применение по любому из пп.12-15, отличающееся тем, что в заместителе К₃ ф³ обозначает необязательно замещенное пиридиновое кольцо, необязательно замещенное пиримидиновое кольцо или необязательно замещенное пиразиновое кольцо.

17. Применение по любому из пп.12-15, отличающееся тем, что в заместителе К₃ ф³ обозначает необязательно замещенное пиридин-2-иловое кольцо, необязательно замещенное пиримидин-2-иловое кольцо или необязательно замещенное пиразин-2-иловое кольцо.

18. Применение по любому из пп.1-11, отличающееся тем, что в заместителе К₃ р и с.| равны 0 и ф⁴выбран из галогена, -^ΝΉΠ^ -NНСОNНΚ^в, где К^А и К^в обозначают водород или (С1-С₆)алкил, гидрокси(С1-С₆)алкил или (С1-С₃)алкокси(С1-С₃)алкильную группу.

19. Применение по любому из пп.1-11, отличающееся тем, что заместитель К₃ выбран из следующих радикалов:

σ УШ 4 уг 40— 4 А уг УГ 4 V гн Ус А Уг А У) ξΡ Ус- Уй V 04

20. Способ обработки или профилактики бактериального загрязнения субстрата, включающий нанесение на участок такого загрязнения или возможного загрязнения соединения (I) по любому из пп.1-19 в количестве, которое достаточно для ингибирования роста бактерий.

21. Способ лечения субъекта, страдающего от бактериальной инфекции, или профилактики бактериальной инфекции у субъекта, включающий введение указанному субъекту антибактериально эффективного количества соединения по любому из пп.1-19.

22. Соединение формулы (I), его соль, гидрат, сольват или Ν-окись где т равен 1;

О обозначает водород;

А1к обозначает -СН2СН2-;

X обозначает -4=Θ)ΝΉ;

Ζ обозначает СН или СЕ;

К₂ обозначает группу О'-|А1к'|_п-О^:. где

с.| равен 0 или 1;

- 60 019748

А1к? обозначает С1-С₆алкилен, который может содержать аминогруппу -Ы(Н)- или заканчиваться ей и который может быть оксозамещенным;

р² является необязательно замещенным и выбран из фенила, 5-6-членного моноциклического гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 9-10членного бициклического гетероциклического радикала, содержащего 2-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, причем необязательные заместители выбраны из СН₃-, СН₃О-, ί.'Ν и ΝΉ₂;

р¹ обозначает водород или заместитель, выбранный из С1-С3алкила, гидроксила или гидроксиС1С3алкила, галогена, полностью или частично фторированного С1-С3алкила, С1-С3алкокси, С1С3алкоксиС1-С3алкила, нитро, нитрила (-ΟΝ), оксо (=О), фенила, необязательно замещенного Ν(Ο1С3алкил)2, 5-6-членного моноциклического гетероциклического радикала, необязательно замещенного (С1-С3)алкилом и содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, циклоалкила, содержащего 3-6 атомов углерода в кольце, -СООК? -СОК? -СОПК^АК^В и -ΝΚ^ΒίΌΚ^Α где Κ^Α и Κ^Β независимо выбраны из водорода и С1-С3алкила, или р₁ представляет собой группу -ΝΚ^ΑΚ^Β, где Κ^Α и Κ^Β независимо выбраны из водорода, С1-С6алкила или (С1-С3)алкокси(С1С3)алкила, или Κ^Α и Κ^Β, взятые вместе с этим атомом азота, могут образовать циклическое аминосодержащее кольцо, выбранное из морфолинила, пиперидинила, пиперазинила или 4-(С1С₆алкил)пиперазинильного кольца;

Κ₃ обозначает группу Р'¹-|А1к^:|Р-|р³’|п, где р независимо равен 0 или 1;

с.| равен 1;

А1к² обозначает С1-С₆алкилен;

