ES2403005T3

ES2403005T3 - Composiciones antibacterianas

Info

Publication number: ES2403005T3
Application number: ES07733310T
Authority: ES
Inventors: David John Haydon; Lloyd George Czaplewski; Nicholas John Palmer; Dale Robert Mitchell; John Frederick Atherall; Christopher Richard Steele; Tamara Ladduwahetty
Original assignee: Biota Europe Ltd
Current assignee: Biota Europe Ltd
Priority date: 2006-06-22
Filing date: 2007-06-21
Publication date: 2013-05-13
Anticipated expiration: 2027-06-21
Also published as: JP5309021B2; EA019748B1; WO2007148093A1; CN101472585B; PT2034997E; IL195687A; NZ574313A; AU2007262791B2; US20110263590A1; MX2008015706A; KR20090029817A; US7977340B2; IL195687A0; ZA200900240B; US8389516B2; CN101472585A; EP2034997A1; CA2655403A1; JP2009541289A; GB0612428D0

Abstract

Compuesto de fórmula (I), o una sal, hidrato, solvCompuesto de fórmula (I), o una sal, hidrato, solvato o N-óxido del mismo, para su uso en el tratamiato o N-óxido del mismo, para su uso en el tratamiento de infección bacteriana: **Fórmula** en la quento de infección bacteriana: **Fórmula** en la que: m es 0 ó 1; Q es hidrógeno o ciclopropilo; Alk e: m es 0 ó 1; Q es hidrógeno o ciclopropilo; Alk es un radical alquinileno, alquenileno o alquilenoes un radical alquinileno, alquenileno o alquileno C1-C6 divalente, opcionalmente sustituido, que pu C1-C6 divalente, opcionalmente sustituido, que puede contener un enlace éter (-O-), tioéter (-S-) oede contener un enlace éter (-O-), tioéter (-S-) o amino (-NR)-, en el que R es hidrógeno, -CN o alq amino (-NR)-, en el que R es hidrógeno, -CN o alquilo C1-C3; X es -C(>=O)NR6-, -S(O)NR6-, -C(>=O)O-uilo C1-C3; X es -C(>=O)NR6-, -S(O)NR6-, -C(>=O)O- o -S(>=O)O- en los que R6 es hidrógeno, alquinilo o -S(>=O)O- en los que R6 es hidrógeno, alquinilo C2-C6, alquenilo C2-C6, alquilo C1-C6 opcionalmen C2-C6, alquenilo C2-C6, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -Cic, o -(alquil C1-C3)-Cic en los te sustituido, -Cic, o -(alquil C1-C3)-Cic en los que Cic es carbociclo o heterociclo monocíclico opque Cic es carbociclo o heterociclo monocíclico opcionalmente sustituido que tiene 3-7 átomos de anicionalmente sustituido que tiene 3-7 átomos de anillo. llo.

Description

Composiciones antibacterianas

Esta invención se refiere a benzotiazoles y tiazolopiridinas sustituidos que son útiles como agentes antibacterianos.

Antecedentes de la invención

Las topoisomerasas tipo II catalizan la interconversión de topoisómeros de ADN transportando un segmento de ADN a través de otro. Las bacterias codifican para dos tipos de enzimas topoisomerasa tipo II, ADN girasa y ADN topoisomerasa IV. La girasa controla el superenrollamiento del ADN y alivia la tensión topológica. La topoisomerasa IV decatena los cromosomas hijos tras la replicación y también puede relajar el ADN superenrollado. Las topoisomerasas tipo II bacterianas forman un complejo heterotetramérico compuesto por dos subunidades. La girasa forma un complejo A2B2 compuesto por GyrA y GyrB mientras que la topoisomerasa forma un complejo C2E2 compuesto por ParC y ParE. En cambio, las topoisomerasas tipo II eucariotas son homodímeros. De manera ideal, un antibiótico basado en la inhibición de topoisomerasas tipo II bacterianas será selectivo para enzimas bacterianas y será relativamente inactivo frente a las isomerasas tipo II eucariotas.

Las topoisomerasas tipo II son enzimas altamente conservadas que permiten el diseño de inhibidores de espectro amplio. Además, las subunidades GyrB y ParE son funcionalmente similares, teniendo un dominio ATPasa en el dominio N-terminal y un dominio C-terminal que interacciona con la otra subunidad (GyrA y ParC respectivamente) y el ADN. La conservación entre los sitios activos de girasa y topoisomerasa IV sugiere que los inhibidores de los sitios pueden seleccionar como diana simultáneamente ambas topoisomerasas tipo II. Tales inhibidores de selección como diana doble son atractivos porque tienen el potencial de reducir el desarrollo de resistencia basada en diana.

Las topoisomerasas tipo II son la diana de varios agentes antibacterianos. Los más prominentes de estos agentes son las quinolonas. Los antibióticos de quinolona originales incluían ácido nalidíxico, cinoxacino y ácido oxolínico. La adición de flúor proporcionó una nueva clase de fármacos, las fluoroquinolonas, que tienen un espectro antimicrobiano más amplio y propiedades farmacocinéticas mejoradas. Las fluoroquinolonas incluyen norfloxacino, ciprofloxacino y las quinolonas de cuarta generación gatifloxacino y moxifloxacino. Las cumarinas y las ciclotialidinas son clases adicionales de antibióticos que inhiben topoisomerasas tipo II, sin embargo no se usan ampliamente debido a escasa permeabilidad en bacterias, toxicidad eucariota y baja solubilidad en agua. Los ejemplos de tales antibióticos incluyen novobiocina y cumermicina A1, ciclotialidina, cinodina y clerocidina.

La aparición continua de resistencia a antibióticos requiere que sigan desarrollándose clases novedosas de antibióticos. En busca de este objetivo, los documentos WO 02/060879, WO 03/105846 y WO 2005/012292 se refieren a compuestos de bencimidazol y piridoimidazol que inhiben la actividad girasa bacteriana. Sin embargo, se requieren compuestos alternativos que inhiban topoisomerasas bacterianas. Además, las publicaciones de patente NL-A-6916457 y US-A-4028374 se refieren a derivados de benzotiazol antibacterianos que tienen actividad antibacteriana.

Breve sumario del contexto de la invención

Esta invención se basa en el hallazgo de que una clase de benzotiazoles y tiazolopiridinas sustituidos tiene actividad antibacteriana, tal como se demuestra mediante la inhibición del crecimiento bacteriano por miembros de esta clase. Los compuestos muestran actividad frente a cepas de bacterias Gram positivas, Gram negativas y atípicas, tales como estafilococos, enterococos, estreptococos, hemófilos, moraxelas, clamidofilas, legionelas y micoplasmas, por ejemplo Staphilococcus aureus, Staphilococcus epidermidis, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Chlamydophila pneumonia, Legionella pneumophila y Mycoplasma pneumoniae. Los compuestos a los que se refiere la invención son por tanto útiles para el tratamiento de contaminación o infección bacteriana, por ejemplo en el tratamiento de, entre otros, infecciones por bacterias Gram positivas y neumonías extrahospitalarias.

Aunque la invención no se limita por ninguna hipótesis particular en cuanto al mecanismo de acción de los compuestos, actualmente se cree que tal actividad se debe, al menos en parte, a que los compuestos inhiben las topoisomerasas bacterianas tipo II.

La invención abarca por tanto el uso antibacteriano de la clase de compuestos de benzotiazol y tiazolopiridina sustituidos definida en el presente documento, y a miembros novedosos de esa clase de compuestos.

La solicitud de patente internacional n.º WO 2001057008 se refiere a benzotiazoles que se dice que son útiles para el tratamiento del cáncer y estados en los que la angiogénesis es un mecanismo contribuyente. Ese documento no menciona ni implica que los compuestos a los que se refiere tengan actividad antibacteriana, tampoco da a conocer los compuestos de benzotiazol y tiazolopiridina sustituidos reivindicados en el presente documento.

Descripción de la invención

Según la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal, hidrato, solvato o N-óxido del mismo, en la preparación de una composición antibacteriana:

en la que:

10 m es 0 ó 1;

Q es hidrógeno o ciclopropilo;

Alk es un radical alquinileno, alquenileno o alquileno C1-C6 divalente, opcionalmente sustituido, que puede contener 15 un enlace éter (-O-), tioéter (-S-) o amino (-NR)-, en el que R es hidrógeno, -CN o alquilo C1-C3;

X es -C(=O)NR6-, -S(O)NR6-, -C(=O)O- o -S(=O)O-, en los que R6 es hidrógeno, alquinilo C2-C6, alquenilo C2-C6, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -Cic o -(alquil C1-C3)-Cic en los que Cic es carbociclo o heterociclo monocíclico opcionalmente sustituido que tiene 3-7 átomos de anillo;

20 Z es N o CH, o CF;

R2 es un grupo Q1-[Alk1]q-Q2-, en el que

25 q es 0 ó 1;

Alk1 es un radical alquinileno C2-C6 o alquenileno C2-C6 o alquileno C1-C6 de cadena lineal o ramificado, divalente, opcionalmente sustituido, que puede contener o terminar en un enlace éter (-O-), tioéter (-S-) o amino (-NR)-;

30 Q2 es un radical carbocíclico o heterocíclico monocíclico, divalente, opcionalmente sustituido que tiene 5 ó 6 átomos de anillo o un radical carbocíclico o heterocíclico bicíclico, divalente, opcionalmente sustituido que tiene 9 ó 10 átomos de anillo;

35 Q1 es hidrógeno, un sustituyente opcional o un radical carbocíclico o heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene 3-7 átomos de anillo;

R3 es un grupo Q4-[Alk2]q[Q3]q- distinto de hidrógeno en el que

40 p y q son independientemente 0 ó 1;

Alk2 es radical alquinileno C2-C6 o alquenileno C2-C6 o alquileno C1-C6 divalente, opcionalmente sustituido;

Q3 es un radical carbocíclico o heterocíclico monocíclico, divalente, opcionalmente sustituido que tiene 5 ó 6

45 átomos de anillo o un radical carbocíclico o heterocíclico bicíclico, divalente, opcionalmente sustituido que tiene 9 ó 10 átomos de anillo;

Q4 es hidrógeno, un sustituyente opcional, o carbociclo o heterociclo opcionalmente sustituido que tiene 3-7 átomos de anillo;

50 y en el que los términos “un sustituyente opcional” y “opcionalmente sustituido” tienen los significados definidos en la reivindicación 1 en el presente documento.

Se cree que los compuestos de fórmula (I) tal como se definió anteriormente pero en los que q es 1 en el

55 sustituyente R3, y las sales, hidratos, solvatos y N-óxidos de los mismos, son novedosos en sí mismos, y por tanto forman otro aspecto de la invención. Específicamente, los compuestos en los que Q2 es un anillo de piridina, pirimidina o pirazina opcionalmente sustituido o un anillo de piridin-2-ona opcionalmente sustituido forman un aspecto de la invención.

Terminología

Tal como se usa en el presente documento, el término “alquilo (Ca-Cb)” en el que a y b son números enteros se refiere a un radical alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene desde a hasta b átomos de carbono. Por tanto cuando a es 1 y b es 6, por ejemplo, el término incluye metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, secbutilo, t-butilo, n-pentilo y n-hexilo.

Tal como se usa en el presente documento el término “radical alquileno (Ca-Cb) divalente” en el que a y b son números enteros se refiere a una cadena hidrocarbonada saturada que tiene desde a hasta b átomos de carbono y dos valencias no satisfechas. El término incluye, por ejemplo, metileno, etileno, n-propileno y n-butileno.

Tal como se usa en el presente documento el término “alquenilo (Ca-Cb)” en el que a y b son números enteros se refiere a un resto alquenilo de cadena lineal o ramificada que tiene desde a hasta b átomos de carbono que tiene al menos un doble enlace de estereoquímica o bien E o bien Z cuando sea aplicable. El término incluye, por ejemplo, vinilo, alilo, 1 y 2-butenilo y 2-metil-2-propenilo.

Tal como se usa en el presente documento el término “radical alquenileno (Ca-Cb) divalente” significa una cadena hidrocarbonada que tiene desde a hasta b átomos de carbono, al menos un doble enlace, y dos valencias no satisfechas. El término incluye, por ejemplo, -CH=CH- (vinileno), -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH=CH-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-CH=CH- y -CH=CH-CH2-CH2-CH=CH-.

Tal como se usa en el presente documento el término “alquinilo Ca-Cb” en el que a y b son números enteros se refiere a grupos hidrocarbonados de cadena lineal o de cadena ramificada que tienen desde a hasta b átomos de carbono y que tienen además al menos un triple enlace. Este término incluirá, por ejemplo, etinilo, 1-propinilo, 1 y 2butinilo, 2-metil-2-propinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo y 5-hexinilo.

Tal como se usa en el presente documento el término “radical alquinileno (Ca-Cb) divalente” en el que a y b son números enteros se refiere a una cadena hidrocarbonada divalente que tiene desde a hasta b átomos de carbono, y al menos un triple enlace. El término incluye, por ejemplo, -C≡C-, -C≡C-CH2- y -CH2-C≡CH-.

Tal como se usa en el presente documento el término “carbocíclico” se refiere a un radical mono, bi o tricíclico que tiene hasta 16 átomos de anillo, todos los cuales son carbono, e incluye arilo y cicloalquilo.

Tal como se usa en el presente documento el término “cicloalquilo” se refiere a un radical carbocíclico saturado, monocíclico, que tiene desde 3-8 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y biciclo[2.2.1]hept-1-ilo.

Tal como se usa en el presente documento el término sin calificar “arilo” se refiere a un radical aromático carbocíclico, mono, bi o tricíclico, e incluye radicales que tienen dos anillos aromáticos carbocíclicos monocíclicos que están directamente unidos mediante un enlace covalente. Ejemplos ilustrativos de tales radicales son fenilo, bifenilo y naftilo.

Tal como se usa en el presente documento el término sin calificar “heteroarilo” se refiere a un radical aromático mono, bi o tricíclico, que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de S, N y O, e incluye radicales que tienen dos de tales anillos monocíclicos, o un anillo monocíclico de este tipo y un anillo de arilo monocíclico, que están directamente unidos mediante un enlace covalente. Ejemplos ilustrativos de tales radicales son tienilo, benzotienilo, furilo, benzofurilo, pirrolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, bencisotiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, bencisoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, benzotriazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, indolilo e indazolilo.

Tal como se usa en el presente documento el término sin calificar “heterociclilo” o “heterocíclico” incluye “heteroarilo” tal como se definió anteriormente, y en su significado no aromático se refiere a un radical no aromático mono, bi o tricíclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados de S, N y O, y a grupos que consisten en un radical no aromático monocíclico que contiene uno o más de tales heteroátomos que está unido covalentemente a otro de tales radicales o a un radical carbocíclico monocíclico. Ejemplos ilustrativos de tales radicales son grupos azetidinilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, piperidinilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirrolidinilo, pirimidinilo, morfolinilo, piperazinilo, indolilo, morfolinilo, benzofuranilo, piranilo, isoxazolilo, bencimidazolilo, metilendioxifenilo, etilendioxifenilo, maleimido y succinimido.

A menos que se especifique lo contrario en el contexto en el que se produzca, el término “sustituido” según se aplica a cualquier resto en el presente documento significa sustituido con hasta cuatro sustituyentes compatibles, cada uno de los cuales se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxilo (C1-C6), hidroxilo, hidroxi-alquilo (C1-C6), alcoxilo (C1-C3) alquilo (C1-C3), mercapto, mercaptoalquilo (C1-C6), alquiltio (C1-C6), halo (incluyendo fluoro, bromo y cloro), alquilo (C1-C3) completa o parcialmente fluorado, alcoxilo (C1-C3) o alquiltio (C1-C3) tal como trifluorometilo, trifluorometoxilo y trifluorometiltio, nitro, nitrilo (-CN), oxo (=O), fenilo, fenil-alquilo (C1-C3), fenoxilo, heteroarilo monocíclico, heteroaril-alquilo (C1-C3) o heteroariloxilo con 5 ó 6 átomos de anillo, cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono de anillo, -COORA, -CORA, -OCORA, -SO2RA, -CONRARB, -CONHNH2, -SO2NRARB, -NRARB, -NHNH2, -OCONRARB, -NRBCORA, -NRBCOORA, -NRBSO2ORA o -NRACONRARB en los que RA y RB son independientemente hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6), hidroxi-alquilo (C1-C6), o alcoxi (C1-C3)-alquilo (C1-C3) o, en el caso en el que RA y RB están unidos al mismo átomo de N, RA y RB tomados junto con ese nitrógeno pueden formar un anillo de amino cíclico tal como morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo o 4-alquil (C1-C6)-piperizinilo tal como 4-metilpiperazinilo. Cuando el sustituyente es fenilo, fenil-alquilo (C1-C3), fenoxilo o heteroarilo monocíclico, heteroaril-alquilo (C1-C3)alquil o heteroariloxilo con 5 ó 6 átomos de anillo, el anillo de fenilo o heteroarilo del mismo puede estar en sí mismo sustituido con cualquiera de los sustituyentes anteriores excepto por fenilo, fenil-alquilo (C1-C3), fenoxilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-C3)

o heteroariloxilo. Un “sustituyente opcional” o “sustituyente” es uno de los grupos especificados anteriormente.

Tal como se usa en el presente documento el término “sal” incluye sales de adición de base, de adición de ácido y cuaternarias. Los compuestos de la invención que son ácidos pueden formar sales, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables, con bases tales como hidróxidos de metal alcalino, por ejemplo hidróxidos de sodio y potasio; hidróxidos de metal alcalinotérreo por ejemplo hidróxidos de calcio, bario y magnesio; con bases orgánicas por ejemplo N-metil-D-glucamina, colina, tris(hidroximetil)amino-metano, L-arginina, L-lisina, N-etil-piperidina, dibencilamina y similares. Los compuestos (I) que son básicos pueden formar sales, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables con ácidos inorgánicos, por ejemplo con hidrácidos halogenados tales como ácidos clorhídrico o bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico o ácidos fosfórico y similares, y con ácidos orgánicos por ejemplo con ácidos acético, tartárico, succínico, fumárico, maleico, málico, salicílico, cítrico, metanosulfónico, ptoluenosulfónico, benzoico, bencenosulfónico, glutámico, láctico y mandélico y similares. Para una revisión sobre sales adecuadas, véase Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use de Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002).

El término ’solvato’ se usa en el presente documento para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una cantidad estequiométrica de una o más moléculas de disolvente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, etanol. El término “hidrato” se emplea cuando dicho disolvente es agua.

Los compuestos de la invención que contienen uno o más centros quirales reales o posibles, debido a la presencia átomos de carbono asimétricos, pueden existir como varios diastereoisómeros con estereoquímica R o S en cada centro quiral. La invención incluye todos de tales diastereoisómeros y mezclas de los mismos.

Características estructurales

Los compuestos a los que se refiere la invención pueden tener, por ejemplo, las siguientes características, en cualquier combinación compatible:

Z e N o CH, o CF. Actualmente se prefiere que Z sea CH, de modo que los compuestos (I) sean benzotiazoles sustituidos.

X puede ser, por ejemplo, -C(O)O- o -C(O)NH-. Dentro de esta subclase, m puede ser 0 y Q puede ser, por ejemplo, hidrógeno, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. También dentro de esta subclase, m puede ser 1 y Q hidrógeno, siendo Alk, por ejemplo -CH2-, -(CH2)2- o -(CH2)3-. Actualmente, cuando m es 1 se prefiere que X sea -C(O)NH-, Alk sea -(CH2)2- y Q sea hidrógeno.

R3 es un grupo Q4-[Alk2]p-[Q3]q- distinto de hidrógeno. En algunas realizaciones q es 1 y p es 0 ó 1. En otras realizaciones, q es 0 y p es 0 ó 1.

Alk2, cuando está presente (es decir, p es 1). es un radical alquinileno C2-C6 o alquenileno C2-C6 o alquileno C1-C6 divalente, opcionalmente sustituido, por ejemplo -CH2-, -CH(OH)-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -CH2CH=CH-, -CH2C≡C- opcionalmente sustituidos. Actualmente se prefieren radicales alquileno C1-C3 divalentes opcionalmente sustituidos.

Q3, cuando está presente, es un radical carbocíclico monocíclico divalente opcionalmente sustituido, o un radical heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene 5 ó 6 átomos de anillo, o un radical carbocíclico o heterocíclico bicíclico, divalente, opcionalmente sustituido que tiene 9 ó 10 átomos de anillo. Ejemplos de tales radicales incluyen aquellos que tienen anillos de tienilo, benzotienilo, furilo, benzofurilo, pirrolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isotiazolilo, bencisotiazolilo, pirazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, bencisoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, benzotriazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, indolilo, indazolilo, azetidinilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, piperidinilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, piridinilo, pirrolidinilo, pirimidinilo, piperidinilo, piperazinilo, indolilo, morfolinilo, benzofuranilo, piranilo, isoxazolilo, bencimidazolilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo y naftilo opcionalmente sustituidos.

Q4 es hidrógeno, un sustituyente opcional, o anillo carbocíclico o heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene 3-7 átomos de anillo. Los sustituyentes opcionales incluyen los mencionados de manera particular anteriormente en la

explicación del término “sustituyente opcional”. Los anillos carbocíclicos y heterocíclicos que tienen 3-7 átomos de anillo incluyen los anillos monocíclicos indicados en el párrafo anterior, así como anillos de ciclopentilo y homopiperazinilo.

Actualmente se prefiere que Q3 esté presente (es decir, q es 1), y en tales casos Q3 puede ser, por ejemplo, un anillo de piridina, un anillo de pirimidina opcionalmente sustituido o un anillo de pirazina opcionalmente sustituido, tal como un anillo de piridin-2-ilo opcionalmente sustituido, un anillo de pirimidin-2-ilo opcionalmente sustituido o un anillo de pirazin2-ilo opcionalmente sustituido. Los sustituyentes opcionales en Q3 incluyen CH3O-, -NH2, -CN, Cl, CH3- y -CF3.

En realizaciones en las que p y q son cada uno 0, Q4 puede ser uno de los sustituyentes opcionales mencionados de manera particular anteriormente, por ejemplo, halo tal como cloro o bromo, -CONHRA, -NHCONHRB, en los que RA y RB son hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6), hidroxi-alquilo (C1-C6) o alcoxi (C1-C3)-alquilo (C1-C3).

Los grupos R3 actualmente preferidos incluyen los siguientes:

R2 es un grupo Q1-[Alk1]q-Q2-.

Alk1, cuando está presente, es un radical alquinileno C2-C6 o alquenileno C2-C6 o alquileno C1-C6 de cadena lineal o ramificado, divalente, opcionalmente sustituido, que puede contener o terminar en un enlace éter (-O-), tioéter (-S-) o amino (-NR)-. Los ejemplos de tales radicales incluyen -CH2-, -CH(OH)-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -CH2CH=CH-, -CH2C≡C-, -CH2NH-, -C(=O)NH-, -CH2OCH2-, -CH2CH2C(=O)NH-.

Q2 es un radical carbocíclico o heterocíclico monocíclico, divalente, opcionalmente sustituido que tiene 5 ó 6 átomos de anillo o un radical carbocíclico o heterocíclico bicíclico, divalente, opcionalmente sustituido que tiene 9 ó 10 átomos de anillo. Los ejemplos de tales radicales incluyen los especificados anteriormente en la explicación del radical Q3.

Q1 es hidrógeno, un sustituyente opcional o un radical carbocíclico o heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene 3-7 átomos de anillo. Los ejemplos de tales radicales incluyen los especificados anteriormente en la explicación del radical Q4.

En el grupo R2, Q2 puede ser un radical heterocíclico que contiene nitrógeno divalente opcionalmente sustituido que tiene 5 ó 6 átomos de anillo, tal como un radical piridonilo, piridilo, pirazolilo, pirimidinilo, tiazolilo o pirrolilo divalente opcionalmente sustituido, o Q2, cuando está presente, puede ser un radical carbocíclico o heterocíclico, bicíclico, que contiene nitrógeno, divalente que tiene 9 ó 10 átomos de anillo, tales como quinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo o 5-azaindolilo. Los anillos Q2 actualmente preferidos incluyen anillos de piridina, pirimidina, pirazina o piridin-2-ona opcionalmente sustituidos, tales como un anillo de piridin-3-ilo opcionalmente sustituido, un anillo de pirimidin-5-ilo opcionalmente sustituido, un anillo de pirazin-2-ilo opcionalmente sustituido o un anillo de piridin-2-on-4-ilo opcionalmente sustituido. Los sustituyentes opcionales actualmente preferidos en Q2 incluyen CH3-, CH3O-, -CN y -NH2.

En el grupo R2, q es 0 ó 1. Cuando q es 1, Alk1 está presente y puede ser, por ejemplo, un radical alquileno C1-C3 divalente opcionalmente sustituido que puede incluir opcionalmente un enlace -NH-, o terminar opcionalmente en un enlace -NH- con Q2. En un caso particular, Alk1 es un radical alquileno C2-C3 divalente que termina en un enlace -NH- con Q2, y que está sustituido con oxo en el átomo de C adyacente a ese enlace -NH-, mediante lo cual Alk1 tiene la fórmula -(CH2)0-2C(=O)NH-. En otros casos Alk1 tiene la fórmula -(CH2)1-2NHC(=O)-, estando el (C=O) unido a Q2.

En el grupo R2, Q1 puede ser, por ejemplo, hidrógeno, o un sustituyente opcional tal como se mencionó de manera particular anteriormente. En algunas realizaciones Q1 es un grupo de fórmula -NRARB, en la que RA y RB son independientemente hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6), hidroxi-alquilo (C1-C6), o alcoxi (C1-C3)-alquilo (C1-C3), o RA y RB tomados junto con ese nitrógeno forman un anillo de amino cíclico, por ejemplo, un anillo de piperidina, morfolina, tiomorfolina, azetidina, pirrolidina o piperazina, estando este último opcionalmente sustituido en N con alquilo C1-C3.

Los grupos R2 actualmente preferidos incluyen los siguientes:

Utilidades y composiciones

Tal como se mencionó anteriormente, los compuestos a los que se refiere la invención son activos de manera antimicrobiana, y por tanto pueden ser útiles como desinfectantes antibacterianos tópicos, o en el tratamiento de infección microbiana en seres humanos y animales no humanos, por ejemplo otros mamíferos, aves y peces. Puesto que la topoisomerasa tipo II diana de los compuestos de la invención es una enzima bacteriana universal, los compuestos de la invención inhiben el crecimiento de una variedad de especies bacterianas, de las clases Gram positiva y/o Gram negativa y bacterias atípicas, tales como estafilococos, enterococos, estreptococos, hemófilos, moraxelas, clamidofilas, legionelas y micoplasmas por ejemplo Staphilococcus aureus, Staphilococcus epidermidis, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Chlamydophila pneumonia, Legionella pneumophila y Mycoplasma pneumoniae. Los compuestos a los que se refiere la invención son por tanto útiles para el tratamiento de contaminación o infección bacteriana, por ejemplo en el tratamiento de, entre otros, infecciones por bacterias Gram positivas y neumonías extrahospitalarias.

