KR20090029817A - 항균성 조성물 - Google Patents

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Abstract

다음 식 (I)의 화합물은 항균 활성을 갖는다:
Figure 112009004473764-PCT00116
상기 식에서 m은 0 또는 1이고; Q는 수소 또는 시클로프로필이고; Alk는 에테르(-O-), 티오에테르(-S-) 또는 아미노(-NR)-결합 (여기서 R은 수소, CN 또는 C1-C3 알킬이다)을 함유하는 임의의 치환된 2가 C1-C6 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌기이고; X는 -C(=O)NR6-, -S(O)NR6-, -C(=O)O- 또는 -S(=O)O-이고, 여기서 R6는 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, -Cyc, 또는 -(C1-C3 알킬)-Cyc이며, 여기서 Cyc는 3-7개의 고리 원자를 갖는 임의로 치환된 일환식 탄소환식 또는 이종환식이며; Z는 N 또는 CH 또는 CF이고; R2와 R3는 발명의 상세한 설명에서 정의한 바와 같다.

Description

항균성 조성물 {ANTIBACTERIAL COMPOSITIONS}
본 발명은 항균제로서 유용한 치환된 벤조티아졸과 티아졸로피리딘에 관한 것이다.
제Ⅱ형 위상 이성질화 효소는 다른 것을 통하여 하나의 DNA 분절을 운반함으로서 DNA 위상 이성질체의 상호전환을 촉진시킨다. 박테리아는 두 제Ⅱ형 위상 이성질화 효소, DNA 선회 효소와 DNA 위상 이성질화 효소 Ⅳ를 코드화한다. 선회 효소는 DNA 고차코일을 제어하고, 위상 스트레스를 경감시킨다. 위상 이성질화 효소 Ⅳ는 복제에 따라 낭 염색체의 연결을 차단하고, 또한 고차코일 DNA를 이완시킬 수 있다. 세균성 제Ⅱ형 위상 이성질화 효소는 두 소단위로 구성된 헤테로테트라머 복합체를 형성한다. 선회 효소는 GyrA와 GyrB로 이루어지는 복합체를 형성하는 반면에 위상 이성질화 효소는 ParC와 ParE로 이루어지는 C2E2를 형성한다. 대조적으로 제Ⅱ진핵형 위상 이성질화 효소는 호모다이머이다. 이론적으로, 세균성 제Ⅱ형 위상 이성질화 효소의 억제를 바탕으로 하는 항생물질은 세균성 효소에서 선택하게 되고, 제Ⅱ진핵형 이성질화 효소에 대하여는 비교적 비활성적이다. 제Ⅱ형 위상 이성질화 효소는 광역-스펙트럼 억제제의 의도를 허용하는 높게 보존되는 효소이다. 더욱이, GyrB와 ParE 소단위는 다른 소단위(각 GyrA와 ParC) 및 DNA와 상호 작용하는 C-말단 영역과 N-말단 영역에서 ATPase를 갖는 것으로, 기능적으로 유사하다. 선회 효소와 위상 이성질화 효소 Ⅳ활성 부위 사이의 보존은 부위의 억제제가 두 제Ⅱ형 위상 이성질화 효소를 동시에 표적으로 하는 것으로 예상된다. 이와 같은 이중-표적 억제제는 이들이 표적-바탕 내성의 발생을 감소시키는 가능성을 갖기 때문에 관심이 크다.
제Ⅱ형 위상 이성질화 효소는 여러가지 항균제의 표적이다. 가장 우수한 이들 항균제에는 퀴놀론이 있다. 본래의 퀴놀론 항생물질에는 날리딕스산, 시녹사신과 옥솔린산이 포함된다. 플루오르를 첨가하여, 새로운 종류의 약제, 플루오로퀴놀론을 얻으며, 이는 더 광범위한 항균 스펙트럼과 개량된 약동학적 성질을 갖는다. 플루오로퀴놀론에는 노르플록사신, 시프로플록사신과, 사세대 퀴놀론 가티플록사신 및 목시플록사신이 있다. 쿠마린과 시클로티알리딘은 제Ⅱ형 위상 이성질화 효소를 억제하는 다른 종류의 항생물질이며, 그러나 이들은 박테리아에서 불량한 투과성, 진핵 독성과, 낮은 수용성 때문에 넓게 사용되지 못한다. 이와 같은 항생물질의 예를 들면, 노보바이모신 및 쿠머마이신 A1, 시클로티알리딘, 시노딘과 클레로시딘이 있다.
항생물질 내성의 계속적 출현은 새로운 종류의 항생물질을 계속하여 개발할 것을 요구한다. 이러한 목적으로, WO 02/060879, WO 03/105846과 WO 2005/012292는 세균성 선회 효소 활성을 억제하는 벤즈이미다졸과 피리도이미다졸 화합물에 관한 것이다. 그러나 세균성 위상 이성질화 효소를 억제하는 다른 화합물이 요구되었다.
본 발명은 치환된 벤조티아졸과 티아졸로피리딘류가 항균 활성을 갖는데 기초를 두며, 이들은 이러한 종류의 멤버에 의하여 세균 성장이 억제되는 것으로 증명된다. 화합물은 포도상 구균, 장내 구균, 연쇄상 구균, 호혈균, 모락셀라, 클라미도필라, 레지오넬라와 마이코 플라스마, 예를들어, 백색 포도상 구균, 표피 포도상 구균, 분내 장 구균, 페시움 장내 구균, 폐렴쌍 연쇄 구균, 화농 연쇄 구균, 인플루엔자 호혈균, 모락셀라 카타르할리스, 폐렴 클라미도필라, 폐렴 레지오넬라와 폐렴 마이코플라스마와 같은 그람-양성, 그람-음성과 비정형 박테리아에 대하여 활성을 나타낸다. 그러므로 본 발명에 관한 화합물은 세균 감염 또는 오염의 치료에, 특히 그람-양성 감염과 군집 획득 폐렴의 치료에 유용하다.
본 발명은 화합물 작용의 메카니즘에 관하여 어떠한 특정 가설에 의하여 한정되지 않으며, 실제 이와 같은 활성은 제Ⅱ형 세균성 위상 이성질화 효소를 억제하는 화합물에 기인하는 것이다.
그러므로 본 발명은 여기서 정의한 치환된 벤조티아졸와 티아졸로피리딘 화합물류의 항균적 용도를 포함하고, 이러한 류의 화합물의 새로운 멤버에 관한 것이다.
국제특허출원번호 WO 2001057008은 맥관형성이 유력한 메카니즘인 암과 증상의 치료에 유용한 상기 벤조티아졸에 관한 것이다. 이 출원에는 관련 화합물이 항균 활성을 갖는다는 것을 기술하지도 않고 암시하지도 않았을 뿐만 아니라, 본 발명의 치환된 벤조티아졸과 티아졸로피리딘 화합물을 기술하지 않았다.
본 발명에서는 다음 식(I)의 화합물 또는 이들의 염, 수화물, 용매화물 또는 N-산화물을 항균성 조성물의 제조에 사용하는 용도를 제공한다:
Figure 112009004473764-PCT00001
상기 식에서:
m는 0 또는 1 이고;
Q는 수소 또는 시클로프로필이고;
Alk는 에테르(-O-), 티오에테르(-S-) 또는 아미노(-NR)-결합을 함유하는 임의로 치환된, 2가 C1-C6 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌기이고, 여기서 R은 수소, -CN 또는 C1-C3알킬이며;
X는 -C(=0)NR6-, -S(0)NR6-, -C(=0)0- 또는 -S(=0)0-이고, 여기서 R6는 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, -Cyc, 또는 -(C1-C3 알킬)-Cyc (여기서 Cyc는 3 - 7개의 고리 원자를 갖는 임의로 치환된 일환식 탄소환식 또는 이종환식이다)이고;
Z는 N 또는 CH, 또는 CF 이고;
R 2 는 Q1-[Alk1]q-Q2- 기이고, 이 기에서,
q는 0 또는 1 이고;
Alk 1 는 에테르(-O-), 티오에테르(-S-) 또는 아미노(-NR)-결합을 함유하거나 종결하는 임의로 치환된, 2가 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬렌, 또는 C2-C6 알켄일렌 또는 C2-C6 알킨일렌기이고;
Q 2 는 5 또는 6개의 고리원자를 갖는 임의로 치환된 2가 일환식 탄소환식 또는 이종환식기 또는 9 또는 10개의 고리원자를 갖는 임의로 치환된 2가 이환식 탄소환식 또는 이종환식기이고;
Q 1 은 수소, 임의의 치환기 또는 3-7개의 고리원자를 갖는 임의로 치환된 탄소환식 또는 이종환식기이고;
R 3 는 수소 이외의 Q4-[AlK2]p-[Q3]q- 기이고, 이 기에서
p와 q는 각각 0 또는 1 이고;
Alk 2 는 임의로 치환된 2가 C1-C6 알킬렌 또는 C2-C6 알켄일렌 또는 C2-C6 알킨일렌기이고;
Q 3 는 5 또는 6개의 고리원자를 갖는 임의로 치환된 2가 일환식 탄소환식 또는 이종환식기 또는 9 또는 10개의 고리원자를 갖는 임의로 치환된 2가 이환식 탄소환식 또는 이종환식기이고;
Q 4 는 수소, 임의의 치환기, 또는 3-7개의 고리원자를 갖는 임의로 치환된 탄소환식 또는 이종환식기이다.
다른 광범위한 면에서, 본 발명은
(ⅰ) 세균 성장을 억제하는데 충분한 양의 상기 화합물(I)을 대상체에 투여하여서 하는, 세균 감염으로 고통을 받고 있는 대상체의 치료방법. 또는 대상체의 세균 감염을 예방하는 방법;
(ⅱ) 세균 성장을 억제하는데 충분한 양의 상기 화합물(I)을 이와 같은 오염 또는 잠재적 오염 부위에 사용하여서 하는 기질의 세균 오염을 치료 또는 예방하는 방법;
(ⅲ) 인체의 치료 방법에 사용하는 상기 화합물(I)
(ⅳ) 세균 감염의 치료 또는 예방하는데 사용하는 상기 화합물(I)
치환기 R3에서 q가 1인 상기 식(I)의 화합물과 이들의 염, 수화물, 용매화물과 N-산화물은 그 자체로서 신규성을 가지므로, 본 발명의 다른 면을 형성한다. 특히 Q2가 임의로 치환된 피리딘, 피리미딘, 또는 피라진 고리 또는 임의로 치환된 피리딘-2-온 고리인 이와 같은 화합물은 본 발명의 일면을 형성한다.
용어
여기에서 사용된 "(Ca-Cb) 알킬"(여기서 a와 b는 정수이다)이란 용어는 a 내지 b 개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 뜻한다. 따라서 a가 1이고, b가 6이면, 이들은 예를들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸과 n-헥실이 있다.
여기에서 사용된 "2가(Ca-Cb) 알킬렌기"(여기서 a와 b는 정수이다)란 용어는 a 내지 b 개의 탄소원자와 두 불포화 원자가를 갖는 포화 탄화수소쇄를 뜻하고, 이들의 예를들면, 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌과 n-부틸렌이 있다.
여기에서 사용된 "(Ca-Cb) 알켄일"(여기서 a와 b는 정수이다)이란 용어는 적당한 E 또는 Z 입체화학의 최소한 하나의 이중 결합을 갖고 a 내지 b 개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알켄일 부분을 뜻하며, 이들의 예를들면 비닐, 알릴, 1- 및 2-부텐일과 2-메틸-2-프로펜일이 있다.
여기에서 사용된 "2가(Ca-Cb) 알켄일렌기"란 용어는 a 내지 b 개의 탄소원자, 최소한 하나의 이중 결합과 두 불포화 원자가를 갖는 탄화수소쇄를 뜻하며, 이들의 예를들면, -CH=CH- (비닐렌), -CH=CH-CH2-, -CH2- CH=CH-, -CH=CH-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH=CH-CH2-CH2-, -CH=CH-CH2-CH=CH-, 와 -CH=CH-CH2-CH2-CH=CH-가 있다.
여기에서 사용된 "(Ca-Cb) 알킨일"(여기서 a와 b는 정수이다)이란 용어는 a와 b 개의 탄소원자를 갖고 더불어 최소한 하나의 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 뜻하며, 이들의 예를들면, 에틴일, 1-프로핀일, 1- 및 2-부틴일, 2-메틸-2-프로핀일, 2-펜틴일, 3-펜틴일, 4-펜틴일, 2-헥신일, 3-헥신일, 4-헥신일, 5-헥실일이 있다.
여기에서 사용된 "2가(Ca-Cb) 알킨일렌기"(여기서 a와 b는 정수이다)란 용어는 a와 b 개의 탄소원자와 최소한 하나의 삼중결합을 갖는 2가 탄화수소쇄를 뜻하며, 이들의 예를들면, -C≡C-, -C=C-CH2-, 와 -CH2-C=CH-가 있다.
여기에서 사용된 "탄소환식"이란 용어는 모두가 탄소인 16개 이하의 고리원자를 갖는 일-, 이- 또는 삼-환식기를 뜻하고, 아릴과 시클로알킬이 있다.
여기에서 사용된 "시클로알킬"이란 용어는 3-8개의 탄소원자를 갖는 일환식 포화 탄소환식기를 뜻하고, 예를들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸과 비시클로[2.2.1]헵트-1-일이 있다.
여기에서 사용된 "아릴"이란 무제한 용어는 공유결합에 의하여 직접 연결되는 두 개의 일환식 탄소환식 방향족 고리를 갖는 일-, 이- 또는 삼-환식 탄소환식 방향족기를 뜻하며, 이러한 기를 예시하면 페닐, 비페닐과 나프틸이 있다.
여기에서 사용된 "헤테로아릴"이란 무제한 용어는 S, N 와 O에서 선택한 하나 또는 그 이상의 헤테로원자를 함유하는 일-, 이- 또는 삼-환식 방향족기를 뜻하고, 공유결합에 의하여 직접 연결되는, 두 개의 이와 같은 일환식 고리, 또는 하나의 이러한 일환식 고리와 하나의 일환식 아릴 고리를 갖는 기를 포함한다. 이와 같은 기를 예시하면 티에닐, 벤조티에닐, 푸릴, 벤즈푸릴, 피롤일, 이미다졸일, 벤즈이미다졸일, 티아졸일, 벤조티아졸일, 이소티아조일, 벤즈이소티아조일, 피라졸일, 옥사졸일, 벤즈옥사졸일, 이소옥사졸일, 벤즈이소옥사졸일, 이소티아졸일, 트리아졸일, 벤즈트리아졸일, 티아디아졸일, 옥사디아졸일, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 트리아진일, 인돌일과 인다졸일이 있다.
여기에서 사용된 "헤테로시클일" 또는 "이종환식"이란 무제한 용어는 상기에서 정의한 바와 같은 "헤테로아릴"을 포함하고, 이의 비-방향족 의미로는 S, N 와 O에서 선택한 하나 또는 그 이상의 헤테로 원자를 함유하는 일-, 이- 또는 삼-환식 비-방향족기와 이와 같은 다른 기에, 또는 일환식 탄소환식기에 공유결합으로 연결되는 하나 또는 그 이상의 이러한 헤테로원자를 함유하는 일환식 비-방향족기로 이루어지는 기에 관한 것이다. 이와 같은 기를 예시하면 아제티딘일, 피롤일, 푸란일, 티에닐, 피페리딘일, 이미다졸일, 옥사졸일, 이소옥사졸일, 티아졸일, 티아디아졸일, 피라졸일, 피리딘일, 피롤리딘일, 피리미딘일, 몰폴린일, 피페라진일, 인돌일, 몰폴린일, 벤즈푸란일, 피란일, 이소옥사졸일, 벤즈이미다졸일, 메틸렌디옥시페닐, 에틸렌디옥시페닐, 말레이미도와 석신이미도기가 있다.