р³ необязательно замещен и выбран из циклопропила, фенила, 5-6-членного моноциклического гетероарила, содержащего 1-2 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы, или 9членного бициклического гетероарила, содержащего 2-3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, причем необязательные заместители выбраны из СН₃О-, -ΝΉ₂, -СЫ, С1, СН₃- и СР₃;

Р''¹ обозначает водород или заместитель, выбранный из С1-С3алкила, гидроксила, гидроксиС1С3алкила, галогена, полностью или частично фторированного С1-С3алкила, С1-С3алкокси, нитрила (-СИ), СООК^А, СОПК^АК^В, ^ΝΉΝΕ^ ЦК^ВСОК^А, ΝΚ^α«3ΝΚ^αΚ^β, где Κ^Α и Κ^Β независимо обозначают водород или С1 -С3алкил, или Р'¹ представляет собой группу формулы ΝΚ^ΑΚ^Β, в которой К^А и К^В, каждый независимо, представляют собой водород, С1-С6алкил, гидроксиС1-С3алкил или С1-С3алкоксиС1-С3алкил, или К^А и К^В, взятые вместе с этим атомом азота, могут образовать циклическое аминосодержащее кольцо, выбранное из морфолинила, пиперидинила, пиперазинила или 4-(С1-С6алкил)пиперазинильного кольца.

23. Соединение по п.22, отличающееся тем, что Ζ обозначает СН.

24. Соединение по п.22 или 23, отличающееся тем, что р³ обозначает необязательно замещенное пиридиновое, пиримидиновое кольцо или пиразиновое кольцо либо необязательно замещенное пиридин2-оновое кольцо.

25. Соединение по любому из пп.22-24, отличающееся тем, что р² обозначает необязательно замещенное пиридин-3-иловое кольцо, необязательно замещенное пиримидин-5-иловое кольцо, необязательно замещенное пиразин-2-иловое кольцо или необязательно замещенное пиридин-2-он-4-иловое кольцо.

26. Соединение по любому из пп.22-25, отличающееся тем, что оно содержит АП?, который обозначает С1-С₃алкиленовый радикал.

27. Соединение по любому из пп.22-25, отличающееся тем, что оно содержит А1к\ который обозначает С1-С₃алкиленовый радикал, включающий группу -Ν4- или необязательно заканчивающийся группой -Ν4-, присоединенной к р².

28. Соединение по п.27, отличающееся тем, что АН? обозначает С₂-С₃алкиленовый радикал, который заканчивается группой -Ν4-, присоединенной к р², и который является оксозамещенным у атома С, смежного с указанной группой -Ν4-, так что АН? имеет формулу -(СН₂)_0-2С(=О)ХН-.

29. Соединение по п.27, отличающееся тем, что АП? имеет формулу -(СН₂)_1-2ХНС(=О), причем (С=О) присоединена к Р?

30. Соединение по любому из пп.26-29, отличающееся тем, что р¹ обозначает группу формулы -ΝΚ^αΚ^β, где К^А и К^В независимо обозначают водород или (С1-С₆)алкил, гидрокси(С1-С₆)алкил или (С₁С₃)алкокси(С1 -С₃)алкил.

31. Соединение по любому из пп.26-29, отличающееся тем, что р¹ обозначает группу формулы -

ΝΚ^ΑΚ^Β, где К^А и К^В, взятые вместе в атомом азота, образуют циклическое аминосодержащее кольцо, выбранное из морфолинилового, пиперидинилового, пиперазинилового или 4-(С1С6)алкилпиперазинилового кольца.

32. Соединение по п.22 или 23, отличающееся тем, что заместитель К₂ выбран из следующих радикалов:

- 61 019748

ху А ОА •А ЭХу να эху А А Οχ но м=/ ¹ А. ¹

33. Соединение по любому из пп.22-32, отличающееся тем, что р равен 1.

34. Соединение по п.33, отличающееся тем, что А1к² обозначает С1-С₃алкиленовый радикал.

35. Соединение по любому из пп.22-32, отличающееся тем, что С'¹ обозначает водород и р равен 0.