Se entenderá que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, momento de la administración, vía de administración, tasa de excreción, combinación farmacológica y gravedad de la enfermedad particular que está sometiéndose a terapia. Los niveles de dosis óptimos y la frecuencia de dosificación se determinarán mediante ensayo clínico tal como se requiere en la técnica.

Los compuestos a los que se refiere la invención pueden prepararse para su administración por cualquier vía compatible con sus propiedades farmacocinéticas. Las composiciones administrables por vía oral pueden estar en forma de comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, pastillas para chupar, preparaciones líquidas o en gel, tales como suspensiones o disoluciones orales, tópicas o parenterales estériles. Los comprimidos y las cápsulas para administración oral pueden estar en forma de presentación de dosis unitaria, y pueden contener excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, por ejemplo almíbar, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto o polivinilpirrolidona; cargas por ejemplo lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricante de formación de comprimidos, por ejemplo estearato de magnesio, talco, polietilenglicol o sílice; disgregantes por ejemplo almidón de patata, o agentes humectantes aceptables tales como laurilsulfato de sodio. Los comprimidos pueden recubrirse según métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal. Las preparaciones líquidas orales pueden estar en forma, por ejemplo, de elixires, jarabes, emulsiones, disoluciones o suspensiones acuosas u oleosas, o pueden presentarse como un producto seco para su reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, por ejemplo sorbitol, almíbar, metilcelulosa, jarabe de glucosa, gelatina, grasas comestibles hidrogenadas; agentes emulsionantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitano, o goma arábiga; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo aceite de almendra, aceite de coco fraccionado, ésteres oleosos tales como glicerina, propilenglicol o alcohol etílico; conservantes, por ejemplo phidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido sórbico, y si se desea agentes colorantes o aromatizantes convencionales.

Para la aplicación tópica a la piel, el fármaco puede prepararse en una crema, loción o pomada. Formulaciones de crema o pomada que pueden usarse para el fármaco son formulaciones convencionales bien conocidas en la técnica, por ejemplo tal como se describe en libros de texto de farmacia convencionales tales como la farmacopea británica.

Para la aplicación tópica al ojo, el fármaco puede prepararse en una disolución o suspensión en un vehículo acuoso

o no acuoso estéril adecuado. También pueden incluirse aditivos, por ejemplo tampones tales como metabisulfito de sodio o edeato de disodio; conservantes incluyendo agentes bactericidas y fungicidas tales como nitrato o acetato de fenil-mercurio, cloruro de benzalconio o clorhexidina, y agentes espesantes tales como hipromelosa.

El principio activo también puede administrarse por vía parenteral en un medio estéril. Dependiendo del vehículo y la concentración usados, el fármaco puede o bien suspenderse o bien disolverse en el vehículo. Ventajosamente, pueden disolverse en el vehículo adyuvantes tales como un anestésico local, conservante y agentes de tamponamiento.

Síntesis y compuestos de ejemplo

Hay múltiples estrategias sintéticas para la síntesis de los compuestos (I) a los que se refiere la presente invención, pero todas se basan en química conocida, conocida por los químicos de síntesis orgánica. Por tanto, pueden sintetizarse compuestos según la fórmula (I) según procedimientos descritos en la bibliografía convencional y se conocen bien por un experto en la técnica. Fuentes bibliográficas típicas son “Advanced organic chemistry”, 4ª edición (Wiley), J March, “Comprehensive Organic Transformation”, 2ª edición (Wiley), R.C. Larock, “Handbook of Heterocyclic Chemistry”, 2ª edición (Pergamon), A.R. Katritzky, revisión de artículos tales como los encontrados en “Synthesis”, “Acc. Chem. Res.”, “Chem. Rev”, o fuentes bibliográficas primarias identificadas mediante búsquedas de bibliografía convencionales en línea o fuentes bibliográficas secundarias tales como “Chemical Abstracts” o “Beilstein”.

Se facilitan ejemplos de enfoques y esquemas sintéticos para la preparación de compuestos (I) en los ejemplos en el presente documento. Ahora se ilustrará la invención mediante referencia a los siguientes ejemplos, excepto porque los compuestos de los ejemplos 1-3, 5, 6, 8 y 9 son únicamente ejemplos de referencia, que no están dentro del alcance de la invención reivindicada.

Abreviaturas

DMF: - N,N-dimetilformamida

DMSO: - dimetilsulfóxido

HPCL-EM: - cromatografía de líquidos de alta resolución – espectrometría de masas

RMN: - resonancia magnética nuclear

Rt: - tiempo de retención

THF: - tetrahidrofurano

Esquema 1

Etapa 1. 4-Bromo-2-yodo-6-nitroanilina.

5 Se añadió 4-bromo-2-nitroanilina (14,3 g, 0,0659 mol) en una porción a yodo (17,6 g, 0,0692 mol) disuelto en etanol (300 ml), seguido por sulfato de plata (I) (20,4 g, 0,0659 mol). Tras agitar a temperatura ambiente durante 18 horas se filtró la reacción y se lavó el sólido obtenido con diclorometano hasta que todo el producto de color naranja se había disuelto. Se evaporaron los filtrados combinados a vacío y se lavó el sólido resultante con dietil éter/éter de

10 petróleo 40-60 (1:1) y se filtró dando 4-bromo-2-yodo-6-nitroanilina como un sólido de color naranja (19,8 g, 88%), que se usó sin purificación adicional.

1H-RMN (400 MHz, , CDCl3): 6,15 (2H, s. a.), 8,00 (1H, s), 8,42 (1 H, s).

Etapa 2. 3-Bromo-5-yodonitrobenceno.

Se añadió 4-bromo-2-yodo-6-nitroanilina (5 g, 0,0145 mol) en porciones a ácido sulfúrico concentrado con agitación (60 ml) manteniendo la temperatura a 0-5ºC. Tras agitar en frío durante 1 h, se añadió nitrito de sodio (2,3 g, 0,0326 mol) y se agitó la mezcla de reacción en frío durante 2 h adicionales. Entonces se vertió la mezcla de reacción en hielo (250 ml). Se añadió la mezcla resultante, en porciones, a una disolución en ebullición de sulfato de cobre (II) (0,36 g, 0,00145 mol) en etanol (150 ml) y se sometió a ebullición durante 2 h adicionales. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo (300 ml) que se lavó con disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio (250 ml) y se secó (MgSO4). Se eliminó el disolvente a vacío dando 3bromo-5-yodonitrobenceno como un sólido de color amarillo (4,21 g, 88%) que se usó sin purificación adicional.

1H-RMN (400 MHz, , CDCl3): 8,18 (1H, s), 8,34 (1H, s), 8,50 (1H, s).

Etapa 3. 3-Bromo-5-yodoanilina.

Se agitó una mezcla de 3-bromo-5-yodonitrobenceno (4,21 g, 0,0128 mol) y hierro en polvo (3,6 g, 0,0642 mol) en ácido acético glacial (50 ml) a temperatura ambiente durante 16 h. Entonces se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho de Celite y se lavó con acetato de etilo. Se evaporó el filtrado a vacío dando un aceite de color marrón. Volvió a disolverse en acetato de etilo, se cargó sobre un lecho grande de sílice y se eluyó con acetato de etilo. Se evaporó el filtrado a vacío proporcionando 3-bromo-5-yodoanilina como un sólido de color marrón (3,67 g, 96%) que se usó sin purificación adicional.

1H-RMN (400 MHz, , CDCl3): 3,72 (2H, s. a.), 6,77 (1H, s), 6,95 (1H, s), 7,21 (1H, s).

Etapa 4. 1-Benzoil-3-(3-bromo-5-yodofenil)-tiourea.

Se trató una disolución de tiocianato de amonio (4,45 g, 0,0585 mol) en acetona anhidra (48 ml) gota a gota con cloruro de benzoílo (6,47 ml, 0,05583 mol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Entonces se añadió una disolución de 3-bromo-5-yodoanilina (15,85 g, 0,05319 mol) en acetona anhidra (48 ml) en una porción y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h. Se vertió la suspensión resultante en agua (300 ml) y se agitó durante 0,5 h. Se recogió el sólido precipitado mediante filtración, se lavó con agua seguido por éter de petróleo 40-60º y se secó a vacío proporcionando 1-benzoil-3-(3-bromo-5-yodo-fenil)-tiourea (20,70 g, 84%).

1H-RMN (400 MHz, , CDCl3): 7,56 (2H, m), 7,67 (1H, m), 7,76 (1H, s), 7,90 (2H, d), 7,99 (1 H, s), 8,05 (1 H, s), 9,17 (1 H, s. a.), 12,70 (1 H, s. a.).

Etapa 5. (3-Bromo-5-yodo-fenil)-tiourea.

Se trató una suspensión con agitación de 1-benzoil-3-(3-bromo-5-yodofenil)-tiourea (20,70 g, 0,0449 mol) en metanol (303 ml) con metóxido de sodio (2,42 g, 0,0449 mol) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Se evaporó la suspensión resultante hasta sequedad a presión reducida. Se mezcló el residuo con agua (500 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3x200 ml) que se secó (MgSO4) y se eliminó el disolvente a vacío dando un residuo que se trituró con éter de petróleo 40-60º/dietil éter (1:1) proporcionando (3-bromo-5-yodofenil)-tiourea como un sólido de color blanquecino (14,35 g, 89%).

1H-RMN (400 MHz, , D6DMSO): 7,67 (1H, s), 7,83 (1H, s), 7,89 (1H, s), 9,87 (1H, s. a.).

Etapa 6. 7-Bromo-5-yodo-benzotiazol-2-ilamina y 5-bromo-7-yodo-benzotiazol-2-ilamina.

Se trató una suspensión con agitación de (3-bromo-5-yodo-fenil)-tiourea (2,83 g, 0,00723 mol) en cloroformo (65 ml) con bromo (1,16 g, 0,4 ml, 0,00723 mol) y se sometió a ebullición a reflujo durante 5 h. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se diluyó la mezcla con éter (200 ml). Se recogió el material sólido mediante filtración, se lavó con disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio (200 ml) seguido por agua (200 ml) y se secó a vacío dando una mezcla 1:1 de 7-bromo-5-yodo-benzotiazol-2-ilamina y 5-bromo-7-yodo-benzotiazol-2-ilamina (2,87 g, 100%) que se usó sin purificación adicional.

1H-RMN (400 MHz, , D6DMSO): 3,40 (2H, s. a.), 7,50-7,95 (2H, m).

Etapa 7. 1-(7-Bromo-5-yodo-benzotiazol-2-il)-3-etil-urea y 1-(5-bromo-7-yodo-benzotiazol-2-il)-3-etilurea.

Se calentó una mezcla con agitación del producto de la etapa 6 (2,87 g, 0,00808 mol), 1,4-dioxano anhidro (95 ml), isocianato de etilo (2,87 g, 3,2 ml, 0,0404 mol) y diacetato de dibutilestaño (0,2 ml) a 100ºC durante 16 h. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se evaporó la mezcla de reacción hasta sequedad y se trituró el residuo con dietil éter (250 ml). Se recogió el material sólido mediante filtración y se secó a vacío dando una mezcla 1:1 de 1-(7bromo-5-yodo-benzotiazol-2-il)-3-etil-urea y 1-(5-bromo-7-yodo-benzotiazol-2-il)-3-etil-urea como un sólido de color blanco (2,17 g, 63%) que se usó sin purificación adicional.

5 1H-RMN (400 MHz, , D6DMSO): 1,12 (3H, m), 3,23 (2H, m), 6,77 (1H, t. a.), 7,72-8,00 (2H, m). Etapa 8. 1-(5-bromo-7-piridin-3-il-benzotiazol-2-il)-3-etil-urea [ejemplo 2] y 1-(7-bromo-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il)3-etil-urea [ejemplo 3]

10 Se purgó una mezcla con agitación del producto de la etapa 7 (3,66 g, 0,00859 mol), ácido 3-piridinborónico (1,06 g, 0,00859 mol), fosfato de potasio tribásico en polvo (2,18 g, 0,0103 mol), 1,4-dioxano anhidro (58 ml) y metanol anhidro (117 ml) con nitrógeno durante 15 min. Se añadió complejo de cloruro de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio (II) (0,70 g, 0,000859 mol) y se calentó la mezcla a 80ºC durante 16 h bajo una atmósfera de nitrógeno. Tras

15 enfriar hasta temperatura ambiente, se filtró la mezcla a través de Celite y se lavó con metanol. Se evaporó el filtrado a vacío y se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en sílice “ultrarrápida” usando acetato de etilo para eluir 1-(5-bromo-7-piridin-3-il-benzotiazol-2-il)-3-etil-urea (1,0 g, 30%) y el 5% de metanol en acetato de etilo para eluir 1-(7-bromo-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il)-3-etil-urea (0,857 g, 26%).

20 1-(5-Bromo-7-piridin-3-il-benzotiazol-2-il)-3-etil-urea: 1H-RMN (400 MHz, , D6DMSO): 1,10 (3H, t), 3,20 (2H, m), 6,76 (1H, t. a.), 7,56 (1H, s), 7,62 (1H, m), 7,90 (1H, s), 8,17 (1H, d), 8,71 (1H, d), 8,92 (1H, s).

1-(7-Bromo-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il)-3-etil-urea: 1H-RMN (400 MHz, , D6DMSO): 1,15 (3H, t), 3,23 (2H, m), 6,78 (1H, t. a.), 7,53 (1H, m), 7,81 (1H, s), 8,00 (1H, s), 8,20 (1H, d), 8,62 (1H, d), 9,00 (1H, s).

25 CL-EM m/z 377[M+H]+ Rt=2,63 min.

Los siguientes se prepararon de manera similar:

ID: NOMBRE DATOS DE CL-EM

Ejemplo 1: 1-[7-(6-Amino-piridin-3-il)-5-bromo-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea m/z 392[M+H]+ Rt=2,22 min.

1-[5-(2-Amino-pirimidin-5-il)-7-bromo-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea: m/z 395[M+H]+ Rt=2,91 min.

1-[7-(2-Amino-pirimidin-5-il)-5-bromo-benzotiazol-2-il]-3-etilurea: m/z 395[M+H]+ Rt=2,90 min.

Esquema 1A

Etapa 1. 1,3-Dibromo-5-nitro-benceno. A una disolución helada de 2,6-dibromo-4-nitro-anilina (100 g, 0,34 mol) en 1,50 l de etanol se le añadió gota a gota

H2SO4 conc. (116 ml, 2,15 mol) a lo largo de 30-45 min. con agitación constante. Se calentó la mezcla de reacción hasta 60ºC y se añadió nitrito de sodio (72 g, 1,09 mol) a la mezcla de reacción en porciones. Se calentó lentamente la mezcla de reacción de color amarillo resultante hasta 90ºC y se sometió a reflujo durante de 2 a 2,5 h. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se vertió la mezcla en agua helada. Se filtró el sólido de color marrón rojizo así obtenido, se lavó con agua y se secó dando el compuesto deseado como un sólido de color marrón (85,0 g, 90%).

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,38 (d, J= 1,20 Hz, 1H) y 8,40 Hz, s. a., 2H).

Etapa 2. 3,5-Dibromoanilina.

A una disolución de 1,3-dibromo-5-nitro-benceno (85,0 g, 0,30 mol) en 1 l de etanol se le añadió SnCl2,2H2O (341,0 g, 1,50 mol) en porciones a temperatura ambiente. Se calentó la mezcla de reacción a reflujo a 80ºC durante 1,5 h. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se evaporó el disolvente a presión reducida y se basificó el sólido de color blanco bruto así obtenido con disolución 4 N de NaOH a pH 12. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (x 3) y se lavó la fase orgánica combinada con disolución de salmuera y se secó sobre Na2SO4. Se eliminó el disolvente a presión reducida, dando el compuesto deseado como un sólido de color marrón (65,0 g, 86%).

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5,71 (s. a., 2H), 6,71 (s, 2H) y 6,77 (s, 1H).

Etapa 3. 1-Benzoil-3-(3,5-dibromo-fenil)-tiourea.

A la disolución de 3,5-dibromoanilina (65,0 g, 0,26 mol) en acetona anhidra (1,6 l) se le añadió isotiocianato de benzoílo (46,4 g, 0,28 mol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 min. Se eliminó acetona mediante destilación y se lavó el residuo bruto con hexano obteniendo el compuesto deseado como un sólido de color amarillo (96,5 g, 90%).

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,56 (t, J= 7,60 Hz, 2H), 7,67 (t, J= 7,20 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,96-7,98 (m, 4H), 11,76 (s. a., 1H) y 12,54 (s. a., 1H).

Etapa 4. (3,5-Dibromo-fenil)-tiourea.

Se añadió una disolución de NaOH (46,30 g, 1,16 mol) disuelto en 480 ml de H2O a una disolución de 1-benzoil-3(3,5-dibromo-fenil)-tiourea (96,0 g, 0,23 mol) en 1,20 l de THF. Se agitó la mezcla de reacción resultante a 70ºC durante 12 horas. Se eliminó THF mediante destilación y se extrajo con acetato de etilo (x 3). Se secó la fase orgánica combinada sobre Na2SO4, se filtró y se destiló consiguiendo el residuo bruto que se lavó con hexano obteniendo el compuesto deseado como un sólido de color gris (68 g, 95%).

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,49 (s, 1H), 7,84 (s, 2H), 7,98 (s. a., 2H) y 10,48 (s. a., 1H). EM: 310,88 (M+H)+.

Etapa 5. 5,7-Dibromo-benzotiazol-2-ilamina.

A una disolución de (3,5-dibromo-fenil)-tiourea (35 g, 0,11 mol) en CHCl3 (600 ml) a -55-60ºC se le añadió gota a gota una disolución de Br2 (40,40 g, 0,25 mol, en 100 ml de CHCl3) a lo largo de un periodo de 1 h. Se agitó la mezcla de reacción a -55-60ºC durante 15 min. seguido por reflujo a 70-75ºC durante 3 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se filtró consiguiendo el residuo bruto que se lavó con hexano y dietil éter. Se disolvió el sólido así obtenido en H2O, se basificó con disolución acuosa de amoniaco a pH 10-12 y se agitó durante 30 min. Se filtró el sólido así obtenido y se lavó con agua consiguiendo el producto deseado (34,0 g, 98%).

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,39 (s, 1H), 7,48 (s, 1H) y 7,95 (s. a., 2H). EM: 308,96 (M+H)+.

Etapa 6. 1-(5,7-Dibromo-benzotiazol-2-il)-3-etil-urea.

A una disolución de 5,7-dibromo-benzotiazol-2-ilamina (20,0 g, 0,65 mol) en dioxano (400 ml) se le añadió isocianato de etilo (27,83 g, 0,39 mol) y se agitó la mezcla de reacción a 75-80ºC durante 15 h. Tras completarse la reacción (monitorización con CCF) se evaporó el disolvente y se llevó el residuo a H2O y se agitó a 70-75ºC durante 15 h. Se filtró el sólido y se lavó con agua caliente y se secó a alto vacío consiguiendo el producto deseado (19,65 g, 80%).

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 1,08 (t, J= 6,80 Hz, 3H), 3,18 (m, 2H), 6,76 (s. a., 1H), 7,62 (s, 1H), 7,82 (s, 1H) y 11,10 (s. a., 1H). EM: 379,90 (M+H)+.

Etapa 7. 1-(5-Bromo-7-piridin-3-il-benzotiazol-2-il)-3-etil-urea [ejemplo 2]

1-(7-Bromo-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il)-3-etil-urea [ejemplo 3]

1-(5,7-Di-piridin-3-il-benzotiazol-2-il)-3-etil-urea [ejemplo 4]

A una disolución de 1-(5,7-dibromo-benzotiazol-2-il)-3-etil-urea (1,60 g, 0,40 mmol) en DMF-H2O (2:1, 48 ml) se le añadieron ácido piridin-3-borónico (0,51 g, 0,42 mmol) y K3PO4 (0,90 g, 0,42 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Entonces se desgasificó la mezcla de reacción durante 30 min. seguido por adición de 5 complejo de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) con CH2Cl2 (0,35 g, 0,042 mmol). Entonces se desgasificó de nuevo la mezcla de reacción durante 30 min. y se calentó a 120ºC durante 1 h bajo atmósfera de nitrógeno. Se eliminó DMF mediante destilación, se añadió agua en la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo (x 3). Se secó la fase orgánica combinada sobre Na2SO4 anhidro, y se evaporó hasta sequedad a presión reducida. Se purificó el compuesto sobre sílice (230-400 M) usando acetato de etilo/hexano (gradiente)

10 proporcionando los compuestos deseados.

1-(5-Bromo-7-piridin-3-il-benzotiazol-2-il)-3-etil-urea. El 60% de EtOAc-hexano (rendimiento del 14%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO- d6): 1,07 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 3,14 (m, 2H), 6,73 (s. a., 1H), 7,52-7,60 (m, 2H), 7,87 (s, 1H), 8,118,13 (m, 1H), 8,67-8,69 (m, 1H), 8,89 (m, 1H) y 10,99 (s. a., 1H). EM: 378,99 (M+H)+.

15 1-(7-Bromo-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il)-3-etil-urea. El 80% de EtOAc-hexano (rendimiento del 17%), p.f. 345ºC. 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,11 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 3,20 (m, 2H), 6,75 (s. a., 1H), 7,48-7,51 (m, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,18 (m, 1H), 8,60 (m, 1H), 8,97 (s, 1H) y 11,01 (s. a., 1H). EM: 377,17 (M+H+).

20 1-(5,7-Di-piridin-3-il-benzotiazol-2-il)-3-etil-urea. El 95% de EtOAc-MeOH (rendimiento del 25%). 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,08 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 3,15-3,22 (m, 2H), 6,57 (s, 3H), 6,75 (s. a., 1H), 7,49-7,53 (m, 1H), 7,59-7,62 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,21-8-26 (m, 2H), 8,34 (s, 1H), 8,59 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,68 (d, J=4,8 Hz, 1H), 9,00 (s, 1H) y 11,0 (s. a., 1H). EM: 376,07 (M+H+).

25 Los siguientes se prepararon de manera similar: Esquema 1B

ID: NOMBRE DATOS DE CL-EM o 1H-RMN

N-{5-[7-Bromo-2-(3-etil-ureido)benzotiazol-5-il]-piridin-2-il}-acetamida: 1H-RMN (400 MHz, , D6DMSO): 1,14 (3H, t), 2,16 (3H, s), 3,25 (2H, m), 6,78 (1H, s. a.), 7,81 (1H, d), 7,98 (1H, s), 8,20 (2H, m), 8,76 (1H, s), 10,66 (1H, s), 11,00 (1H, s. a.).

1-[5-(6-Amino-piridin-3-il)-7-bromobenzotiazol-2-il]-3-etil-urea: m/z 394[M+H]+ Rt=2,25 min.

Ejemplo 5: 1-[5-Bromo-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzotiazol-2-il]-3-etil-urea (400 MHz, , D6DMSO): 1,09 (t, J=7,2 Hz, 3H), 3,18 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 6,74 (s. a., 1H), 7,56 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 10,95 (s. a., 1H). m/z 380,06 [M+H]+ .

Ejemplo 6: 1-[7-Bromo-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzotiazol-2-il]-3-etil-urea (DMSO-d6, 400 MHz): 1,09 (t, J=7,2 Hz, 3H), 3,19 (q, J=7,6 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 7,41 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,27 (s, 1H) y 10,91 (s. a., 1H). m/z 380,07 [M+H]+ .

Ejemplo 7: 1-[5,7-Bis-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzotiazol-2-il]-3-etil-urea (DMSO-d6, 400 MHz): 1,09 (t, J=7,20 Hz, 3H), 3,19 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 6,73 (s. a., 1H), 7,65 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,99 (s, 2H), 8,22 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 10,73 (s. a., 1H). m/z 382,20 [M+H]+ .

Etapa 1. 1,3-Diyodo-5-nitro-benceno.

A una disolución helada de 2,6-diyodo-4-nitro-anilina (25,0 g, 0,06 mol) en etanol (625 ml) se le añadió gota a gota H2SO4 conc. (50,0 ml, 0,90 mol) a lo largo de 30-45 min. con agitación constante. Se calentó la mezcla de reacción hasta 60ºC y se añadió nitrito de sodio (9,70 g, 0,14 mol) a la mezcla de reacción en porciones. Se calentó lentamente la mezcla de reacción de color amarillo resultante hasta 90ºC y se sometió a reflujo durante de 2 a 2,5 h. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se vertió la mezcla en agua helada. Se filtró el sólido de color marrón rojizo así obtenido, se lavó con agua y se secó dando el compuesto deseado como un sólido de color amarillo (17,0 g, 72%).

1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 8,48 (s, 2H) y 8,56 (s, 1H).

Etapa 2. 3,5-Diyodoanilina.

A una disolución de 1,3-diyodo-5-nitro-benceno (15,80 g, 0,042 mol) en etanol (200 ml) se le añadió SnCl2.2H2O (28,50 g, 0,13 mol) en porciones a temperatura ambiente. Se calentó la mezcla de reacción a reflujo a 80ºC durante 1,5 h. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se evaporó el disolvente a presión reducida y se basificó el sólido bruto así obtenido con disolución 4 N de NaOH a pH 12. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (x 3) y se lavó la fase orgánica combinada con disolución de salmuera y se secó sobre Na2SO4. Se eliminó el disolvente a presión reducida, dando el compuesto deseado como un sólido de color amarillo (11,0 g, 75%).

Etapa 3. 1-Benzoil-3-(3,5-diyodo-fenil)-tiourea.

A la disolución de 3,5-diyodoanilina (5,0 g, 0,01 mol) en acetona anhidra (150 ml) se le añadió isotiocianato de benzoílo (2,81 g, 0,012 mol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 min. Se eliminó acetona mediante destilación y se lavó el residuo bruto con hexano obteniendo el compuesto deseado como un sólido de color amarillo (6,35 g, 91%).

Etapa 4. (3,5-Diyodo-fenil)-tiourea.