본 문장에서 다른 언급이 없는 한 어떠한 부분에 사용된 "치환된"이란 용어는 네 개 이하의 상화성 치환기로 치환되는 것을 의미하며, 이들 각 치환기의 예를들면, 독립적으로, (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, (C1-C6)알콕시, 히드록시, 히드록시(C1-C6)알킬, (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬, 머캅토, 머캅토(C1-C6)알킬, (C1-C6) 알킬티오, 할로(플루오로, 브로모와 클로로 포함), 전체적으로 또는 부분적으로 플루오르화된 (C1-C3)알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시와 트리플루오로메틸티오와 같은 (C1-C3)알콕시 또는 (C1-C3)알킬티오, 니트로, 니트릴(-CN),옥소(=O), 페닐, 페닐(C1-C3)알킬-, 펜옥시, 일환식 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-C3)알킬-, 5 또는 6개의 고리원자를 갖는 헤테로아릴옥시, 3-6개의 고리 탄소원자를 갖는 시클로알킬- -COORA, -C0RA, -OCORA, -SO2RA, -CONRARB, -CONHNH2, -SO2NRARB, -NRARB, -NHNH2, -OCONRARB, -NRBCORA, -NRBCOORA, -NRBSO2ORA 또는 -NRACONRARB 가 있고, 여기서 RA와 RB는 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, 또는 (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬기이며, 또는 RA와 RB가 동일한 N원자에 결합되는 경우, RA와 RB는 그 질소원자와 함께 몰포린일, 피페리딘일, 피페라진일, 또는 4-메틸-피페라진일과 같은 4-(C1-C6)알킬-피페리진일과 같은 환식 아미노 고리를 형성한다. 치환기가 페닐, 페닐(C1-C3)알킬-, 펜옥시 또는 일환식 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-C3)알킬-, 또는 5 또는 6개의 고리원자를 갖는 헤테로아릴옥시일 때, 이들의 페닐 또는 헤테로아릴 고리는 그 자체 페닐, 페닐(C1-C3)알킬-, 펜옥시, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-C3)알킬, 또는 헤테로아릴옥시를 제외한 상기 치환기 중 어느 것에 의하여 치환될 수 있다. "임의의 치환기" 또는 "치환기"는 전술한 기 중 하나이다.
여기에서 사용된 "염"이란 용어는 염기 부가염, 산 부가염, 사차염을 뜻한다. 산성인 본 발명의 화합물은 알카리 금속 수산화물, 예를들어 나트륨과 칼륨 수산화물; 알카리 토류 금속 수산화물, 예를들어, 칼슘, 바륨과 마그네슘 수산화물과 같은 염기와; 유기 염기, 예를들어 N-메틸-D-글루카민, 콜린 트리스(히드록시메틸)아미노-메탄, L-알기닌, L-리신 N-에틸 피페리딘, 디벤질아민등과 약학적으로 허용할 수 있는 염을 포함한 염을 형성할 수 있다. 염기성인 본 화합물(I)은 무기산, 예를들어 염산 또는 브롬화수소산과 같은 할로겐화 수소산, 황산, 질산 또는 인산 등과 유기산 예를들어 초산, 타르타르산, 석신산, 푸마르산, 말레산, 말산, 살리실산, 시트르산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 벤조산, 벤젠술폰산, 글루탐산, 락트산과 만델산등과 약학적으로 허용할 수 있는 염을 포함한 염을 형성할 수 있다. 적당한 염에 관한 논문에 있어서는 Handbook of Pharmaceutical Salts : Properties , Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002) 참조.
용어 "용매 화물"이란 본 발명의 화합물을 함유하는 분자 착제와 화학 양론적 양의 하나 또는 그 이상의 약학적으로 허용할 수 있는 용매 분자, 예를들어, 에탄올을 기술하는데 사용된다. 용어 "수화물"은 상기 용매가 물일 때 사용된다.
하나 또는 그 이상의 실제 또는 잠재적 키랄 중심을 함유하는 본 발명의 화합물은 비대칭 탄소원자가 존재하기 때문에 각 키랄 중심에서 R 또는 S 입체화학을 갖는 여러가지 부분입체 이성질체로서 존재한다. 본 발명은 이와 같은 모든 부분 입체 이성질체와 이들의 혼합물을 포함한다.
구조의 특징
본 발명에 관한 화합물은 예를들어, 어떠한 상화성 조합으로 다음과 같은 특징을 갖는다:
Z는 N 또는 CH, 또는 CF 이다. 특히 Z가 CH 이므로서, 화합물(I)이 치환된 벤조티아졸인 것이 바람직하다.
X는 예를들어 -C(O)O- 또는 -C(O)NH-이다. 이 소분류에서 m는 0이고, Q는 예를들어 수소, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다. 또한 이 소 분위기내에서 m는 1이고, Q는 수소이며, Alk는 예를들어 -CH2-, -(CH2)2- 또는 -(CH2)3-이다. 특히 m가 1일 때, X는 -C(O)NH-이고, Alk는 -(CH2)2-이고, Q는 수소인 것이 바람직하다.
R 3 는 수소 이외의 Q4-[Alk2]p-[Q3]q-이다. 몇 가지 구성에서 q는 1이고 p는 0 또는 1이다. 다른 구성에서, q는 0이고, p는 0 또는 1이다.
Alk2가 존재할 때(즉, p가 1일 때), 이는 임의로 치환된 2가 C1-C6 알킬렌 또는 C2-C6 알켄일렌 또는 C2-C6 알킨일렌기 예를들어, 임의로 치환된 -CH2-, -CH(OH)-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -CH2CH=CH-, -CH2C=C-이다. 특히 바람직한 것은 임의로 치환된 2가 C1-C3 알킬렌기 일 때이다.
Q3가 존재할 때 이는 임의로 치환된 2가 일환식 탄소환식기 또는 5 또는 6개의 고리원자를 갖는 임의로 치환된 이종환식기, 또는 9 또는 10개의 고리원자를 갖는 임의로 치환된 2가 이환식 탄소환식 또는 이종환식기이다. 이와 같은 기의 예를들면 임의로 치환된 티에닐, 벤조티에닐, 푸릴, 벤즈푸릴, 피롤일, 이미다졸일, 벤즈이미다졸일, 티아졸일, 벤조티아졸일, 이소티아졸일, 벤즈이소티아졸일, 피라졸일, 옥사졸일, 벤즈옥사졸일, 이소옥사졸일, 벤즈이소옥사졸일, 이소티아졸일, 트리아졸일, 벤즈트리아졸일, 티아디아졸일, 옥사디아졸일, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 트라아진일, 인돌일, 인다졸일, 아제티딘일, 피롤일, 푸란일, 티에닐, 피페리딘일, 이미다졸일, 옥사졸일, 이소옥사졸일, 티아졸일, 티아디아졸일, 피라졸일, 피리딘일, 피롤리딘일, 피리미딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 인돌일, 몰포린일, 벤즈푸란일, 피란일, 이소옥사졸일, 벤즈이미다졸일, 시클로프로필, 시클로부틸, 스클로펜틸, 시클로헥실, 페닐과 나프틸 고리를 갖는 것이 있다.
Q4는 수소, 임의의 치환기, 또는 3-7개의 고리원자를 갖는 임의로 치환된 탄소환식 또는 이종환식 고리이다. 임의의 치환기에는 용어 "임의의 치환기"에서 언급한 상기 특정 치환기가 있다. 3-7개의 고리원자를 갖는 탄소환식 또는 이종환식 고리는 시클로펜틸과 호모피페라진일 고리는 물론 전 패러그래프에 열거된 이들 일환식 고리가 있다.
특히 Q3가 존재할 때(q가 1일 때), 이와 같은 경우 Q3는 예를들어, 임의로 치환된 피리딘-2-일 고리, 임의로 치환된 피리미딘-2-일 고리 또는 임의로 치환된 피라진-2-일 고리와 같은, 임의로 치환된 피리딘 고리, 임의로 치환된 피리미딘 고리 또는 임의로 치환된 피라진 고리인 것이 바람직하다. Q3에서 임의의 치환기에는 CH3O-, -NH2, -CN, Cl, CH3- 와 -CF3가 있다.
p와 q는 각각 0인 구성에서, Q4는 상술한 임의의 치환기, 예를들어 클로로 또는 브로모와 같은 할로, -CONHRA, -NHCONHRB 중 하나이고, 여기서 RA 와 RB는 수소 또는 (C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, 또는 (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬기이다.
바람직한 R3기는 다음과 같은 것이 있다:
Figure 112009004473764-PCT00002
R2 는 Q1-[Alk1]q-Q2-기이다.
Alk1이 존재할 때, 이는 에테르(-O-), 티오에테프(-S-) 또는 아미노(-NR)-결합에 함유하거나 종결하는 임의로 치환된 2가 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬렌, C2-C6 알켄일렌 또는 C2-C6 알킨일렌기이다. 이와 같은 기의 예를들면 -CH2-, -CH(OH)-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -CH2CH=CH-, -CH2C≡C-, -CH2NH-, -C(=O)NH-, -CH2OCH2-, -CH2CH2C(=O)NH-가 있다.
Q 2 는 5 또는 6개의 고리원자를 임의로 치환된 2가 일환식 탄소환식 또는 이종환식기 또는 9 또는 10개의 고리원자를 갖는 임의로 치환된 2가 이환식 탄소환식 또는 이종환식기이다. 이와 같은 기의 예를들면, Q3에 관하여 상기에서 명시한 것이 있다.
Q 1 은 수소, 임의의 치환기 또는 3-7개의 고리원자를 갖는 임의로 치환된 탄소환식 또는 이종환식기이다. 이와 같은 기의 예를들면, 기 Q4에 관하여 상기에서 명시한 것이 있다.
기 R2에서 Q2는 임의로 치환된 2가 피리돈일, 피리딜, 피라졸일, 피리미딘일, 티아졸일, 또는 피롤일 기와 같은 임의로 치환된 2가 질소-함유 이종환식기 이거나, 또는 Q2가 존재할 때 이는 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 벤즈이미다졸일 또는 5-아자인돌일과 같은 9 또는 10개의 고리원자를 갖는 2가 질소함유-이환식 탄소환식 또는 이종환식기를 나타낸다. 특히 바람직한 Q2 고리에는 임의로 치환된 피리딘-3-일 고리, 임의로 치환된 피리미딘-5-일 고리, 임의로 치환된 피라진-2-일 고리 또는 임의로 치환된 피리딘-2-온-4-일 고리와 같은 임의로 치환된 피리딘, 피리미딘, 피라진 또는 피리딘-2-온 고리가 있다. Q2에서 특히 바람직한 임의의 치환기에는 CH3-, CH3O-, - CN 과 -NH2가 있다.
기 R2에서, q는 0 또는 1이다. q가 1일 때, Alk1이 존재하고 이는 예를들어 -NH- 결합을 임의로 포함하거나, 또는 -NH- 결합에서 Q2로 임의로 종결하는 임의로 치환된 2라 C1-C3 알킬렌기이다. 특별한 경우에, Alk1은 -NH- 결합에서 Q2로 종결하고, -NH- 결합에 인접한 C 원자상에서 옥소-치환되는 2가 C2-C3 알킬렌기이고, 여기서 Alk1은 식-(CH2)O-2C(=0)NH-를 갖는다. 다른 경우에 Alk1은 식-(CH2)1-2NHC(=O)-를 갖고, (C=O)는 Q2에 결합된다.
기 R2에서 Q1은 예를 들어 수소 또는, 상술한 바와 같이 임의의 치환기이다. 몇몇 구성에서 Q1은 식 -NRARB의 기이고, 여기서 RA와 RB는 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, 또는 (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬기이거나, 또는 RA 와 RB는 그 질소와 함께 환식 아미노 고리, 예를들어, 피페리딘, 몰포린, 티오몰포린, 아제티딘, 피롤리딘 또는 피페라진 고리를 형성하고, 후자는 C1-C3 알킬에 의하여 임의로 N-치환된다:
바람직한 R2기에는 다음과 같은 것이 있다:
Figure 112009004473764-PCT00003
유용물과 조성물
상술한 바와 같이, 본 발명에 관한 화합물은 항균적 활성을 가지므로, 국소 항균 살균제로서, 도는 사람과 사람 이외의 동물 예를들어 다른 포유류, 새와 물고기의 세균 감염에 사용할 수 있다. 본 발명 화합물의 제Ⅱ형 위상 이성질화 효소 표적은 광범위한 세균효소이기 때문에 본 발명의 화합물은 포도상 구균, 장내 구균, 연쇄상 구균, 호혈균, 모락셀라, 클로미도필라, 레지오넬라와 마이코플라스마, 예를들어 백색 포도상 구균, 표피 포도상 구균, 분내 장내 구균, 페시움 장내 구균, 폐렴쌍 연쇄 구균, 화농 연쇄 구균, 인플루엔자 호혈균, 모락셀라 카타르할리스, 폐렴 클라미도필라, 폐렴 레지오넬라와 폐렴 마이코플라스마와 같은 그람 양성 과/또는 그람 음성 류와 비정형 박테리아의 여러가지 세균류의 성장을 억제한다. 그러므로 본 발명에 관한 화합물은 세균 감염 또는 오염의 치료에 예를들어 특히 그람-양성 감염과 군집 획득 폐렴의 치료에 유용하다.
어떠한 특정환자에 대한 특수한 투약량 수준은 사용된 특수 화합물의 활성, 나이, 체중, 일반건강, 성별, 섭생, 투여시간, 투여방법, 배설율, 약제조합과 치료를 받는 특정질병의 심도를 포함한 여러가지 요소에 따름을 이해할 것이다. 최적의 투약량 수준과 투약 회수는 본 분야에서 요구되는 임상시험에 의하여 결정될 것이다.
본 발명에 관한 화합물은 그들의 약동학적 성질과 일치하는 어떠한 방법에 의하여 투여용으로 제조할 수 있다. 경구 투여 조성물은 정제, 캡슐, 분제, 입제, 함당 정제, 경구 국부 또는 멸균 비경구 용액 또는 현탁액과 같은 액제 또는 겔제 형태로 할 수 있다. 경구 투여용 정제와 캡슐은 단위 투약량 표시 형태로 할 수 있고, 결합제, 예를들어 시럽, 아라비아고무, 젤라틴, 솔비톨, 트라가칸트, 또는 폴리비닐-피롤리돈; 충전제, 예를들어 락토오스, 당분, 옥수수-전분, 인산 칼슘, 솔비톨 또는 글리신; 정제 윤활제, 예를들어 스테아르 마그네슘, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리카; 붕해제, 예를들어 감자 전분; 또는 허용할 수 있는 습윤제, 예를들어 황산 라우릴 나트륨과 같은 일반적 부형제를 함유할 수 있다. 정제는 일반 약학 분야에서 잘 알려져 있는 방법에 따라 피복한다. 경구 액제는 예를들어 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 에멀젼, 시럽 또는 엘릭시르의 형태로 할 수 있고, 또는 사용 전에 물 또는 다른 적당한 매체와 재구성하기 위한 건성 생성물로 나타낼 수 있다. 이와 같은 액제는 현탁제, 예를들어 솔비톨, 시럽, 메틸 셀루로오스, 글루코오스 시럽, 젤라틴 수소화 식용유; 유화제, 예를들어 레시틴, 모노올레산 솔비탄, 또는 아라비아 고무; 비-수성 매체(이는 식용유를 포함한다), 예를들어 아몬드유, 분별된 코코넛유, 클리세린과 같은 오일상 에스테르, 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알코올; 방부제, 예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-히드록시 벤조에이트 또는 소르브산과 같은 일반적 첨가제를 함유할 수 있고, 필요하면 일반적 기호제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
피부에 국소 사용하기 위하여, 약제는 크림, 로션 또는 연고로 제조할 수 있다. 약제에 사용할 수 있는 크림 또는 연고제형은 예를들어 영국 약전과 같은 표준 약학 서적에 기술되어 있는 바와 같이, 본 분야에 잘 알려져 있는 일반제형이다.
눈에 국소 사용하기 위하여, 약제는 적당한 멸균 수성 또는 비-수성 매체에서의 용액 또는 현탁액으로 제조할 수 있다. 첨가제, 예를들어 메타아황산 나트륨 또는 에데산 디나트륨과 같은 완충제, 페닐 수은 초산염 또는 질산염, 벤즈알코늄염화물 또는 클로르헥시딘과 같은 살박테리아제와 살균제를 포함한 방부제와 히프로메로오스와 같은 농후제도 포함할 수 있다.
또한 유효성분은 살균매체에서 비경구적으로 투여될 수 있다. 사용되는 매체와 농도에 따라 약제는 매체에 현탁 시키거나 아니면 용해시킬 수 있다. 유리하기로는 국부 마취제, 방부제와 완충제와 같은 보조제를 매체에 용해시키는 것이다.
합성과 실시예 화합물
본 발명에 관한 화합물(I)을 합성하기 위하여는 다수의 합성 방법이 있지만, 모두는 합성 유기 화학자에게 알려져 있는, 공지의 화학에 따른다. 따라서 식(I)에 따른 화합물은 표준 문헌에 기술되어있고, 본 분야의 전문가에게 잘 알려져 있는 방법에 따라 합성할 수 있다. 대표적 문헌 자료에는 "Advanced organic chemistry" 제4판(Wiley), J March, "Comprehensive Organic Transformation", 제2판(Wiley), R.C. Larock, "Handbook of Heterocyclic Chemistry" 제2판(Pergamon), A.R. Katritzky), "Synthesis", "Acc.Chem.Res"에서 또는 표준 문헌조사 온라인에 의하여 확인되는 일차 문헌 자료 또는 "Chemical Abstracts" 또는 "Beilstein"과 같은 이차 자료에서 볼 수 있는 논문이 있다.