36. Соединение по любому из пп.33-35, отличающееся тем, что С³ обозначает необязательно замещенное пиридиновое кольцо, необязательно замещенное пиримидиновое кольцо или необязательно замещенное пиразиновое кольцо.

37. Соединение по любому из пп.33-35, отличающееся тем, что С обозначает необязательно замещенное пиридин-2-иловое кольцо, необязательно замещенное пиримидин-2-иловое кольцо или необязательно замещенное пиразин-2-иловое кольцо.

38. Соединение по любому из пп.22-32, отличающееся тем, что К₃ выбран из следующих радикалов:

σ ХьО А и А хг А Хц Хс АА эХ ъ* А X) $5 Х)е- уу’’ А ХС са

39. Соединение по п.22 или 23, отличающееся тем, что т равен 1, С обозначает водород, А1к обозначает -СН₂-СН₂-, X обозначает -С(О)ЯН-, К₂ обозначает радикал, выбранный из указанных в п.32, и К₃обозначает радикал, выбранный из указанных в п.38.

40. Антибактериальная композиция, содержащая соединение по любому из пп.22-39 вместе с фармацевтически приемлемым носителем.

41. Соединение, выбранное из группы, состоящей из

Номер примера Структура Номер примера Структура

- 62 019748

4 с о , ^н У 91 ^.Ч АэУЧ Ό ° 7 К 0 , УлгА У А ^нчу/ к Ν-Ν 92 Ч X _л м ^{и н} ^ЗАТ-- А \—/ 10 & »1 /ч . 0 0, г- Ч„А—У-М Г Г У ^м У'/н Л Ча 93 А уА/ Н Ум У 11 Г °-=А^н N н -у 94 %Я к у ⁰' 12 Ν'''^:' V ». - I ча у_м-чА-н н Ч-.Е1 95 А чЧч^^ -н н 1 X ач н АА~з А, Чч о '— О 13 икун н ц Ч У ^нЧЧ-8 /—N О '.— у 'ЧА 96 Оу.,. | I у н У'-з > , 1 О'—

- 63 019748

14 ι η X ⁵ XV ο 97 X Ч>^ХЧг-Ч н γΐ.>! п* У 15 А Дсоу о ⁰ 98 ό ^ΤΧνν уА.₅ у__ы 1 о ' и Η,νΧ 16 АХд η 1X V ^нΑ.Α'-ε _Ζ^__Ν ο — 99 ^1ОСДч Н γ-ε _/л_ 9 ЫН, 17 ΜλΛ Η ίχν^ η V ⁵гХ ⁴ АД 100 ^ЧМСХ'М и Α^'δ Ан ⁰ н_гХД 18 ОН ХДу%т‘А ^н Ιί 1 ' ч н Э 101 О . ' ОМ н А^А-з Уы 0' ⁴дд 19 он \_А-· ДХ^-Ν н М- з% й_ч А ° •^Ν 102 А.Х ,-^¾.... м н IД ^~^Ν\ ^м'·-- э ) м . о' ^к '^Α^δ К

- 64 019748

20 н 0 1 Α\ Η τ⁴ _οΑν Α Α^ν 21 °Χ СК-4А Η 1 X Η ЧА-з > N П ° ^χΝ 22 . сх ϊ 1>Α * +4'5 ο ⁶ 23 4’ί ум ; θ'¹— Α Α 24 ν ^ζ~ ιζ. ϊ ΙΖ '1 _______________ι__ 25 ччуч I ίι $ Αν. Μ-Χκ ^Ηο

103 Α °\ '> ΎΧα ^η αΛ 104 ,η Γ Ίί л г- γχ Α-ν η ΧΑ η ϊ Α ΥΧαη 105 Α ' 44./4.--+ Μ ΎΎ^μ ^Η АЧ η 9 Α 106 чХч^Ччх- N Ά N Τ ΐ А* ^ηуЧ η ΐΑδ он 107 Α θ - υγ^,χΝ > ν Τ Α Α« ^Η ? N 108 χΚ г 1 ν - АачА ЧА Η уА _гуЧ-