Se añadió una disolución de NaOH (1,30 g, 0,033 mol) disuelto en 35 ml de H2O a una disolución de 1-benzoil-3(3,5-diyodo-fenil)-tiourea (6,30 g, 0,013 mol) en 75 ml de THF. Se agitó la mezcla de reacción resultante a 70ºC durante 12 horas. Se eliminó THF mediante destilación y se extrajo con acetato de etilo (x 3). Se secó la fase orgánica combinada sobre Na2SO4, se filtró y se destiló consiguiendo el residuo bruto que se lavó con hexano obteniendo el compuesto deseado (4,0 g, 75%).

EM: 405,06 (M+H+).

Etapa 5. 5,7-Diyodo-benzotiazol-2-ilamina.

A una disolución de (3,5-diyodo-fenil)-tiourea (4,0 g, 0,01 mol) en CHCl3 (160 ml) a - 55-60ºC se le añadió gota a gota una disolución de Br2 (4,72 g, 0,02 mol, en 25 ml de CHCl3) a lo largo de un periodo de 15 min. Se agitó la mezcla de reacción a -55-60ºC durante 15 min. seguido por reflujo a 70-75ºC durante 3 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se filtró consiguiendo el residuo bruto que se lavó con hexano y dietil éter. Se disolvió el sólido así obtenido en H2O, se basificó con disolución acuosa de amoniaco a pH 10-12 y se agitó durante 30 min. Se filtró el sólido así obtenido y se lavó con agua consiguiendo el producto deseado (3,50 g, 88%).

1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 7,59 (d, J= 1,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J= 1,0 Hz, 1H) y 7,85 (s. a., 2H). EM: 403,06 (M+H+).

Etapa 6. 1-(5,7-Diyodo-benzotiazol-2-il)-3-etil-urea.

A una disolución de 5,7-diyodo-benzotiazol-2-ilamina (8,0 g, 0,02 mol) en dioxano (160 ml) se le añadió isocianato de etilo (10,70 g, 0,15 mol) y se agitó la mezcla de reacción a 75-80ºC durante 15 h. Tras completarse la reacción (monitorización con CCF) se evaporó el disolvente y se llevó el residuo a H2O y se agitó a 70-75ºC durante 15 h. Se filtró el sólido y se lavó con agua caliente y se secó a alto vacío consiguiendo el producto deseado (5,0 g, 53%).

1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,08 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 3,16-3,19 (m, 2H), 6,73 (s. a., 1H), 7,82 (s, 1H), 7,94 (s, 1H) y 10,97 (s. a., 1H). EM: 474,12 (M+H+).

Etapa 7. 1-Etil-3-(5-yodo-7-piridin-3-il-benzotiazol-2-il)-urea [ejemplo 8] y 1-etil-3-(7-yodo-5-piridin-3-ilbenzotiazol-2il)-urea [ejemplo 9].

A una disolución de 1-(5,7-diyodo-benzotiazol-2-il)-3-etil-urea (0,20 g, 0,42 mmol) en DMF (5 ml) se le añadieron ácido piridin-3-borónico (0,076 g, 0,63 mmol) y K3PO4 (0,133 g, 0,63 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Se desgasificó la mezcla de reacción durante media hora seguido por la adición de dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,0044 g, 0,063 mmol). Se desgasificó de nuevo la mezcla de reacción durante media hora y después se calentó a 120ºC durante 1 h bajo atmósfera de nitrógeno. Se eliminó DMF mediante destilación, se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo (x 3). Se secó la fase orgánica combinada sobre Na2SO4 anhidro, y se evaporó hasta sequedad a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía sobre sílice (230-400 M) usando DCM/metanol (99:1) proporcionando 1-etil-3-(5-yodo-7-piridin-3-il-benzotiazol-2-il)-urea como un sólido de color blanquecino (0,025 g, 14%) y DCM/metanol (98:2) proporcionando 1-etil-3-(7-yodo-5-piridin-3-ilbenzotiazol-2-il)-urea como un sólido de color blanquecino (0,025 g, 14%).

1-Etil-3-(5-yodo-7-piridin-3-il-benzotiazol-2-il)-urea: 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,07 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 3,16 (m, 2H), 6,76 (s. a., 1H), 7,56-7,59 (m, 1H), 7,64 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,11 (dd, J=1,6 y 8,0 Hz, 1H), 8,69 (d, J= 4,40 Hz, 1H), 8,88 (s, 1H), 11,01 (s. a., 1H). EM: 425,00 (M+H+).

1-Etil-3-(7-yodo-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il)-urea: 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,09 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 3,19 (m, 2H), 6,77 (s. a., 1H), 7,47-7,50 (m, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,12-8,15 (m, 1H), 8,58 (s. a., 1H), 8,93 (s, 1H) y 10,96 (s. a., 1H). EM: 425,0 (M+H+).

Etapa 8. 1-(5,7-Di-pirazin-2-il-benzotiazol-2-il)-3-etil-urea [ejemplo 10]

A una disolución de 1-(5,7-diyodo-benzotiazol-2-il)-3-etil-urea (0,50 g, 1,0 mmol) en DMF (5,0 ml) se le añadió 2tributilestannil-pirazina (0,78 g, 2,0 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Se desgasificó la mezcla de reacción durante media hora seguido por la adición de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,18 g, 0,10 mmol). Se desgasificó de nuevo la mezcla de reacción durante media hora y después se calentó a 120ºC durante 2 h bajo atmósfera de nitrógeno. Tras completarse la reacción (monitorización con CCF), se eliminó DMF mediante destilación, se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo (x 3). Se secó la fase orgánica combinada sobre Na2SO4 anhidro, y se evaporó hasta sequedad a presión reducida. Se purificó el compuesto mediante cromatografía sobre sílice (230-400 M) usando acetato de etilo/metanol (95:5) proporcionando el compuesto del título como un sólido de color blanquecino (0,025 g, 6,5%).

1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,11 (t, J= 7,2 Hz, 3H), 3,22 (q, J= 8,4 Hz, 2H), 6,79 (s. a., 1H), 8,52 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 9,60 (s, 1H), 9,78 (s, 1H) y 10,83 (s. a., 1H). EM: 378,18 (M+H+).

Etapa 9. 1-Etil-3-[7-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-urea [ejemplo 11]

A una disolución de 1-etil-3-(7-yodo-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il)-urea (0,10 g, 0,24 mmol) en DMF (2,0 ml) se le añadió N-metil-2-tributilestannil-1H-pirrol (0,18 g, 0,47 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Se desgasificó la mezcla de reacción durante media hora seguido por la adición de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,027 g, 0,024 mmol). Se desgasificó de nuevo la mezcla de reacción durante media hora y después se calentó a 120ºC durante 20 h bajo atmósfera de nitrógeno. Tras completarse la reacción (monitorización con CCF), se eliminó DMF mediante destilación, se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo (x 3). Se secó la fase orgánica combinada sobre Na2SO4 anhidro, y se evaporó hasta sequedad a presión reducida. Se purificó el residuo bruto mediante HPLC prep. proporcionando el compuesto del título como un sólido de color blanquecino (0,005 g, 6,0%).

1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,08 (t, J= 6,80 Hz, 3H), 3,17 (q, J= 6,0 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 6,19 (s, 1H), 6,41 (m, 5 1H), 6,77 (s. a., 1H), 6,96 (s, 1H), 7,48-7,53 (m, 2H), 7,89 (s, 1H), 8,19 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 8,59 (m, 1H), 9,00 (s, 1H) y 10,80 (s. a., 1H).

EM: 378,15 (M-H+).

10 Pureza mediante HPLC cualitativa (Xbridge C18, 250 x 4,6 mm, 275 nm): 98,22% (Rt = 14,25 min.).

15 Etapa 1. 3-Bromo-5-pirazol-1-il-fenilamina.

A una disolución de 3,5-dibromoanilina (0,50 g, 1,99 mmol) en DMSO (2,0 ml) se le añadieron secuencialmente Lprolina (0,041 g, 0,36 mmol), Cs2CO3 (1,16 g, 3,58 mmol), CuI (0,038 g, 0,20 mmol) y pirazol (0,12 g, 1,80 mmol). Se desgasificó la mezcla de reacción durante 10 min. y después se calentó hasta 110ºC durante 48 h. Tras completarse

20 la reacción (monitorización con CCF), se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo (x 3). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo sobre gel de sílice (230-400 M, el 15% de EtOAc-hexano) consiguiendo el compuesto deseado (0,18 g, 37%).

25 Etapa 2. 1-Benzoil-3-(3-bromo-5-pirazol-1-il-fenil)-tiourea.

A la disolución de 3-bromo-5-pirazol-1-il-fenilamina (0,18 g, 0,76 mmol) en acetona anhidra (5,0 ml) se le añadió isotiocianato de benzoílo (0,14 g, 0,83 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 min. Se eliminó acetona mediante destilación y se lavó el residuo bruto con hexano obteniendo el compuesto

30 deseado (0,27 g, 89%).

Etapa 3. (3-Bromo-5-pirazol-1-il-fenil)-tiourea.

Se añadió una disolución de NaOH (0,13 g, 3,35 mmol) disuelto en 1,0 ml de H2O a una disolución de 1-benzoil-3-(3

35 bromo-5-pirazol-1-il-fenil)-tiourea 3 (0,27 g, 0,67 mmol) en 5,0 ml de THF. Se agitó la mezcla de reacción resultante a 70ºC durante 12 horas. Se eliminó THF mediante destilación y se extrajo con acetato de etilo (x 3). Se secó la fase orgánica combinada sobre Na2SO4, se filtró y se destiló consiguiendo el residuo bruto que se lavó con el 2% de acetato de etilo-hexano obteniendo el compuesto deseado (0,17 g, 85%).

40 Etapa 4. 7-Bromo-5-pirazol-1-il-benzotiazol-2-ilamina.

A una disolución de (3-bromo-5-pirazol-1-il-fenil)-tiourea (1,0 g, 3,0 mmol) en DCM (17,0 ml) a 0ºC se le añadió gota a gota una disolución de Br2 (1,07 g, 6,0 mmol, en 3,0 ml de DCM) a lo largo de un periodo de 15 min. Se agitó la mezcla de reacción a 0ºC durante 15 min. seguido por reflujo durante 2 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta

45 temperatura ambiente y se filtró consiguiendo el residuo bruto que se lavó con hexano y dietil éter. Se disolvió el sólido así obtenido en H2O, se basificó con disolución acuosa de amoniaco a pH 10-12 y se extrajo con acetato de etilo (x 3). Se lavó la fase orgánica combinada con agua, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. Se purificó el residuo sobre gel de sílice (230-400 M, el 25% de EtOAc-hexano) consiguiendo el producto deseado (0,30 g, 30%).

50 Etapa 5. 1-(7-Bromo-5-pirazol-1-il-benzotiazol-2-il)-3-etil-urea.

A una disolución de 7-bromo-5-pirazol-1-il-benzotiazol-2-ilamina (0,10 g, 0,34 mmol) en dioxano (5,0 ml) se le añadió isocianato de etilo (0,24 g, 3,34 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a 55ºC durante 15 h. Tras completarse la reacción (monitorización con CCF) se evaporó el disolvente y se lavó el residuo con hexano consiguiendo el producto deseado (0,11 g, 88%).

5 Etapa 6. 1-Etil-3-(5-pirazol-1-il-7-piridin-3-il-benzotiazol-2-il)-urea [ejemplo 12]

A una disolución de 1-(7-bromo-5-pirazol-1-il-benzotiazol-2-il)-3-etil-urea (0,27 g, 0,74 mmol) en DMF: H2O (2:1, 15 ml) se le añadieron ácido 3-piridil-borónico (0,11 g, 0,88 mmol) y K3PO4 (0,17 g, 0,81 mmol) bajo atmósfera de

10 nitrógeno a temperatura ambiente. Entonces se desgasificó la mezcla de reacción durante media hora seguido por la adición de dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,077 g, 0,11 mmol). Entonces se desgasificó de nuevo la mezcla de reacción durante media hora y se calentó a 120ºC durante 2 h bajo atmósfera de nitrógeno. Tras completarse la reacción (monitorización con CCF), se eliminó DMF mediante destilación; se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2SO4 anhidro, y

15 se evaporaron hasta sequedad a presión reducida. Se purificó el residuo bruto sobre gel de sílice (230-400 M) usando EtOAc-hexano (70:30) proporcionando el compuesto del título (0,066 g, 22%).

1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,08 (t, J= 7,2 Hz, 3H), 3,17 (m, 2H), 6,57 (s, 1H), 6,75 (s. a., 1H), 7,60-7,63 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,13-8,20 (m, 2H), 8,70 (s, 1H), 8,97 (s, 1H) y 11,0 (s. a., 1H). EM: 365,24 (M+H+).

20 Esquema 2A

1-Etil-3-(7-piridin-3-il-5-pirimidin-5-il-benzotiazol-2-il)-urea [ejemplo 13]

25 Se purgó una mezcla con agitación de 1-(5-bromo-7-piridin-3-il-benzotiazol-2-il)-3-etil-urea (250 mg, 0,663 mmol), ácido pirimidin-5-borónico (86 mg, 0,696 mmol), fosfato de potasio tribásico en polvo (167 mg, 0,796 mmol) y complejo de cloruro de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) (81 mg, 0,0995 mmol) en 1,4-dioxano anhidro (5 ml) y metanol anhidro (10 ml) con nitrógeno durante 5 min. y se calentó en un recipiente cerrado durante 16 h a

30 80ºC. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se filtró la mezcla a través de kieselguhr. Se lavó exhaustivamente el kieselguhr con metanol y se vaporaron los filtrados combinados hasta sequedad a vacío dando la 1-etil-3-(7-piridin3-il-5-pirimidin-5-il-benzotiazol-2-il)-urea bruta que se purificó mediante cromatografía en sílice “ultrarrápida” eluyendo con del 0 al 5% de metanol en acetato de etilo. Se obtuvieron 57 mg (22%) de un sólido de color blanquecino.

35 1H-RMN (400 MHz, , D6DMSO); 1,13 (3H, t), 3,22 (2H, m), 6,79 (1H, t. a.), 7,66 (1H, m), 7,85 (1H, s), 8,18 (1H, s), 8,28 (1H, d), 8,74 (1H, d), 9,07 (1H, s), 9,25 (1H, s), 9,36 (2H, s), 10,95 (1H, s. a.). CL-EM m/z 377[M+H]+ Rt=2,59 min.

40 Los siguientes se prepararon de manera similar: Los siguientes se prepararon de manera similar usando 1-(5-bromo-7-piridin-2-il-benzotiazol-2-il)-3-etil-urea (esquema 10):

ID: NOMBRE DATOS DE CL-EM

Ejemplo 14: 1-[5-(2-Amino-pirimidin-5-il)-7-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea m/z 392[M+H]+ Rt=2,14 min.

Ejemplo 15: 1-Etil-3-[5-(2-metoxi-pirimidin-5-il)-7-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-urea m/z 407[M+H]+ Rt=2,51 min.

Ejemplo 16: 1-Etil-3-[5-(6-hidroxi-piridin-3-il)-7-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-urea m/z 392[M+H]+ Rt=2,13 min.

Ejemplo 17: 1-[5-(6-Amino-piridin-3-il)-7-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-3-etilurea m/z 391[M+H]+ Rt=2,61 min.

Ejemplo 18: 1-Etil-3-[5-(4-hidroximetil-fenil)-7-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-urea m/z 405[M+H]+ Rt=2,45 min.

Ejemplo 19: 1-Etil-3-[5-(6-hidroximetil-piridin-3-il)-7-piridin-3-ilbenzotiazol-2-il]-urea m/z 406[M+H]+ Rt=2,01 min.

Ejemplo 20: N-{5-[2-(3-Etil-ureido)-7-piridin-3-il-benzotiazol-5-il]-piridin-2-il}acetamida m/z 433[M+H]+ Rt=2,30 min.

Ejemplo 21: 1-Etil-3-[5-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-7-piridin-3-ilbenzotiazol-2-il]-urea m/z 474[M+H]+ Rt=2,03 min.

Ejemplo 22: 1-Etil-3-(5-imidazo[1,2-a]piridin-6-il-7-piridin-3-il-benzotiazol-2-il)-urea m/z 415[M+H]+ Rt=1,93 min.

Ejemplo 23: 1-Etil-3-{5-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-7-piridin-3-ilbenzotiazol2-il}-urea m/z 474[M+H]+ Rt=1,98 min.

Ejemplo 24: 1-[5-(5-Ciano-piridin-3-il)-7-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-3-etilurea m/z 401 [M+H]+ Rt=2,93 min.

Ejemplo 25: 1-[5-(2-Dimetilamino-pirimidin-5-il)-7-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-3-etilurea m/z 420[M+H]+ Rt=3,01 min.

Ejemplo 26: Éster metílico del ácido 5-[2-(3-etil-ureido)-7-piridin-3-il-benzotiazol-5il]-piridin-2-carboxílico m/z 434[M+H]+ Rt=2,82 min.

Ejemplo 27: 1-[5-(6-Ciano-piridin-3-il)-7-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-3-etilurea m/z 401[M+H]+ Rt=2,75 min.

Ejemplo 28: 1-Etil-3-[5-(3-fluoro-fenil)-7-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-urea m/z 393[M+H]+ Rt=3,20 min.

Ejemplo 29: 1-Etil-3-[5-(6-metoxi-piridin-3-il)-7-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-urea m/z 406[M+H]+ Rt=2,76 min.

Ejemplo 30: 1-Etil-3-(5-piridin-4-il-7-piridin-3-il-benzotiazol-2-il)-urea m/z 376[M+H]+ Rt=1,93 min.

Ejemplo 31: 1-Etil-3-[5-(5-metoxi-piridin-3-il)-7-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-urea m/z 404[M+H]+ Rt=2,35 min.

Ejemplo 32: 1-[5-(2-Ciano-pirimidin-5-il)-7-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea m/z 402[M+H]+ Rt=2,95 min.

Ejemplo 33: 1-[5-(6-Ciano-piridin-3-il)-7-piridin-2-il-benzotiazol-2-il]-3-etilurea m/z 401[M+H]+ Rt=3,56 min.

Ejemplo 34: 1-Etil-3-[5-(6-hidroximetil-piridin-3-il)-7-piridin-2-ilbenzotiazol-2-il]-urea m/z 406[M+H]+ Rt=2,38 min.

Ejemplo 35: 1-Etil-3-(7-piridin-2-il-5-pirimidin-5-il-benzotiazol-2-il)-urea m/z 377[M+H]+ Rt=3,02 min.

Ejemplo 36: 1-Etil-3-[5-(5-metil-piridin-3-il)-7-piridin-2-il-benzotiazol-2-il]-urea m/z 390[M+H]+ Rt=2,47 min.

Ejemplo 37: 1-Etil-3-(5-furan-3-il-7-piridin-2-il-benzotiazol-2-il)-urea m/z 365[M+H]+ Rt=3,68 min.

Ejemplo 38: 1-[5-(6-Dimetilamino-piridin-3-il)-7-piridin-2-il-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea m/z 419[M+H]+ Rt=2,34 min.

Ejemplo 39: 1-Etil-3-[5-(4-metil-piridin-3-il)-7-piridin-2-il-benzotiazol-2-il]-urea m/z 390[M+H]+ Rt=2,35 min.

Ejemplo 40: 1-Etil-3-[5-(2-metoxi-piridin-4-il)-7-piridin-2-il-benzotiazol-2-il]-urea m/z 406[M+H]+ Rt=3,65 min.

Ejemplo 41: 1-Etil-3-[5-(6-metil-piridin-3-il)-7-piridin-2-il-benzotiazol-2-il]-urea m/z 390[M+H]+ Rt=2,33 min.

Los siguientes se prepararon de manera similar usando 1-[7-(2-amino-pirimidin-5-il)-5-bromo-benzotiazol-2-il]-3etilurea (esquema 1):

Ejemplo 42: 1-[7-(2-Amino-pirimidin-5-il)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea m/z 392[M+H]+ Rt=1,99 min.

Esquema 2B

Etapa 1. 1-[5-(5,5-Dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-7-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea.

5 Se purgó una mezcla de 1-(5-bromo-7-(piridin-3-il)benzo[d]tiazol-2-il)-3-etilurea (100 mg, 0,265 mmol), bis(neopentil)glicolato-diboro (120 mg, 0,530 mmol) y acetato de potasio (78 mg, 0,796 mmol) en dimetilsulfóxido (4 ml) con nitrógeno durante 5 minutos. Se añadió complejo de cloruro de bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) (22 mg, 0,0265 mmol), se selló la mezcla de reacción y se calentó a 80ºC durante 16 h.

10 Etapa 2. 1-Etil-3-(5-pirazin-2-il-7-piridin-3-il-benzotiazol-2-il)-urea [ejemplo 43]

Se enfrió la mezcla de reacción de la etapa 1 hasta temperatura ambiente. Se añadió 2-cloropirazina (46 mg, 0,405 mmol) seguido por disolución acuosa de carbonato de cesio (3,7 M, 0,1 ml, 0,405 mmol). Se purgó la mezcla de reacción con nitrógeno durante 5 minutos, se trató con tetrakis-trifenilfosfina-paladio (0) (21 mg, 0,0265 mmol), se

15 selló y se calentó a 80ºC durante 8 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano (50 ml), se lavó con agua (3X10 ml) seguido por salmuera (25 ml) y se secó (MgSO4). Se eliminó el disolvente a vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía en sílice ultrarrápida eluyendo con el 5% de metanol en acetato de etilo dando 1-etil-3-(5-pirazin-2-il-7-piridin-3-il-benzotiazol-2-il)-urea como un sólido de color marrón pálido (15 mg, el 15% a lo largo de 2 etapas).

20 1H-RMN (400 MHz, , CDCl3 = CD3OD): 1,26 (3H, t), 3,37 (2H, m), 7,51 (1H, m), 7,99 (1H, s), 8,14 (1H, d), 8,30 (1H, s), 8,56 (1H, s), 8,66 (1H, d), 8,70 (1H, s), 8,93 (1H, s), 9,14 (1H, s).

CL-EM m/z 377[M+H]+ Rt=2,36 min.

25 Los siguientes se prepararon de manera similar: Los siguientes se prepararon de manera similar usando 1-(5-bromo-7-piridin-2-il-benzotiazol-2-il)-3-etil-urea (esquema 10):

ID: NOMBRE DATOS DE CL-EM

Ejemplo 44: 1-[5-(4-Amino-piridin-3-il)-7-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea m/z 391[M+H]+ Rt=1,93 min.

Ejemplo 45: 1-[5-(6-Amino-pirazin-2-il)-7-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea m/z 392[M+H]+ Rt=2,26 min.

Ejemplo 46: 1-Etil-3-[5-(6-metil-piridazin-3-il)-7-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-urea m/z 391 [M+H]+ Rt=2,26 min.

Ejemplo 47: 1-Etil-3-[5-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il)-7-piridin-3-ilbenzotiazol-2-il]-urea m/z 404[M+H]+ Rt=2,25 min.

Ejemplo 48: 1-[5-(5-Cloro-piridin-3-il)-7-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea m/z 410[M+H]+ Rt=2,90 min.

Ejemplo 49: 1-Etil-3-[7-piridin-3-il-5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-benzotiazol-2-il]urea m/z 415[M+H]+ Rt=2,44 min.

Ejemplo 50: 1-[5-(1,6-Dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il)-7-piridin-3-ilbenzotiazol2-il]-3-etil-urea m/z 420[M+H]+ Rt=2,34 min.

Ejemplo 51: 1-Etil-3-[5-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il)-7-piridin-2-ilbenzotiazol-2-il]-urea m/z 406[M+H]+ Rt=2,86 min.

Ejemplo 52: 1-Etil-3-[5-(2-metil-piridin-3-il)-7-piridin-2-il-benzotiazol-2-il]-urea m/z 390[M+H]+ Rt=2,30 min.

Ejemplo 53: 1-[5-(6-Amino-pirazin-2-il)-7-piridin-2-il-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea m/z 392[M+H]+ Rt=2,93 min.

Ejemplo 54: 1-Etil-3-[5-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)-7-piridin2-il-benzotiazol-2-il]-urea m/z 447[M+H]+ Rt=2,93 min.

Ejemplo 55: 2-terc-Butilamino-N-{5-[2-(3-etil-ureido)-7-piridin-2-ilbenzotiazol-5-il]piridin-2-il}-acetamida m/z 504[M+H]+ Rt=2,33 min.

Ejemplo 56: 1-Etil-3-[5-(2-hidroxi-piridin-4-il)-7-piridin-2-il-benzotiazol-2-il]-urea m/z 392[M+H]+ Rt=2,72 min.

Ejemplo 57: 1-Etil-3-{5-[1-(2-hidroxi-etil)-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il]-7-piridin-2-ilbenzotiazol-2-il}-urea m/z 436[M+H]+ Rt=2,64 min.

Ejemplo 58: 1-Etil-3-{5-[6-(2-hidroxi-etil)-piridin-3-il]-7-piridin-2-ilbenzotiazol-2-il}urea m/z 420[M+H]+ Rt=2,30 min.

Ejemplo 59: 1-Etil-3-[5-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-7-piridin-2-ilbenzotiazol-2-il]urea m/z 475[M+H]+ Rt=2,30 min.

Ejemplo 60: 1-[5-(6-{[Bis-(2-metoxi-etil)-amino]-metil}-piridin-3-il)-7-piridin-2-ilbenzotiazol-2-il]-3-etil-urea m/z 521[M+H]+ Rt=2,42 min.

Ejemplo 61: 1-{5-[6-(2-Dimetilamino-etilamino)-piridin-3-il]-7-piridin-2-ilbenzotiazol2-il}-3-etil-urea m/z 462[M+H]+ Rt=2,09 min.

Ejemplo 62: 1-Etil-3-{5-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-7-piridin-2-ilbenzotiazol2-il)-urea m/z 474[M+H]+ Rt=2,04 min.

Ejemplo 63: 1-Etil-3-{5-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il]-7-piridin2-il-benzotiazol-2-il}-urea m/z 505 [M+H]+ Rt=2,26 min.

Ejemplo 64: N-(2-Dimetilamino-etil)-5-[2-(3-etil-ureido)-7-piridin-2-ilbenzotiazol-5-il]nicotinamida m/z 490 [M+H]+ Rt=2,21 min.

Ejemplo 65: 1-Etil-3-[7-piridin-2-il-5-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,6]naftiridin-3-il)benzotiazol-2-il]-urea m/z 431 [M+H]+ Rt=2,63 min.