화합물(I)의 제조를 위한 반응식과 합성 방법의 예는 다음 실시예에서 나타내었다.
본 발명을 하기 실시예들을 참고하여 예시하면 다음과 같다:
약어
DMF - N,N-디메틸포름아미드
DMSO - 디메틸술폭시드
HPLS-MS - 고성능 액체 크로마토그래피-질량 분광법
NMR - 핵 자기공명
Rt - 체류시간
THF - 테트라하이드로푸란
반응식
Figure 112009004473764-PCT00004
단계 1. 4- 브로모 -2- 요오도 -6- 니트로아닐린
4-브로모-2-니트로아닐린(14.3 g, 0.0659 mol)을 에탄올(300 ml)에 용해한 요오드(17.6 g, 0.0692 mol)에 일부씩 가한 다음, 황산은 (I) (20.4 g, 0.0659 mol)을 가한다. 18시간 동안 주위 온도에서 교반한 후 반응물을 여과하고 얻은 고 체를 모든 오렌지색 생성물이 용해될 때까지 디클로로메탄으로 세척한다. 조합된 여과물을 진공에서 증발시키고 생성한 고체를 디에틸 에테르/40-60 석유 에테르(1:1)로 세척하고 여과하여 오렌지색 고체로서 4-브로모-2-요오도-6-니트로아닐린(19.8 g, 88 %)을 얻고, 이를 더 이상 정제하지 않고 사용한다.
Figure 112009004473764-PCT00005
단계 2. 3- 브로모 -5- 요오도니트로벤젠
4-브로모-2-요오도-6-니트로아닐린(5 g, 0.0145 mol)을 0 - 5℃의 온도를 유지하면서 교반된 농 황산(60 ml)에 일부씩 가한다. 1시간 동안 냉각하여 교반한 후, 아질산 나트륨(2.3 g, 0.0326 mol)을 가하고 반응 혼합물을 2시간 더 냉각하에 교반한다. 반응 혼합물을 얼음(250 ml)에 부은 다음, 반응 혼합물을 에탄올(150 ml)에 용해한 황산 동(Ⅱ) (0.36 g, 0.00145 mol)의 끓는 용액에 일부씩 가하고 2시간 더 끓인다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고 초산 에틸(300 ml)로 추출하고 이를 포화 탄산 수소 나트륨 용액(250 ml)으로 세척하고 건조한다(MgSO4). 용매를 진공에서 제거하고 황색 고체로서 3-브로모-5-요오도니트로벤젠(4.21 g, 88%)을 얻고 이를 더 이상 정제하지 않고 사용한다.
Figure 112009004473764-PCT00006
단계 3. 3- 브로모 -5- 요오도아닐린
빙초산(50 ml)에서 3-브로모-5-요오도니트로벤젠(4.21 g, 0.0128 mol)과 철분(3.6 g, 0.0642 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 주위 온도에서 교반한다. 반응 혼 합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과한 다음 초산 에틸로 세척한다. 여액을 진공에서 증발하여 갈색 오일을 얻는다. 이를 초산 에틸에 재용해시키고 대형 실리카 패드에 놓고 초산 에틸로 용리한다. 여액을 진공에서 증발하면 갈색 고체로서 3-브로모-5-요오도아닐린(3.67 g, 96%)을 얻고, 이를 더 이상 정제하지 않고 사용한다.
Figure 112009004473764-PCT00007
단계 4. 1- 벤조일 -3-(3- 브로모 -5- 요오드페닐 )- 티오우레아
무수 아세톤(48 ml)에 용해한 티오시안산 암모늄(4.45 g, 0.0585 mol)의 용액을 염화 벤조일(6.47 ml, 0.05583 mol)에 적가하여 처리하고 1시간 동안 주위 온도에서 교반한다. 무수 아세톤(48 ml)에 용해한 3-브로모-5-요오도아닐린(15.85 g, 0.05319 mol)의 용액을 일부씩 가한 다음 혼합물을 16시간 동안 주위 온도에서 교반한다. 생성된 현탁액을 물(300 ml)에 붓고 0.5시간 동안 교반한다. 침전된 고체를 여과하여 수집하고 수세한 다음 40 - 60℃ 석유 에테르로 세척하고 진공에서 건조하여 1-벤조일-3-(3-브로모-5-요오도-페닐)-티오우레아를 얻는다(20.70 g, 84%).
Figure 112009004473764-PCT00008
단계 5. (3- 브로모 -5- 요오도 - 페닐 )- 티오우레아
메탄올(303 ml)에 현탁시킨 1-벤조일-3-(3-브로모-5-요오도페닐)-티오우레아(20.70 g, 0.0449 mol)의 교반된 현탁액을 나트륨 메톡시드(2.42 g, 0.0449 mol)로 처리하고 4시간 동안 주위 온도에서 교반한다. 생성된 현탁액을 감압하게 증발 건조하고, 잔재를 물(500 ml)과 혼합하고 초산 에틸(3 x 200 ml)로 추출하고 이를 건조하고(MgSO4) 용매를 진공에서 잔재를 얻고 이를 40-60 석유 에테르/디에틸 에테르(1:1)로 분쇄하여 회백색 고체로서(3-브로모-5-요오도페닐)-티오우레아(14.35 g, 89%)를 얻는다.
Figure 112009004473764-PCT00009
단계 6. 7- 브로모 -5- 요오도 - 벤조티아졸 -2- 일아민과 5- 브로모 -7- 요오도 - 벤조티아졸 -2- 일아민
클로로포름(65 ml)에 현탁시킨(3-브로모-5-요오도-페닐)-티오우레아(2.83 g, 0.00723 mol)의 교반된 현탁액을 브롬(1.16 g, 0.4 ml, 0.00723 mol)으로 처리하고 5시간 동안 환류하에 끓인다. 주위 온도로 냉각한 후, 혼합물을 에테르(200 ml)로 희석한다. 고체물질을 여과하여 수집하고 탄산 수소 나트륨 수용액(200 ml)으로 세척한 다음 물(200 ml)로 세척하고 진공에서 건조하여 7-브로모-5-요오드-벤조티아졸-2-일아민과 5-브로모-7-요오도-벤조티아졸-2-일아민(2.87 g, 100%)의 1:1 혼합물을 얻고, 이를 더 이상 정제하지 않고 사용한다.
Figure 112009004473764-PCT00010
단계 7. 1-(7- 브로모 -5- 요오도 - 벤조티아졸 -2-일)-3-에틸- 우레아와 1-(5- 브로모 -7- 요오도 - 벤조티아졸 -2-일)-3-에틸- 우레아
단계 6의 생성물(2.87 g, 0.00808 mol), 무수 1.4-디옥산(95 ml), 이소시안산 에틸(2.87 g, 3.2 ml, 0.0404 mol)과 디부틸틴디아세테이드(0.2 ml)의 교반된 혼합무을 16시간 동안 100℃에서 가열한다. 주위 온도로 냉각한 후, 반응 혼합물을 증발 건조하고 잔재를 디에틸 에테르(250 ml)로 분쇄한다. 고체물질을 여과하여 수집하고 진공에서 건조하여 1-(7-브로모-5-요오도-벤조티아졸-2-일)-3-에틸-우레아와 1-(5-브로모-7-요오도-벤조티아졸-2-일)-3-에틸-우레아의 1:1 혼합물을 백색 고체(2.17 g, 63%)로서 얻으며 이를 더 이상 정제하지 않고 사용한다.
Figure 112009004473764-PCT00011
단계 8. 1-(5- 브로모 -7-피리딘-3-일- 벤조티아졸 -2-일)-3-에틸-우레아[ 실시예2 ]와 1-(7- 브로모 -5-피리딘-3-일- 벤조티아졸 -2-일)-3-에틸- 우레아 [ 실시예 3]
단계 7의 생성물(3.66 g, 0.00859 mol), 3-피리딘붕산(1.06 g, 0.00859 mol), 제3인산 칼륨 분말(2.18 g, 0.0103 mol), 무수 1.4-디옥산(58 ml)과 무수 메탄올(117 ml)의 교반된 혼합물을 15분 동안 질소로 정화하고 1.1-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(Ⅱ)클로라이드 착체(0.70 g, 0.000859 mol)를 가하고 혼합물을 질소 분위기하에 16시간 동안 80℃에서 가열한다. 주위 온도로 냉각한 후, 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고 메탄올로 세척한다. 여액을 진공에서 증발시키고 생성된 잔재를 초산 에틸을 사용하여 "플래시" 실리카 크로마토그래피에 의하여 정제하여 1-(5-브로모-7-피리딘-3-일-벤조티아졸-2-일)-3-에틸-우레아(1.0 g, 30%)를 용리하고 초산 에틸에서 5% 메탄올를 사용하여 1-(7-브로모-5-피리딘-3-일-벤조티아졸-2-일)-3-에틸-우레아(0.857 g, 26%)를 용리한다.
1-(5-브로모-7-피리딘-3-일-벤조티아졸-2-일)-3-에틸-우레아: 1H NMR(400MHz,δ,D6DMSO): 1.10(3H,t), 3.20(2H,m), 6.76(1H,br t), 7.56(1H,s), 7.62(1H,m), 7.90(1H,s), 8.17(1H,d), 8.71(1H,d), 8.92(1H,s).
1-(7-브로모-5-피리딘-3-일-벤조티아졸-2-일)-3-에틸-우레아: 1H NMR(400MHz,δ,D6DMSO): 1.15(3H,t), 3.23(2H,m), 6.78(1H,br t), 7.53(1H,m), 7.81(1H,s), 8.00(1H,s), 8.20(1H,d), 8.62(1H.d), 9.00(1H,s).
LC-MS m/z 377[M+H]+ Rt=2.63분.
다음 화합물도 유사하게 제조한다:
실시예 명칭 LC-MS DATA
실시예 1 1-[7-(6-아미노-피리딘-3-일)-5-브로모-벤조 티아졸-2-일]-3-에틸-우레아 m/z 392[M+H]+ Rt = 2.22분
1-[5-(2-아미노-피리미딘-5-일)-7-브로모-벤 조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아 m/z 395[M+H]+ Rt = 2.91분
1-[7-(2-아미노-피리미딘-5-일)-5-브로모-벤 조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아 m/z 395[M+H]+ Rt = 2.90분
반응식 1A
Figure 112009004473764-PCT00012
단계 1. 1,3-- 디브로모 -5-니트로-벤젠
1.50 L의 에탄올에 용해한 2,6-디브로모-4-니트로-아닐린(100 g, 0.34 mmol)의 빙냉 용액에 일정하게 교반하면서 30 ~ 45분 이상 농 황산(116 ml, 2.15 mol)을 적가한다. 반응 혼합물을 60℃로 가열하고 아질산 나트륨(72 g, 1.09 mol)를 반응 혼합물에 적가한다. 생성된 황색 반응 혼합물을 90℃로 서서히 가열하고, 2 ~ 2.5 시간 동안 환류한다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 빙수에 붓는다. 따라서 얻은 적갈색 고체를 여과하고, 수세하고 건조하여 갈색 고체로서 원하는 화합물(85.0 g, 90%)을 얻는다.
Figure 112009004473764-PCT00013
단계 2. 3,5- 디브로모아닐린
1 L의 에탄올에 용해한 1,3-디브로모-5-니트로-벤젠(85.0 g, 0.30 mol)의 용액에 실온에서 SnCl22H2O(341.0 g, 1.50 mol)을 적가한다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 환류하에 가열한다. 실온으로 냉각한 후, 용매를 감압하에 증발시키고 따라서 얻은 조 백색 고체를 4N NaOH 용액으로 pH12의 염기성이 되게한다. 혼합물을 초산 에틸(1 x 3)로 추출하고 조합된 유기층을 염수 용액으로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조한다. 용매를 감압하에 제거하여, 갈색 고체로서 원하는 화합물(65.0 g, 86%)을 얻는다.
Figure 112009004473764-PCT00014
단계 3. 1- 벤조일 -3-(3,5- 디브로모 - 페닐 )- 티오우레아
무수 아세톤(1.6 L)에 용해한 3,5-디브로모아닐린(65.0 g, 0.26 mol)의 용액에 벤조일이소티오시아네이트(46.4 g, 0.28 mol)를 가하고 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반한다. 아세톤을 증류 제거하고 조 잔재를 헥산으로 세척하여 황색 고체로서 원하는 화합물(96.5 g, 90%)을 얻는다.
Figure 112009004473764-PCT00015
단계 4. (3,5- 디브로모 - 페닐 )- 티오우레아
480 ml의 H2O에 용해된 NaOH(46.30 g, 1.16 mol)의 용액을 1.20 L의 THF에 용해한 1-벤조일-3-(3,5-디브로모-페닐)-티오우레아(96.0 g, 0.23mol)의 용액에 가한다. 생성한 반응 혼합물을 12시간 동안 70℃에서 교반하고, THF 증류 제거하고 초산 에틸(x 3)로 추출한다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 증류 제거하여 조 잔재를 얻고 이를 헥산으로 세척하여 회색 고체로서 원하는 화합물(68 g, 95%)을 얻는다.
Figure 112009004473764-PCT00016
단계 5. 5,7- 디브로 - 벤조티아졸 -2- 일아민
-55 - 60℃에서 CHCl3(600 ml)에 용해한 (3,5-디브로모-페닐)-티오우레아(35 g, 0.11 mol)의 용액에 1시간 이상 100 ml의 CHCl3에 용해한 Br2(40.40 g, 0.25 mol)의 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 15분 동안 -55 - 60℃에서 교반한 다음 3 시간 동안 70~75℃에 환류한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 여과하여 조 잔재를 얻고 이를 헥산과 디에틸 에테르로 세척한다. 여기서 얻은 고체를 H2O에 용해시키고, 암모니아 수용액으로 pH10-12의 염기성으로 하고 30분 동안 교반한다. 여기서 얻은 고체를 여과하고 수세하여 원하는 생성물(34.0 g, 98%)를 얻는다.
Figure 112009004473764-PCT00017
단계 6. 1-(5,7- 디브로모 - 벤조티아졸 -2-일)-3-에틸- 우레아
디옥산(400 ml)에 용해한 5,7-디브로모-벤조티아졸-2-일아민(20.0 g, 0.65 mol)의 용액에 이소시안산 메틸(27.83 g, 0.39 mol)을 가하고 반응 혼합물을 15시간 동안 75~80℃에서 교반한다. 반응이 완료된 후 (TLC 모니터링), 용매를 증발시키고 잔재를 H2O에 용해시키고 15시간 동안 70~75℃에서 교반한다. 고체를 여과하고 온수로 세척하고 고진공하에 건조하여 원하는 생성물(19.65 g, 80%)을 얻는다.
Figure 112009004473764-PCT00018
단계 7. 1-(5- 브로모 -7-피리딘-3-일- 벤조티아졸 -2-일)-3-에틸- 우레아 [ 실시예 2], 1-(7- 브로모 -5-피리딘-3-일- 벤조티아졸 -2-일)-3-에틸- 우레아 [ 실시예 3], 1-(5,7-디-피리딘-3-일- 벤조티아졸 -2-일)-3-에틸- 우레아 [ 실시예 4]
DMF - H2O(2:1, 48 ml)에 용해한 1-(5,7-디브로모-벤조티아졸-2-일)-3-에틸-우레아(1.60 g, 0.40 mmol)의 용액에 실온에서 질소 분위기하에 피리딘-3-붕 산(0.51 g, 0.42 mmol)과 K3PO4(0.90 g, 0.42 mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 30분 동안 탈기한 다음 CH2Cl2(0.35 g, 0.042 mmol)을 갖는 [1,1`-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(Ⅱ) 착체를 가한다. 반응 혼합물을 30분 동안 다시 탈기한 다음 질소 분위기하에 120℃로 1시간 동안 가열한다. DMF를 증류 제거하고, 물을 반응 혼합물에 가하고 초산 에틸(x 3)로 추출한다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압하에 증발건조한다. 화합물을 초산 에틸/헥산(기울기)을 사용하여 실리카(230-400 M) 상에서 정제하여 원하는 화합물을 얻는다.
1-(5- 브로모 -7-피리딘-3-일- 벤조티아졸 -2-일)-3-에틸- 우레아 . 60% EtOAc-Hexane (14% yield). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.07 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.14 (m, 2H), 6.73 (br s, 1H), 7.52-7.60 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 8.11-8.13 (m, 1H), 8.67-8.69 (m, 1H), 8.89 (m, 1H), and 10.99 (br s, 1H). MS: 378.99 (M+H)+.