- 65 019748

26 0 ^АА' г > К 109 .К Г Ιί 9 / ΙζΧζΧ N Аы 1 г >к ^нк'А-з ^н А А/¹'¹ НО^Ак^ 27 АД^аа' Т Д \^м Н кА$ н по л I I О ι— кА/ΐ^Ν /— N Н 4^н А Ν^Ν Ά -' ΝΗ, 28 Аа э 111 .к Г ί ι г~ Т ^хМ ^нνΆ н Анн ^-4 29 || %/ Ύ 1 А н кЛз н 112 ί г гΑγΑ о А 30 щАА д АухА 113 ЙА, А^ 1 У Αν н АА-А н О¹ Α^ν 1ч 31 Ч-АуЛ ν' 4/½ Н А 114 г ϊι г Α,χ 'χ/'-Χν-.· м у— м А ν» ^нА'⁵· ^нИа 1 1 ^ЧМ^'МН₂

- 66 019748

32 ГО о ,— ^,[·>',,Α_νμ (У Ту ^нХу-® н А 115 <>% УЧ^у-М > N I Γ Ч-Μ ^Η ЧУ 5 Η 03 33 ч» У~н ХХ^^нό 116 0, / ЧАА^^-м у-ы |ί Ύ Ά ν ^Η ¹-уЧ η ГА ίΑ 34 «<4γ^Ν·> 0. ,- 1 3 н ^Η‘-ху-'в Η ό 117 Αγ-^-Ν >γ у-А ^μΑγ 6 35 А % / ^Ν-Λ.,-_!ν··Ν >·Ν Л Τ 7~N ^ΗЦЧ и Э 118 А с уХУя Α 36 ХугУ.' γη ν_Ν· η Чу-з И Α Α 119 У ₀ ΑύΆ ЧА-δ η _гДы У^л 37 Ο—γ, φ Ч|/ η ¹·,4-5' Η •^Ν 120 ^•4 1 ο ,— О\ал >_* || ^!— N *4 '«Η Ά Ά

- 67 019748

38 ί' II 9 г~ Т Т ^ч>-ы ^н _ε ^ζ н X 121 X ГН 0. >— ХХ<ч_,м Εν ]| Εν ^н Χδ н »«х 39 . : ' о < ϊ ¥Ύу__к и ¹ Хз Н о 122 А% ₀ у- αΛχα а* аХа ^н гХы -о-М 40 X О οΑ%- ^х аХм ^μ О 123 _Мк п о / · Χ'νΧ,-'-Ν Άν ТХ^й ^н Χχ 5 η ,Α'-ν Са 41 ^ν^^κ/' Χί Η и 124 А /- 11' Χν η δ Н Ο Χχ 42 А - /- Μνν^Η X ΙΑχ Χ'-'δ π о ян₂ 125 А 0 г- Υ Л 4—N Η Хз Η ^ч=А_МНг 43 А к г- Х/ЧЛ X 1ХАй А ^Ν 126 Οχ» %' Хуи Χϊ

- 68 019748

44 А ν' мн₂ О _ ,Ζ4;---^Ν ДЫ СА ах 127 А сИ С' Д'^М ΑΖ О н / N Ам н 8 Н 45 1 °' ¹ 128 ,,ν о о _/— ккА γ ЧуА Ж Н г Д Ау>-- ν Αν Αν η 8 н I А р - ж Р^' Дж Αν кА 46 Ύ% жДх О /“ 129 А 3. г- N Αν || Ύ Ж н ж- С N Ъ-Ν Μ 5 ^н -'•ν-ε и А V^й X 47 0 130 '-А 0 0 /— -Ν ДИ ал 1 ' >7 ^н Ό Ά « ./ н МА ^н О 9 48 .К, 131 д _С(А> а-л А Ϊ < ^н [1 ^14 / Η ''-Д'·-5 Н Α⁴Ν А ¥ ^:<А КН 49 М О / 132 О XX ы '? г/ ЧАА Дм Н § н Т -Ν Н Чж-'Б Н А А ГА1 Чх^м 'Ж 1