Ejemplo 66: 2-Dimetilamino-N-{5-[2-(3-etil-ureido)-7-piridin-2-ilbenzotiazol-5-il]piridin-2-il}-acetamida m/z 476 [M+H]+ Rt=2,30 min.

Ejemplo 67: 1-Etil-3-[5-(6-metilaminometil-piridin-3-il)-7-piridin-2-ilbenzotiazol-2-il]urea m/z 419 [M+H]+ Rt=2,27 min.

Ejemplo 68: 5-[2-(3-Etil-ureido)-7-piridin-2-il-benzotiazol-5-il]-N-(2-morfolin-4-il-etil)nicotinamida m/z 532 [M+H]+ Rt=2,25 min.

Ejemplo 69: Éster metílico del ácido {5-[2-(3-etil-ureido)-7-piridin-2-il-benzotiazol-5il]-piridin-2-il}-acético m/z 448 [M+H]+ Rt=3,10 min.

Ejemplo 70: 2-{5-[2-(3-Etil-ureido}-7-piridin-2-il-benzotiazol-5-il]-piridin-2-il}-N-metilacetamida m/z 447 [M+H]+ Rt=2,53 min.

Ejemplo 71: 1-Etil-3-[5-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-3-il)-7-piridin-2-ilbenzotiazol-2-il]-urea m/z 445 [M+H]+ Rt=3,01 min.

Ejemplo 72: 1-{5-[1-(2-Dimetilamino-etil)-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il]-7-piridin-2-ilbenzotiazol-2-il}-3-etil-urea m/z 463 [M+H]+ Rt=2,24 min.

Los siguientes se prepararon de manera similar usando 1-(7-(2-amino-pirimidin-5-il)-5-bromo-benzotiazol-2-il]-3-etilurea (esquema 1):

Ejemplo 73: 1-[7-(2-Amino-pirimidin-5-il)-5-pirazin-2-il-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea m/z 393[M+H]+ Rt=2,45 min.

Ejemplo 74: 1-[7-(2-Amino-pirimidin-5-il)-5-piridin-2-il-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea m/z 392 [M+H]+ Rt=2,19 min.

Esquema 3A

5 1-Etil-3-[7-(2-fluoro-fenil)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-urea [ejemplo 75]

Se purgó una mezcla con agitación de 1-(7-bromo-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il)-3-etil-urea (50 mg, 0,133 mmol), ácido 2-fluorobencenoborónico (19 mg, 0,139 mmol), fosfato de potasio tribásico en polvo (34 mg, 0,160 mmol) y complejo de cloruro de 1,1’-bis(difenil)fosfino)ferroceno-paladio (II) (16 mg, 0,01995 mmol) en 1,4-dioxano anhidro 10 (1 ml) y metanol anhidro (2 ml) con nitrógeno durante 5 min. y se calentó en un recipiente sellado durante 16 h a 80ºC. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se filtró la mezcla a través de kieselguhr. Se lavó exhaustivamente el kieselguhr con metanol y se evaporaron los filtrados combinados hasta sequedad a vacío dando la 1-etil-3-[7-(2-fluoro-fenil)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-urea bruta que se purificó mediante cromatografía en sílice “ultrarrápida” eluyendo con del 0 al 30% de metanol en acetato de etilo. Se obtuvieron 12 mg de un

15 sólido de color marrón pálido.

1H-RMN (400 MHz, , D6DMSO): 1,12 (3H, t), 3,21 (2H, m), 6,77 (1H, t. a.), 7,46 (2H, m), 7,55 (2H, m), 7,62 (1H, s), 7,74 (1H, t), 8,05 (1H, s), 8,24 (1H, d), 8,63 (1H, d), 9,05 (1H, s), 10,88 (1H, s. a.).

20 CL-EM m/z 393[M+H]+ Rt=2,79 min.

Los siguientes se prepararon de manera similar:

ID: NOMBRE DATOS DE CL-EM

Ejemplo 76: 1-Etil-3-[7-(2-fluoro-piridin-3-il)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-urea m/z 394[M+H]+ Rt=2,41 min.

Ejemplo 77: 1-Etil-3-(5-piridin-3-il-7-tiofen-3-il-benzotiazol-2-il)-urea m/z 381[M+H]+ Rt=2,66 min.

25 Los siguientes se prepararon de manera similar pero usando las condiciones alternativas mostradas a continuación:

A. Disolvente: DMF:agua (2:1). Base: fosfato de potasio. Catalizador: dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II). Temperatura: 120ºC.

30 B. Disolvente: tolueno:agua (9:1). Base: fosfato de potasio. Catalizador: acetato de paladio (II) y triciclohexilfosfina. Temperatura: 110ºC.

C. Disolvente: DMF:agua (2:1). Base: fosfato de potasio. Catalizador: complejo de cloruro de 1,1’

bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II). Temperatura: 120ºC. 35

D. Disolvente: DMF:agua (2:1). Base: carbonato de sodio. Catalizador: complejo de cloruro de 1,1’bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II). Temperatura: 120ºC.

E. Disolvente: DMF:agua (2:1). Base: fosfato de potasio. Catalizador: tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0). Temperatura: 40 120ºC.

F. Disolvente: DMF:agua (2:1). Base: carbonato de sodio. Catalizador: tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0). Temperatura: 120ºC.

ID: CONDICIONES NOMBRE DATOS DE CL-EM/RMN

Ejemplo 78: A 1-Etil-3-(7-fenil-5-piridin3-il-benzotiazol-2-il)urea 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 1,08 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 3,15 (m, 2H), 6,75 (s. a., 1H), 7,46-7,50 (m, 2H), 7,52-7,62 (m, 3H), 7,81 (d, J= 7,60 Hz, 2H), 7,96 (s, 1H), 8,23 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 8,59 (m, 1H), 9,03 (s, 1H) y 10,84 (s. a., 1H). EM: 375,31 (M+H)+ .

Ejemplo 79: B 1-(7-Ciclopropil-5piridin-3-il-benzotiazol2-il)-3-etil-urea 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 0,92-0,95 (m, 2H), 1,021,05 (m, 2H), 1,10 (t, J=7,2 Hz, 3H), 2,03-2,08 (m, 1H), 3,19 (q, J=7,2 Hz, 2H), 6,90 (s. a., 1H), 7,15 (s, 1H), 7,457,49 (m, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,10-8,13 (m, 1H), 8,55 (m, 1H), 8,92 (s, 1H) y 10,91 (s. a., 1H). EM: 339,07, (M+H+).

Ejemplo 80: A 1-Etil-3-[7-(1H-pirazol-4il)-5-piridin-3-ilbenzotiazol-2-il]-urea 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,08 (t, J=7,20 Hz, 3H), 3,15-3,25 (m, 2H), 6,85 (s. a., 1H), 7,49-7,52 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,10-8,40 (m, 3H), 8,58-8,59 (m, 1H), 9,03 (s, 1H), 10,92 (s. a., 1H) y 13,24 (s. a., 1H). EM: 365,11 (M+H)+ .

Ejemplo 81: A 1-Etil-3-{7-[1-(2morfolin-4-il-etil)-1Hpirazol-4-il]-5-piridin-3-ilbenzotiazol-2-il}-urea 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,10 (t, J=7,2 Hz, 3H), 2,45 (m, 4H), 2,76-2,79 (m, 2H), 3,18-3,22 (m, 2H), 3,57 (m, 4H), 4,33-4,36 (m, 2H), 6,78 (s. a., 1H), 7,49-7,52 (m, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,21 (d, J=7,2 Hz, 1H), 8,59 (d, J=3,6 Hz, 1H), 9,03 (s, 2H), 10,89 (s. a., 1 H). EM: 478,37 (M+H+).

Ejemplo 82: C 1-Etil-3-[7-(1H-pirazol-3il)-5-piridin-3-ilbenzotiazol-2-il]-urea 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,11 (t, J=7,2 Hz, 3H), 3,20 (q, J=7,2 Hz, 2H), 6,83 (s. a., 1H), 7,15 (s, 1H), 7,507,55 (m, 1H), 7,92 (d, J=8,40 Hz, 2H), 8,02 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8,40 Hz, 1H), 8,60 (m, 1H), 9,06 (s, 1H) y 10,64 (s. a., 1H). EM: 363,07 (M-H+).

Ejemplo 83: A 1-Etil-3-[7-(1-metil-1Hpirazol-4-il)-5-piridin-3-ilbenzotiazol-2-il]-urea 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,09 (t, J=7,20 Hz, 3H), 3,20 (q, J=7,20 Hz, 2H), 3,96 (s, 3H), 6,76 (s. a., 1H), 7,49-7,52 (m, 1H), 7,76 (s, 1 H), 7,85 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,21 (m, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,60 (s. a., 1H), 9,03 (s, 1H) y 10,84 (s. a., 1H). EM: 379,20 (M+H)+ .

Ejemplo 84: D 1-Etil-3-[7-(4-metoxifenil)-5-piridin-3-ilbenzotiazol-2-il]-urea 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,08 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 3,18 (q, J= 7,20 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 6,76 (s. a., 1H), 7,14 (d, J= 8,80 Hz, 2H), 7,48-7,52 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,73 (d, J= 8,40 Hz, 2H), 7,91 (s. a., 1H), 8,21 (m, 1H), 8,58 (dd, J= 1,20 y 4,80 Hz respectivamente, 1H), 9,02 (s, 1H) y 10,81 (s. a., 1H). EM: 405,29 (M+H+).

Ejemplo 85: C 1-Etil-3-[7-(2-metoxipiridin-3-il)-5-piridin-3-ilbenzotiazol-2-il]-urea 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,07 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 3,14-3,17 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 6,74 (s. a., 1H), 7,16-7,19 (m, 2H), 7,48-7,51 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,91-7,94 (m, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,18-8,20 (m, 1H), 8,31 (dd, J= 1,20 y 4,80 Hz respectivamente, 1H), 8,58-8,59 (m, 1H) y 8,99 (s. a., 1H). EM: 404,04 (M+H+).

Ejemplo 86: D 1-Etil-3-[7-(3-metoxi- 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,08 (t, J= 7,20 Hz, 3H),

fenil)-5-piridin-3-il: 3,18 (q, J=7,20 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 6,75 (s. a., 1H),

benzotiazol-2-il]-urea: 7,04-7,07 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,38 (d, J=7,60 Hz, 1H),

7,46-7,52 (m, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,24 (d,

J=8,0 Hz, 1H), 8,60 (m, 1H), 9,04 (s, 1H) y 10,83 (s. a.,

1H).

EM: 403,05 (M-H).

Ejemplo 87: E 1-Etil-3-[7-(2-metoxi- 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,07 (t, J= 7,20 Hz, 3H),

fenil)-5-piridin-3-il: 3,16 (q, J= 7,20 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 6,72 (s. a., 1H),

benzotiazol-2-il]-urea: 7,09 (t, J= 7,20 Hz, 1H), 7,21 (d, J= 8,40 Hz, 1H), 7,44

7,50 (m, 4H), 7,92 (s, 1H), 8,18 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 8,58

(m, 1H), 8,97 (s, 1H) y 10,74 (s. a., 1H).

EM: 405,27 (M+H+).

Ejemplo 88: A 1-[7-(6-Cloro-piridin-2il)-5-piridin-3-ilbenzotiazol-2-il]-3-etilurea 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,11 (t, J= 6,80 Hz, 3H), 3,21 (m, 2H), 7,0 (s. a., 1H), 7,54-7,58 (m, 2H), 8,04-8,08 (m, 2H), 8,30-8,33 (m, 2H), 8,54 (d, J= 7,60 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 9,13-9,15 (m, 1H) y 10,74 (s. a., 1H). EM: 410,18 (M+H). Pureza mediante HPLC cualitativa (Xbridge C18, 250 x 4,6 mm, 262 nm): 82,94% (Rt = 14,84 min.). P.F. 249,90ºC.

Ejemplo 89: C 1-Etil-3-[5-piridin-3-il-7(6-trifluorometil-piridin2-il)-benzotiazol-2-il]urea 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,12 (t, J= 6,40 Hz, 3H), 3,21 (m, 2H), 6,82 (s. a., 1H), 7,55 (s, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,27-8,34 (m, 2H), 8,43 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,85 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 9,15 (s, 1H) y 10,67 (s. a., 1H). EM: 444,21 (M+H+). Pureza mediante HPLC cualitativa (Xbridge C18, 250 x 4,6 mm, 263 nm): 96,86% (Rt = 15,07 min.). P.F. 256,70ºC.

Ejemplo 90: F 1-Etil-3-[5-piridin-3-il-7(1H-pirrol-2-il)benzotiazol-2-il]-urea 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,10 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 3,18-3,23 (m, 2H), 6,28 (s. a., 1H), 6,63 (s, 1H), 7,02 (m, 2H), 7,51-7,55 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,23 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 8,35 (s. a., 1H), 8,59 (m, 1H), 9,07 (s, 1H) y 11,64 (s. a., 1H). EM: 364,18 (M+H)+ . Pureza mediante HPLC cualitativa (Xbridge C18, 250 x 4,6 mm, 278 nm): 98,28% (Rt = 13,94 min.). P.F. 220,0ºC.

Esquema 3B

Etapa 1. 1-[7-(5,5-Dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea

5 Se purgó una mezcla de 1-(7-bromo-5-(piridin-3-il)benzo[ditiazol-2-il)-3-etilurea (41 mg, 0,11 mmol), bis(neopentil)glicolato-diboro (50 mg, 0,22 mmol) y acetato de potasio (74 mg, 0,33 mmol) en dimetilsulfóxido (2 ml) con nitrógeno durante 5 minutos. Se añadió complejo de cloruro de bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) (10 mg, 0,011 mmol) y se selló la mezcla de reacción y se calentó a 80ºC durante 16 h.

10 Etapa 2. 1-Etil-3-[7-(3-fluoro-piridin-2-il)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-urea [ejemplo 91]

Se enfrió la mezcla de reacción de la etapa 1 hasta temperatura ambiente y se trató con 2-cloro-3-fluoro-piridina (15 mg, 0,11 mmol) y carbonato de cesio (53 mg, 0,165 mmol). Se purgó la mezcla de reacción con nitrógeno 15 durante 5 minutos, se trató con tetrakis-trifenilfosfina-paladio (0) (13 mg, 0,011 mmol), se selló y se calentó a 80ºC durante 8 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano (50 ml), se lavó con agua (3X10 ml) seguido por salmuera (25 ml) y se secó (MgSO4). Se eliminó el disolvente a vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía en sílice ultrarrápida eluyendo con el 5% de metanol en acetato de etilo dando la 1-etil-3-[7-(3-fluoro-piridin-2-il)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-urea como un sólido de color blanco (7,5 mg,

20 17%).

1H-RMN (400 MHz, , D6DMSO): 1,15 (3H, t), 3,26 (2H, m), 6,85 (1H, t. a.), 7,58 (1H, m), 7,65 (1H, m), 8,02 (1H, m), 8,12 (1H, s), 8,23 (2H, m), 8,66 (1H, m), 8,75 (1H, d), 9,05 (1H, s), 10,74 (1H, s. a.).

25 CL-EM m/z 394[M+H]+ Rt=2,47 min.

Los siguientes se prepararon de manera similar:

ID: NOMBRE DATOS DE CL-EM

Ejemplo 92: 1-Etil-3-(5-piridin-3-il-7-tiazol-2-il-benzotiazol-2-il)-urea m/z 382[M+H]+ Rt=2,49 min.

Ejemplo 93: 1-Etil-3-(5-piridin-3-il-7-pirimidin-2-il-benzotiazol-2-il)-urea m/z 377[M+H]+ Rt=2,29 min.

Ejemplo 94: 1-[7-(3-Amino-piridin-2-il)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea m/z 391 [M+H]+ Rt=2,63 min.

Ejemplo 95: 1-[7-(3-Ciano-piridin-2-il)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea m/z 401[M+H]+ Rt=2,42 min.

Ejemplo 96: 1-Etil-3-[7-(5-hidroximetil-piridin-2-il)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]urea m/z 406[M+H]+ Rt=2,69 min.

Ejemplo 97: 1-[7-(5-Aminometil-piridin-2-il)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea m/z 405[M+H]+ Rt=1,77 min.

Ejemplo 98: 6-[2-(3-Etil-ureido)-5-piridin-3-il-benzotiazol-7-il]-nicotinamida m/z 419[M+H]+ Rt=2,06 min.

Ejemplo 99: 1-[7-(5-Amino-piridin-2-il)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea m/z 391 [M+H]+ Rt=2,09 min.

Ejemplo 100: 1-[7-(4-Amino-piridin-2-il)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea m/z 391[M+H]+ Rt=1,74 min.

Ejemplo 101: 1-Etil-3-(7-pirazin-2-il-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il)-urea m/z 377[M+H]+ Rt=2,24 min.

Ejemplo 102: 1-[7-(2,4-Dimetil-tiazol-5-il)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea m/z 410[M+H]+ Rt=2,37 min.

Ejemplo 103: 1-[7-(3-Ciano-6-metil-piridin-2-il)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-3-etilurea m/z 415[M+H]+ Rt=3,10 min.

Ejemplo 104: 1-Etil-3-[7-(6-hidroximetil-piridin-2-il)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]urea m/z 406[M+H]+ Rt=2,19 min.

Ejemplo 1: 1-Etil-3-[7-(6-metoxi-piridazin-3-il)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-urea m/z 406[M+H]+ Rt=2,19 min.

Ejemplo 106: 1-Etil-3-[7-(4-hidroximetil-tiazol-2-il)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-urea m/z 412[M+H]+ Rt=2,23 min.

Ejemplo 107: 1-[7-(5-Ciano-piridin-2-il)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea m/z 401[M+H]+ Rt=3,13 min.

Ejemplo 108: 2-[2-(3-Etil-ureido)-5-piridin-3-il-benzotiazol-7-il]-isonicotinamida m/z 419[M+H]+ Rt=2,60 min.

Ejemplo 109: 1-Etil-3-[7-(3-hidroximetil-piridin-2-il)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]urea m/z 406[M+H]+ Rt=2,00 min.

Ejemplo 1: 1-[7-(4-Amino-pirimidin-2-il)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea m/z 392[M+H]+ Rt=1,90 min.

Ejemplo 111: 1-Etil-3-[5-piridin-3-il-7-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-benzotiazol-2-il]urea m/z 415 [M+H]+ Rt=2,62 min.

Ejemplo 112: 1-Etil-3-[7-(4-metoxi-piridin-2-il)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-urea m/z 406 [M+H]+ Rt=2,41 min.

Ejemplo 113: 1-[7-(6-Ciano-piridin-2-il)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea m/z 401 [M+H]+ Rt=3,22 min.

Ejemplo 114: 1-[7-(2-Amino-pirimidin-4-il)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea m/z 392 [M+H]+ Rt=1,96 min.

Ejemplo 1: 1-Etil-3-[5-piridin-3-il-7-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)-benzotiazol-2-il]urea m/z 415 [M+H]+ Rt=1,79 min.

Ejemplo 116: 1-Etil-3-[5-piridin-3-il-7-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-benzotiazol-2-il]urea m/z 416 [M+H]+ Rt=2,22 min.

Ejemplo 117: 1-Etil-3-(5’-piridin-3-il-[2,7’]bibenzotiazolil-2’-il)-urea m/z 432 [M+H]+ Rt=3,21 min.

Ejemplo 118: 1-Etil-3-[7-(3-metoxi-piridin-2-il)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-urea m/z 406 [M+H]+ Rt=2,35 min.

Ejemplo 119: 1-[7-(4-Ciano-piridin-2-il)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea m/z 401 [M+H]+ Rt=3,15 min.

Ejemplo 1: 1-Etil-3-[7-(5-morfolin-4-ilmetil-piridin-2-il)-5-piridin-3-ilbenzotiazol-2-il]urea m/z 475 [M+H]+ Rt=2,75 min.

Ejemplo 121: 1-Etil-3-[7-(4-hidroximetil-piridin-2-il)-5-piridin-3-ilbenzotiazol-2-il]-urea m/z 406 [M+H]+ Rt=2,17 min.

Ejemplo 122: 1-Etil-3-[7-(6-metoxi-pirimidin-4-il)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-urea m/z 407 [M+H]+ Rt=2,55 min.

Ejemplo 123: 1-[7-(6-Amino-pirazin-2-il)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea m/z 392 [M+H]+ Rt=2,13 min.

Ejemplo 124: 1-Etil-3-[7-(4-metoxi-pirimidin-2-il)-5-piridin-3-ilbenzotiazol-2-il]-urea m/z 407 [M+H]+ Rt=2,53 min.

Ejemplo 1: 1-[7-(6-Amino-piridin-2-il)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea m/z 391 [M+H]+ Rt=2,09 min.

Ejemplo 126: 1-[7-(3-Cloro-piridin-2-il)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea m/z 410 [M+H]+ Rt=2,53 min.

Ejemplo 127: 1-[7-(4-Cloro-piridin-2-il)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea m/z 410 [M+H]+ Rt=2,87 min.

Ejemplo 128: 1-Etil-3-[5-piridin-3-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-benzotiazol-2-il]urea m/z 444 [M+H]+ Rt=2,58 min.

Ejemplo 129: 1-Etil-3-[5-piridin-3-il-7-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-benzotiazol-2-il]urea m/z 444 [M+H]+ Rt=3,04 min.

Ejemplo 1: 1-[7-(5-Cloro-piridin-2-il)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea m/z 410 [M+H]+ Rt=2,87 min.

Ejemplo 131: 1-[7-(5-Amino-pirazin-2-il)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea m/z 392 [M+H]+ Rt=2,10 min.

Ejemplo 132: 1-[7-(5-Dimetilaminometil-piridin-2-il)-5-piridin-3-ilbenzotiazol-2-il]-3etil-urea m/z 433 [M+H]+ Rt=1,87 min.

Los siguientes se prepararon de manera similar usando N-{5-[7-bromo-2-(3-etil-ureido)-benzotiazol-5-il]-piridin-2-il}acetamida (esquema 1A):

Ejemplo 133: N-{5-[2-(3-Etil-ureido)-7-piridin-2-il-benzotiazol-5-il]-piridin-2-il}acetamida m/z 433 [M+H]+ Rt=3,00 min.

Ejemplo 134: N-{5-[2-(3-Etil-ureido)-7-pirazin-2-il-benzotiazol-5-il]-piridin-2-il}acetamida m/z 434 [M+H]+ Rt=2,74 min.

Ejemplo 135: N-{5-[7-(5-Amino-piridin-2-il)-2-(3-etil-ureido)-benzotiazol-5-il]-piridin2-il}-acetamida m/z 448 [M+H]+ Rt=2,48 min.

Ejemplo 136: N-{5-[7-(5-Ciano-piridin-2-il)-2-(3-etil-ureido)-benzotiazol-5-il]-piridin-2il}-acetamida m/z 458 [M+H]+ Rt=3,09 min.

Ejemplo 137: N-{5-[2-(3-Etil-ureido)-7-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)-benzotiazol-5-il]piridin-2-il)-acetamida m/z 472 [M+H]+ Rt=2,08 min.

Los siguientes se prepararon de manera similar usando 1-[5-(6-amino-piridin-3-il)-7-bromo-benzotiazol-2-il]-3-etilurea (esquema 1 A):

Ejemplo 138: 1-[5-(6-Amino-piridin-3-il)-7-piridin-2-il-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea m/z 391 [M+H]+ Rt=2,25 min.

Los siguientes se prepararon de manera similar usando 1-[5-(2-amino-pirimidin-5-il)-7-bromo-benzotiazol-2-il]-3-etil10 urea (esquema 1):

Ejemplo 139: 1-[5-(2-Amino-pirimidin-5-il)-7-pirazin-2-il-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea m/z 393 [M+H]+ Rt=2,53 min.

Esquema 3C

Etapa 1. 1-[7-(5,5-Dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea.

Se purgó una mezcla con agitación de 1-(7-bromo-5-(piridin-3-il)benzo[d]tiazol-2-il)-3-etilurea (100 mg,

20 0,2652 mmol), bis(neopentil)glicolato-diboro (120 mg, 0,5303 mmol) y acetato de potasio (78 mg, 0,7957 mmol) en dimetilsulfóxido (4 ml) con nitrógeno durante 5 min., se trató con complejo de cloruro de 1,1’bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) (22 mg, 0,02653 mmol) y se calentó a 80ºC durante 16 h. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se diluyó la mezcla con diclorometano (50 ml), se lavó con agua (3X10 ml), se secó sobre MgSO4 y se eliminó el disolvente a vacío dando la 1-[7-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-5-piridin-3-il-benzotiazol

25 2-il]-3-etil-urea bruta que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Etapa 2. 1-Etil-3-(7-pirazol-1-il-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il)-urea [ejemplo 140] Se agitó una mezcla de la 1-[7-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-3-etilurea bruta (116 mg, 0,339 mmol), pirazol (25 mg, 0,373 mmol), acetato de cobre (II) (71 mg, 0,39 mmol), trietilamina anhidra (188 mg, 1,865 mmol) y tamices moleculares 4 A en polvo (8 grageas) en diclorometano anhidro en un recipiente abierto a temperatura ambiente durante 2 días. Se filtró la mezcla resultante y se eliminó el disolvente a vacío dando

5 la 1-etil-3-(7-pirazol-1-il-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il)-urea bruta que se purificó mediante HPLC preparativa. Se obtuvo el producto como un sólido de color blanquecino (8 mg).

1H-RMN (400 MHz, , D6DMSO): 1,13 (3H, t), 3,23 (2H, m), 6,71 (1H, s), 7,06 (1H, s. a.), 7,58 (1H, t. a.), 7,93 (1H, s), 7,96 (1H, s), 8,08 (1H, s), 8,33 (1H, d), 8,66 (1H, s. a.), 8,98 (1H, s), 9,15 (1H, s. a.), 10,80 (1H, s. a.). 10 CL-EM m/z 365[M+H]+ Rt=2,41 min.