1-(7- 브로모 -5-피리딘-3-일- 벤조티아졸 -2-일)-3-에틸- 우레아 . 80% EtOAc-Hexane (17% yield), m.p. 345℃. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.11 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.20 (m, 2H), 6.75 (br s, 1H), 7.48-7.51 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 8.18 (m, 1H), 8.60 (m, 1H), 8.97 (s, 1H) and 11.01 (br s, 1H). MS: 377.17 (M+H+).
1-(5,7-디-피리딘-3-일- 벤조티아졸 -2-일)-3-에틸- 우레아 . 95% EtOAc-MeOH (25% yield). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.08 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.15-3.22 (m, 2H), 6.57 (s, 3H), 6.75 (br s, 1H), 7.49-7.53 (m, 1H), 7.59-7.62 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.21-8-26 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.59 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.68 (d, J=4.8 Hz, 1H), 9.00 (s, 1H), and 11.0 (br s, 1H). MS: 376.07 (M+H+).
다음 화합물을 유사하게 제조한다:
실시예 명칭 LC/MS 또는 1HNMR DATA
N-{5-[7-브로모-2-(3-에틸-우레 이도)-벤조티아졸-5-일]-피리딘 -2-일}-아세트아미드 1H NMR (400MHz, δ, D6DMSO): 1.14(3H, t), 2.16(3H, s), 3.25(2H, m), 6.78(1H, br s), 7.81(1H, d), 7.98(1H, s), 8.20(2H, m), 8.76(1H, s), 10.66(1H, s), 11.00(1H, br s).
1-[5-(6-아미노-피리딘-3-일)- 7-브로모-벤조티아졸-2-일]-3- 에틸-우레아 m/z 394[M+H]+ Rt=2.25min
실시예 5 1-[5-브로모-7-(1-메틸-1H-피라 졸-4-일)-벤조티아졸-2-일]-3- 에틸-우레아 (400MHz, δ, D6DMSO): 1.09(t, J=7.2 Hz, 3H), 3.18(q, J=7.2 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 6.74(br s, 1H), 7.56(s, 1H), 7.68(s, 1H), 7.97(s, 1H), 8.26(s, 1H), 10.95(br s, 1H). m/z 380.06[M+H]+.
실시예 6 1-[7-브로모-5-(1-메틸-1H-피라 졸-4-일)-벤조티아졸-2-일]-3- 에틸-우레아 (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.09 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 3.19(q, J=7.6 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 7.41(m, 1H), 7.65(s, 1H), 7.81(s, 1H), 7.98(s, 1H), 8.27 (s, 1H) and 10.91(br s, 1H) m/z 380.07[M+H]+.
실시예 7 1-[5,7-비스-(1-메틸-1H-피라졸 -4-일)-벤조티아졸-2-일]-3-에 틸-우레아 (DMSO-d6, 400 MHz): δ1.09(t, J=7.20 Hz, 3H), 3.19(q, J=7.2 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.95(s, 3H), 6.73(br s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.99(s, 2H), 8.22(s, 1H), 8.26(s, 1H), 10.73(br s, 1H) m/z 382.20[M+H]+.
반응식 1B
Figure 112009004473764-PCT00019
단계 1. 1,3- 디요오드 -5-니트로-벤젠
에탄올(625 ml)에 용해한 2,6-디요오드-4-니트로-아닐린(25.0 g, 0.06 mol)의 빙냉 용액에 일정하게 교반하면서 30-40분 이상 농 H2SO4(50.0 ml, 0.90 mol)를 적가한다. 반응 혼합물을 60℃로 가열하고 아질산 나트륨(9.70 g, 014 mol)을 반응 혼합물에 일부씩 가한다. 생성한 황색 반응 혼합물을 90℃로 서서히 가열하고 2.5시간 동안 환류한다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 빙수에 붓는다. 여기서 얻은 적갈색 고체를 여과하고, 수세하고 건조하여 황색 고체로서 원하는 생성물(17.0 gm 72%)을 얻는다.
Figure 112009004473764-PCT00020
단계 2. 3,5- 디요오도아닐린
에탄올(200 ml)에 용해한 1,3-디요오도-5-니트로-벤젠(15.80 g, 0.042 mol) 의 용액에 실온에서 SnCl2.2H2O(28.50 g, 0.13 mol)을 일부씩 가한다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 80℃에서 환류하에 가열한다. 실온으로 냉각한 후, 용매를 감압하에 증발시키고 여기서 얻은 조 고체를 4N NaOH 용액으로 pH 12의 염기성으로 한다. 혼합물을 초산 에틸(x 3)로 추출하고 조합된 유기층을 염수 용액으로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조한다. 용매를 감압하게 제거하여 황색 고체로서 원하는 화합물(11.0 g, 75%)을 얻는다.
단계 3. 1- 벤조일 -3-(3,5- 디요오도 - 페닐 )- 티오우레아
무수 아세톤(150 ml)에 용해한 3,5-디요오도아닐린(5.0 g, 0.01 mol)의 용액에 벤조일이소티오시아네이트(2.81 g, 0.012 mol)를 가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반한다. 아세톤을 증류 제거하고 조 잔재를 헥산으로 세척하여 황색 고체로서 원하는 화합물(6.35 g, 91%)을 얻는다.
단계 4. (3,5- 디요오도 - 페닐 )- 티오우레아
35 ml의 H2O에 용해된 NaOH(1.30 g, 0.033 mol)용액을 75 ml의 THF에 용해한 1-벤조일-3-(3,5-디요오도-페닐)-티오우레아(6.30 g, 0.013 mol)의 용액에 가한다. 생성한 반응 혼합물을 12시간 동안 70℃에서 교반한다. THF를 증류 제거하고 초산 에틸(x 3)로 추출한다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 증류 제거하여 조 잔재를 얻고 이를 헥산으로 세척하여 원하는 화합물(4.0 g, 75%)을 얻는다.
MS:405.06(M+H)+.
단계 5. 5,7- 디요오도 - 벤조티아졸 -2- 일아민
-55~60℃에서 CHCl3(160 mL)에 용해한 (3,5-디요오도-페닐)-티오우레아(4.0 g, 0.01 mol)의 용액에 15분 이상 동안 25 ml의 CHCl3에 용해한 Br2(4.72 g, 0.02 mol)의 용액을 적가한 다음 3시간 동안 70~75℃에서 환류한다. 반응 혼합물을 실온에서 냉각하고 여과하여 조 잔재를 얻고 이를 헥산과 디에틸 에테르로 세척한다. 여기서 얻은 고체를 H2O에 용해시키고 암모니아 수용액으로 pH 10-12의 염기성으로 하고, 30분 동안 교반한다. 여기서 얻은 고체를 여과하여 수세하여 원하는 생성물(3.50 g, 88%)을 얻는다.
Figure 112009004473764-PCT00021
단계 6. 1-(5,7- 디요오도 - 벤조티아졸 -2-일)-3-에틸- 우레아
디옥산(160 mL)에 용해한 5,7-디요오도-벤조티아졸-2-일아민(8.0 g, 0.02 mol)의 용액에 이소시안산 에틸(10.70 g, 0.15 mol)을 가하고 반응 혼합물을 15시간 동안 75-80℃에서 교반한다. 반응이 완료된 후 (TLC 모니터링), 용매를 증발시키고 잔재를 H2O에 용해시키고, 15시간 동안 70-75℃에서 교반한다. 고체를 여과하고 온수로 세척하고 고 진공하에 건조하여 원하는 생성물(5.0 g, 53%)을 얻는다.
Figure 112009004473764-PCT00022
단계 7. 1-에틸-3-(5- 요오도 -7-피리딘-3-일- 벤조티아졸 -2-일)- 우레아[실시예 8]와 1-에틸-3-(7- 요오도 -5-피리딘-3-일- 벤조티아졸 -2-일)- 우레아 [ 실시예 9]
DMF(5 mL)에 용해한 1-(5,7-디요오도-벤조티아졸-2-일)-3-에틸-우레아(0.20 g, 0.42 mmol)의 용액에 실온에서 질소 분위기하에 피리딘-3-붕산(0.076 g, 0.63 mmol)과 K3PO4(0.133 g, 0.63 mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 한시간 반 동안 탈기한 다음 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)디클로라이드(0.0044 g, 0.063 mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 다시 한시간 반 동안 탈기한 다음 질소분위기하에서 1시간 동안 120℃로 가열한다. DMF를 증류 제거하고, 물을 가하고 초산 에틸(x 3)로 추출한다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압하에 증발건조한다. 잔재를 DCM/메탄올(99:1)을 사용하여 실리카(230-400 M)상에서 크로마토그래피에 의하여 정제하여 회백색 고체로서 1-에틸-3-(5-요오도-7-피리딘-3-일-벤조티아졸-2-일(0.025 g, 14%)을 얻고 DCM/메탄올(98:2)을 사용하여 회백색 고체로서 1-에틸-3-(7-요오도-5-피리딘-3-일-벤조티아졸-2-일)-우레아(0.025 g, 25%)를 얻는다.
1-에틸-3-(5- 요오도 -7-피리딘-일- 벤조티아졸 -2-일)- 우레아 : 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.07 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.16 (m, 2H), 6.76 (br s, 1H), 7.56-7.59 (m, 1H), 7.64 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.11 (dd, J=1.6 and 8.0 Hz, 1H), 8.69 (d, J= 4.40 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 11.01 (br s, 1H). MS: 425.00 (M+H+).
1-에틸-3-(7- 요오도 -5-피리딘-3-일- 벤조티아졸 -2-일)- 우레아 : 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.09 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.19 (m, 2H), 6.77 (br s, 1H), 7.47-7.50 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.12-8.15 (m, 1H), 8.58 (br s, 1H), 8.93 (s, 1H) and 10.96 (br s, 1H). MS: 425.0 (M+H+).
단계 8. 1-(5,7-디-피라진-2-일- 벤조티아졸 -2-일)-3-에틸- 우레아 [ 실시예 10]
DMF(5.0 mL)에 용해한 1-(5,7-디요오도-벤조티아졸-2-일)-3-에틸-우레아(0.50 g, 1.0 mmol)의 용액에 실온에서 질소 분위기하에 2-트리부틸스탄닐-피라진(0.78 g, 2.0 mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 한시간 반 동안 탈기한 다음 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) (0.18 g, 0.10 mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 다시 한시간반 동안 탈기한 다음 질소 분위기하에 2시간 동안 120℃에서 가열한다. 반응이 완료된 후 (TLC 모니터링), DMF를 증류 제거하고 물을 가하고 초산 에틸(x3)로 추출한다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압하에 증발건조한다. 화합물을 초산 에틸/메탄올(95:5)을 사용하여 실리카(230-400 M)상에서 크로마토그래피하여 정제하면 회백색 고체로서 제목의 화합물(0.025 g, 6.5%)을 얻는다.
Figure 112009004473764-PCT00023
단계 9. 1-에틸-3-[7-(1- 메틸 -1H-피롤-2-일)-5-피리딘-3-일- 벤조티아졸 -2-일]-우레아[ 실시예 11]
DMF(2.0 mL)에 용해한 1-에틸-3-(7-요오도-5-피리딘-3-일-벤조티아졸-2-일)-우레아(0.10 g, 0.24 mmol)의 용액에 실온에서 질소 분위기하에 N-메틸-2-트리부틸스탄닐-1H-피롤(0.18 g, 0.47 mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 한시간 반 동안 탈기한 다음 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) (0.027 g, 0.024 mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 다시 한시간 반 동안 탈기한 다음 질소 분위기하에 20시간 동안 120℃에서 가열한다. 반응이 완료된 후 (TLC 모니터링), DMF를 증류 제거하고, 물을 가하고 초산 에틸(x3)로 추출한다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압하에 증발 건조한다. 조 잔재를 정제-HPLC하여 정제하면 회백색 고체로서 제목의 화합물(0.005 g, 6.0%)을 얻는다.
Figure 112009004473764-PCT00024
정성 HPLC 순도 (Xbridge C18, 250 x 4.6 mm, 275 nm): 98.22% (Rt = 14.25 min).
반응식 1C
Figure 112009004473764-PCT00025
단계 1. 3- 브로모 -5- 피라졸 -1-일- 페닐아민 .
DMSO(2.0 mL)에 용해한 3,5-디브로모아닐린(0.50 g, 1.99 mmol)의 용액에 L-프롤린(0.041 g, 0.36 mmol), Cs2SO3(1.16 g, 3.58 mmol), CuI(0.038 g, 0.20 mmol)과 피라졸(0.12 g, 1.80 mmol)을 순차적으로 가한다. 반응 혼합물을 10분 동안 탈기한 다음 48시간 동안 110℃로 가열한다. 반응이 완료된 후 (TLC 모니터링), 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물을 가하고, 초산 에틸(x 3)로 추출한다. 조합된 유기물을 수세하고, 건조하고(Na2SO4), 여과하고 농축한다. 잔재를 실리카 겔(230-400 M, 15% EtOAc-헥산)상에서 정제하여 원하는 화합물(0.18 g, 37%)을 얻는다.
단계 2. 1- 벤조일 -3-(3- 브로모 -5- 피라졸 -1-일- 페닐 )- 티오우레아 .
무수 아세톤(5.0 mL)에 용해한 3-브로모-5-피라졸-1-일-페닐아민(0.18 g, 0.76 mmol)의 용액에 벤조일이소티오시아네이트(0.14 g, 0.83 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반한다. 아세톤을 증류 제거하고 조 잔재를 헥산으로 세척하여 원하는 화합물(0.27 g, 89%)을 얻는다.
단계 3. (3- 브로모 -5- 피라졸 -1-일- 페닐 )- 티오우레아 .
1.0 mL의 H2O에 용해된 NaOH(0.13 g, 3.35 mmol)의 용액을 5.0 mL의 THF에 용해한 1-벤조일-3-(3-브로모-5-피라졸-1-일-페닐)-티오우레아 3 (0.27 g, 0.67 mmol)의 용액에 가한다. 생성한 반응 혼합물을 12시간 동안 70℃에서 교반하고, THF를 증류 제거하고, 초산 에틸(x 3)로 추출한다. 조합된 유기층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고 증류 제거하여 조 잔재를 얻고 이를 2% 초산 에틸로 세척하여 원하는 화합물(0.17 g, 85%)을 얻는다.
단계 4. 7- 브로모 -5- 피라졸 -1-일- 벤조티아졸 -2- 일아민 .
0℃에서 DCM(17.0 mL)에 용해한 (3-브로모-5-피라졸-1-일-페닐)-티오우레아(1.0 g, 3.0 mmol)의 용액에 15분 이상 3.0 ml의 DCM에 용해한 Br2(1.07 g, 6.0 mmol)의 용액을 적가한다.반응 혼합물을 15분 동안 0℃에서 교반한 다음, 2시간 동안 환류한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 여과하여 조 잔재를 얻고 이를 헥산과 디에틸 에테르로 세척한다. 여기서 얻은 고체를 H2O에 용해시키고, 암모니아 수용액으로 pH 10-12의 염기성으로 하고 초산 에틸(x 3)로 추출한다. 조합된 유기물을 수세하고 건조하고(Na2SO4), 여과하고 농축한다. 잔재를 실리카 겔(230-400 M, 25% EtOAc-헥산)상에서 정제하여 원하는 생성물(0.30 g, 30%)을 얻는다.
단계 5. 1-(7- 브로모 -5- 피라졸 -1-일- 벤조티아졸 -2-일)-3-에틸- 우레아 .
디옥산(5.0 mL)에 용해한 7-브로모-5-피라졸-1-일-벤조티아졸-2-일아민(0.10 g, 0.34 mmol)의 용액에 이소시안산 에틸(0.24 g, 3.34 mmol)을 가하고 반응 혼합물을 15시간 동안 55℃에서 교반한다. 반응이 완료된 후 (TLC 모니터링), 용매를 증발시키고 잔재를 헥산으로 세척하여 원하는 생성물(0.11 g, 88%)을 얻는다.