- 69 019748

50 0 I II I · -χ _Ν ^ζ Η ά 133 νΎή % ^- ° чА/чл у ν ΙΛα ” -Ж'ы ρ 51 ' Α ° - 4Αγ^.Η У-[| ΖΖ'-Ζ Η ό 134 Όύ-^ν Αν' >ίΧ^ ^Ηγγ αΑ 52 ^;λοΚ 0 135 ΎΎΥ ο _γ. 0 аЯ-А^-!' Α—Η Ύ ! '>-μ Η <ρ-δ Η А К Η, 53 4 * г~ ^Αγν N > N /—N ^Η<Α-γ, η г^Н Μ 136 ⁰ Ц V N Τ ТИ ” ρΥА ιΐι »4 54 137 Η Ч-\Л 1 | ί 0, .·— СчР ^κ Н си 55 ^χοΎ ''ΟΑΑ ΗΗ α·α-ν \ 1 Ί / 138 ^μ?^Ν^<^Γ4 Ατ-νΜ .Ζ Α н Αν Ρ

- 70 019748

56 ου Ύ· Ά ^Η\3-~ ₅ ^Ζ Η Ан υ 139 ^НгГ‘ А1 / Уш- а Η о 57 ηο^Χ чА^-н Ά ЧА ^η Ши <4 140 Π ΜγνΝ н 1 Τ ^ч>-ч η υ'³ __Ν Ν 0 ^ν- Ό 58 ^ΗΟ-Υ4 <> иж-н >4 уж О 141 %γ° ο. / пн ЧШ-8 Н ό 59 °Υ ^иуу АЧ >=φ '. ΗΝ Ο ·^;’ 142 /% 9 γ~ ^ν·’Ά- Ν А Ν ΤλΑ ^Η Ο^Ν 60 -Μ Н { Γ Γ-Ν \3'5 )=ΰ Λ ^нч Τ' г > 43 143 V» η -Άδ 4 ⁰ ~ .-.'Ш 61 Η -чи^УА ¹ Αγν» Η 1А ⁴^^Ν. УА ^! ΗΜ ο > 144 сн АХз. Ν || 1 Ια η V ^{5 Ν}· 0 ⁰ ' НО'

- 71 019748

62 м., .-Ό ν-5 Η Ο 145 ^Η·Υ| η ϊ Σ А ч η рЧ У-ν 1 ό ⁴— ςι ын_г 63 э''”''* ο _ο „ ^схн^Η χ.^'5 ^Μ ο 146 °*А ¹¹ □ ^ϋοΑ 64 η Ά ! Ύ ΧΧα% I ΜΝ 3 > 147 А Αγ. \^ δ /У-Ч А о ⁴ УА кА 65 ΟΑ,«„ Отуо 1 ΗΝ Ο / 148 II •Χζ-ΎΑχ Υ ΐ с _ II ^Η СуЫ ннуз 66 Н \Ζ4Α- π Τ и <\ . ° ν·_ν4.·Ν ?-Ν Οα ^η Μ 149 Ί ννν Η 1 1 η ΑΑ'-δ >-Ν νη₂ ° '- 67 4ζ\Α η 1 Я. -· у—N ΜΑ ^и Αν Μ 150 Η Γ ΐ νγν, Η I Д ^н χΑδ λ—N η 1 Α \

- 72 019748

6« н Αι *\ .>— ίι 1 Ϊϊ Απ ^Η °ч> 4 <^-₅- Η 0 69 Ά ч . ⁰ Ο-Ν Ύ Ά* ^ηΆ'5 Η 0 70 Η ζ\/χΑ ίΙ . 1 * / ° АА-эа Αχ Аца Α⁴Ν V 71 Η ι 11 4/ Ύ ^ν V* ^Η'4'--ί Η Ά 72 \ Γ ) €>0* ^Μγ> ^1г№° 73 0 ο ,- %-р_гу/ ί( №^'5 ^Η ή ΝΗ.