Esquema 3D

15 Etapa 1. 1-[5-(5,5-Dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-7-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea

Se purgó una mezcla con agitación de 1-(5-bromo-7-piridin-3-il-benzotiazol-2-il)-3-etil-urea (100 mg, 0,2652 mmol), bis(neopentil)glicolato-diboro (120 mg, 0,5303 mmol) y acetato de potasio (78 mg, 0,7957 mmol) en dimetilsulfóxido

20 (4 ml) con nitrógeno durante 5 min., se trató con complejo de cloruro de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) (22 mg, 0,02653 mmol) y se calentó a 80ºC durante 16 h. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se diluyó la mezcla con diclorometano (50 ml), se lavó con agua (3X10 ml), se secó sobre MgSO4 y se eliminó el disolvente a vacío dando la 1-[5-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-7-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea bruta que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

25 Etapa 2. 1-Etil-3-[5-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-7-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-urea [ejemplo 141]

Se agitó una mezcla de la 1-[5-(5,5-dimetil-[1,3,2]dioxaborinan-2-il)-7-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-3-etilurea bruta, 2hidroxipiridina (88 mg, 0,292 mmol), acetato de cobre (II) (56 mg, 0,305 mmol), trietilamina anhidra (147 mg,

30 1,458 mmol) y tamices moleculares 4 A en polvo (6 grageas) en diclorometano anhidro (21 ml) en un recipiente abierto a temperatura ambiente durante 5 días. Se filtró la mezcla resultante y se eliminó el disolvente a vacío dando la 1-etil-3-[5-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-7-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-urea bruta que se purificó mediante HPLC preparativa. Se obtuvo el producto como un sólido de color marrón (17 mg).

35 CL-EM m/z 392[M+H]+ Rt=2,39 min.

Los siguientes se prepararon de manera similar usando 1-(5-bromo-7-piridin-2-il-benzotiazol-2-il)-3-etil-urea (esquema 10): Esquema 4

ID: NOMBRE DATOS DE CL-EM

Ejemplo 142: 1-Etil-3-(5-imidazol-1-il-7-piridin-2-il-benzotiazol-2-il)-urea m/z 365[M+H]+ Rt=2,21 min.

5 Etapa 1. 1-[5,7-Bis-(5-metoxi-piridin-3-il)-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea [ejemplo 143]

Se purgó una mezcla con agitación de 1-(5,7-dibromo-benzotiazol-2-il)-3-etil-urea (100 mg, 0,264 mmol), fosfato de potasio tribásico en polvo (67 mg, 0,317 mmol), cloruro de (1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno)dicloro-paladio (II) (32 mg, 0,0386 mmol), éster pinacólico del ácido 3-metoxi-5-piridinborónico (248 mg, 1,056 mmol) en 1,4-dioxano

10 anhidro (1,8 ml) y metanol anhidro (3,6 ml) con nitrógeno durante 5 min. y se calentó a 80ºC durante 16 h. Se filtró la mezcla de reacción a través de Celite y se lavó con acetato de etilo. Se evaporó el filtrado a vacío proporcionando la 1-[5,7-bis-(5-metoxi-piridin-3-il)-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea bruta que se purificó mediante HPLC preparativa dando un sólido de color marrón oscuro (20 mg, 17%).

15 1H-RMN (400 MHz, , D6DMSO) 1,12 (3H, t), 2,58 (6H, s), 3,22 (2H, m) 7,03 (1H, m), 7,77 (1H, s), 7,80 (1H, s), 7,84 (1H, s), 8,08 (1H, s), 8,25 (1H, s) 8,46 (1H d), 8,46 (1H, d), 8,65 (1H, s), 8,69 (1H, s).

CL-EM m/z 436[M+H]+ Rt=2,52 min.

20 Los siguientes se prepararon de manera similar: Esquema 5

ID: NOMBRE DATOS DE CL-EM

Ejemplo 144: 1-[5,7-Bis-(4-hidroximetil-fenil}-benzotiazol-2-il]-3-etilurea m/z 434[M+H]+ Rt=2,90 min.

Ejemplo 145: 1-[5,7-Bis-(2-amino-pirimidin-5-il)-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea m/z 4,08[M+H]+ Rt=2,18 min.

Ejemplo 146: 1-[5,7-Bis-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea m/z 572[M+H]+ Rt=1,90 min.

Ejemplo 147: 1-(5,7-Di-pirimidin-5-il-benzotiazol-2-il)-3-etil-urea m/z 378[M+H]+ Rt=2,47 min.

Ejemplo 148: N-{5-[7-(6-Acetilamino-piridin-3-il)-2-(3-etil-ureido)-benzotiazol-5-il]piridin-2-il}-acetamida m/z 490[M+H]+ Rt=2,58 min.

Etapa 1. 4-Bromo-2,6-dinitroanilina.

Se trató una suspensión con agitación de 2,6-dinitroanilina (5 g, 27,3 mmol) en ácido acético glacial (50 ml), gota a gota, con bromo (1,5 ml, 30 mmol) y se calentó a 120ºC durante 2 h. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se vertió la mezcla resultante en agua (500 ml). Se recogió el sólido precipitado mediante filtración, se lavó con agua y se secó a vacío dando 4-bromo-2,6-dinitroanilina como un sólido de color amarillo (6,5 g, 91%).

1H-RMN (400 MHz, , CDCl3): 8,45 (2H, s. a.), 8,65 (2H, s).

Etapa 2. 2,6-Dinitro-4-piridin-3-il-anilina.

Se purgó una disolución con agitación de 4-bromo-2,6-dinitroanilina (3 g, 11,45 mmol) en 1,2-dimetoxietano (83 ml) con nitrógeno durante 15 min. y se trató con disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio (1 M, 22,8 ml) seguido por ácido piridin-3-borónico (2,1 g, 17,17 mmol) y complejo de cloruro de 1,1-bis-(difenilfosfino)ferrocenopaladio (II) (0,94 g, 1,15 mmol). Se sometió la mezcla resultante a ebullición a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 18 h. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se diluyó la mezcla oscura con disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (300 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3x250 ml). Esto se secó (MgSO4) y se eliminó el disolvente a vacío dando un residuo que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (sílice) eluyendo con del 30% al 100% de acetato de etilo en éter de petróleo 40-60. Se obtuvo la 2,6-dinitro-4-piridin-3-il-anilina como un sólido de color amarillo (1,46 g, 49%).

1H-RMN (400 MHz, , CDCl3): 7,44 (1H, m), 7,90 (1H, m), 8,56 (2H, s. a.), 8,68 (1H, m), 8,80 (2H, s), 8,87 (1H, d).

Etapa 3. 3-(3,5-Dinitro-4-tiocianato-fenil)-piridina.

Se agitó una suspensión de 2,6-dinitro-4-piridin-3-il-anilina (1,24 g, 4,76 mmol) en ácido sulfúrico acuoso (al 50% v/v, 12 ml) a temperatura ambiente durante 1 h antes de enfriarse en un baño de hielo y tratarse a lo largo de 5 min. con una disolución acuosa de nitrito de sodio (al 20% p/v, 2,0 ml). Se agitó la mezcla en frío durante 1,5 h antes de tratarse con una disolución de tiocianato de potasio (0,6 g) en agua (1,4 ml) en una porción. Se agitó la mezcla resultante en frío durante 15 min. y después se añadió a una suspensión de tiocianato de cobre (I) (1,0 g) en agua (4 ml) mientras se enfriaba en un baño de hielo. Se agitó la mezcla en frío durante 2 h y después se calentó hasta 70ºC durante 20 min. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se vertió la mezcla en una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3x100 ml) que se lavó con salmuera (200 ml) y se secó (MgSO4). Se eliminó el disolvente a vacío dando un residuo que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (sílice) eluyendo con del 80% al 100% de acetato de etilo en éter de petróleo 40-60. Se obtuvo la 3-(3,5-dinitro-4-tiocianato-fenil)-piridina como un sólido de color amarillo (1,07 g, 74%).

1H-RMN (400 MHz, , CDCl3): 7,54 (1H, m), 7,99 (1H, m), 8,49 (2H, s), 8,82 (1H, m), 8,95 (1H, d).

Etapa 4. 7-Nitro-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-ilamina.

Se trató una disolución de 3-(3,5-dinitro-4-tiocianato-fenil)-piridina (0,66 g, 2,19 mmol) en ácido acético glacial (15 ml) con hierro en polvo (0,61 g, 11,0 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se diluyó la mezcla resultante con agua (200 ml) y se hizo alcalina mediante la adición de disolución concentrada de amoniaco. Se recogió el material sólido mediante filtración y se lavó con agua seguido por acetato de etilo. Entonces se extrajo el sólido filtrado con etanol en ebullición (3x200 ml) que se eliminó a vacío dando 7-nitro-5-piridin-3-il-benzotiazol-2ilamina como un sólido de color amarillo pálido (0,57 g, 95%).

CL-EM m/z 273[M+H]+ Rt=2,24 min.

Etapa 5. 1-Etil-3-(7-nitro-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il)-urea.

Se calentó una mezcla con agitación de 7-nitro-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-ilamina (100 mg, 0,3676 mmol), isocianato de etilo (0,18 ml, 1,831 mmol) y diacetato de dibutilestaño (10 gotas) en 1,4-dioxano anhidro (10 ml) en un recipiente sellado a 100ºC durante 16 h. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se recogió el sólido precipitado mediante filtración, se lavó con 1,4-dioxano y se secó a vacío dando 1-etil-3-(7-nitro-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il)-urea como un sólido de color amarillo (30 mg, 24%).

CL-EM m/z 344[M+H]+ Rt=2,59 min.

Etapa 6. 1-(7-Amino-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il)-3-etil-urea [ejemplo 149]

Se trató una suspensión con agitación de 1-etil-3-(7-nitro-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il)-urea (25 mg, 0,0728 mmol) en etanol (0,5 ml) y ácido clorhídrico concentrado (0,5 ml) con cloruro de estaño (II) (69 mg, 0,364 mmol) y se calentó a 80ºC durante 5 h. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se diluyó la mezcla con agua (50 ml) y se hizo alcalina (pH 11) mediante la adición de amoniaco concentrado. Se extrajo la 1-(7-amino-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il)-3-etilurea con acetato de etilo (3x50 ml) que se secó (MgSO4) y se eliminó el disolvente a vacío dando un sólido de color blanquecino (37 mg) que se usó sin purificación adicional.

1H-RMN (400 MHz, , D6DMSO): 1,14 (3H, t), 3,24 (2H, m), 5,63 (2H, s. a.), 6,79 (1H, t. a.), 6,80 (1H, s), 7,22 (1H, s. a.), 7,50 (1H, m), 8,03 (1H, d), 8,58 (1H, d), 8,86 (1H, s), 10,62 (1H, s. a.).

Etapa 7. 1-Etil-3-[2-(3-etil-ureido)-5-piridin-3-il-benzotiazol-7-il]-urea [ejemplo 150]

Se calentó una mezcla con agitación de 1-(7-amino-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il)-3-etil-urea (15 mg, 0,048 mmol), isocianato de etilo (0,03 ml) y diacetato de dibutilestaño (2 gotas) en 1,4-dioxano anhidro (2 ml) en un recipiente sellado a 100ºC durante 16 h. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se aisló la 1-etil-3-[2-(3-etil-ureido)-5-piridin3-il-benzotiazol-7- il]-urea mediante HPLC preparativa como un sólido de color blanco (5,4 mg, 29%).

1H-RMN (400 MHz, , CD3OD): 1,23 (6H, m), 3,29 (4H, m), 7,56 (1H, m), 7,66 (1H, s), 7,79 (1H, s), 8,16 (1H, d), 8,43 (1H, s. a.), 8,55 (1H, s. a.), 8,87 (1H, s. a.).

CL-EM m/z 385[M+H]+ Rt=2,00 min.

Esquema 6

Etapa 1. Éster metílico del ácido 5-bromo-3-nitro-2-(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-benzoico.

Se enfrió anhídrido trifluoroacético con agitación (120 ml) en un baño de hielo-sal y se trató, a lo largo de 5 min., con 2-amino-5-bromobenzoato de metilo (10 g, 43,5 mmol), manteniendo la temperatura por debajo de 6ºC. Cuando se completó la adición, se agitó la suspensión resultante en frío durante 15 min. adicionales, cuando se añadió nitrato de potasio (5,27 g, 52,2 mmol) en una porción. Se dejó llegar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. Se concentró la mezcla resultante mediante evaporación, se diluyó el residuo con disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (300 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3x250 ml) que se lavó con salmuera (300 ml) y se secó (MgSO4). Se eliminó el disolvente a vacío dando el producto bruto que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (sílice) eluyendo con del 10% al 90% de acetato de etilo en éter de petróleo 40

60. Se eluyó un subproducto (éster metílico del ácido 5-bromo-2-(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-benzoico) antes que el éster metílico del ácido 5-bromo-3-nitro-2-(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-benzoico que se obtuvo como un sólido de color amarillo (11,1 g, 69%).

1H-RMN (400 MHz, , CDCl3): 4,03 (3H, s), 7,26 (1H, s), 8,33 (1H, d), 8,44 (1H, d), 11,23 (1H, s. a.).

Etapa 2. Éster metílico del ácido 2-amino-5-bromo-3-nitro-benzoico.

Se trató una suspensión con agitación de éster metílico del ácido 5-bromo-3-nitro-2-(2,2,2-trifluoro-acetilamino)benzoico (8 g, 21,56 mmol) en metanol (150 ml) con ácido clorhídrico (6 M, 75 ml) y se calentó a 80ºC durante 16 h. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se recogió el sólido de color amarillo mediante filtración y se lavó con agua fría y se secó a vacío dando éster metílico del ácido 2-amino-5-bromo-3-nitro-benzoico (5,0 g, 84%).

1H-RMN (400 MHz, , CDCl3): 3,99 (3H, s), 8,33 (1H, d), 8,40 (2H, s. a.), 8,51 (1H, d).

Etapa 3. Éster metílico del ácido 2-amino-3-nitro-5-piridin-3-il-benzoico.

Se purgó una disolución con agitación de éster metílico del ácido 2-amino-5-bromo-3-nitro-benzoico (2 g, 7,27 mmol) en 1,2-dimetoxietano (53 ml) con nitrógeno durante 15 min. y se trató con disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio (1 M, 14,5 ml) seguido por ácido piridin-3-borónico (1,33 g, 10,9 mmol) y complejo de cloruro de 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) (0,6 g, 0,733 mmol). Se sometió la mezcla resultante a ebullición a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 18 h. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se diluyó la mezcla oscura con disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (300 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3x250 ml). Esto se lavó con salmuera (200 ml), se secó (MgSO4) y se eliminó el disolvente a vacío dando un residuo que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (sílice) eluyendo con del 30% al 100% de acetato de etilo en éter de petróleo 40-60. Se obtuvo el éster metílico del ácido 2-amino-3-nitro-5-piridin-3-il-benzoico como un sólido de color amarillo (1,1 g, 56%).

1H-RMN (400 MHz, , CDCl3): 3,97 (3H, s), 7,39 (1H, m), 7,87 (1H, m), 8,52 (1H, d), 8,55 (2H, s. a.), 8,62 (1H, m), 8,65 (1H, d), 8,84 (1H, m).

Etapa 4. Éster metílico del ácido 3-nitro-5-piridin-3-il-2-tiocianato-benzoico.

Se agitó una suspensión de éster metílico del ácido 2-amino-3-nitro-5-piridin-3-il-benzoico (0,92 g, 3,37 mmol) en ácido sulfúrico acuoso (al 50% v/v, 9 ml) a temperatura ambiente durante 1 h antes de enfriarse en un baño de hielo y tratarse a lo largo de 5 min. con una disolución acuosa de nitrito de sodio (al 20% p/v, 1,4 ml). Se agitó la mezcla en frío durante 1,5 h antes de tratarse con una disolución de tiocianato de potasio (0,42 g) en agua (1,0 ml) en una porción. Se agitó la mezcla resultante en frío durante 15 min. y después se añadió a una suspensión de tiocianato de cobre (I) (0,71 g) en agua (2,8 ml) mientras se enfriaba en un baño de hielo. Se agitó la mezcla en frío durante 2 h y después se calentó hasta 70ºC durante 20 min. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se vertió la mezcla en una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3x 100 ml) que se lavó con salmuera (200 ml) y se secó (MgSO4). Se eliminó el disolvente a vacío dando un residuo que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (sílice) eluyendo con del 80% al 100% de acetato de etilo en éter de petróleo 40-60. Se obtuvo el éster metílico del ácido 3-nitro-5-piridin-3-il-2-tiocianato-benzoico como un sólido de color amarillo pálido (0,78 g, 74%).

1H-RMN (400 MHz, , CDCl3): 4,12 (3H, s), 7,49 (1H, m), 7,96 (1H, m), 8,34 (1H, d), 8,40 (1H, d), 8,76 (1H, m), 8,92 (1H, d).

Etapa 5. Éster metílico del ácido 2-amino-5-piridin-3-il-benzotiazol-7-carboxílico.

Se trató una disolución de éster metílico del ácido 3-nitro-5-piridin-3-il-2-tiocianato-benzoico (1,1 g, 3,49 mmol) en ácido acético glacial (23 ml) con hierro en polvo (0,97 g, 17,5 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se diluyó la mezcla resultante con agua (200 ml) y se hizo alcalina mediante la adición de disolución concentrada de amoniaco. Se filtró la mezcla y se extrajo el filtrado con acetato de etilo (3x200 ml). Se extrajo el sólido filtrado con etanol en ebullición (3x250 ml) y se evaporaron las fracciones orgánicas combinadas hasta sequedad dando éster metílico del ácido 2-amino-5-piridin-3-il-benzotiazol-7-carboxílico como un sólido de color blanquecino (0,46 g, 46%).

1H-RMN (400 MHz, , D6DMSO): 3,98 (3H, s), 7,55 (1H, m), 7,81 (2H, s. a.), 7,95 (2H, s), 8,18 (1H, m), 8,64 (1H, m), 8,98 (1H, s).

Etapa 6. Éster metílico del ácido 2-(3-etil-ureido)-5-piridin-3-il-benzotiazol-7-carboxílico [ejemplo 151]

Se calentó una mezcla con agitación de éster metílico del ácido 2-amino-5-piridin-3-il-benzotiazol-7-carboxílico (20 mg, 0,07 mmol), isocianato de etilo (0,03 ml, 0,35 mmol) y diacetato de dibutilestaño (2 gotas) en 1,4-dioxano anhidro (1,5 ml) mediante irradiación por microondas en un reactor CEM Discover a 125ºC durante 1 h. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se aisló el éster metílico del ácido 2-(3-etil-ureido)-5-piridin-3-il-benzotiazol-7carboxílico mediante HPLC preparativa como un sólido de color blanco (7,4 mg, 30%).

1H-RMN (400 MHz, , CDCl3+CD3OD): 1,26 (3H, t), 3,38 (2H, m), 4,06 (3H, s), 7,51 (1H, m), 8,06 (1H, d), 8,08 (1H, m), 8,19 (1H, d), 8,59 (1H, m), 8,88 (1H, d).

CL-EM m/z 357[M+H]+ Rt=2,25 min.

Etapa 7. Etilamida del ácido 2-(3-etil-ureido)-5-piridin-3-il-benzotiazol-7-carboxílico [ejemplo 152] y ácido 2-(3-etilureido)-5-piridin-3-il-benzotiazol-7-carboxílico.

Se calentó una mezcla con agitación de éster metílico del ácido 2-amino-5-piridin-3-il-benzotiazol-7-carboxílico (125 mg, 0,439 mmol), isocianato de etilo (0,21 ml, 2,187 mmol) y diacetato de dibutilestaño (12 gotas) en 1,4dioxano anhidro (10 ml) en un recipiente sellado a 100ºC durante 16 h. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se eliminó el disolvente a vacío dando éster metílico del ácido 2-(3-etil-ureido)-5-piridin-3-il-benzotiazol-7-carboxílico que se usó sin purificación adicional. Se calentó una mezcla con agitación de éster metílico del ácido 2-(3-etilureido)-5-piridin-3-il-benzotiazol-7-carboxílico (78 mg, 0,22 mmol) y disolución acuosa de etilamina (al 70% p/v, 3 ml) mediante irradiación por microondas en un reactor CEM Discover a 100ºC durante 1 h. Se purificó la mezcla de reacción mediante HPLC preparativa proporcionando la etilamida del ácido 2-(3-etil-ureido)-5-piridin-3-il-benzotiazol7-carboxílico como un sólido de color blanco (8,7 mg, 5%).

1H-RMN (400 MHz, , CDCl3+CD3OD): 1,28 (6H, m), 3,40 (2H, m), 3,53 (2H, m), 7,51 (1H, m), 7,99 (2H, d), 8,12 (1H, d), 8,35 (1H, d. a.), 8,57 (1H, s. a.), 8,91 (1H, s).

CL-EM m/z 370[M+H]+ Rt=2,05 min.

5 También se aisló el ácido 2-(3-etil-ureido)-5-piridin-3-il-benzotiazol-7-carboxílico como un sólido de color blanco (2,5 mg, 2%).

CL-EM m/z 343[M+H]+ Rt=1,91 min. 10

1-Etil-3-(7-hidrazinocarbonil-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il)-urea [ejemplo 153]

15 Se trató una suspensión de éster metílico del ácido 2-(3-etil-ureido)-5-piridin-3-il-benzotiazol-7-carboxílico (319 mg, 0,895 mmol) en metanol (10 ml) con hidrato de hidrazina (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La HPLC indicó que la mezcla de reacción todavía contenía una cantidad considerable de material de partida de modo que se añadió 1 ml adicional de hidrato de hidrazina y la agitación continuó durante 24 h adicionales. Se diluyó la

20 mezcla resultante con agua (50 ml) y se recogió el sólido mediante filtración. Esto se lavó con agua (25 ml) seguido por etanol (25 ml) y se secó a vacío dando 1-etil-3-(7-hidrazinocarbonil-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il)-urea como un sólido de color blanquecino (312 mg, 98%).

1H-RMN (400 MHz, , D6DMSO): 1,15 (3H, t), 3,26 (2H, m), 4,69 (2H, s. a.), 6,86 (1H, t. a.), 7,57 (1H, m), 8,15 (1H, 25 s), 8,22 (1H, s), 8,29 (1H, d), 8,65 (1H, d), 9,12 (1H, s), 10,24 (1H, s. a.), 10,71 (1H, s. a.).

CL-EM m/z 357[M+H]+ Rt=2,22 min.

Se purgó una mezcla con agitación de 1-(5,7-dibromo-benzotiazol-2-il-3-etil-urea (300 mg, 0,79 mmol), carbonato de 35 sodio (167 mg, 1,58 mmol), (1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno)dicloro-paladio (II) (45 mg, 0,05 mmol), éster pinacólico

del ácido 3-metoxi-5-piridinborónico (186 mg, 0,79 mmol) en dimetilformamida (8 ml) y agua (2 ml) con nitrógeno durante 5 min. y se calentó a 100ºC durante 1 h. Se concentró la mezcla de reacción a vacío, después se repartió entre acetato de etilo y agua. Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el material bruto mediante cromatografía en gel de sílice eluyendo con del 0 al 5% de metanol en acetato de etilo 5 dando 1-[7-bromo-5-(5-metoxipiridin-3-il)-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea 1 como un sólido de color blanco (49 mg, 15%).

1H-RMN (400 MHz, , CDCl3) 1,25 (3H, t), 3,39 (2H, q), 3,98 (3H, s), 7,42 (1H, s), 7,50 (1H, m), 7,58 (1H, s), 7,67 (1H, m), 7,80 (1H, s), 8,29 (1H, s) 8,42 (1H, s).

10 CL-EM m/z 407 y 409[M+H]+ (79Br y 81Br). Rt = 3,22 min.

Etapa 2. 1-Etil-3-[5-(5-metoxi-piridin-3-il)-7-piridin-2-il-benzotiazol-2-il]-urea [ejemplo 179]

A una disolución con agitación de 1-[7-bromo-5-(5-metoxi-piridin-3-il)-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea (90 mg, 0,22 mmol)

15 y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (10 mg, 0,015 mmol), en tetrahidrofurano (4 ml), se le añadió bromuro de 2piridil-zinc (3,1 ml, 1,5 mmol, disolución 0,5 M en THF). Se purgó la reacción con nitrógeno, después se calentó a 60ºC durante 16 h. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo y se lavó con disolución acuosa saturada de cloruro de amonio seguido por salmuera. Se secó la fase orgánica (MgSO4), se filtró y se concentró a vacío. Se purificó el material bruto mediante HPLC preparativa dando 1-etil-3-[5-(5-metoxi-piridin-3-il)-7-piridin-2-il-benzotiazol

20 2-il]-urea como un sólido de color blanco (25 mg, 27%).

1H-RMN (400 MHz, , CDCl3) 1,31 (3H, t), 3,48 (2H, q), 3,90 (3H, s), 7,21 (1H, m), 7,50 (1H, s), 7,80 (1H, m), 8,32 (1H, s), 8,57 (1H, s. a.), 8,60 (1H, s) 10,52 (1H, s. a.).

25 CL-EM m/z 406[M+H]+. Rt = 2,91 min.

Los siguientes se prepararon de manera similar usando 1-[5-(2-amino-pirimidin-5-il)-7-bromo-benzotiazol-2-il]-3-etilurea (esquema 1):

ID: NOMBRE DATOS DE CL-EM

Ejemplo 154: 1-[5-(2-Amino-pirimidin-5-il)-7-piridin-2-il-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea m/z 392[M+H]+ Rt=2,74 min.

1-Etil-3-(5-piridin-2-il-7-piridin-3-il-benzotiazol-2-il)-urea [ejemplo 155]

35 A una disolución de 1-(5-bromo-7-piridin-3-il-benzotiazol-2-il)-3-etil-urea (0,20 g, 0,53 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió 2-tributilestannil-piridina (0,23 g, 0,53 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Entonces se desgasificó la mezcla de reacción durante media hora seguido por la adición de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,061 g, 0,053 mmol). Entonces se desgasificó de nuevo la mezcla de reacción y se calentó a 120ºC durante 8 h

40 bajo atmósfera de nitrógeno. Tras completarse la reacción (monitorización con CCF), se eliminó DMF mediante destilación; se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2SO4 anhidro, y se evaporaron hasta sequedad a presión reducida. Se purificó el residuo bruto sobre gel de sílice (230-400 M) usando EtOAc-hexano (80:20) proporcionando el compuesto del título como un sólido de color blanquecino (0,012 g, 6%).

45 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,08 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 3,10-3,20 (m, 2H), 6,73 (s, 3H), 7,37-7,40 (m, 1H), 7,607,63 (m, 1H), 7,87-.7,93 (m, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,17-8,21 (m, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,69-8,70 (m, 1H), 8,98 (m, 1H) y 10,78 (s. a., 1H). EM: 376,09 (M+H+).