단계 6. 1-에틸-3-(5- 피라졸 -1-일-7-피리딘-3-일- 벤조티아졸 -2-일)-우레아[실 시예 12]
DMF: H2O(2:1, 15 mL)에 용해한 1-(7-브로모-5-피라졸-1-일-벤조티아졸-2-일)-3-에틸-우레아(0.27 g, 0.74 mmol)의 용액에 3-피리딜 붕산(0.11 g, 0.88 mmol)과 K3PO4(0.17 g, 0.81 mmol)을 실온에서 질소 분위기하에 가한다. 반응 혼합물을 한시간 반 동안 탈기한 다음 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(Ⅱ)디클로라이드(0.077 g, 0.11 mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 다시 한시간 반 동안 탈기하고 120℃에서 2시간 동안 질소 분위기하에 가열한다. 반응이 완료된 후 (TLC 모니터링), DMF를 증류 제거하고, 반응 혼합물에 물을 가하고 초산 에틸로 추출한다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압하에 증발 건조한다. 조 잔재를 EtOAc-헥산(70:30)을 사용하여 실리카 겔(230-400 M)상에서 정제하면 제목의 화합물(0.066 g, 22%)을 얻는다.
Figure 112009004473764-PCT00026
반응식 2A
Figure 112009004473764-PCT00027
1-에틸-3-(7- 피리딜 -3-일-5-피리미딘-5-일- 벤조티아졸 -2-일)- 우레아 [ 실시예 13]
1,4-무수 디옥산(5 ml)과 무수 에탄올(10 ml)에서 1-(5-브로모-7-피리딘-3-일-벤조티아졸-2-일)-3-에틸-우레아(250 mg, 0.663 mmol), 피리미딘-5-붕산(86 mf, 0.696 mmol), 제3 인산 칼륨 분말(167 mg, 0.796 mmol)과 1,1'-비스(디페닐포스핀) 페로센 팔라듐(Ⅱ)클로라이드 착체(81 mg, 0.0995 mmol)의 교반된 혼합물을 5분 동안 질소로 정화하고 80℃에서 16시간 동안 밀봉된 용기에서 가열한다. 규조토를 메탄올로 완전하게 세척하고 조합된 여액을 진공에서 증발건조하여 조 1-에틸-3-(7-피리딘-3-일-5-피리미딘-5-일-벤조티아졸-2-일)-우레아를 얻고 이를 0 - 5%의 메탄올로 용리하면서 "플래시" 실리카 크로마토그래피하여 정제하면, 57 mg(22%)의 회백색 고체를 얻는다.
Figure 112009004473764-PCT00028
다음 화합물을 유사하게 제조한다:
실시예 명칭 LC-MS DATA
실시예 14 1-[5-(2-아미노-피리미딘-5-일)-7-피리딘- 3-일-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아 m/z 392[M+H]+ Rt=2.14분
실시예 15 1-에틸-3-[5-(2-메톡시-피리미딘-5-일)-7 -피리딘-3-일-벤조티아졸-2-일]우레아 m/z 407[M+H]+ Rt=2.51분
실시예 16 1-에틸-3-[5-(6-히드록시-피리딘-3-일)-7 -피리딘-3-일-벤조티아졸-2-일]우레아 m/z 392[M+H]+ Rt=2.13분
실시예 17 1-[5-(6-아미노-피리딘-3-일)-7-피리딘- 3-일-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아 m/z 391[M+H]+ Rt=2.61분
실시예 18 1-에틸-3-[5-(4-히드록시메틸-페닐)-7- 피리딘-3-일-벤조티아졸-2-일]-우레아 m/z 405[M+H]+ Rt=2.45분
실시예 19 1-에틸-3-[5-(6-히드록시메틸-피리딘-3 -일)-7-피리딘-3-일-벤조티아졸-2-일]- 우레아 m/z 406[M+H]+ Rt=2.01분
실시예 20 N-{5-[2-(3-에틸-우레이도)-7-피리딘- 3-일-벤조티아졸-5-일]-피리딘-2-일}-아 세트아미드 m/z 433[M+H]+ Rt=2.30분
실시예 21 1-에틸-3-[5-(4-몰포린-4-일메틸-페닐)-7 -피리딘-3-일-벤조티아졸-2-일]-우레아 m/z 474[M+H]+ Rt=2.03분
실시예 22 1-에틸-3-(5-이미다졸[1,2-a]피리딘-6- 일-7-피리딘-3-일-벤조티아졸-2-일)-우 레아 m/z 415[M+H]+ Rt=1.93분
실시예 23 1-에틸-3-{5-[6-(4-메틸-피페라진-1-일) -피리딘-3-일]-7-피리딘-3-일-벤조티아졸 -2-일}-우레아 m/z 474[M+H]+ Rt=1.98분
실시예 24 1-[5-(5-시아노-피리딘-3-일)-7-피리딘- 3-일-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아 m/z 401[M+H]+ Rt=2.93분
실시예 25 1-[5-(2-디에틸아미노-피리미딘-5-일)-7 -피리딘-3-일-벤조티아졸-2-일]-3-에틸- 우레아 m/z 420[M+H]+ Rt=3.01분
실시예 26 5-[2-(3-에틸-우레이도)-7-피리딘-3-일- 벤조티아졸-5-일]-피리딘-2-카르복실산 메틸 에스테르 m/z 434[M+H]+ Rt=2.82분
실시예 27 1-[5-(6-시아노-피리딘-3-일)-7-피리딘- 3-일-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아 m/z 401[M+H]+ Rt=2.75분
실시예 28 1-에틸-3-[5-(3-플루오로-페닐)-7-피리딘- 3-일-벤조티아졸-2-일]-우레아 m/z 393[M+H]+ Rt=3.20분
실시예 29 1-에틸-3-[5-(6-메톡시-피리딘-3-일)-7- 피리딘-3-일-벤조티아졸-2-일]-우레아 m/z 406[M+H]+ Rt=2.76분
실시예 30 1-에틸-3-(5-피리딘-4-일-7-피리딘-3-일 -벤조티아졸-2-일]-우레아 m/z 376[M+H]+ Rt=1.93분
실시예 31 1-에틸-3-[5-(5-메톡시-피리딘-3-일)-7- 피리딘-3-일-벤조티아졸-2-일]-우레아 m/z 404[M+H]+ Rt=2.35분
실시예 32 1-[5-(2-시아노-피리미딘-5-일)-7-피리딘- 3-일-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아 m/z 402[M+H]+ Rt=2.95분
다음 화합물은 1-(5-브로모-7-피리딘-2-일-벤조티아졸-2-일)-3-에틸-우레아 (반응식 10)를 사용하여 유사하게 제조한다.
실시예 33 1-[5-(6-시아노-피리딘-3-일)-7-피리딘- 2-일-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아 m/z 401[M+H]+ Rt=3.56분
실시예 34 1-에틸-3-[5-(6-히드록시메틸-피리딘-3 -일)-7-피리딘-2-일-벤조티아졸-2-일]- 우레아 m/z 406[M+H]+ Rt=2.38분
실시예 35 1-에틸-3-(7-피리딘-2-일-5-피리미딘- 5-일-벤조티아졸-2-일)-우레아 m/z 377[M+H]+ Rt=3.02분
실시예 36 1-에틸-3-[5-(5-메틸-피리딘-3-일)-7-피 리딘-2-일-벤조티아졸-2-일]-우레아 m/z 390[M+H]+ Rt=2.47분
실시예 37 1-에틸-3-(5-푸란-3-일-7-피리딘-2-일-벤 조티아졸-2-일)-우레아 m/z 365[M+H]+ Rt=3.68분
실시예 38 1-[5-(6-디메틸아미노-피리딘-3-일)-7- 피리딘-2-일-벤조티아졸-2-일]-3-에틸- 우레아 m/z 419[M+H]+ Rt=2.34분
실시예 39 1-에틸-3-[5-(4-메틸-피리딘-3-일)-7-피 리딘-2-일-벤조티아졸-2-일]-우레아 m/z 390[M+H]+ Rt=2.35분
실시예 40 1-에틸-3-[5-(2-메톡시-피리딘-4-일)-7- 피리딘-2-일-벤조티아졸-2-일]-우레아 m/z 406[M+H]+ Rt=3.65분
실시예 41 1-에틸-3-[5-(6-메틸-피리딘-3-일)-7-피 리딘-2-일-벤조티아졸-2-일]-우레아 m/z 390[M+H]+ Rt=2.33분
다음 화합물은 1-[7-(2-아미노-피리미딘-5-일)-5-브로모-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아(반응식 1)를 사용하여 유사하게 제조한다:
실시예 42 1-[7-(2-아미노-피리미딘-5-일)-5-피리딘 -3-일-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아 m/z 392[M+H]+ Rt=1.99분
반응식 2B
Figure 112009004473764-PCT00029
단계 1. 1-[5-(5,5-디메틸-[1,3,2] 디옥사보리난 -2-일)-7-피리딘-3-일- 벤조티아졸 -2-일]-3-에틸- 우레아
디메틸 술폭시드(4 ml)에서 1-(5-브로모-7-(피리딘-3-일)벤조[d]티아졸-2-일-3-에틸우레아(100 mg, 0.265 mmol), 비스(네오펜틸)글리코레이토 이 붕소(120 mg 0.530 ml)와 초산 칼륨(78 mg, 0.796 mmol)의 혼합물을 5분 동안 질소로 정화한다. 비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(Ⅱ)클로라이드 착체(22 mg, 0.0265 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 밀봉하고 16시간 동안 80℃에서 가열한다.
단계 2. 1-에틸-3-(5-피라진-2-일-7-피리딘-3-일- 벤조티아졸 -2-일)-우레아[실 시예 43]
단계 1에서 나온 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 2-클로로피라진(46 mg, 0.406 mmol)을 가한 다음 탄산 세슘 수용액(3.7 M, 0.1 ml, 0.405 mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 5분 동안 질소로 정화하고, 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(O) (21 mg, 0.0265 mmol)으로 처리하고, 밀봉하고 8시간 동안 80℃에서 가열한다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 디클로메탄(50 ml)으로 희석하고, 물(3 x 10 ml)로 세척한 다음 염수(25 ml)로 세척하고 건조한다(MgSO4). 용매를 진공에서 제거하고 잔재를 초산 에틸에서 5% 메탄올로 용리하면서 플래시 실리카 크로마토그래피하여 정제하면 담갈색 고체로 1-에틸-3-(5-피라진-2-일-7-피리딘-3-일-벤조티아졸-2-일)-우레아(15 mg, 2단계 이상 15%)를 얻는다.
Figure 112009004473764-PCT00030
LC-MS m/z 377[M+H]+ Rt=2.36분.
다음 화합물들은 유사하게 제조한다:
실시예 명칭 LC-MS DATA
실시예 44 1-[5-(4-아미노-피리딘-3-일)-7-피리딘 -3-일-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아 m/z 391[M+H]+ Rt=1.93분.
실시예 45 1-[5-(6-아미노-피라진-2-일)-7-피리딘 -3-일-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아 m/z 392[M+H]+ Rt=2.26분.
실시예 46 1-에틸-3-[5-(6-메틸-피리다딘-3-일)-7 -피리딘-3-일-벤조티아졸-2-일]-우레아 m/z 391[M+H]+ Rt=2.26분.
실시예 47 1-에틸-3-[5-(1-메틸--2-옥소-1,2-디하 이드로-피리딘-4-일)-7-피리딘-3-일-벤 조티아졸-2-일]-우레아 m/z 404[M+H]+ Rt=2.25분.
실시예 48 1-[5-(5-클로로-피리딘-3-일)-7-피리딘 -3-일-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아 m/z 410[M+H]+ Rt=2.90분.
실시예 49 1-에틸-3-[7-피리딘-3-일-5-(1H-피 롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-벤조티아졸-2 -일]--우레아 m/z 415[M+H]+ Rt=2.44분.
실시예 50 1-[5-(1,6-디메틸-2-옥소-1,2-디하이드 로-피리딘-4-일)-7-피리딘-3-일-벤조티 아졸-2-일]-3-에틸-우레아 m/z 420[M+H]+ Rt=2.34분.
다음 화합물은 1-(5-브로모-7-피리딘-2-일-벤조티아졸-2-일)-3-에틸-우레아(반응식 10)를 사용하여 유사하게 제조한다:
실시예 51 1-에틸-3-[5-(1-메틸-2-옥소-1,2-디 하이드로-피리딘-4-일)-7-피리딘-2-일 -벤조티아졸-2-일]-우레아 m/z 406[M+H]+ Rt=2.86.분.
실시예 52 1-에틸-3-[5-(2-메틸-피리딘-3-일)-7 -피리딘-2-일-벤조티아졸-2-일]-우레아 m/z 390[M+H]+ Rt=2.30분.
실시예 53 1-[5-(6-아미노-피라진-2-일)-7-피리 딘-2-일-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우 레아 m/z 392[M+H]+ Rt=2.93분.
실시예 54 1-에틸-3-[5-(2-옥소-2,3-디하이드로 -1H-피리도[2,3-b]옥사진-7-일)-7-피 리딘-2-일-벤조티아졸-2-일]-우레아 m/z 447[M+H]+ Rt=2.93분.
실시예 55 2-tert-부틸아미노-N-{5-[2-(3-에틸- 우레이도)-7-피리딘-2-일-벤조티아졸 -5-일]-피리딘-2-일}-우레아 m/z 504[M+H]+ Rt=2.33분.
실시예 56 1-에틸-3-[5-(2-히드록시-피리딘-4 -일)-7-피리딘-2-일-벤조티아졸-2-일] -우레아 m/z 392[M+H]+ Rt=2.72분.
실시예 57 1-에틸-3-{5-[1-(2-히드록시-에틸)-2 -옥소-1,2-디하이드로-피리딘-4-일]-7 -피리딘-2-일-벤조티아졸-2-일}-우레아 m/z 436[M+H]+ Rt=2.64분.
실시예 58 1-에틸-3-{5-[6-(2-히드록시-에틸)- 피리딘-3-일]-7-피리딘-2-일-벤조티 아졸-2-일}-우레아 m/z 420[M+H]+ Rt=2.30분.
실시예 59 1-에틸-3-[5-(6-몰포린-4-일메틸-피 리딘-3-일)-7-피리딘-2-일-벤조티아졸 -2-일]-우레아 m/z 475[M+H]+ Rt=2.30분.
실시예 60 1-[5-(6-{[비스-(2-메톡시-에틸)-아 미노]-메틸}-피리딘-3-일)-7-피리딘-2 -일-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아 m/z 521[M+H]+ Rt=2.42분.
실시예 61 1-{5-[6-(2-디메틸아미노-에틸아미노) -피리딘-3-일]-7-피리딘-2-일-벤조티 아졸-2-일}-3-에틸-우레아 m/z 462[M+H]+ Rt=2.09분.
실시예 62 1-에틸-3-{5-[5-(4-메틸-피페라진-1 -일)-피리딘-3-일]-7-피리딘-2-일-벤 조티아졸-2-일}-우레아 m/z 474[M+H]+ Rt=2.04분.
실시예 63 1-에틸-3-{5-[1-(2-몰포린-4-일-에틸) -2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-4-일] -7-피리딘-2-일-벤조티아졸-2-일}-우 레아 m/z 505[M+H]+ Rt=2.26분.
실시예 64 N-(2-디메틸아미노-에틸)-5-[2-(3-에 틸-우레이도)-7-피리딘-2-일-벤조티 아졸-5-일]-니코틴아미드 m/z 490[M+H]+ Rt=2.21분.
실시예 65 1-에틸-3-[7-피리딘-2-일-5-(5,6,7,8 -테트라하이드로-[1,6]나프티리딘-3 -일)-벤조티아졸-2-일]-우레아 m/z 431[M+H]+ Rt=2.63분.
실시예 66 2-디메틸아미노-N-{5-[2-(3-에틸-우 레이도)-7-피리딘-2-일-벤조티아졸-5 -일]-피리딘-2-일}-아세트아미드 m/z 476[M+H]+ Rt=2.30분.
실시예 67 1-에틸-3-[5-(6-메틸아미노메틸-피리 딘-3-일)-7-피리딘-2-일-벤조티아졸-2 -일]-우레아 m/z 419[M+H]+ Rt=2.27분.
실시예 68 5-[2-(3-에틸-우레이도)-7-피리딘-2- 일-벤조티아졸-5-일]-N-(2-몰포린-4- 일-에틸)-니코틴아미드 m/z 532[M+H]+ Rt=2.25분.
실시예 69 {5-[2-(3-에틸-우레이도)-7-피리딘-2 -일-벤조티아졸-5-일]-피리딘-2-일}- 초산 메틸 에스테르 m/z 448[M+H]+ Rt=3.10분.
실시예 70 2-{5-[2-(3-에틸-우레이도-)-7-피리딘 -2-일-벤조티아졸-5-일]-피리딘-2-일} -N-메틸-아세트아미드 m/z 447[M+H]+ Rt=2.53분.
실시예 71 1-에틸-3-[5-(7-옥소-5,6,7,8-테트라 하이드로-[1,8]나프티리딘-3-일)-7- 피리딘-2-일-벤조티아졸-2-일]-우레아 m/z 445[M+H]+ Rt=3.01분.