151 η У Г АЛ н χΑδ Αο ⁰ 1 152 0γΥ1 η I Д А η 'У ’^с- о ’ЫИ 153 Ί ^ίνγν^ΝΛ _Η 1 Л Ач η '5 —N 1 Ο ⁴— ΑνΗ <4 154 Η;Ν *ί Γ ‘Κ жкл. ·< »~^ν Τ’ μ ^Η .-ί·^;--5 Η --4'ν Α 155 N Η к /^{- Ν} н Ύ ³ > \_. Α ^.,Ν 156 А - Γ- | |ί №^{Ν Η} II

- 73 019748

74 о ,- ΡΑν-Αχ-Η У-Ν ιθ у-- ^Η4^8 ^Η Ηγίΐ ^ΝΗ ₅ 75 _Η 1 Τ Η Ύ’² >-Ν /χΤ ° 76 θχχΜπ Ж ° 77 Γ ιΊ ο .— Ύ -Μ ^η Υό 78 - ЭЧ к 1 μ ^{Η Η} ед-А·® ΰ ό 79 А <> ^γγ%ΥΥ 1ед>---3 ^Η ί / \

157 ,ед ΐ ΐ ° — ,.Ν У-Ν 1 еды Η ед/--з н Υν Μ ОМе 158 Лд Я / - Оли^н Лы 159 н '^ ⁵ N -ч. О ^- П1 «едм 160 А О / ЧАедед Чй Т 1 Ύ^{ν н} Ч/Ч Н 1АА о 161 ед А о г~ А>/едедед_, 14 У N ; ιΤ Χν ^н ΑΥ·-5' и ® 7 ’—N 162 Υ4 Г р ч Чааач у ν у ϊ| ед_н н едед-з н Ν^Ν—

- 74 019748

80 а ЧьА-., ...Μ ΗΙ Н А Ν-Ν Η 81 'чХ-г^ы Η X |^; 4^*8 >=ο 1 НЫ Ν-^ Ο 82 г⁴ Τ С >^—Ν η χ-- ·8 ) N 1 ο \_ ώ¹ Η 83 ^ΝΧ'·γ^Γ’ϊΤ'^Μ>_^η \=Ο 1 ^μμ' Ν-Ν \ 84 Α,-·-χ<Λ’'χ--^{Ν λ}Χ-Ν Γ 11 ⁴Μ ^ΗЧА-Ζ η ό О#Ле 85 Γϊ °· 7 . |Γ νΝ н ^;Χ---₅ η Αγ^0Μ® --, ^Ν

163 ίΧ ^н ΧίΑχ^·. _Ν ΑΝ ι Ί[ /·~^Ν <%μ и 164 г ГЦ γ ΝΗ ч-х-х·^¹* ХД - 5 ν⁴^-' ЬГ“-' 165 А I мЛ» 166 η X ич,-А 167 η. СХ 1 168 Π Ά ^^γ?γ 4γ- €ν 1

- 75 019748

86 г г· Г Г ^н ЧЧме 87 (Л1 ⁰ ‘— Г I Н чД 88 Л.УΜ _н 1 Хч к Ύ * Л 89 р ϊ л Е 90 Хкп

169 <1 Ч -Х'-Чх 1 170 Ч? ° - ^н Хы чх 171 172 Т Г Н н Ч^-₈ Н Ум & '1 ОН 173 Г м 0 НН -ύ Η 0 174 Г ι чА/аА н [| 1 *>- N ¥>^5 )=о 1 о 0 > 175 η V 9 176 у ЛЧ °γ^ΚΜ ч-У—⁵ Λ чХ 177 Γ1 °^{γΝΗ |}ЧА^~^А^^1ЧН 178 179 λ\ ° ^ζ ^^Ύνν/ К <^5 Μ Э

Евразийская патентная организация, ЕАПВ

Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2