Esquema 9B

1-(7-Alil-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il)-3-etil-urea [ejemplo 156]

5 A una disolución de 1-(7-bromo-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il)-3-etil-urea (0,14 g, 0,37 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió tributilalil-estaño (0,15 g, 0,45 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Entonces se desgasificó la mezcla de reacción durante media hora seguido por la adición de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,043 g, 0,0371 mmol). Entonces se desgasificó de nuevo la mezcla de reacción durante media hora y se calentó a

10 120ºC durante 20 h bajo atmósfera de nitrógeno. Tras completarse la reacción (monitorización con CCF), se eliminó DMF mediante destilación; se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo (x 3). Se secó la fase orgánica combinada sobre Na2SO4 anhidro, y se evaporó hasta sequedad a presión reducida. Se purificó el residuo bruto sobre gel de sílice (230-400 M) usando EtOAc-MeOH (95:5) proporcionando el compuesto del título como un sólido de color blanquecino (0,034 g, 27%).

15 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,09 (t, J=7,2 Hz, 3H), 3,12-3,28 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 5,14-5,23 (m, 2H), 5,976,07 (m, 1H), 6,74 (s. a., 1H), 7,43 (s, 1H), 7,47-7,50 (m, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,12 (d, J=7,6 Hz, 1H), 8,56-8,57 (m, 1H), 8,93-8,94 (m, 1H) y 10,77 (s. a., 1H). EM: 337,13 (M-H).

20 Los siguientes se prepararon de manera similar: Esquema 9C

ID: NOMBRE DATOS DE RMN/CL-EM

Ejemplo 157: 1-Etil-3-[7-(2-metoxi-tiazol-4-il)-5-piridin3-il-benzotiazol-2-il]-urea 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,10 (t, J=7,2 Hz, 3H), 3,15-3,25 (m, 2H), 4,20 (s, 3H), 6,80 (s. a., 1H), 7,51-7,54 (m, 1H), 7,91-2 (d, J=5,2 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,99 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,13 (d, J=7,8 Hz, 1H), 8,56-8,57 (m, 1H), 8,94 (s, 1 H), 10,79 (s. a., 1H). EM: 410,10 (M-H).

Ejemplo 158: 1-Etil-3-(5-piridin-3-il-7-tiazol-4-ilbenzotiazol-2-il)-urea 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,11 (t, J=7,60 Hz, 3H), 3,21 (q, J=7,20 Hz, 2H), 6,81 (s. a., 1H), 7,52-7,55 (m, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,28 (d, J = 7,60 Hz, 1H), 8,61 (m, 1H), 8,65 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 9,38 (s, 1H) y 10,69 (s. a., 1H). EM: 382,25 (M+H)+ .

Ejemplo 159: 1-Etil-3-(5-piridin-3-il-7-pirimidin-5-ilbenzotiazol-2-il)-urea 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,08 (t, J=7,2 Hz, 3H), 3,14-3,18 (m, 2H), 6,77 (s. a., 1H), 7,52-7,54 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,26-8,28 (m, 1H), 8,60-8,61 (m, 1H), 9,08 (s, 1H), 9,27 (s, 2H), 9,31 (s, 1H) y 10,96 (s. a., 1H). EM: 377,14 (M+H+).

Ejemplo 160: 1-Etil-3-(7-piridazin-3-il-5-piridin-3-ilbenzotiazol-2-il)-urea 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,09 (t, J=7,2 Hz, 3H), 3,18 (t, J=6,4 Hz, 2H), 6,79 (s. a., 1H), 7,53-7,54 (m, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,13-8,15 (m, 2H), 8,28-8,30 (m, 1H), 8,62 (s, 1H), 9,10 (s, 1H), 9,42-9,44 (m, 1H), 9,75 (s, 1H) y 11,01 (s. a., 1H). EM: 375,07 (M-H).

Ejemplo 161: 1-Etil-3-(5-piridin-3-il-7-tiazol-5-ilbenzotiazol-2-il)-urea 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,10 (t, J=7,20 Hz, 3H), 3,19 (q, J=7,20 Hz, 2H), 6,76 (s. a., 1H), 7,51-7,54 (m, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,26 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,60 (s. a., 1H), 9,05 (s, 1H), 9,28 (s, 1H) y 10,96 (s. a., 1H). EM: 382,11 (M+H)+ .

Ejemplo 162: 1-Etil-3-[7-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-5- 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,08 (t, J= 7,2 Hz, 3H),

piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-urea: 3,10-3,13 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 5,80 s. a., 1H), 6,80 (s. a.,

1H), 7,26 (s, 1H), 7,48-7,52 (m, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,83 (s,

1H), 7,95 (s, 1H), 8,19-8,21 (d, J=7,2 Hz, 1H), 8,58-8,59

(d, J= 6,4 Hz, 1H) y 9,00 (s, 1H). EM: 379,18 (M+H+).

Ejemplo 163: 1-Etil-3-(5-piridin-3-il-7-piridin-2-ilbenzotiazol-2-il)-urea 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,11 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 3,16-3,24 (m, 2H), 7,01 (s. a., 1H), 7,44-7,47 (m, 1H), 7,52-7,55 (m, 1H), 8,0 (t, J= 7,60 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,30 (m, 2H), 8,51 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 8,62 (m, 1H), 8,82 (m, 1H), 9,12 (s, 1H) y 10,78 (s. a., 1H). EM: 376,09 (M+H+).

Ejemplo 164: 1-Etil-3-[7-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-5- 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,08 (t, J= 7,20 Hz, 3H),

piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-urea: 3,17 (q, J= 6,40 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 6,74 (s, 1H), 7,27

(s, 1H), 7,49-7,52 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,97

(s, 1H), 8,19-8,22 (m, 1H), 8,60 (m, 1H), 9,01 (s, 1H) &

10,86 (s. a., 1H). EM: 379,24 (M+H+).

Pureza mediante HPLC cualitativa (Xbridge C18, 250 x

4,6 mm, 257 nm): 93,82% (Rt = 13,40 min.).

Ejemplo 165: 1-Etil-3-(7-oxazol-2-il-5-piridin-3-ilbenzotiazol-2-il)-urea EM: 366,24 (M+H)+ . Pureza mediante HPLC cualitativa (Xbridge C18, 250 x 4,6 mm, 268 nm): 83,86% (Rt = 13,62 min.).

5 Etapa 1. 4-Piridin-2-il-morfolina

Se desgasificó una mezcla de 2-cloropiridina (1,0 g, 8,78 mmol), morfolina (1,14 g, 13,18 mmol), NaOtBu (1,27 g, 13,18 mmol), Pd(OAc)2 (0,098 g, 0,44 mmol) y BINAP (0,12 g, 0,18 mmol) en tolueno (10 ml) durante 20 minutos. Se sometió la mezcla de reacción a reflujo a 120ºC durante 16 h. Tras completarse la reacción (monitorización con

10 CCF) se eliminó tolueno mediante destilación, se añadió agua a la masa de reacción y se extrajo con acetato de etilo (3x30 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2SO4 anhidro y se evaporaron hasta sequedad. Se purificó el residuo bruto sobre gel de sílice (60-120 M) usando EtOAc-hexano (5:95) proporcionando el compuesto como un aceite de color amarillo (1,10 g, 76%).

15 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 3,48-350 (m, 4H), 3,81-3,83 (m, 4H), 6,62-6,67 (m, 2H), 7,47-7,52 (m, 1H), 8,20 (d, J= 8,80 Hz, 1H). EM: 165,15 (M+H)+.

Etapa 2. 4-(6-Tributilestannanil-piridin-2-il)-morfolina

20 A una disolución de 2-dimetilaminoetanol (0,46 ml, 4,56 mmol) en hexano (7,0 ml, calidad para HPLC) enfriada a -5ºC se le añadió gota a gota n-BuLi (1,60 M, 5,70 ml, 9,12 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno. Tras 30 min. a 0ºC, se añadió 4-piridin-2-il-morfolina (0,25 g, 1,52 mmol) en hexano (2,0 ml) gota a gota. Tras agitar la mezcla de reacción durante 1 h a 0-5ºC, se enfrió el medio de reacción hasta -78ºC seguido por una adición gota a gota de cloruro de tributil-estaño (1,03 ml, 3,70 mmol). Se agitó la mezcla de reacción resultante a -78ºC durante 30 min. y después se

25 dejó agitar a 0-5ºC durante 2 h. Entonces se dejó llegar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente. Tras completarse la reacción (monitorización con CCF), se enfrió la masa de reacción hasta 0ºC y se añadió agua lentamente. Se extrajo la fase acuosa con dietil éter (3x20 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2SO4 anhidro y se evaporaron hasta sequedad. Se purificó el residuo bruto sobre gel de sílice (230-400 M) usando EtOAc-hexano (2:98) proporcionando el compuesto como un aceite de color amarillo (0,050 g, 7,20%).

EM: 455 (M+H)+.

Etapa 3. 1-Etil-3-[7-(6-morfolin-4-il-piridin-2-il)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-urea [ejemplo 166]

5 A una disolución de 1-(7-yodo-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il)-3-etil-urea (0,15 g, 0,35 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió 4-(6-tributilestannanil-piridin-2-il)-morfolina (0,30 g, 0,70 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Entonces se desgasificó la mezcla de reacción durante media hora seguido por la adición de tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,020 g, 0,018 mmol). Entonces se desgasificó de nuevo la mezcla de reacción

10 durante media hora y se calentó a 120ºC durante 15 h bajo atmósfera de nitrógeno. Tras completarse la reacción (monitorización con CCF), se eliminó DMF mediante destilación; se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2SO4 anhidro y se evaporaron hasta sequedad a presión reducida. Se purificó el residuo bruto mediante HPLC prep. consiguiendo el compuesto del título (0,01 g, 6,0%) como un sólido de color blanco.

15 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,09 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 3,21 (m, 2H), 3,70-3,71 (m, 4H), 3,78-3,79 (m, 4H), 6,896,91 (m, 1H), 7,07 (s. a., 1H), 7,50-7,54 (m, 1H), 7,68-7,77 (m, 2H), 7,98 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,26-8,28 (m, 1H), 8,59 (m, 1H), 9,08 (s, 1H) y 10,64 (s. a., 1H). EM: 461,24 (M+H)+.

20 Pureza mediante HPLC cualitativa (Xbridge C18, 250 x 4,6 mm, 260 nm): 90,43% (Rt = 14,25 min.).

25 Etapa 1. 2-Metoxi-piridina

Se calentó una mezcla de 2-cloropiridina (5,0 g, 44,0 mmol) y KOMe (3,10 g, 44,0 mmol) en MeOH (50,0 ml) en una bomba de acero a 180ºC durante 48 h. Tras completarse la reacción (monitorización con CCF), se eliminó MeOH mediante destilación y se purificó el residuo sobre gel de sílice (60-120 M, el 2% de EtOAc-hexano) consiguiendo el

30 compuesto del título (0,60 g, 12%).

1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): 3,93 (s, 3H), 6,75 (8,80 Hz, 1H), 6,84-6,87 (m, 1H), 7,53-7,58 (m, 1H) y 8,15-8,17 (m, 1H).

35 Etapa 2. 2-Metoxi-6-tributilestannanil-piridina

A una disolución de 2-dimetilaminoetanol (3,50 ml, 16,36 mmol) en hexano (20,0 ml, calidad para HPLC) enfriada a -5ºC se le añadió gota a gota n-BuLi (3,60 M, 9,0 ml, 32,40 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno. Tras 30 min. a 0ºC, se añadió 2-metoxi-piridina (0,60 g, 5,45 mmol) en hexano (20,0 ml) gota a gota. Tras agitar la mezcla de reacción 40 durante 1 h a 0-5ºC, se enfrió el medio de reacción hasta -78ºC seguido por una adición gota a gota de cloruro de tributil-estaño (3,70 ml, 13,62 mmol). Se agitó la mezcla de reacción resultante a -78ºC durante 30 min. y después se dejó agitar a 0-5ºC durante 30 min. Entonces se dejó llegar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente. Tras completarse la reacción (monitorización con CCF), se enfrió la masa de reacción hasta 0ºC y se añadió agua lentamente. Se extrajo la fase acuosa con dietil éter (3x 50 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre

45 Na2SO4 anhidro, y se evaporaron hasta sequedad. Se llevó el residuo bruto (1,80 g, 72%) a la siguiente etapa sin purificación adicional.

Etapa 3. 1-Etil-3-[7-(6-metoxi-piridin-2-il)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il] urea [ejemplo 167]

50 A una disolución de 1-(7-bromo-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il)-3-etil-urea (0,50 g, 1,32 mmol) en DMF (5,0 ml) se le añadió 2-metoxi-6-tributilestannanil-piridina (1,05 g, 2,65 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Entonces se desgasificó la mezcla de reacción durante media hora seguido por la adición de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,23 g, 0,20 mmol). Entonces se desgasificó de nuevo la mezcla de reacción durante media hora y se calentó a 120ºC durante 6 h bajo atmósfera de nitrógeno. Tras completarse la reacción

55 (monitorización con CCF), se eliminó DMF mediante destilación; se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2SO4 anhidro y se evaporaron hasta sequedad a presión reducida. Se purificó el residuo bruto mediante HPLC prep. consiguiendo el compuesto del título como un sólido de color blanco (0,06 g, 11%). P.F. 300,10ºC.

1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,10 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 3,21 (q, J= 7,20 Hz, 2H), 4,17 (s, 3H), 6,81 (s. a., 1H), 6,89 (d, J= 8,40 Hz, 1H), 7,52-7,55 (m, 1H), 7,92 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,07 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,30 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 8,61 (m, 1H), 9,10 (s, 1H) y 10,65 (s. a., 1H). EM: 406,18 (M+H)+.

Pureza mediante HPLC cualitativa (Xbridge C18, 250 x 4,6 mm, 261 nm): 94,90% (Rt = 14,73 min.).

Etapa 1. Dimetil-piridin-2-il-amina

15 A una disolución helada de 2-aminopiridina (5,0 g, 53,12 mmol) en acetonitrilo (150,0 ml) se le añadieron secuencialmente agua (33,0 ml) seguido por formaldehído (disolución ac. al 37%, 50,0 ml) y cianoborohidruro de sodio (10,0 g, 159,13 mmol). Se agitó la mezcla de reacción resultante a 0ºC durante 10 min. seguido por una adición gota a gota de ácido acético (12,0 ml). Entonces se dejó calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 15 h. Tras completarse la reacción (monitorización con CCF), se evaporó el disolvente y se trató el

20 residuo con NaOH acuoso (2 N, 50,0 ml) y se extrajo con hexano (3 x 50,0 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo sobre gel de sílice (100-200 M, el 2% de EtOAc-hexano) consiguiendo el compuesto deseado (3,50 g, 55%).

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 2,99 (s, 6H), 6,52-6,55 (m, 1H), 6,61 (d, J= 8,80 Hz, 1H), 7,44-7,49 (m, 1H) y 8,07 25 (m, 1H). EM: 123,10 (M+H)+.

Etapa 2. Dimetil-(6-tributilestannanil-piridin-2-il)-amina

A una disolución de 2-dimetilaminoetanol (0,65 ml, 9,60 mmol) en hexano (10,0 ml, calidad para HPLC) enfriada a

30 -5ºC se le añadió gota a gota n-BuLi (1,60 M, 11,38 ml, 18,20 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno. Tras 30 min. a 0ºC, se añadió dimetil-piridin-2-il-amina (0,40 g, 3,20 mmol) en hexano (5,0 ml) gota a gota. Tras agitar la mezcla de reacción durante 1 h a 0-5ºC, se enfrió el medio de reacción hasta -78ºC seguido por una adición gota a gota de cloruro de tributil-estaño (1,55 ml, 8,0 mmol). Se agitó la mezcla de reacción resultante a -78ºC durante 30 min. y después se dejó agitar a 0-5ºC durante 1 h. Entonces se dejó calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente

35 durante 16 h. Tras completarse la reacción (monitorización con CCF), se enfrió la masa de reacción hasta 0ºC y se añadió agua lentamente. Se extrajo la fase acuosa con dietil éter (3x 20 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2SO4 anhidro y se evaporaron hasta sequedad. Se llevó el residuo bruto a la siguiente etapa sin purificación adicional.

40 EM: 413,22.

Etapa 3. 1-[7-(6-Dimetilamino-piridin-2-il)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea [ejemplo 168]

A una disolución de 1-(7-bromo-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il)-3-etil-urea (0,125 g, 0,33 mmol) en DMF (5 ml) se le

45 añadió dimetil-(6-tributilestannanil-piridin-2-il)-amina (0,14 g, 0,33 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Entonces se desgasificó la mezcla de reacción durante media hora seguido por la adición de dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0,023 g, 0,033 mmol). Entonces se desgasificó de nuevo la mezcla de reacción durante media hora y se calentó a 100ºC durante 15 h bajo atmósfera de nitrógeno. Tras completarse la reacción (monitorización con CCF), se eliminó DMF mediante destilación; se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo

50 con acetato de etilo. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2SO4 anhidro y se evaporaron hasta sequedad a presión reducida. Se purificó el residuo bruto mediante HPLC prep. consiguiendo el compuesto del título (0,006 g, 5,0%) como un sólido de color blanquecino.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 1,10 (t, J= 6,80 Hz, 3H), 3,19 (m, 2H), 3,23 (s, 6H), 6,84 (d, J= 8,40 Hz, 1H), 6,97

55 (s. a., 1H), 7,51 (m, 1H), 7,58 (d, J= 7,20 Hz, 1H), 7,67 (t, J= 7,60 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,27 (m, 1H), 8,60 (m, 1H), 9,07 (s, 1H) y 11,03 (s. a., 1H). EM: 419,24 (M+H)+.

HPLC: (Xbridge C18, 250 x 4,6 mm, 259 nm): 92,51% (Rt= 14,81 min.). Los siguientes también se prepararon mediante el mismo método a partir de la etapa 2.

ID: NOMBRE DATOS DE 1H-RMN/EM

Ejemplo 169: 1-[7-(4-Dimetilamino-piridin-2-il)-5piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 1,10 (t, J= 6,80 Hz, 3H), 3,18 (s, 6H), 3,21 (m, 2H), 6,86 (m, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,55 (m, 1H), 8,02 (m, 1H), 8,26 (m, 1H), 8,33 (m, 1H), 8,62 (m, 1H), 8,80 (m, 1H), 9,10 (s, 1H) y 10,60 (s. a., 1H). EM: 419,24 (M+H)+ . HPLC: (Xbridge C18, 250 x 4,6 mm, 265 nm): 59,82% (Rt= 12,20 min.).

1-(5-Bromo-7-piridin-2-il-benzotiazol-2-il)-3-etil-urea.

10 Se trató una mezcla con agitación de la 1-(5,7-dibromo-benzotiazol-2-il-3-etil-urea (2,62 g, 0,00687 mol) y diclorobis(trifenilfosfina)-paladio (0,48 g 0,000687 mol), bajo nitrógeno, en una porción, mediante una jeringa, con disolución de bromuro de 2-piridil-zinc (disolución 0,5 M en THF, 7,66 g, 0,0344 mol). Se calentó la mezcla de reacción, con agitación, a 55ºC durante 18 horas, se dejó enfriar y se vertió en 500 ml de agua que contenía ~5 ml

15 de ácido clorhídrico conc. Se agitó la suspensión y se separó el sólido mediante filtración, se lavó con agua, seguido por 20 ml de una mezcla de DCM/metanol 1:1 dando la 1-(5-bromo-7-piridin-2-il-benzotiazol-2-il)-3-etil-urea bruta

(1,43 g). Esto se purificó mediante cromatografía en sílice “ultrarrápida” usando del 0 al 100% de hexano/acetato de

etilo seguido por del 0 al 100% de metanol en acetato de etilo para eluir el producto requerido como un sólido de color beis (1,1 g).

20 1H-RMN (400 MHz, , D6DMSO): 1,13 (3H, t), 3,23 (2H, m), 6,83 (1H, t), 7,50 (1H, m), 7,91 (1H, s), 8,02 (1H, t), 8,20 (1H, s), 8,36 (1H, d), 8,84 (1H, dd), 10,76 (1H, s. a.).

CL-EM m/z 377[M+H]+ Rt=3,82 min. 25 1-(4,6-Dipiridin-2-ilo benzotiazol-2-il)-3-etilurea [ejemplo 170]

También se aisló durante la purificación una muestra de 1-(4,6-dipiridin-2-ilo benzotiazol-2-il)-3-etilurea como un sólido de color blanquecino.

30 1H-RMN (400 MHz, , D6DMSO): 1,16 (3H, t), 3,26 (2H, m), 6,88 (1H, t), 7,44 (1H, m), 7,50 (1H, m), 7,97 (1H, m), 8,06 (1H, m), 8,29 (1H, d), 8,46 (2H, d), 8,71 (1H, s), 8,77 (1H, d), 8,65 (1H, d), 10,70 (1H, s).

CL-EM m/z 376[M+H]+ Rt=2,90 min. 35 Sin ejemplo 171

5 1-Etil-3-[7-(2-hidroxi-tiazol-4-il)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-urea [ejemplo 172]

A una disolución de 1-etil-3-[7-(2-metoxi-tiazol-4-il)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-urea (0,05 g, 0,12 mmol) en DCM seco (5 ml) se le añadió BBr3 (0,20 ml) bajo atmósfera de nitrógeno a 0ºC. Entonces se calentó la mezcla de

10 reacción a 50ºC durante 24 h bajo atmósfera de nitrógeno. Tras completarse la reacción (monitorización con CCF), se enfrió la mezcla de reacción hasta 0ºC y después se extinguió con agua helada seguido por extracción con DCM. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2SO4 anhidro y se evaporaron hasta sequedad a presión reducida. Se purificó el residuo bruto sobre gel de sílice (230-400 M) usando DCM-MeOH (96:4) proporcionando el compuesto del título como un sólido de color verdoso claro (3,5 mg, 7%).

15 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 1,10 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 3,21 (q, J= 7,20 Hz, 2H), 6,77 (s. a., 1H), 6,87 (s, 1H), 7,51-7,56 (m, 1H), 7,79 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,26 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 8,62 (s. a., 1H), 9,09 (s, 1H), 10,95 (s, 1H) y 11,99 (s, 1H). EM: 398,07 (M+H)+.

20 Pureza mediante HPLC cualitativa (Xbridge C18, 250 x 4,6 mm, 263 nm): 88,40% (Rt = 13,21 min.).

25 1-Etil-3-[7-(6-hidroxi-piridin-2-il)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-urea [ejemplo 173]

A una disolución de 1-etil-3-[7-(6-metoxi-piridin-2-il)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-urea (0,04 g, 0,098 mmol) en DCM seco se le añadió BBr3 (0,50 ml) bajo atmósfera de nitrógeno a 0ºC. Entonces se calentó la mezcla de reacción a 50ºC durante 6 h bajo atmósfera de nitrógeno. Dado que no se consumió el material de partida (monitorización con 30 CCF), se añadió tolueno (5 ml) en la mezcla de reacción y se calentó a 120ºC durante 16 h. Tras completarse la reacción (monitorización con CCF), se enfrió la mezcla de reacción hasta 0ºC y se extinguió con agua helada. Se eliminó tolueno mediante destilación, se añadió agua y se extrajo con DCM. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2SO4 anhidro y se evaporaron hasta sequedad a presión reducida. Se purificó el residuo bruto sobre gel de sílice (100-200 M) usando DCM-MeOH (96:4) proporcionando el compuesto del título como un sólido de

35 color blanquecino (2,5 mg, 6%).

1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,10 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 3,19 (q, J= 7,20 Hz, 2H), 6,60 (s. a., 1H), 7,0-7,06 (m, 1H), 7,52-7,54 (m, 1H), 7,62-7,72 (m, 2H), 8,0 (m, 2H), 8,28 (d, J= 7,60 Hz, 1H), 8,60 (m, 1H), 9,08 (s, 1H) y 10,91-11,02

(s. a., 2H). EM: 392,23 (M+H)+.

40 Pureza mediante HPLC cualitativa (Xbridge C18, 250 x 4,6 mm, 261 nm): 95,09% (Rt = 11,74 min.).

Esquema 14

Etapa 1. 5-Piridin-3-il-7-piridin-2-il-benzotiazol-2-ilamina

5 Se calentó 1-etil-3-(5-piridin-3-il-7-piridin-2-il-benzotiazol-2-il)-urea (0,19 g, 0,53 mmol) en DMF (10 ml) a 120ºC durante 10 h en un recipiente a presión. Tras completarse la reacción (monitorización con CCF), se eliminó DMF mediante destilación, se añadió agua y se extrajo con acetato de etilo. Se usó el sólido bruto (0,14 g, 90%) como tal para la siguiente etapa.

10 Etapa 2. Éster etílico del ácido (5-piridin-3-il-7-piridin-2-il-benzotiazol-2-il)-carbámico [ejemplo 174]

A una disolución de 5-piridin-3-il-7-piridin-2-il-benzotiazol-2-ilamina (0,10 g, 0,33 mmol) en tolueno (5 ml) se le añadió trietilamina (0,10 ml, 0,07 mmol) a temperatura ambiente. Se calentó la mezcla de reacción hasta 40ºC

15 seguido por la adición de cloroformiato de etilo (0,17 g, 0,16 mmol). Se agitó la mezcla de reacción resultante bajo atmósfera de nitrógeno a 70ºC durante 16 h. Tras completarse la reacción (monitorización con CCF) se evaporó tolueno a presión reducida. Se lavó el residuo sólido bruto con agua y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (230-400 M) usando acetato de etilo:hexano (60:40) proporcionando el compuesto del título como un sólido de color blanco (0,046 g, 38%). P.F. 235ºC.

20 1H-RMN (DMSO-d6, 400 MHz): 1,31 (t, J=7,20 Hz, 3H), 4,25-4,30 (m, 2H), 7,45-7,48 (m, 1H), 7,53-7,56 (m, 1H), 8,02 (t, J= 7,60 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,33 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H, J=8,0 Hz), 8,56 (d, J= 8,0 Hz, 1H); 8,63 (d, J= 4,80 Hz, 1H), 8,84 (m, 1H), 9,13 (s, 1H) y 11,97 (s. a., 1H). EM: 377,16 (M+H+).

25 Pureza mediante HPLC cualitativa (Xbridge C18, 250 x 4,6 mm, 260 nm): 96,88% (Rt = 14,77 min.).

30 Etapa 1. 1-Etil-3-[7-(5-metil-piridin-2-il)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-urea [ejemplo 175]

A una disolución de 1-(7-bromo-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il)-3-etil-urea (0,25 g, 0,66 mmol) en DMF anhidro (5,0 ml) se le añadió K2CO3 (0,28 g, 1,99 mmol) y se purgó la disolución resultante con nitrógeno durante 15 min. Se añadió

35 complejo con diclorometano de [1,1’-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio (II) (0,054 g, 0,066 mmol) a la mezcla de reacción, se purgó de nuevo con nitrógeno durante otros 15 min. seguido por la adición de bromuro de 5-metil-2piridil-zinc (3,32 ml, 1,66 mmol). Se agitó la mezcla de reacción resultante a 100ºC durante 15 h seguido por eliminación de DMF a vacío. Se añadió agua y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. Se purificó el residuo mediante HPLC prep.