실시예 72 1-{5-[1-(2-디메틸아미노-에틸)-2-옥 소-1,2-디하이드로-피리딘-4-일]-7- 피리딘-2-일-벤조티아졸-2-일}-3-에틸 -우레아 m/z 463[M+H]+ Rt=2.24분.
다음 화합물은 1-[7-(2-아미노-피리미딘-5-일)-5-브로모-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아(반응식 1)를 사용하여 유사하게 제조한다:
실시예 73 1-[7-(2-아미노-피리미딘-5-일)-5- 피라진-2-일-벤조티아졸-2-일]-3-에 틸-우레아 m/z 393[M+H]+ Rt=2.45분.
실시예 74 1-[7-(2-아미노-피리미딘-5-일)-5- 피리딘-2-일-벤조티아졸-2-일]-3-에 틸-우레아 m/z 392[M+H]+ Rt=2.19분.
반응식 3A
Figure 112009004473764-PCT00031
1-에틸-3-[7-(2- 플루오로 - 페닐 )-5-피리딘-3-일- 벤조티아졸 -2-일]-우레아[ 실시예 75]
무수 1,4-디옥산(1 ml)과 무수 에탄올(2 ml)에서 1-(7-브로모-5-피리딘-3-일-벤조티아졸-2-일)-3-에틸-우레아(50 mg, 0.133 mmol), 2-플루오로벤젠붕산(19 mg, 0.139 mmol), 제3 인산 칼륨 분말(34 mg, 0.160 mmol)과 1,1'-비스(디페닐포스피 노)페로센 팔라듐(Ⅱ)클로라이드 착체(16 mg, 0.01995 mmol)의 교반된 혼합물을 5분 동안 질소로 정화하고 80℃에서 16시간 동안 밀봉된 용기에서 가열한다. 주위 온도로 냉각한 후, 혼합물을 규조토를 통하여 여과한다. 규조토를 메탄올로 완전하게 세척하고 조합된 여액을 진공에서 증발 건조하여 조 1-에틸-3-[7-(2-플루오로-페닐)-5-피리딘-3-일-벤조티아졸-2-일]-우레아를 얻고, 이를 초산 에틸에서 0 - 30% 메탄올로 용리하면서 "플래시" 실리카 크로마토그래피하여 정제한다. 12 mg의 담갈색 고체를 얻는다.
Figure 112009004473764-PCT00032
다음 화합물을 유사하게 제조한다:
실시예 명칭 LC-MS DATA
실시예 76 1-에틸-3-[7-(2-플루오로-피리딘-3-일) -5-피리딘-3-일-벤조티아졸-2-일]-우레아 m/z 394[M+H]+ Rt=2.41분.
실시예 77 1-에틸-3-(5-피리딘-3-일-7-티오펜-3-일 -벤조티아졸-2-일)-우레아 m/z 381[M+H]+ Rt=2.66분.
다음 화합물은 하기 표시된 선택적 조건을 사용하여 유사하게 제조한다:
A. 용매: DMF: 물(2:1). 염기: 인산 칼륨. 촉매: 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)디클로라이드. 온도: 120℃
B. 용매: 톨루엔: 물(9:1). 염기: 인산 칼륨. 촉매: 초산 팔라듐(Ⅱ)과 트리시클로헥실포스핀. 온도: 110℃
C. 용매: DMF: 물(2:1). 염기: 인산 칼륨. 촉매: 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(Ⅱ)클로라이드 착제. 온도: 120℃
D. 용매: DMF: 물(2:1). 염기: 탄산 나트륨. 촉매: 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(Ⅱ)클로라이드 착제. 온도: 120℃
E. 용매: DMF: 물(2:1). 염기: 인산 칼륨. 촉매: 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O). 온도: 120℃
F. 용매: DMF: 물(2:1). 염기: 탄산 나트륨. 촉매: 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O). 온도: 120℃
실시예 조건 명칭 LC-MS/NMR DATA
실시예 78 A 1-에틸-3-(7-페닐-5- 피리딘-3-일-벤조티아 졸-2-일)-우레아 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.08 (t, J=7.20 Hz, 3H),3.15 (m, 2H), 6.75 (br s, 1H), 7.46-7.50 (m, 2H), 7.52-7.62 (m, 3H), 7.81 (d, J=7.60 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.23 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.59 (m, 1H), 9.03 (s, 1H) and 10.84 (br s, 1H). MS: 375.31 (M+H)+.
실시예 79 B 1-(7-시클로프로필-5- 피리딘-3-일-벤조티아 졸-2-일)-3-에틸-우레아 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 0.92-0.95 (m, 2H), 1.02-1.05 (m, 2H), 1.10 (t, J=7.2 Hz, 3H), 2.03-2.08 (m, 1H), 3.19 (q, J=7.2 Hz, 2H), 6.90 (br s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.45-7.49 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.10-8.13 (m, 1H), 8.55(m, 1H), 8.92 (s, 1H) and 10.91 (br s, 1H) MS: 339.07, (M+H+).
실시예 80 A 1-에틸-3-[7-(1H)-피 라졸-4-일)-5-피리딘-3 -일-벤조티아졸-2-일]- 우레아 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.08 (t, J=7.20 Hz, 3H),3.15 -3.25 (m, 2H), 6.85 (br s, 1H), 7.49-7.52 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.10-8.40 (m, 3H), 8.58-8.59 (m, 1H), 9.03 (s, 1H), 10.92 (br s, 1H) and 13.24 (br s, 1H). MS: 365.11 (M+H)+
실시예 81 A 1-에틸-3-{7-[1-(2-몰 포린-4-일-에틸)-1H- 피라졸-4-일]-5-피리딘 -3-일-벤조티아졸-2 -일}-우레아 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.10 (t, J=7.20 Hz, 3H), 2.45 (m, 4H), 2.76-2.79 (m, 2H), 3.18-3.22 (m, 2H), 3.57 (m, 4H), 4.33-4.36 (m, 2H), 6.78 (br s, 1H), 7.49-7.52 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.21 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.59 (d, J=3.6 Hz, 1H), 9.03 (s, 2H), 10.89 (br s, 1H). MS: 478.37 (M+H+).
실시예 82 C 1-에틸-3-[7-(1H-피라 졸-3-일)-5-피리딘-3-일 -벤조티아졸-2-일)-우 레아 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.11 (t, J=7.2 Hz, 3H), 3.20 (q, J=7.2 Hz, 2H), 6.83 (br s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.50-7.55 (m, 1H), 7.92 (d, J=8.40 Hz, 2H), 8.02 (s, 1H), 8.24 (d, J=8.40 Hz, 1H), 8.60 (m, 1H), 9.06 (s, 1H), and 10.64 (br s, 1H). MS: 363.07 (M-H+).
실시예 83 A 1-에틸-3-[7-(1-메틸 -1H-피라졸-4-일)-5- 피리딘-3-일-벤조티아 졸-2-일]-우레아 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.09 (t, J=7.20 Hz, 3H), 3.20 (q, J=7.20 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 6.76 (br s, 1H), 7.49 -7.52 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 8.06(s, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.60 (br s, 1H), 9.03 (s, 1H), and 10.84 (br s, 1H). MS: 379.20 (M+H)+.
실시예 84 D 1-에틸-3-[7-(4-메톡시 -페닐)-5-피리딘-3-일 -벤조티아졸-2-일)-우 레아 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.08 (t, J=7.20 Hz, 3H), 3.18 (q, J=7.20 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 6.76 (br s, 1H), 7.14 (d, J=8.80 Hz, 2H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.73 (d, J=8.40 Hz, 2H), 7.91 (br s, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.58 (dd, J=1.20 and 4.80 Hz 각각, 1H), 9.02 (s, 1H), and 10.81 (br s, 1H). MS: 405.29 (M+H+).
실시예 85 C 1-에틸-3-[7-(2-메톡시 -피리딘-3-일)-5-피리 딘-3-일-벤조티아졸-2 -일]-우레아 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.07 (t, J=7.20 Hz, 3H), 3.14-3.17 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.14-3.17 (m, 2H), 3.88(s, 3H), 6.74 (br s, 1H), 7.16-7.19(m, 2H), 7.48-7.51 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.91-7.94(m, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.18-8.20 (m, 1H), 8.31 (dd, J=1.20 and 4.80 Hz 각각, 1H), 8.58-8.59 (m, 1H), and 8.99 (br s, 1H). MS: 404.04 (M+H+).
실시예 86 D 1-에틸-3-[7-(3-메톡시 -페닐)-5-피리딘-3-일 -벤조티아졸-2-일]-우 레아 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.08 (t, J=7.20 Hz, 3H), 3.18 (q, J=7.20 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 6.75 (br s, 1H), 7.04 -7.07 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.38 (d, J=7.60 Hz, 1H), 7.46-7.52 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.24 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.60 (m, 1H), 9.04 (s, 1H) and 10.83 (br s, 1H). MS: 403.05 (M-H).
실시예 87 E 1-에틸-3-[7-(2-메톡시 -페닐)-5-피리딘-3-일 -벤조티아졸-2-일)-우 레아 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.07 (t, J=7.20 Hz, 3H), 3.16 (q, J=7.20 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 6.72 (br s, 1H), 7.09 (t,J=7.20 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.40 Hz, 1H), 7.44-7.50 (m, 4H), 7.92 (s, 1H),8.18 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.58 (m, 1H), 8.97 (s, 1H) and 10.74 (br s, 1H). MS: 405.27 (M+H+).
실시예 88 A 1-[7-(6-클로로-피리딘 -2-일)-5-피리딘-3-일 -벤조티아졸-2-일]-에 틸우레아 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.11 (t, J=6.80 Hz, 3H), 3.21 (m, 2H), 7.0 (br s, 1H), 7.54-7.58(m, 2H), 8.04-8.08 (m, 2H), 8.30-8.33 (m, 2H), 8.54 (d, J=7.60 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 9.13-9.15 (m, 1H), and 10.74 (br s, 1H). MS: 410.18 (M+H). 정성 HPLC 순도 (Xbridge C18, 250 x 4.6 mm, 262 nm): 82.94% (Rt = 14.84 min). M.P.240.90 ℃
실시예 89 C 1-에틸-3-[5-피리딘-3 -일-7-(6-트리플루오 로메틸-피리딘-2-일)- 벤조티아졸-2-일)-우 레아 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.12 (t, J=6.40 Hz, 3H), 3.21 (m, 2H), 6.82 (br s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.95(m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.27-8.34 (m, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.85(d, J=8.0 Hz, 1H), 9.15 (s, 1H) and 10.67 (br s, 1H). MS: 444.21 (M+H+). 정성 HPLC 순도 (Xbridge C18, 250 x 4.6 mm, 263 nm): 96.86% (Rt = 15.07 min). M.P.256.70 ℃
실시예 90 F 1-에틸-3-[5-피리딘-3 -일-7-(1H-피롤-2-일) -벤조티아졸-2-일]-우 레아 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.10 (t, J=7.20 Hz, 3H), 3.18-3.23 (m, 2H), 6.28 (br s, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.02 (m, 2H), 7.51-7.55 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.23 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.35(br s, 1H), 8.59 (m, 1H), 9.07 (s, 1H) and 11.64 (br s, 1H). MS: 364.18 (M+H)+. 정성 HPLC 순도 (Xbridge C18, 250 x 4.6 mm, 278 nm): 98.28% (Rt = 13.94 min). M.P.220.0 ℃
반응식 2B
단계 1. 1-[7-(5,5-디메틸-[1,3,2] 디옥사보리난 -2-일)-5-피리딘-3-일- 벤조티아졸 -2-일]-3- 우레아
디메틸 술폭시드(2 ml)에서 1-(7-브로모-5-(피리딘-3-일)벤조[d]티아졸-3-에틸-우레아(41 mg, 0.11 mmol), 비스(네이펜틸)글리코레이트 이 붕소(50 mg, 0.22 mmol)와 초산 칼륨(74 mg, 0.33 mmol)의 혼합물을 5분 동안 질소로 정화한다. 비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(Ⅱ)클로라이드 착체(10 mg, 0.011 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 밀봉하고 16시간 동안 80℃에서 가열한다.
단계 2. 1-에틸-3-[7-(3- 플루오로 -피리딘-2-일)-5-피리딘-3-일- 벤조티아졸 -2-일]-우레아[ 실시예 91]
단계 1에서 나온 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고 2-클로로-3-플루오로-피리딘(15 mg, 0.11 mmol)으로 처리한다. 반응 혼합물을 5분 동안 질소로 정화하고, 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐(O) (13 mg, 0.011 mmol)으로 처리하고, 밀봉하고 8시간 동안 80℃에서 가열한다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 디클 로로메탄(50 ml)으로 희석하고, 물(3 x 10 ml) 다음 염수(25 ml)로 세척하고 건조한다(MgSO4). 용매를 진공에서 제거하고 잔재를 초산 에틸에서 5% 메탄올로 용리하면서 플래시 실리카 크로마토그래피하여 정제하면 백색 고체로서 1-에틸-3-[7-(3-플루오로-피리딘-2-일)-5-피리딘-3-일-벤조티아졸-2-일(7.5 mg, 17%)을 얻는다.
Figure 112009004473764-PCT00033
다음 화합물은 유사하게 제조한다:
실시예 명칭 LC-MS DATA
실시예 92 1-에틸-3-(5-피리딘-3-일-티아졸-2-일- 벤조티아졸-2-일)-우레아 m/z 382[M+H]+ Rt = 2.49분.
실시예 93 1-에틸-3-(5-피리딘-3-일-피리디민-2-일- 벤조티아졸-2-일)-우레아 m/z 377[M+H]+ Rt = 2.29분.
실시예 94 1-[7-(3-아미노-피리딘-2-일)-5-피리딘-3 -일-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아 m/z 391[M+H]+ Rt = 2.63분.
실시예 95 1-[7-(3-시아노-피리딘-2-일)-5-피리딘-3 -일-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아 m/z 401[M+H]+ Rt = 2.42분.
실시예 96 1-에틸-3-[7-(5-히드록시메틸-피리딘-2 -일)-5-피리딘-3-일-벤조티아졸-2-일]- 우레아 m/z 406[M+H]+ Rt = 2.69분.
실시예 97 1-[7-(5-아미노메틸-피리딘-2-일)-5-피 리딘-3-일-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우 레아 m/z 405[M+H]+ Rt = 1.77분.
실시예 98 6-[2-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-3-일- 벤조티아졸-7-일]-니코틴아미드 m/z 4.19[M+H]+ Rt = 2.06분.
실시예 99 1-[7-(5-아미노-피리딘-2-일)-5-피리딘-3 -일-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아 m/z 391[M+H]+ Rt = 2.09분.
실시예 100 1-[7-(4-아미노-피리딘-2-일)-5-피리딘-3 -일-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아 m/z 391[M+H]+ Rt = 1.74분.
실시예 101 1-에틸-3-(7-피라진-2-일-5-피리딘-3-일- 벤조티아졸-2-일)-우레아 m/z 377[M+H]+ Rt = 2.24분.
실시예 102 1-[7-(2.4-디메틸-티아졸-5-일)-5-피리딘 -3-일-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아 m/z 410[M+H]+ Rt = 2.37분.
실시예 103 1-[7-(3-시아노-6-메틸-피리딘-2-일)-5- 피리딘-3-일-벤조티아졸-2-일]-3-에틸- 우레아 m/z 415[M+H]+ Rt = 3.10분.
실시예 104 1-에틸-3-[7-(6-히드록시메틸-피리딘-2 -일)-5-피리딘-3-일-벤조티아졸-2-일]- 우레아 m/z 406[M+H]+ Rt = 2.19분.
실시예 105 1-에틸-3-[7-(6-메톡시-피리다진-3-일)-5 -피리딘-3-일-벤조티아졸-2-일]-우레아 m/z 406[M+H]+ Rt = 2.19분.
실시예 106 1-에틸-3-[7-(4-히드록시메틸-티아졸-2 -일)-5-피리딘-3-일-벤조티아졸-2-일]- 우레아 m/z 412[M+H]+ Rt = 2.23분.
실시예 107 1-[7-(5-시아노-피리딘-2-일)-5-피리딘-3 -일-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아 m/z 401[M+H]+ Rt = 3.13분.
실시예 108 2-[2-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-3-일- 벤조티아졸-7-일]-이소니코틴아미드 m/z 419[M+H]+ Rt = 2.60분.
실시예 109 1-에틸-3-[7-(3-히드록시메틸-피리딘-2 -일)-5-피리딘-3-일-벤조티아졸-2-일]- 우레아 m/z 406[M+H]+ Rt = 2.00분.