40 consiguiendo el producto deseado (0,011 g, 4%) como un sólido de color blanquecino.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 1,13 (t, J= 6,80 Hz, 3H), 2,40 (s, 3H), 3,21 (m, 2H), 6,93 (s. a., 1H), 7,53 (m, 1H), 7,83 (m, 1H), 8,01 (s, 1H), 8,27-8,31 (m, 2H), 8,41 (d, J= 8,40 Hz, 1H), 8,61-8,65 (m, 2H), 9,11 (s. a., 1H) y 10,71 (s. a., 1H). EM: 390,19 (M+H)+. P.F. 231,0ºC

Pureza mediante HPLC cualitativa (Xbridge C18, 250 x 4,6 mm, 265 nm): 98,58 (Rt = 14,41 min.).

Los siguientes se prepararon de manera similar:

ID de Prolysis: NOMBRE DATOS DE RMN/EM/HPLC

Ejemplo 176: 1-Etil-3-[7-(4-metil-piridin-2-il)-5piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-urea 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 1,13 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,21 (m, 2H), 6,89 (s. a., 1H), 7,29 (d, J= 5,20 Hz, 1H), 7,53 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,30-8,32 (m, 2H), 8,38 (s, 1H), 8,61 (m, 1H), 8,66 (d, J= 4,80 Hz, 1H), 9,13 (s, 1H) y 10,64 (s. a., 1H). EM: 390,21 (M+H)+ . HPLC: (DHSC-18 (250 x 4,6 mm, 262 nm): 90,42% (Rt= 19,01 min.).

Ejemplo 177: 1-Etil-3-[7-(6-metil-piridin-2-il)-5piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-urea 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 1,13 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 2,66 (s, 3H), 3,30 (m, 2H), 6,88 (s. a., 1H), 7,32 (d, J= 7,60 Hz, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,88 (t, J= 7,60 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,29-8,31 (m, 2), 8,61 (m, 1H), 9,11 (s, 1H), 10,58 (s. a., 1H). EM: 390,29 (M+H)+ . HPLC: (Xbridge C18, 250 x 4,6 mm, 262 nm): 85,29% (Rt= 14,31 min.).

10 Sin ejemplo 178

Esquema 18

Etapa 1. 2-Amino-3-bromo-5-nitro-fenol

5 A una disolución helada de 2-amino-5-nitro fenol (40,0 g, 259,52 mmol) en DCM (1,0 l) se le añadió bromo (13,38 ml, 259,52 mmol) gota a gota. Se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 45 min. Tras completarse la reacción (monitorización con CCF), se añadió agua y se extrajo con EtOAc (3 x 1,0 l). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. Se llevó el producto bruto

10 (55,0 g, 92%) a la siguiente etapa sin purificación adicional.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6,06 (s, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,85 (s, 1H) y 10,68 (s, 1H).

Etapa 2. 3-Bromo-5-nitro-fenol

A una disolución helada de 2-amino-3-bromo-5-nitro-fenol (6,50 g, 27,89 mmol) en EtOH (150,0 ml) se le añadió H2SO4 concentrado (9,40 ml, 177,13 mmol) en porciones. Después se calentó la mezcla de reacción hasta 50ºC seguido por una adición en porciones de NaNO2 (6,19 g, 89,82 mmol). Se sometió la disolución resultante a reflujo a 80ºC durante 2 h. Después se diluyó la mezcla de reacción con agua y se extrajo con EtOAc (3 x 150,0 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. Se purificó el producto bruto sobre gel de sílice (100-200 M, el 10% de EtOAc-hexano) consiguiendo el producto deseado (5,0 g, 82%).

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,37 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,77 (s, 1H) y 10,91 (s, 1H).

Etapa 3. 3-Benciloxi-5-bromo-nitrobenceno

A una disolución helada de 3-bromo-5-nitro-fenol (21,0 g, 96,33 mmol) en acetona (420,0 ml) se le añadió K2CO3 (40,0 g, 289,41 mmol) seguido por adición de bromuro de bencilo (17,20 ml, 144,40 mmol). Se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 2 h. Después se diluyó la mezcla de reacción con agua y se extrajo con EtOAc (3 x 250,0 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. Se purificó el producto bruto sobre gel de sílice (100-200 M, el 5% de EtOAchexano) consiguiendo el producto deseado (27,0 g, 91%).

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5,13 (s, 2H), 7,35-7,45 (m, 6H), 7,75 (s, 1H) y 7,98 (s, 1H).

Etapa 4. 3-Benciloxi-5-bromo-fenilamina

A una disolución de 3-benciloxi-5-bromo-nitrobenceno (27,0 g, 87,60 mmol) en THF (800,0 ml) se le añadió SnCl2. 2H2O (99,0 g, 438,30 mmol) y se calentó la mezcla de reacción resultante hasta reflujo a 65ºC durante 2 h. Después se enfrió la masa de reacción hasta 0-5ºC y se basificó con una disolución saturada de NaHCO3 a pH 8 y después se extrajo con EtOAc (3 x 1,0 l). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. Se llevó el residuo así obtenido (23,60 g, 95%) a la siguiente etapa sin purificación adicional.

1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 3,70 (s. a., 2H), 5,03 (s, 2H), 6,25 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 6,65 (s, 1H) y 7,33-7,52 (m, 5H).

EM: 278,04 (M+H)+.

Etapa 5. 1-Benzoil-3-(3-benciloxi-5-bromo-fenil)-tiourea

A una disolución de 3-benciloxi-5-bromo-fenilamina (23,50 g, 84,40 mmol) en acetona (550,0 ml) se le añadió isotiocianato de benzoílo (18,50 ml, 93,13 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 min. Tras completarse la reacción (monitorización con CCF), se evaporó el disolvente y se lavó el residuo así obtenido con hexano consiguiendo el producto deseado (33,0 g, 89%).

1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 5,05 (s, 2H), 7,05 (m, 1H), 7,38-7,50 (m, 6H), 7,52-7,55 (m, 3H), 7,57-7,67 (m, 1H), 7,90 (d, J= 7,60 Hz, 2H), 9,05 (s. a., 1H) y 12,67 (s. a., 1H).

Etapa 6. (3-Benciloxi-5-bromo-fenil)-tiourea

A una disolución helada de 1-benzoil-3-(3-benciloxi-5-bromo-fenil)-tiourea (33,0 g, 74,70 mmol) en THF (500,0 ml) se le añadió una disolución de NaOH (15,0 g, 375,0 mmol) en H2O (180,0 ml). Se agitó la mezcla de reacción resultante a 65ºC durante 15 h. Después se enfrió la masa de reacción hasta temperatura ambiente, se añadió agua y se extrajo con EtOAc (3 x 1,0 l). Se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida consiguiendo el compuesto deseado (23,50 g, 94%) que se llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.

1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 5,10 (s, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,32-7,44 (m, 7H) y 9,78 (s. a., 1H).

EM: 337,04 (M+H)+.

Etapa 7. 5-Benciloxi-7-bromo-benzotiazol-2-ilamina Se enfrió una disolución de (3-benciloxi-5-bromo-fenil)-tiourea (2,0 g, 5,93 mmol) en CHCl3 (80,0 ml) hasta -60ºC seguido por una adición gota a gota de una disolución de bromo (0,30 ml, 5,93 mmol) en CHCl3 (20,0 ml). Se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 15 minutos seguido por reflujo a 70ºC durante 1 h. Después se enfrió la masa de reacción y se basificó con una disolución acuosa al 25% de amoniaco a pH 8-9 y después se extrajo con EtOAc (3 x 150,0 ml). Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. Se purificó el residuo bruto sobre gel de sílice (60-120 M, el 40% de EtOAchexano) consiguiendo el compuesto deseado (1,35 g, 68%).

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5,12 (s, 2H), 6,93 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 6,98 d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,30-7,45 (m, 5H) y 7,70 (s. a., 2H).

EM: 335,0 (M+H)+.

Etapa 8. 1-(5-Benciloxi-7-bromo-benzotiazol-2-il)-3-etil-urea

A una disolución de 5-benciloxi-7-bromo-benzotiazol-2-ilamina (1,35 g, 4,02 mmol) en dioxano (50,0 ml) se le añadió isocianato de etilo (1,90 ml, 24,22 mmol) y se calentó la mezcla de reacción resultante hasta 80ºC durante 15 h. Después se evaporó el disolvente y se agitó el residuo en agua a 85ºC durante 5-6 h. Después se filtró la disolución y se lavó el sólido así obtenido con agua caliente y hexano consiguiendo el producto deseado (1,50 g, 92%) como un sólido de color blanquecino. P.F. 294,2ºC.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 1,08 (t, J= 7,20 Hz, 3H), 3,21 (m, 2H), 5,24 (s, 2H), 6,71 (s. a., 1H), 7,15 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,26-7,47 (m, 5H) y 10,83 (s. a., 1H).

EM: 406,0 (M+H)+.

Etapa 9. 1-[5-Benciloxi-7-(4-metil-piridin-2-il)-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea

Se purgó una mezcla de 1-[5-benciloxi-7-bromo-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea (406 mg, 1,0 mmol), bis(neopentil)glicolato-diboro (452 mg, 2,0 mmol) y acetato de potasio (294 mg, 3,0 mmol) en dimetilsulfóxido (7 ml) con nitrógeno durante 5 minutos. Se añadió complejo de cloruro de bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) (82 mg, 0,1 mmol), se selló la mezcla de reacción y se calentó a 80ºC durante 16 h.

Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente. Se añadió 2-bromo-4-metilpiridina (258 mg, 1,5 mmol) seguido por disolución acuosa de carbonato de cesio (3,7 M, 0,405 ml, 1,5 mmol). Se purgó la mezcla de reacción con nitrógeno durante 5 minutos, se trató con tetrakistrifenilfosfina-paladio (0) (115 mg, 0,1 mmol), se selló y se calentó a 80ºC durante 8 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (150 ml), se lavó con agua (3X20 ml) seguido por salmuera (25 ml) y se secó (MgSO4). Se eliminó el disolvente a vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía en sílice ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo:éter de petróleo 1:1 dando 1-[5-benciloxi-7-(4-metil-piridin-2-il)-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea como un sólido de color blanquecino (290 mg, 69%).

CL-EM m/z 419[M+H]+ Rt=4,11 min.

Etapa 10. 1-Etil-3-[5-hidroxi-7-(4-metil-piridin-2-il)-benzotiazol-2-il]-urea.

Se trató una disolución con agitación de 1-[5-benciloxi-7-(4-metil-piridin-2-il)-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea (100 mg, 0,239 mmol) en diclorometano anhidro (2 ml) con ácido metanosulfónico (0,25 ml) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 2 h. Después se eliminó el diclorometano mediante evaporación y se trató el residuo con agua (3 ml). Se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (3x20 ml) y se basificó la parte acuosa con hidrogenocarbonato de sodio. Se extrajo la mezcla resultante con acetato de etilo (3x30 ml), se secó (MgSO4) y se eliminó el disolvente a vacío dando la 1-etil-3-[5-hidroxi-7-(4-metil-piridin-2-il)-benzotiazol-2-il]-urea bruta (38 mg, 46%) como un sólido de color blanquecino que se usó sin purificación adicional.

CL-EM m/z 329[M+H]+ Rt=2,86 min.

Etapa 11. Éster 2-(3-etil-ureido)-7-(4-metil-piridin-2-il)-benzotiazol-5-ílico del ácido trifluoro-metanosulfónico.

Se trató una suspensión con agitación de la 1-etil-3-[5-hidroxi-7-(4-metil-piridin-2-il)-benzotiazol-2-il]-urea bruta (38 mg, 0,116 mmol) en diclorometano anhidro (3 ml) con piridina anhidra (31 mg, 0,394 mmol). Se enfrió la disolución resultante en un baño de hielo y se trató con anhídrido trifluorometanosulfónico (111 mg, 0,394 mmol). Tras agitar a temperatura ambiente durante 2 h, se diluyó la disolución con diclorometano (75 ml), se lavó con agua (4x25 ml), se secó (MgSO4) y se eliminó el disolvente dando el éster 2-(3-etil-ureido)-7-(4-metil-piridin-2-il)benzotiazol-5-ílico del ácido trifluoro-metanosulfónico bruto (44 mg, 100%) que se usó sin purificación adicional.

Etapa 12. 1-Etil-3-[7-(4-metil-piridin-2-il)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-urea [ejemplo 176]

Se purgó una mezcla con agitación del éster 2-(3-etil-ureido)-7-(4-metil-piridin-2-il)-benzotiazol-5-ílico del ácido trifluoro-metanosulfónico bruto (44 mg, 0,096 mmol), ácido 3-piridinborónico (13 mg, 0,106 mmol), fosfato de potasio

5 tribásico en polvo (25 mg, 0,115 mmol), 1,4-dioxano anhidro (0,7 ml) y metanol anhidro (1,2 ml) con nitrógeno durante 15 min. Se añadió complejo de cloruro de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) (12 mg, 0,0144 mmol) y se calentó la mezcla a 80ºC durante 16 h bajo una atmósfera de nitrógeno. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se filtró la mezcla a través de Celite y se lavó con metanol. Se evaporó el filtrado a vacío dando la 1-etil-3[7-(4-metil-piridin-2-il)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-urea bruta.

10 CL-EM m/z 390[M+H]+ Rt=2,63 min.

15 Las etapas 1 a 8 son como el esquema 18.

Etapa 9. 1-[5-Benciloxi-7-(5-ciano-piridin-2-il)-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea

20 Se purgó una mezcla de 1-[5-benciloxi-7-bromo-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea (406 mg, 1,0 mmol), bis(neopentil)glicolato-diboro (452 mg, 2,0 mmol) y acetato de potasio (294 mg, 3,0 mmol) en dimetilsulfóxido (7 ml) con nitrógeno durante 5 minutos. Se añadió complejo de cloruro de bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) (82 mg, 0,1 mmol), se selló la mezcla de reacción y se calentó a 80ºC durante 16 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente. Se añadió 2-cloro-4-cianopiridina (208 mg, 1,5 mmol) seguido por disolución acuosa de

25 carbonato de cesio (3,7 M, 0,405 ml, 1,5 mmol). Se purgó la mezcla de reacción con nitrógeno durante 5 minutos, se trató con tetrakistrifenilfosfina-paladio (0) (115 mg, 0,1 mmol), se selló y se calentó a 80ºC durante 8 h. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (150 ml), se lavó con agua (3X20 ml) seguido por salmuera (25 ml) y se secó (MgSO4). Se eliminó el disolvente a vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía en sílice ultrarrápida eluyendo con acetato de etilo:éter de petróleo 1:1 dando 1-[5-benciloxi-7-(5

30 ciano-piridin-2-il)-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea como un sólido de color amarillo pálido (140 mg, 32%).

CL-EM m/z 430[M+H]+ Rt=3,92 min.

Etapa 10. 1-[7-(5-Ciano-piridin-2-il)-5-hidroxi-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea.

35 Se trató una disolución con agitación de 1-[5-benciloxi-7-(5-ciano-piridin-2-il)-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea (110 mg, 0,26 mmol) en diclorometano anhidro (3 ml) con ácido metanosulfónico (1 ml) y se mantuvo a temperatura ambiente

durante 2 h. Se diluyó la fase orgánica con acetato de etilo, después se lavó con agua (3x30 ml), se secó (MgSO4) y se eliminó el disolvente a vacío dando la 1-[7-(5-ciano-piridin-2-il)-5-hidroxi-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea bruta (80 mg, 90%) como un sólido de color blanquecino que se usó sin purificación adicional.

CL-EM m/z 340[M+H]+ Rt=2,96 min. Etapa 11. Éster 7-(5-ciano-piridin-2-il)-2-(3-etil-ureido)-benzotiazol-5-ílico del ácido trifluoro-metanosulfónico Se trató una suspensión con agitación de la 1-[7-(5-ciano-piridin-2-il)-5-hidroxi-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea bruta

(80 mg, 0,23 mmol) en dimetilformamida anhidra (3 ml) con N-fenil-bis(trifluorometanosulfonimida) (99 mg, 0,276 mmol) y trietilamina anhidra (32 l, 0,23 mmol). Tras agitar a temperatura ambiente durante 2 h, se diluyó la disolución con acetato de etilo (100 ml), se lavó con agua (3x30 ml), se secó (MgSO4) y se eliminó el disolvente dando el éster 7-(5-ciano-piridin-2-il)-2-(3-etil-ureido)-benzotiazol-5-ílico del ácido trifluoro-metanosulfónico bruto (108 mg, 100%) que se usó sin purificación adicional.

Etapa 12. 1-[7-(5-Ciano-piridin-2-il)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea [ejemplo 107] Se purgó una mezcla con agitación del éster 7-(5-ciano-piridin-2-il)-2-(3-etil-ureido)-benzotiazol-5-ílico del ácido trifluorometanosulfónico bruto (108 mg, 0,23 mmol), ácido 3-piridinborónico (56 mg, 0,46 mmol), carbonato de cesio acuoso (0,155 ml, 0,57 mmol, 3,7 M), dimetilformamida (2,4 ml) y agua (0,4 ml) con nitrógeno durante 15 min., se trató con tetrakistrifenilfosfina-paladio (0) (27 mg, 0,023 mmol), se selló y se calentó a 80ºC durante 8 h. Tras enfriar hasta

temperatura ambiente, se filtró la mezcla a través de Celite y se lavó con metanol. Se evaporó el filtrado a vacío dando la 1-[7-(5-ciano-piridin-2-il)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea bruta como un sólido de color marrón. CL-EM m/z 401 [M+H]+ Rt=2,61 min. Métodos analíticos usados en las síntesis anteriores A continuación se describen los métodos analíticos y preparativos típicos usados: Condiciones de CL-EM ácidas convencionales (3cm_mode_formic) Configuración de HPLC analítica Disolventes: - Acetonitrilo (calidad para UV lejano) con el 0,1% (V/V) de ácido fórmico

Agua (alta pureza mediante una unidad Elga UHQ) con el 0,1% de ácido fórmico Columna: - Phenomenex Luna 5 C18 (2), 30 x 4,6 mm. Velocidad de flujo: - 2 ml/min. Gradiente: - A: agua / fórmico B: MeCN/fórmico

Tiempo A% B% 0,00 80 20 2,50 0,00 100 3,50 0,00 100 3,60 80 20 4,50 80 20

Detección UV mediante HP o Waters DAD Inicio de rango (nm) 210 Fin de rango (nm) 400 Intervalo de rango (nm) 4,0 Otros perfiles de longitud de onda se extraen de los datos de DAD. Detección de EM: o bien plataforma de Micromass o bien ZQ, ambos instrumentos de CL-EM de un único

cuadrupolo. El divisor de flujo proporciona aproximadamente 300 l/min. al espectrómetro de masas. Rango de barrido para los datos de EM (m/z)

Inicio (m/z) 100 Fin (m/z) 650 ó 1000 cuando se requiere

Con conmutación +ve/-ve

La ionización es o bien mediante electrospray o bien mediante APCI dependiendo de los tipos de compuesto (el 5 instrumento ZQ tiene una opción de ESCI que puede proporcionar datos tanto de ESI como de APCI a partir de una única ejecución).

Las temperaturas y tensiones de ESI típicas son:

10 Fuente 120-150ºC 3,5 KV capilar 25 V cono

Las temperaturas y tensiones de APCI típicas son:

Fuente 140-160ºC 17 uA corona 25 V cono Desolvatación (plataforma) 350ºC 15 Condiciones de purificación mediante HPLC.

Condiciones convencionales de Trilution - (muestras con tiempo de retención analítico de 0 a 2 min., ácidas).

20 Configuración de HPLC preparativa 1

Disolventes: - Acetonitrilo con el 0,1% de ácido fórmico (calidad para UV lejano)

Agua con el 0,1% de ácido fórmico 25 Columna: - Waters Sunfire C18, 100 x 19 mm. (Más cartucho protector)

Velocidad de flujo: - 10 ml/min.

30 Gradiente: - A: agua / fórmico B: MeCN / fórmico

Tiempo A% B% 0,00 95 5 10 8020 220 100 250 100 26 955 33 955

Inyecciones típicas de 100-600 ul (10-50 mg/ml).

35 Detección UV mediante detector de longitud de onda doble Gilson

Longitudes de onda de recogida y “observación” seleccionadas a partir de los resultados de DAD de CL-EM.

Condiciones convencionales de Trilution - (muestras con tiempo de retención analítico de 2 a 3 min., ácidas). 40 Configuración de HPLC preparativa 2

45 Agua con el 0,1% de ácido fórmico

Columna: - Waters Sunfire C18, 100 x 19 mm. (Más cartucho protector)

Velocidad de flujo: - 10 ml/min. 50 Gradiente: - A: agua / fórmico B: MeCN / fórmico

Tiempo A% B% 0,00 95 5 6 90 10 180 100 230 100 23,5 95 5 30 955

Inyecciones típicas de 100-600 ul (10-50 mg/ml) en disolvente compatible.

Detección UV mediante detector de longitud de onda doble Gilson.

Longitudes de onda de recogida y “observación” seleccionadas a partir de los resultados de DAD de CL-EM. RMN.

10 Se registraron espectros de 1H-RMN en una máquina de RMN a 400 MHz. Tabla 1. Estructuras de los ejemplos descritos en el presente documento

Número de ejemplo: Estructura Número de ejemplo Estructura Número de ejemplo Estructura

1: 61 121

2: 62 122

3: 63 123

4: 64 124

5: 65 125

6: 66 126

7: 67 127

8: 68 128

9: 69 129

10: 70 130

11: 71 131

12: 72 132

13: 73 133

14: 74 134

15: 75 135

16: 76 136

17: 77 137

18: 78 138

19: 79 139

20: 80 140

21: 81 141

22: 82 142

23: 83 143

24: 84 144

25: 85 145

26: 86 146

27: 87 147

28: 88 148

29: 89 149

30: 90 150

30: 90 150

31: 91 151

32: 92 152

33: 93 153

34: 94 154

35: 95 155

36: 96 156

37: 97 157

38: 98 158

39: 99 159

40: 100 160

41: 101 161

42: 102 162

43: 103 163

44: 104 164

45: 105 165

46: 106 166

47: 107 167

48: 108 168

49: 109 169

50: 110 170

51: 111 171 sin ejemplo 171

52: 112 172

53: 113 173

54: 114 174

55: 115 175

56: 116 176

57: 117 177

58: 118 178 sin ejemplo 178

59: 119 179

60: 120

Datos biológicos

Pruebas de la concentración inhibitoria mínima (CIM)

5 Se sometieron a prueba compuestos de esta invención para determinar la actividad antimicrobiana mediante pruebas de susceptibilidad en medios líquidos o sólidos. Se determinaron las CIM para compuestos frente a cada cepa mediante el método de microdilución en caldo o dilución en agar según las directrices del Clinical Laboratories and Standards Institute, anteriormente el National Committee for Clinical Laboratory Standards (Clinical Laboratories

10 and Standards Institute. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically, Approved Standard; séptima edición. Documento M7-A7. CLSI, Wayne, Pa, 2006; Clinical Laboratories and Standards Institute. Methods for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria; Approved Standard; sexta edición. Documento M11-A6. CLSI, Wayne, Pa, 2004). Se midieron las CIM frente a Chlamydia trachomatis y Chlamydophila pneumoniae usando la técnica de incorporación en cultivo tisular por microtitulación con

15 demostración de inclusiones mediante tinción por inmunofluorescencia.

Se encontró que compuestos de la presente invención tenían actividad antimicrobiana en los ensayos de CIM descritos anteriormente.

20 Ensayo de ATPasa girasa

La girasa convierte ATP en ADP y fosfato inorgánico. El fosfato liberado puede detectarse mediante la adición de disolución de verde malaquita y medirse mediante monitorización del aumento de absorbancia a 600 nm.

25 El ensayo de ATPasa se lleva a cabo en un tampón que contiene enzima girasa 4,8 g/ml (complejo A2B2 de Escherichia coli), ADNmc 0,08 g/ml, Tris 35 mM pH 7,5, KCI 24 mM, MgCl2 2 mM, el 6,5% de glicerol, DTT 2 mM, espermidina 1,8 mM, BSA 0,5 mg/ml y disolución al 5% de DMSO que contiene el inhibidor. Se inicia la reacción añadiendo ATP hasta una concentración final de 1 mM y dejando incubar a 30ºC durante 60 minutos. Se detiene la reacción añadiendo 200 l de disolución de verde malaquita (el 0,034% de verde malaquita, molibdato de amonio 10 mM, HCl 1 M, el 3,4% de etanol, el 0,01% de Tween 20). Se deja desarrollarse el color durante 5 minutos y se mide la absorbancia a 600 nm mediante espectrofotometría. Se determinan los valores de CI50 a partir de las lecturas de absorbancia usando controles sin compuesto y sin enzima.

Se encontró que todos los compuestos de ejemplo anteriores de la presente invención inhibían el ensayo de ATPasa girasa descrito anteriormente, con concentraciones inhibitorias al 50% (CI50) inferiores a 0,75 micromolar.

Todos los ejemplos inhibieron el crecimiento de bacterias. La tabla 2 muestra el valor de CIM para cada ejemplo

Tabla 2. CIM frente a Enterococcus faecalis

Número de ejemplo: Actividad Número de ejemplo Actividad Número de ejemplo Actividad Número de ejemplo Actividad

1: C 46 C 91 A 136 A

2: C 47 B 92 A 137 B

3: B 48 B 93 B 138 A

4: B 49 B 94 C 139 A

5: C 50 B 95 A 140 B

6: B 51 A 96 A 141 C

7: B 52 B 97 B 142 A

8: C 53 A 98 B 143 B

9: B 54 B 99 A 144 B

10: A 55 B 100 A 145 C

11: B 56 B 101 A 146 C

12: C 57 B 102 B 147 C

13: B 58 A 103 A 148 B

14: B 59 A 104 A 149 C

15: B 60 B 105 B 150 C

16: C 61 B 106 B 151 B

17: B 62 B 107 A 152 C

18: C 63 B 108 B 153 C

19: B 64 C 109 C 154 A

20: B 65 B 110 A 155 C

21: C 66 B 111 A 156 B

22: B 67 B 112 A 157 B

23: C 68 B 113 A 158 B

24: B 69 A 114 A 159 B

25: B 70 A 115 A 160 C

26: B 71 A 116 A 161 A

27: A 72 B 117 A 162 C

28: B 73 C 118 A 163 A

29: B 74 C 119 A 164 C

30: B 75 B 120 B 165 B

31: B 76 B 121 A 166 B

32: C 77 B 122 A 167 A

33: A 78 B 123 A 168 B

34: A 79 B 124 A 169 B

35: A 80 B 125 A 170 B

36: A 81 C 126 A Sin 171

37: B 82 B 127 A 172 C

38: B 83 B 128 B 173 C

39: B 84 B 129 B 174 A

40: B 85 B 130 A 175 A

41: A 86 B 131 A 176 A

42: B 87 B 132 C 177 A

43: B 88 A 133 A Sin 178

44: C 89 A 134 A 179 A

45: B 90 B 135 B

También se sometieron a prueba algunos de los compuestos de ejemplo para determinar la actividad frente a otras especies bacterianas. Por ejemplo, la tabla 3 muestra las CIM del ejemplo 163 frente a diversas especies bacterianas. La actividad “C” demuestra una CIM de 2-16 g/ml. La actividad “B” demuestra una CIM de 0,251 g/ml. La actividad “A” demuestra una CIM de <0,25 g/ml.

5 Tabla 3. CIM frente a diversas bacterias

Especie: ID de aislado Actividad

Bacteroides fragilis: ATCC 25285 C

Chlamydia trachomatis: T71214 B

Chlamydophila pneumoniae: IOL207 A

Clostridium difficile: NQS 84 B

Clostridium perfringens: IV306001 B

Enterococcus faecalis (VRE): ATCC 51299 A

Enterococcus faecium (VRE): ATCC 700221 A

Enterococcus faecium (VSE): ATCC 19434 B

Escherichia coli: N43 C

Haemophilus influenzae: ATCC 49247 C

Helicobacter pylori: DJF 11 A

Lactococcus lactis: ATCC 11454 A

Legionella pneumophila: LP NCTC 11192 B

Listeria monocytogenes: TCC 19115 A

Moraxella catarrhalis: ATCC 25240 A

Mycoplasma hominis: MH NCTC 10111 B

Mycoplasma hominis: MH 10 B

Mycoplasma pneumoniae: MP9 B

Mycoplasma pneumoniae: MP NCTC 10119 B

Neisseria gonorrhoeae: NG ATCC 49226 B

Propionibacterium acnes: ATCC 11821 A

Staphilococcus aureus: ATCC 29213 B

Staphilococcus aureus: VRS1 A

Staphilococcus aureus: VRS2 A

Staphilococcus aureus: VRS3 A

Staphilococcus epidermidis: ATCC 12228 A

Staphilococcus haemolyticus: ATCC 29970 A

Streptococcus mutans: ATCC 35668 A

Streptococcus pneumoniae: ATCC 700671 A

Streptococcus pneumoniae: SP 051430 A

Streptococcus pneumoniae (FQR): SP 26054 A

Streptococcus pneumoniae (FQR): SP 25058 A

Streptococcus pneumoniae (MacR): SP 051431 A

Streptococcus pyogenes: ATCC 51339 B

También se sometieron a prueba algunos de los compuestos de ejemplo para determinar la actividad en un modelo de infección de septicemia por Staphilococcus aureus en ratón. Por ejemplo, la tabla 4 muestra la supervivencia en

10 el día 7 de ratones infectados tratados según se indica con una o dos dosis intraperitoneales de cada uno de los compuestos de los ejemplos 4, 91 y 163 a 1 hora o a 1 y 6 horas tras la inoculación intraperitoneal con una dosis letal de Staphilococcus aureus.

Tabla 4. Supervivencia murina

Ejemplo: Dosis Supervivencia en porcentaje

Control de vehículo: n/a 0

Ejemplo 4: 2 x 100 mg/kg 100

Ejemplo 163: 2 x 30 mg/kg 100

Ejemplo 91: 2 x 30 mg/kg 100

Ejemplo 163: 1 x 30 mg/kg 100

Ejemplo 163: 1 x 10 mg/kg 60

Claims

REIVINDICACIONES

1. Compuesto de fórmula (I), o una sal, hidrato, solvato o N-óxido del mismo, para su uso en el tratamiento de infección bacteriana:

en la que:

10 m es 0 ó 1;

Q es hidrógeno o ciclopropilo;

Alk es un radical alquinileno, alquenileno o alquileno C1-C6 divalente, opcionalmente sustituido, que puede 15 contener un enlace éter (-O-), tioéter (-S-) o amino (-NR)-, en el que R es hidrógeno, -CN o alquilo C1-C3;

X es -C(=O)NR6-, -S(O)NR6-, -C(=O)O- o -S(=O)O- en los que R6 es hidrógeno, alquinilo C2-C6, alquenilo C2-C6, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, -Cic, o -(alquil C1-C3)-Cic en los que Cic es carbociclo o heterociclo monocíclico opcionalmente sustituido que tiene 3-7 átomos de anillo;

20 Z es N o CH, o CF;

R2 es un grupo Q1-[Alk1]q-Q2-, en el que

25 q es 0 ó 1;

Alk1 es un radical alquinileno C2-C6 o alquenileno C2-C6 o alquileno C1-C6 de cadena lineal o ramificado, divalente, opcionalmente sustituido, que puede contener o terminar en un enlace éter (-O-), tioéter (-S-) o amino (-NR)-;

30 Q2 es un radical carbocíclico o heterocíclico monocíclico, divalente, opcionalmente sustituido que tiene 5 ó 6 átomos de anillo o un radical carbocíclico o heterocíclico bicíclico, divalente, opcionalmente sustituido que tiene 9 ó 10 átomos de anillo;

35 Q1 es hidrógeno, un sustituyente opcional o un radical carbocíclico o heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene 3-7 átomos de anillo;

R3 es un grupo Q4-[Alk2]p-[Q3]q- distinto de hidrógeno en el que

40 p y q son independientemente 0 ó 1;

Alk2 es radical alquinileno C2-C6 o alquenileno C2-C6 o alquileno C1-C6 divalente, opcionalmente sustituido;

Q3 es un radical carbocíclico o heterocíclico monocíclico, divalente, opcionalmente sustituido que tiene 5 ó

45 6 átomos de anillo o un radical carbocíclico o heterocíclico bicíclico, divalente, opcionalmente sustituido que tiene 9 ó 10 átomos de anillo;

Q4 es hidrógeno, un sustituyente opcional, o anillo carbocíclico o heterocíclico opcionalmente sustituido que tiene 3-7 átomos de anillo;

50 y en el que el término “un sustituyente opcional” significa un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxilo (C1-C6), hidroxilo, hidroxi-alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C3)-alquilo (C1-C3), mercapto, mercaptoalquilo (C1-C6), alquiltio (C1-C6), halo, alquilo (C1-C3) completa o parcialmente fluorado, alcoxilo (C1-C3) o alquiltio (C1-C3), nitro, nitrilo (-CN), oxo (=O), fenilo, fenil-alquilo (C1

55 C3), fenoxilo, heteroarilo monocíclico, heteroaril-alquilo (C1-C3), o heteroariloxilo con 5 ó 6 átomos de anillo, cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono de anillo, -COORA, -CORA, -OCORA, -SO2RA, -CONRARB, -CONHNH2, -SO2NRARB, -NRARB, - NHNH2, -OCONRARB, -NRBCORA, -NRBCOORA, -NRBSO2ORA o -NRACONRARB en los que RA y RB son independientemente hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6), hidroxi-alquilo (C1-C6) o alcoxi (C1-C3)-alquilo (C1-C3) o, en el caso en el que RA y RB están unidos al mismo átomo de N, RA y RB tomados junto con ese nitrógeno pueden formar un anillo de amino cíclico; y en los que el sustituyente es fenilo, fenil-alquilo (C1-C3), fenoxilo o heteroarilo monocíclico, heteroaril-alquilo (C1-C3) o heteroariloxilo con 5 ó 6 átomos de anillo, el anillo de fenilo o heteroarilo de los mismos puede estar en sí mismo sustituido con cualquiera de los sustituyentes anteriores excepto por fenilo, fenil-alquilo (C1-C3), fenoxilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo (C1-C3) o heteroariloxilo;

y en el que el término “opcionalmente sustituido” significa sustituido con hasta cuatro sustituyentes compatibles, cada uno de los cuales es independientemente un sustituyente opcional tal como se definió anteriormente.
2.

Compuesto para su uso según la reivindicación 1, en el que, en dicho compuesto, Z es CH.
3.

Compuesto para su uso según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que, en dicho compuesto, m es 1, Q es hidrógeno, Alk es -CH2CH2- y X es -C(O)NH-.
4.

Compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que, en el sustituyente R2 de dicho compuesto, Q2 es un anillo de piridina, pirimidina, pirazina o piridin-2-ona opcionalmente sustituido.
5.

Compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que, en el sustituyente R2 de dicho compuesto, Alk1 está presente y es un radical alquileno C1-C3 divalente opcionalmente sustituido, que incluye opcionalmente un enlace –NH- o termina opcionalmente en un enlace -NH- con Q2.
6.

Compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que, en el sustituyente R3 de dicho compuesto, q es 1, Q4 es hidrógeno y p es 0.
7.

Compuesto para su uso según la reivindicación 6, en el que, en el sustituyente R3 de dicho compuesto, Q3 es un anillo de piridina opcionalmente sustituido, un anillo de pirimidina opcionalmente sustituido o un anillo de pirazina opcionalmente sustituido.
8.

Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, o una sal, hidrato, solvato o N-óxido del mismo, en el que, en el sustituyente R3, q es 1.
9.

Compuesto según la reivindicación 8, en el que Z es CH.
10.

Compuesto según la reivindicación 8 o la reivindicación 9, en el que m es 1 y Q es hidrógeno, Alk es -CH2CH2-y X es -C(O)NH-.
11.

Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en el que Q2 es un anillo de piridina, pirimidina o pirazina opcionalmente sustituido o un anillo de piridin-2-ona opcionalmente sustituido.
12.

Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, en el que Alk1 está presente y es un radical alquileno C1-C3 divalente opcionalmente sustituido, que incluye opcionalmente un enlace -NH-, o termina opcionalmente en un enlace -NH- con Q2.
13.

Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12, en el que Q4 es hidrógeno y p es 0.
14.

Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 13, en el que Q3 es un anillo de piridina opcionalmente sustituido, un anillo de pirimidina opcionalmente sustituido o un anillo de pirazina opcionalmente sustituido.
15.

Compuesto según la reivindicación 8, seleccionado del grupo que consiste en: 1-(5,7-di-piridin-3-il-benzotiazol-2-il)-3-etil-urea; 1-[5,7-bis-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea; 1-(5,7-di-pirazin-2-il-benzotiazol-2-il)-3-etil-urea; 1-etil-3-[7-(1-metil-1H-pirrol-2-il)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-urea; 1-etil-3-(5-pirazol-1-il-7-piridin-3-il-benzotiazol-2-il)-urea; 1-etil-3-(7-piridin-3-il-5-pirimidin-5-il-benzotiazol-2-il)-urea; 1-[5-(2-amino-pirimidin-5-il)-7-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea; 1-etil-3-[5-(2-metoxi-pirimidin-5-il)-7-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-urea;

1-etil-3-[5-(6-hidroxi-piridin-3-il)-7-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-urea; 1-[5-(6-amino-piridin-3-il)-7-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea; 1-etil-3-[5-(4-hidroximetil-fenil)-7-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-urea; 1-etil-3-[5-(6-hidroximetil-piridin-3-il)-7-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-urea; N-{5-[2-(3-etil-ureido)-7-piridin-3-il-benzotiazol-5-il]-piridin-2-il}-acetamida; 1-etil-3-[5-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-7-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-urea; 1-etil-3-(5-imidazo[1,2-a]piridin-6-il-7-piridin-3-il-benzotiazol-2-il)-urea; 1-etil-3-{5-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-7-piridin-3-il-benzotiazol-2-il}-urea; 1-[5-(5-ciano-piridin-3-il)-7-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea; 1-[5-(2-dimetilamino-pirimidin-5-il)-7-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea; éster metílico del ácido 5-[2-(3-etil-ureido)-7-piridin-3-il-benzotiazol-5-il]-piridin-2-carboxílico; 1-[5-(6-ciano-piridin-3-il)-7-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea; 1-etil-3-[5-(3-fluoro-fenil)-7-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-urea; 1-etil-3-[5-(6-metoxi-piridin-3-il)-7-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-urea; 1-etil-3-(5-piridin-4-il-7-piridin-3-il-benzotiazol-2-il)-urea; 1-etil-3-[5-(5-metoxi-piridin-3-il)-7-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-urea; 1-[5-(2-ciano-pirimidin-5-il)-7-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea; 1-[5-(6-ciano-piridin-3-il)-7-piridin-2-il-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea; 1-etil-3-[5-(6-hidroximetil-piridin-3-il)-7-piridin-2-il-benzotiazol-2-il]-urea; 1-etil-3-(7-piridin-2-il-5-pirimidin-5-il-benzotiazol-2-il)-urea; 1-etil-3-[5-(5-metil-piridin-3-il)-7-piridin-2-il-benzotiazol-2-il]-urea; 1-etil-3-(5-furan-3-il-7-piridin-2-il-benzotiazol-2-il)-urea; 1-[5-(6-dimetilamino-piridin-3-il)-7-piridin-2-il-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea; 1-etil-3-[5-(4-metil-piridin-3-il)-7-piridin-2-il-benzotiazol-2-il]-urea; 1-etil-3-[5-(2-metoxi-piridin-4-il)-7-piridin-2-il-benzotiazol-2-il]-urea; 1-etil-3-[5-(6-metil-piridin-3-il)-7-piridin-2-il-benzotiazol-2-il]-urea; 1-[7-(2-amino-pirimidin-5-il)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea; 1-etil-3-(5-pirazin-2-il-7-piridin-3-il-benzotiazol-2-il)-urea; 1-[5-(4-amino-piridin-3-il)-7-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea; 1-[5-(6-amino-pirazin-2-il)-7-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea; 1-etil-3-[5-(6-metil-piridazin-3-il)-7-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-urea; 1-etil-3-[5-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il)-7-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-urea; 1-[5-(5-cloro-piridin-3-il)-7-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea; 1-etil-3-[7-piridin-3-il-5-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-benzotiazol-2-il]-urea; 1-[5-(1,6-dimetil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il)-7-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea; 1-etil-3-[5-(1-metil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il)-7-piridin-2-il-benzotiazol-2-il]-urea; 1-etil-3-[5-(2-metil-piridin-3-il)-7-piridin-2-il-benzotiazol-2-il]-urea; 1-[5-(6-amino-pirazin-2-il)-7-piridin-2-il-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea; 1-etil-3-[5-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazin-7-il)-7-piridin-2-il-benzotiazol-2-il]-urea; 2-terc-butilamino-N-{5-[2-(3-etil-ureido)-7-piridin-2-il-benzotiazol-5-il]-piridin-2-il}-acetamida; 1-etil-3-[5-(2-hidroxi-piridin-4-il)-7-piridin-2-il-benzotiazol-2-il]-urea; 1-etil-3-{5-[1-(2-hidroxi-etil)-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il]-7-piridin-2-il-benzotiazol-2-il}-urea; 1-etil-3-{5-[6-(2-hidroxi-etil)-piridin-3-il]-7-piridin-2-il-benzotiazol-2-il}-urea; (58) 1-etil-3-[5-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-7-piridin-2-il-benzotiazol-2-il]-urea; 1-[5-(6-{[bis-(2-metoxi-etil)-amino]-metil}-piridin-3-il)-7-piridin-2-il-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea; 1-{5-[6-(2-dimetilamino-etilamino)-piridin-3-il]-7-piridin-2-il-benzotiazol-2-il}-3-etil-urea; 1-etil-3-{5-[5-(4-metil-piperazin-1-il)-piridin-3-il]-7-piridin-2-il-benzotiazol-2-il}-urea; 1-etil-3-{5-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il]-7-piridin-2-il-benzotiazol-2-il}-urea; N-(2-dimetilamino-etil)-5-[2-(3-etil-ureido)-7-piridin-2-il-benzotiazol-5-il]-nicotinamida; 1-etil-3-[7-piridin-2-il-5-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,6]naftiridin-3-il)-benzotiazol-2-il]-urea; 2-dimetilamino-N-{5-[2-(3-etil-ureido)-7-piridin-2-il-benzotiazol-5-il]-piridin-2-il}-acetamida; 1-etil-3-[5-(6-metilaminometil-piridin-3-il)-7-piridin-2-il-benzotiazol-2-il]-urea; 5-[2-(3-etil-ureido)-7-piridin-2-il-benzotiazol-5-il]-N-(2-morfolin-4-il-etil)-nicotinamida; éster metílico del ácido {5-[2-(3-etil-ureido)-7-piridin-2-il-benzotiazol-5-il]-piridin-2-il}-acético; 2-{5-[2-(3-etil-ureido)-7-piridin-2-il-benzotiazol-5-il]-piridin-2-il}-N-metilacetamida; 1-etil-3-[5-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-[1,8]naftiridin-3-il)-7-piridin-2-il-benzotiazol-2-il]-urea; 1-{5-[1-(2-dimetilamino-etil)-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-4-il]-7-piridin-2-il-benzotiazol-2-il}-3-etil-urea; 1-[7-(2-amino-pirimidin-5-il)-5-pirazin-2-il-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea; 1-[7-(2-amino-pirimidin-5-il)-5-piridin-2-il-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea; 1-etil-3-[7-(2-fluoro-fenil)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-urea; 1-etil-3-[7-(2-fluoro-piridin-3-il)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-urea; 1-etil-3-(5-piridin-3-il-7-tiofen-3-il-benzotiazol-2-il)-urea; 1-etil-3-(7-fenil-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il)-urea; 1-(7-ciclopropil-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il)-3-etil-urea; 1-etil-3-[7-(1H-pirazol-4-il)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-urea; 1-etil-3-{7-[1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-pirazol-4-il]-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il}-urea; 1-etil-3-[7-(1H-pirazol-3-il)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-urea; 1-etil-3-[7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-urea; 1-etil-3-[7-(4-metoxi-fenil)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-urea; 1-etil-3-[7-(2-metoxi-piridin-3-il)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-urea; 1-etil-3-[7-(3-metoxi-fenil)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-urea; 1-etil-3-[7-(2-metoxi-fenil)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-urea; 1-[7-(6-cloro-piridin-2-il)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea; 1-etil-3-[5-piridin-3-il-7-(6-trifluorometil-piridin-2-il)-benzotiazol-2-il]-urea; 1-etil-3-[5-piridin-3-il-7-(1H-pirrol-2-il)-benzotiazol-2-il]-urea; 1-etil-3-[7-(3-fluoro-piridin-2-il)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-urea; 1-etil-3-(5-piridin-3-il-7-tiazol-2-il-benzotiazol-2-il)-urea; 1-etil-3-(5-piridin-3-il-7-pirimidin-2-il-benzotiazol-2-il)-urea; 1-[7-(3-amino-piridin-2-il)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea; 1-[7-(3-ciano-piridin-2-il)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea; 1-etil-3-[7-(5-hidroximetil-piridin-2-il)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-urea; 1-[7-(5-aminometil-piridin-2-il)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea; 6-[2-(3-etil-ureido)-5-piridin-3-il-benzotiazol-7-il]-nicotinamida; 1-[7-(5-amino-piridin-2-il)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea; 1-[7-(4-amino-piridin-2-il)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea; 1-etil-3-(7-pirazin-2-il-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il)-urea; 1-[7-(2,4-dimetil-tiazol-5-il)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea; 1-[7-(3-ciano-6-metil-piridin-2-il)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea; 1-etil-3-[7-(6-hidroximetil-piridin-2-il)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-urea; 1-etil-3-[7-(6-metoxi-piridazin-3-il)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-urea; 1-etil-3-[7-(4-hidroximetil-tiazol-2-il)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-urea; 1-[7-(5-ciano-piridin-2-il)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea; 2-[2-(3-etil-ureido)-5-piridin-3-il-benzotiazol-7-il]-isonicotinamida; 1-etil-3-[7-(3-hidroximetil-piridin-2-il)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-urea; 1-[7-(4-amino-pirimidin-2-il)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea; 1-etil-3-[5-piridin-3-il-7-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-6-il)-benzotiazol-2-il]-urea; 1-etil-3-[7-(4-metoxi-piridin-2-il)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-urea; 1-[7-(6-ciano-piridin-2-il)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea; 1-[7-(2-amino-pirimidin-4-il)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea; 1-etil-3-[5-piridin-3-il-7-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)-benzotiazol-2-il]-urea; 1-etil-3-[5-piridin-3-il-7-(7H-pirrolo[2,3-c]pirimidin-4-il)-benzotiazol-2-il]-urea; 1-etil-3-(5’-piridin-3-il-[2,7’]bibenzotiazolil-2’-il)-urea; 1-etil-3-[7-(3-metoxi-piridin-2-il)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-urea; 1-[7-(4-ciano-piridin-2-il)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea; 1-etil-3-[7-(5-morfolin-4-ilmetil-piridin-2-il)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-urea; 1-etil-3-[7-(4-hidroximetil-piridin-2-il)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-urea; 1-etil-3-[7-(6-metoxi-pirimidin-4-il)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-urea; 1-[7-(6-amino-pirazin-2-il)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea; 1-etil-3-[7-(4-metoxi-pirimidin-2-il)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-urea; 1-[7-(6-amino-piridin-2-il)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea; 1-[7-(3-cloro-piridin-2-il)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea; 1-[7-(4-cloro-piridin-2-il)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea; 1-etil-3-[5-piridin-3-il-7-(3-trifluorometil-piridin-2-il)-benzotiazol-2-il]-urea; 1-etil-3-[5-piridin-3-il-7-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-benzotiazol-2-il]-urea; 1-[7-(5-cloro-piridin-2-il)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea; 1-[7-(5-amino-pirazin-2-il)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea; 1-[7-(5-dimetilaminometil-piridin-2-il)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea; N-{5-[2-(3-etil-ureido)-7-piridin-2-il-benzotiazol-5-il]-piridin-2-il}-acetamida; N-{5-[2-(3-etil-ureido)-7-pirazin-2-il-benzotiazol-5-il]-piridin-2-il}-acetamida; N-{5-[7-(5-amino-piridin-2-il)-2-(3-etil-ureido)-benzotiazol-5-il]-piridin-2-il}-acetamida; N-{5-[7-(5-ciano-piridin-2-il)-2-(3-etil-ureido)-benzotiazol-5-il]-piridin-2-il}-acetamida; N-{5-[2-(3-etil-ureido)-7-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-7-il)-benzotiazol-5-il]-piridin-2-il}-acetamida; 1-[5-(6-amino-piridin-3-il)-7-piridin-2-il-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea; 1-[5-(2-amino-pirimidin-5-il)-7-pirazin-2-il-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea; 1-etil-3-(7-pirazol-1-il-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il)-urea; 1-etil-3-[5-(2-oxo-2H-piridin-1-il)-7-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-urea; 1-etil-3-(5-imidazol-1-il-7-piridin-2-il-benzotiazol-2-il)-urea; 1-[5,7-bis-(5-metoxi-piridin-3-il)-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea; 1-[5,7-bis-(4-hidroximetil-fenil)-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea; 1-[5,7-bis-(2-amino-pirimidin-5-il)-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea; 1-[5,7-bis-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea; 1-(5,7-di-pirimidin-5-il-benzotiazol-2-il)-3-etil-urea;

N-{5-[7-(6-acetilamino-piridin-3-il)-2-(3-etil-ureido)-benzotiazol-5-il]-piridin-2-il}-acetamida; 1-(7-amino-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il)-3-etil-urea; 1-etil-3-[2-(3-etil-ureido)-5-piridin-3-il-benzotiazol-7-il]-urea; éster metílico del ácido 2-(3-etil-ureido)-5-piridin-3-il-benzotiazol-7-carboxílico [ejemplo 151] etilamida del ácido 2-(3-etil-ureido)-5-piridin-3-il-benzotiazol-7-carboxílico; 1-etil-3-(7-hidrazinocarbonil-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il)-urea; 1-etil-3-[5-(5-metoxi-piridin-3-il)-7-piridin-2-il-benzotiazol-2-il]-urea; 1-[5-(2-amino-pirimidin-5-il)-7-piridin-2-il-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea; 1-(7-alil-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il)-3-etil-urea; 1-etil-3-[7-(2-metoxi-tiazol-4-il)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-urea; 1-etil-3-(5-piridin-3-il-7-tiazol-4-il-benzotiazol-2-il)-urea; 1-etil-3-(5-piridin-3-il-7-pirimidin-5-il-benzotiazol-2-il)-urea; 1-etil-3-(7-piridazin-3-il-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il)-urea; 1-etil-3-(5-piridin-3-il-7-tiazol-5-il-benzotiazol-2-il)-urea; 1-etil-3-[7-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-urea; 1-etil-3-(5-piridin-3-il-7-piridin-2-il-benzotiazol-2-il)-urea; 1-etil-3-[7-(3-metil-3H-imidazol-4-il)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-urea; 1-etil-3-(7-oxazol-2-il-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il)-urea; 1-etil-3-[7-(6-morfolin-4-il-piridin-2-il)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-urea; 1-etil-3-[7-(6-metoxi-piridin-2-il)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-urea; 1-[7-(6-dimetilamino-piridin-2-il)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea; 1-[7-(4-dimetilamino-piridin-2-il)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-3-etil-urea; 1-(4,6-dipiridin-2-il-benzotiazol-2-il)-3-etilurea; 1-etil-3-[7-(2-hidroxi-tiazol-4-il)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-urea; 1-etil-3-[7-(6-hidroxi-piridin-2-il)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-urea; éster etílico del ácido (5-piridin-3-il-7-piridin-2-il-benzotiazol-2-il)-carbámico; 1-etil-3-[7-(5-metil-piridin-2-il)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-urea; 1-etil-3-[7-(4-metil-piridin-2-il)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-urea; 1-etil-3-[7-(6-metil-piridin-2-il)-5-piridin-3-il-benzotiazol-2-il]-urea; y sales, hidratos, solvatos y N-óxidos de los mismos.
16. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 8 a 15, junto con un portador farmacéuticamente aceptable.