실시예 110 1-[7-(4-아미노-피리미딘-2-일)-5-피리딘 -3-일-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아 m/z 392[M+H]+ Rt = 1.90분.
실시예 111 1-에틸-3-[5-피리딘-3-일-7-(1H-피 롤로[2,3-b]피리딘-6-일)-벤조티아졸-2-일 ]-우레아 m/z 415[M+H]+ Rt = 2.62분.
실시예 112 1-에틸-3-[7-(4-메톡시-피리딘-2-일)-5- 피리딘-3-일-벤조티아졸-2-일]-우레아 m/z 406[M+H]+ Rt = 2.41분.
실시예 113 1-[7-(6-시아노-피리딘-2-일)-5-피리딘-3 -일-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아 m/z 401[M+H]+ Rt = 3.22분.
실시예 114 1-[7-(2-아미노-피리미딘-4-일)-5-피리딘 -3-일-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아 m/z 392[M+H]+ Rt = 1.96분.
실시예 115 1-에틸-3-[5-피리딘-3-일-7-(1H-피롤로 [2,3-b]피리딘-7-일)-벤조티아졸-2-일]- 우레아 m/z 415[M+H]+ Rt = 1.79분.
실시예 116 1-에틸-3-[5-피리딘-3-일-7-(7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-4-일)-벤조티아졸-2-일]- 우레아 m/z 416[M+H]+ Rt = 2.22분.
실시예 117 1-에틸-3-(5'-피리딘-3-일-[2,7']비벤조 티아졸일-2'-일)-우레아 m/z 432[M+H]+ Rt = 3.21분.
실시예 118 1-에틸-3-[7-(3-메톡시-피리딘-2-일)-5- 피리딘-3-일-벤조티아졸-2-일]-우레아 m/z 406[M+H]+ Rt = 2.35분.
실시예 119 1-[7-(6-시아노-피리딘-2-일)-5-피리딘-3 -일-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아 m/z 401[M+H]+ Rt = 3.15분.
실시예 120 1-에틸-3-[7-(5-몰포린-4-일메틸-피리딘 -2-일)-5-피리딘-3-일-벤조티아졸-2-일] -우레아 m/z 475[M+H]+ Rt = 2.75분.
실시예 121 1-에틸-3-[7-(4-히드록시메틸-피리딘-2 -일)-5-피리딘-3-일-벤조티아졸-2-일]- 우레아 m/z 406[M+H]+ Rt = 2.17분.
실시예 122 1-에틸-3-[7-(6-메톡시-피리미딘-4-일)-5 -피리딘-3-일-벤조티아졸-2-일]-우레아 m/z 407[M+H]+ Rt = 2.55분.
실시예 123 1-[7-(6-아미노-피라진-2-일)-5-피리딘-3 -일-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아 m/z 392[M+H]+ Rt = 2.13분.
실시예 124 1-에틸-3-[7-(4-메톡시-피리미딘-2-일)-5 -피리딘-3-일-벤조티아졸-2-일]-우레아 m/z 407[M+H]+ Rt = 2.53분.
실시예 125 1-[7-(6-아미노-피리딘-2-일)-5-피리딘-3 -일-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아 m/z 391[M+H]+ Rt = 2.09분.
실시예 126 1-[7-(3-클로로-피리딘-2-일)-5-피리딘-3 -일-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아 m/z 410[M+H]+ Rt = 2.53분.
실시예 127 1-[7-(4-클로로-피리딘-2-일)-5-피리딘-3 -일-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아 m/z 410[M+H]+ Rt = 2.87분.
실시예 128 1-에틸-3-[5-피리딘-3-일-7-(3-트리플루 오로메틸-피리딘-2-일)-벤조티아졸-2-일] -우레아 m/z 444[M+H]+ Rt = 2.58분.
실시예 129 1-에틸-3-[5-피리딘-3-일-7-(5-트리플루 오로메틸-피리딘-2-일)-벤조티아졸-2-일] -우레아 m/z 444[M+H]+ Rt = 3.04분.
실시예 130 1-[7-(5-클로로-피리딘-2-일)-5-피리딘-3 -일-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아 m/z 410[M+H]+ Rt = 2.87분.
실시예 131 1-[7-(5-아미노-피라진-2-일)-5-피리딘-3 -일-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아 m/z 392[M+H]+ Rt = 2.10분.
실시예 132 1-[7-(5-디메틸아미노메틸-피리딘-2-일) -5-피리딘-3-일-벤조티아졸-2-일]-3-에틸 -우레아 m/z 433[M+H]+ Rt = 1.87분.
다음 화합물은 N-{5-[7-브로모-2-(3-에틸-우레이도)-벤조티아졸-5-일]-피리딘-2-일}-아세트아미드(반응식 1A)를 이용하여 유사하게 제조한다:
실시예 133 N-{5-[2-(3-에틸-우레이도)-7-피리딘-2 -일-벤조티아졸-5-일]-피리딘-2-일}-아 세트아미드 m/z 433[M+H]+ Rt = 3.00분.
실시예 134 N-{5-[2-(3-에틸-우레이도)-7-피라진-2 -일-벤조티아졸-5-일]-피리딘-2-일}-아 세트아미드 m/z 434[M+H]+ Rt = 2.74분.
실시예 135 N-{5-[7-(5-아미노-피리딘-2-일)-2-(3- 에틸-우레이도)-벤조티아졸-5-일]-피리 딘-2-일}-아세트아미드 m/z 448[M+H]+ Rt = 2.48분.
실시예 136 N-{5-[7-(5-시아노-피리딘-2-일)-2-(3- 에틸-우레이도)-벤조티아졸-5-일]-피리 딘-2-일}-아세트아미드 m/z 458[M+H]+ Rt = 3.09분.
실시예 137 N-{5-[2-(3-에틸-우레이도)-7-(1H-피 롤로[2,3-c]피리딘-7-일)-벤조티아졸-5 -일]-피리딘-2-일}-아세트아미드 m/z 472[M+H]+ Rt = 2.08분.
다음 화합물은 1-[5-(6-아미노-피리딘-3-일)-7-브로모-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아(반응식 1A)를 이용하여 유사하게 제조한다:
실시예 138 1-[5-(6-아미노-피리딘-3-일)-7-피리딘 -2-일-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아 m/z 391[M+H]+ Rt = 2.25분.
다음 화합물은 1-[5-(2-아미노-피리미딘-5-일)-7-브로모-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아(반응식 1)를 이용하여 유사하게 제조한다:
실시예 139 1-[5-(2-아미노-피리미딘-5-일)-7-피 라진-2-일-벤조티아졸-2-일]-3-에틸- 우레아 m/z 393[M+H]+ Rt = 2.53분.
반응식 3C
Figure 112009004473764-PCT00034
단계 1. 1-[7-(5,5-디메틸-[1,3,2] 디옥사보리난 -2-일)-5-피리딘-3-일- 벤조티아졸 -2-일]-3-에틸- 우레아
디메틸 술폭시드(4 ml)에서 1-(7-브로모-5-(피리딘-3-일)벤조[d]티아졸-2-일)-3-에틸우레아(100 mg, 0.2652 mmol), 비스(네오펜틸)글리코레이토 이 붕소(120 mg, 0.5303 mmol)와 초산 칼륨(78 mg, 0.7957 mmol)의 교반된 혼합물을 5분 동안 질소로 정화하고, 1.1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(Ⅱ)클로라이드 착체(22 mg, 0.02653 mmol)로 처리하고 16시간 동안 80℃에서 가열한다. 주위 온도로 냉각한 후, 혼합물을 디클로로메탄(50 ml)으로 희석하고, 물(3 x 10 ml)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 용매를 진공에서 제거하여 조 1-[7-(5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난-2-일)-5-피리딘-3-일-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아를 얻고 이를 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다.
단계 2. 1-에틸-3-(7- 피라졸 -1-일-5-피리딘-3-일- 벤조티아졸 -2-일)-우레아[실 시예 140]
무수 디클로로메탄에서 조 1-[7-(5,5-디메틸[1,3,2]디옥사보리난-2-일)-5-피리딘-3-일-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아(116 mg, 0.339 mmol), 피라졸(25 mg, 0.373 mmol), 초산동(Ⅱ) (71 mg, 0.39 mmol), 무수 트리에틸아민(188 mg, 1.865 mmol)과 4A 분자체 분말(8 펠릿)의 혼합물을 2일 동안 주위 온도로 개방 용기에서 교반한다. 생성된 혼합물을 여과하고 용매를 진공에서 제거하여 조 1-에틸-3-(7-피라졸-1-일-5-피리딘-3-일-벤조티아졸-2-일)-우레아를 얻고 이를 정제 HPLC하여 정제하면, 회백색 고체로서 생성물(8 mg)을 얻는다.
Figure 112009004473764-PCT00035
반응식 3D
Figure 112009004473764-PCT00036
단계 1. 1-[5-(5,5-디메틸-[1,3,2] 디옥사보리난 -2-일)-7-피리딘-3-일- 벤조티아졸 -2-일]-3-에틸- 우레아
디메틸 술폭시드(4 ml)에서 1-(5-브로모-7-피리딘-3-일-벤조티아졸-2-일)-3-에틸-우레아(100 mg, 0.2652 mmol), 비스(네오펜틸)글리코레이토 이붕소(120 mg, 0.5303 mmol)와 초산 칼륨(78 mg, 0.7957 mmol)의 교반된 혼합물을 5분 동안 질소로 정화하고, 1,1'비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(Ⅱ)클로라이드 착체(22 mg, 0.02653 mmol)로 처리하고, 16시간 동안 80℃에서 가열한다. 주위 온도로 냉각한 후, 혼합물을 디클로로메탄(50 mL)으로 희석하고, 물(3 x 10 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고 용매를 진공에서 제거하여 조 1-[5-(5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보 리난-2-일)-7-피리딘-3-일-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아를 얻고, 이를 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다.
단계 2. 1-에틸-3-[5-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-7-피리딘-3-일- 벤조티아졸 -2-일]- 우레아 . [ 실시예 141]
무수 디클로로메탄(21 ml)에서 조 1-[5-(5,5-디메틸-[1,3,2]디옥사보리난-2-일)-7-피리딘-3-일-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아, 2-히드록시피리딘(88 mg, 0.292 mmol), 초산동(Ⅱ) (56 mg, 0.305 mmol), 무수 트리에틸아민(147 mg, 1.458 mmol)과 4A 분자체 분말(6 펠릿)의 혼합물을 5일 동안 주위 온도로 개방 용기에서 교반한다. 생성된 혼합물을 여과하고 용매를 진공에서 제거하여 조 1-에틸-3-[5-(2-옥소-2H-피리딘-1-일)-7-피리딘-3-일-벤조티아졸-2-일]-우레아를 얻고 정제 HPLC하여 정제하면, 갈색 고체로서 생성물(17 mg)을 얻는다.
Figure 112009004473764-PCT00037
다음 화합물은 1-(5-브로모-7-피리딘-2-일-벤조티아졸-2-일)-3-에틸-우레아(반응식 10)를 사용하여 유사하게 제조한다:
실시예 명칭 LC-MS DATA
실시예 42 1-에틸-3-(5-이미다졸-1-일-7-피리딘 -2-일-벤조티아졸-2-일)-우레아 m/z 365[M+H]+ Rt=2.21분.
반응식 4
Figure 112009004473764-PCT00038
단계 1. 1-[5,7- 비스 -(5- 메톡시 -피리딘-3-일)- 벤조티아졸 -2-일]-3-에틸- 우레아 . [ 실시예 143]
무수 1,4-디옥산(1.8 ml)과 무수 메탄올(3.6 ml)에서 1-(5,7-디브로모-벤조티아졸-2-일-3-에틸-우레아(100 mg, 0.264 mmol), 제3 인산 칼륨 분말(67 mg, 0.317 mmol), (1,1'비스(디페닐포스피노)페로센)디클로로-팔라듐(Ⅱ)클로라이드(32 mg, 0.0386 mmol), 3-메톡시-5-피리딘붕산 피나콜 에스테르(248 mg, 1.056 mmol)의 교반된 혼합물을 5분 동안 질소로 정화하고 16시간 동안 80℃에서 가열한다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고 초산 에틸로 세척한다. 여액을 진공에서 증발하여 조 1-[5,7-비스-(5-메톡시-피리딘-3-일)-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아를 얻고 이를 정제 HPLC하여 정제하면 짙은 갈색 고체(20 mg, 17%)를 얻는다.
Figure 112009004473764-PCT00039
다음 화합물을 유사하게 제조한다:
실시예 명칭 LC-MS DATA
실시예 144 1-[5,7-비스-(4-히드록시메틸-페닐)- 벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아 m/z 434[M+H]+ Rt=2.90분.
실시예 145 1-[5,7-비스-(2-아미노-피리미딘-5-일)- 벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아 m/z 408[M+H]+ Rt=2.18분.
실시예 146 1-[5,7-비스-(4-몰포린-4-일메틸-페닐)- 벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아 m/z 572[M+H]+ Rt=1.90분.
실시예 147 1-[5,7-디-피리미딘-5-일-벤조티아졸-2- 일)-3-에틸-우레아 m/z 378[M+H]+ Rt=2.47분.
실시예 148 N-{5-[7-(6-아세틸아미노-피리딘-3-일)- 2-(3-에틸-우레이도)-벤조티아졸-5-일]- 피리딘-2-일}-아세트아미드 m/z 490[M+H]+ Rt=2.58분.
반응식 5
Figure 112009004473764-PCT00040
단계 1. 4- 브로모 -2,6- 디니트로아닐린 .
빙초산(50 ml)에 현탁시킨 2,6-디니트로아닐린(5 g, 27.3 mmol)의 교반된 현탁액을 브롬(1.5 ml, 30 mmol)에 적가하여 처리하고 2시간 동안 120℃에서 가열한 다. 주위 온도로 냉각한 후, 생성된 혼합물을 물(500 ml)에 붓는다. 침전된 고체를 여과하여 수집하고, 수세하고 진공에서 건조하여 황색 고체로서 4-브로모-2,6-디니트로아닐린(6.5 g, 91%)을 얻는다.
Figure 112009004473764-PCT00041
단계 2. 2,6- 디니트로 -4-피리딘-3-일-아닐린.
1,2-디메톡시에탄(83 ml)에 용해한 4-브로모-2,6-디니트로아닐린(3 g, 11.45 mmol)의 교반된 용액을 15분 동안 질소로 정화하고 탄산 수소 나트륨 수용액(1 M, 22.8 ml)으로 처리한 다음 피리딘-3-붕산(2.1 g, 17.17 mmol)과 1,1-비스-(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(Ⅱ)클로라이드 착체(0.94 g, 1.15 mmol)로 처리한다. 생성된 혼합물을 18시간 동안 질소 분위기에서 환류하에 끓인다. 주위 온도로 냉각한 후, 짙은 혼합물을 포화 탄산 수소 나트륨 수용액(300 ml)으로 희석하고 초산 에틸(3 x 250 ml)로 추출한다. 이를 건조하고 (MgSO4) 용매를 진공하에 제거하여 잔재를 얻고 이를 40-60 석유 에스테르에서 30-100%의 초산 에테르로 용리하여 플래시 크로마토그래피(실리카)하여 정제하면, 황색 고체로서 2,6-디니트로-4-피리딘-3-일-아닐린(1.46 g, 49%)을 얻는다.
Figure 112009004473764-PCT00042
단계 3. 3-(3,5- 디니트로 -4- 티오시아네이토 - 페닐 )-피리딘.
수성 황산(50% v/v, 12 ml)에 현탁시킨 2,6-디니트로-4-피리딘-3-일-아닐 린(1.24 g, 4.76 mmol)의 현탁액을 1시간 동안 주위 온도에서 교반한 후 얼음 배스에서 냉각시키고 아질산 나트륨 수용액(20% w/v, 2.0 ml)으로 5분 이상 처리한다. 혼합물을 1.5시간 동안 냉각하에 교반한 후, 일부분씩 물(1.4 ml)에 용해한 티오시안화 칼륨(0.6 g)용액으로 처리한다. 생성된 혼합물을 15분 동안 냉각하에 교반한 다음 물(4 ml)에 현탁시킨 티오시안산동(Ⅰ) (1.0 g)의 현탁액에 가하고 얼음 배스에서 냉각시킨다. 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음 20분 동안 70℃로 가열한다. 주위 온도로 냉각한 후, 혼합물을 탄산 수소 나트륨 포화 수용액(200 ml)에 붓고 초산 에틸(3 x 100 ml)로 추출하고 이를 염수(200 ml)로 세척하고 건조한다(MgSO4). 용매를 진공하에 제거하여 잔재를 얻고 이를 40-60 석유 에테르에서 80-100% 초산 에틸로 용리하여 플래시 크로마토그래피(실리카)하여 정제하면 황색 고체로서 3-(3,5-디니트로-4-티오시아네이토-페닐)-피리딘(1.07 g, 74%)을 얻는다.
Figure 112009004473764-PCT00043
단계 4. 7-니트로-5-피리딘-3-일- 벤조티아졸 -2- 일아민 .
빙초산(15 ml)에 용해한 3-(3,5-디니트로-4-티오시아네이토-페닐)-피리딘(0.66 g, 2.19 mmol)의 용액을 철분(0.61 g, 11.0 mmol)로 처리하고 16시간 동안 주위 온도에서 교반한다. 생성된 혼합물을 물(200 ml)로 희석하고, 농축된 암모니아액을 가하여 알칼리성으로 한다. 고체 물질을 여과하여 수집하고 수세한 다음 초산 에틸로 세척한다. 여과된 고체를 끓인 에탄올(3 x 200 ml)로 추출한 다음 에탄올을 진공에서 제거하여 담황색 고체로서 7-니트로-5-피리딘-3-일-벤조티아졸-2-일 아민(0.57 g, 95%)을 얻는다.
Figure 112009004473764-PCT00044
단계 5. 1-에틸-3-(7-니트로-5-피리딘-3-일- 벤조티아졸 -2-일)- 우레아 .
무수 1,4-디옥산(10 ml)에서 교반한 7-니트로-5-피리딘-3-일-벤조티아졸-2-일아민(100 mg, 0.3676 mmol), 이소시안산 에틸(0.18 ml, 1.831 mmol)과 디부틸틴디아세테이트(10 방울)의 혼합물을 16시간 동안 100℃에서 밀봉된 용기에서 가열한다. 주위 온도로 냉각한 후, 침전된 고체를 여과하여 수집하고, 1,4-디옥산으로 세척하고 진공에서 건조하여 황색 고체로서 1-에틸-3-(7-니트로-5-피리딘-3-일-벤조티아졸-2-일)-우레아(30 mg, 24%)를 얻는다.
Figure 112009004473764-PCT00045
단계 6. 1-(7-아미노-5-피리딘-3-일- 벤조티아졸 -2-일)-3-에틸- 우레아 . [ 실시예 149]
에탄올(0.5 ml)과 농 염산(0.5 ml)에 현탁시킨 1-에틸-3-(7-니트로-5-피리딘-3-일-벤조티아졸-2-일)-우레아(25 mg, 0.0728 mmol)의 교반된 현탁액을 염화 주석(Ⅱ) (69 mg, 0.364 mmol)으로 처리하고 5시간 동안 80℃에서 가열한다. 주위 온도로 냉각한 후, 혼합물을 물(50 ml)로 희석하고 농 암모니아를 가하여 알칼리성(pH 11)으로 한다. 1-(7-아미노-5-피리딘-3-일-벤조티아졸-2-일)-3-에틸을 초산 에틸(3 x 50 ml)로 추출하고 이를 건조하고 (MgSO4) 용매를 진공에서 제거하여 회백색 고체(37 mg)을 얻고 이를 더 이상 정제하지 않고 사용한다.
Figure 112009004473764-PCT00046
단계 7. 1-에틸-3-[2-(3-에틸- 우레이도 )-5-피리딘-3-일- 벤조티아졸 -7-일]- 우레아 . [ 실시예 150]
무수 디옥산(2 ml)에서 교반한 1-(7-아미노-5-피리딘-3-일-벤조티아졸-2-일)-3-에틸-우레아(15 mg, 0.048 mmol), 이소시안산 에틸(0.03 ml)과 디부틸틴디아세테이트(2 방울)의 혼합물을 16시간 동안 100℃에서 밀봉된 용기에서 가열한다. 주위 온도로 냉각한 후, 1-에틸-3-[2-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-3-일-벤조티아졸-7-일]-우레아를 백색 고체(5.4 mg, 29%)로서 정제 HPLC에 의하여 단리한다.
Figure 112009004473764-PCT00047
반응식 6
Figure 112009004473764-PCT00048
단계 1. 5- 브로모 -3-니트로-2-(2,2,2- 트리플루오로 - 아세틸아미노 )-벤조산 메틸 에스테르.
교반된 트리플루오로초산 무수물(120 ml)을 얼음-염 배스에서 냉각하고, 6℃ 이하의 온도를 유지하면서, 메틸-2-아미노-5-브로모벤조에이트(10 g, 43.5 mmol)로 5분 이상 처리한다. 첨가가 완료되면, 생성된 현탁액을 15분 더 냉각하에 교반하고 이때 질산 칼륨(5.27 g, 52.2 mmol)을 일부분씩 가한다. 반응 혼합물을 주위 온도가 되게 하고 16시간 동안 교반한다. 생성된 혼합물을 증발 농축시키고, 잔재를 포화 탄산 수소 나트륨 수용액(300 ml)으로 희석하고 초산 에틸(3 x 250 ml)로 추출하고 이를 염수(300 ml)로 세척하고 건조한다(MgSO4). 용매를 진공에서 제거하여 조 생성물을 얻고 이를 40-60 석유 에테르에서 10-90% 초산 에틸로 용리하면서 플래시 크로마토그래피(실리카)하여 정제한다. 부생성물(5-브로모-2-(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-벤조산 메틸 에스테르)을 용리한 후 5-브로모-3-니트로-2-(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-벤조산 메틸 에스테르를 황색 고체(11.1 g, 69%)를 얻는다.
Figure 112009004473764-PCT00049
단계 2. 2-아미노-5- 브로모 -3-니트로-벤조산 메틸 에스테르.
메탄올(150 ml)에 현탁시킨 5-브로모-3-니트로-2-(2,2,2-트리플루오로-아세틸아미노)-벤조산 메틸 에스테르(8 g, 21.56 mmol)의 교반된 현탁액을 염산(6M, 75 ml)으로 처리하고 16시간 동안 80℃에서 가열한다. 주위 온도로 냉각한 후, 황색 고체를 여과하여 수집하고 냉수로 세척하고 진공에서 건조하여 2-아미노-5-브로모-3-니트로-벤조산 메틸 에스테르(5.0 g, 84%)를 얻는다.
Figure 112009004473764-PCT00050
단계 3. 2-아미노-3-니트로-5-피리딘-3-일-벤조산 메틸 에스테르.
1,2-디메톡시에탄(53 ml)에 용해한 2-아미노-5-브로모-3-니트로-벤조산 메틸 에스테르(2 g, 7.27 mmol)의 교반된 용액을 15분 동안 질소로 정화하고 탄산 수소 나트륨 수용액(1 M, 14.5 ml)으로 처리한 다음 피리딘 3-붕산(1.33 g, 10.9 mmol)과 1,1-비스-(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(Ⅱ)클로라이드 착체(0.6 g, 0.733 mmol)로 처리한다. 생성된 혼합물을 18시간 동안 질소 분위기하에서 환류하에 끓인 다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 짙은 혼합물을 포화 탄산 수소 나트륨 수용액(300 ml)으로 희석하고 초산 에틸(3 x 250 ml)로 추출한다. 이를 염수(200 ml)로 세척하고, 건조하고 (MgSO4) 용매를 진공에서 제거하여 잔재를 얻고 이를 40-60 석유 에테르에서 30-100% 초산 에틸로 용리하면서 플래시 크로마토그래피(실리카)하여 정제하면, 2-아미노-3-니트로-5-피리딘-3-일-벤조산 메틸 에스테르를 황색 고체(1.1 g, 56%)로서 얻는다.
Figure 112009004473764-PCT00051
단계 4. 3-니트로-5-피리딘-3-일-2- 티오시아네이토 -벤조산 메틸 에스테르.
수성 황산(50% v/v, 9 ml)에 현탁시킨 2-아미노-3-니트로-5-피리딘-3-일-벤조산 메틸 에스테르(0.92 g, 3.37 mmol)의 현탁액을 1시간 동안 주위 온도에서 교반한 후 얼음 배스에서 냉각시키고 아질산 나트륨 수용액(20% w/v, 1.4 ml)으로 5분 이상 처리한다. 혼합물을 1.5시간 동안 냉각하에 교반한 후 물(1.0 ml)에 용해한 티오시안산 칼륨(0.42 g)용액으로 일부분씩 처리한다. 생성된 혼합물을 15분 동안 냉각하에 교반한 다음 물(2.8 ml)에 현탁시킨 티오시안산 동(Ⅰ) (0.71 g)의 현탁액에 가하고 얼음-배스에서 냉각시킨다. 혼합물을 2시간 동안 냉각하에 교반한 다음 20분 동안 70℃로 가열한다. 주위 온도로 냉각한 후, 혼합물을 탄산 수소 나트륨 포화 수용액(200 ml)에 붓고, 초산 에틸(3 x 100 ml)로 추출하고 이를 염수(200 ml)로 세척하고, 건조한다(MgSO4). 용매를 진공에서 제거하여 잔재를 얻고 이를 40-60 석유 에테르에서 80-100% 초산 에틸로 용리하면서 플래시 크로마토그래피(실리카)하여 정제하면, 3-니트로-5-피리딘-3-일-2-티오시아네이토-벤조산 메틸 에스테르를 담황색 고체(0.78 g, 74%)로서 얻는다.
Figure 112009004473764-PCT00052
단계 5. 2-아미노-5-피리딘-3-일- 벤조티아졸 -7- 카르복실산 메틸 에스테르.
빙초산(23 ml)에 용해한 3-니트로-5-피리딘-3-일-2-티오시아네이토-벤조산 메틸 에스테르(1.1 g, 3.49 mmol)의 용액을 철분(0.97 g, 17.5 mmol)으로 처리하고 16시간 동안 주위 온도에서 교반한다. 생성된 혼합물을 물(200 ml)로 희석하고 농 암모니아 용액을 가하여 알칼리성으로 한다. 혼합물을 여과하고 여액을 초산 에틸(3 x 200 ml)로 추출한다. 여과된 고체를 끓인 에탄올(3 x 250 ml)로 추출하고 조합된 유기 분획을 증발 건조하여 회백색 고체로서 2-아미노-5-피리딘-3-일-벤조티아졸-7-카르복실산 메틸 에스테르(0.46 g, 46%)를 얻는다.
Figure 112009004473764-PCT00053
단계 6. 2-(3-에틸- 우레이도 )-5-피리딘-3-일- 벤조티아졸 -7- 카르복실산 메틸 에스테르. [ 실시예 151]
무수 1,4-디옥산(1.5 ml)에서 교반한 2-아미노-5-피리딘-3-일-벤조티아졸-7-카르복실산 메틸 에스테르(20 mg, 0.07 mmol), 이소시안산 에틸(0.03 ml, 0.35 mmol)과 디부틸틴디아세테이트(2 방울)의 혼합물을 1시간 동안 125℃로 CEM Discover 반응기에서 마이크로파 조사에 의하여 가열한다. 주위 온도로 냉각한 후 2-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-3-일-벤조티아졸-7-카르복실산 메틸 에스테르를 백색 고체(7.4 mg, 30%)로서 정제 HPLC에 의하여 단리한다.
Figure 112009004473764-PCT00054
단계 7. 2-(3-에틸- 우레이도 )-5-피리딘-3-일- 벤조티아졸 -7- 카르복실산 에틸아미드 [ 실시예 152]와 2-(3-에틸- 우레이도 )-5-피리딘-3-일- 벤조티아졸 -7- 카르복실산 .
무수 1,4-디옥산(10 ml)에서 교반한 2-아미노-5-피리딘-3-일-벤조티아졸-7-카르복실산 메틸 에스테르(125 mg, 0.439 mmol), 이소시안산 에틸(0.21 ml, 2.187 mmol)과 디부틸틴디아세테이트(12 방울)의 혼합물을 16시간 동안 100℃에서 밀봉된 용기에서 가열한다. 주위 온도로 냉각한 후, 용매를 진공에서 제거하여 2-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-3-일-벤조티아졸-7-카르복실산 메틸 에스테르를 얻고 이를 더 이상 정제하지 않고 사용한다. 2-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-3-일-벤조티아졸-7-카르복실산 메틸 에스테르(78 mg, 0.22 mmol)와 에틸아민 수용액(70% w/v, 3 ml)의 혼합물을 1시간 동안 CEM Discover 반응기에서 마이크로파 조사에 의하여 가열한다. 반응 혼합물을 정제 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 2-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-3-일-벤조티아졸-7-카르복실산 에틸아민(8.7 mg, 5%)을 얻는다.
Figure 112009004473764-PCT00055
또한, 2-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-3-일-벤조티아졸-7-카르복실산도 백색 고체(2.5 mg, 2%)로서 단리한다.
Figure 112009004473764-PCT00056
반응식 7
Figure 112009004473764-PCT00057
1-에틸-3-(7- 히드라지노카르보닐 -5-피리딘-3-일- 벤조티아졸 -2-일)- 우레아 . [ 실시예 153]
메탄올(10 ml)에 현탁시킨 2-(3-에틸-우레이도)-5-피리딘-3-일-벤조티아졸-7-카르복실산 메틸 에스테르(319mg, 0.895 mmol)를 히드라진 수화물(2 ml)로 처리하고, 16시간 동안 주위 온도에서 교반한다. HPLC 하면 반응 혼합물에 상당량의 출발물질이 아직 함유되어 있으므로 1 ml의 히드라진 수화물을 더 가하고 24시간 동안 더 계속하여 교반한다. 생성된 혼합물을 물(50 ml)로 희석하고 여과하여 고체를 수집한다. 이를 물(25 ml)로 세척한 다음 에탄올(25 ml)로 세척하고 진공에서 건조하면 회백색 고체로서 1-에틸-3-(7-히드라지노카르보닐-5-피리딘-3-일-벤조티아졸-2-일)-우레아(312 mg, 98%)를 얻는다.
Figure 112009004473764-PCT00058
반응식 9
Figure 112009004473764-PCT00059
단계 1. 1-[7- 브로모 -5-(5- 메톡시 -피리딘-3-일)- 벤조티아졸 -2-일]-3-에틸- 우레아
디메틸 포름아미드(8 ml)와 물(2 ml)에서 1-(5,7-디브로모-벤조티아졸-2-일-3-에틸-우레아(300 mg, 0.79 mmol),탄산 나트륨(167 mg, 1.58 mmol), (1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)디클로로-팔라듐(Ⅱ) (45 mg, 0.05 mmol), 3-메톡시-5-피리딘붕산 피나콜 에스테르(186 mg, 0.79 mmol)의 교반된 혼합물을 5분 동안 질소로 정화하고 1시간 동안 100℃에서 가열한다. 반응 혼합물을 진공에서 농축한 다음 초산 에틸과 물 사이에 분배한다. 유기상을 건조하고(MgSO4), 여과하고 진공에서 농축 한다. 조 물질을 초산 에틸에서 0-5%의 메탄올로 용리하면서 실리카 겔 크로마토그래피하여 정제하면 백색 고체로서 1-[7-브로모-5-(5-메톡시-피리딘-3-일)-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아(49 mg, 15%)를 얻는다.
Figure 112009004473764-PCT00060
단계 2. 1-에틸-3-[5-(5- 메톡시 -피리딘-3-일)-7-피리딘-2-일- 벤조티아졸 -2-일]- 우레아 [ 실시예 179]
테트라하이드로푸란(4 ml)에 용해한 1-[7-브로모-5-(5-메톡시-피리딘-3-일)-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아(90 mg, 0.22 mmol)과 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)클로라이드(10 mg, 0.015 mmol)의 교반된 용액에 2-피리딜아연 브로마이드(3.1 ml, 1.5 mmol, THF에서 0.5 M 용액)를 가한다. 반응물을 질소로 정화한 다음 16시간 동안 60℃에서 가열한다. 반응 혼합물을 초산 에틸로 희석하고 포화 염화 암모늄 수용액으로 세척한 다음 염수로 세척한다. 유기상을 건조하고(MgSO4), 여과하고 진공에서 농축한다. 조 물질을 정제 HPLC하여 정제하면 백색 고체로서 1-에틸-3-[5-(5-메톡시-피리딘-3-일)-7-피리딘-2-일-벤조티아졸-2-일]-우레아(25 mg, 27%)를 얻는다.
Figure 112009004473764-PCT00061
다음 화합물은 1-[5-(2-아미노-피리미딘-5-일)-7-브로모-벤조티아졸-2-일]- 3-에틸-우레아(반응식 1)를 사용하여 유사하게 제조한다:
실시예 명칭 LC/MS DATA
실시예 154 1-[5-(2-아미노-피리미딘-5-일)-7-피리딘- 2-일-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아 m/z 392[M+H]+ Rt=2.74분.
반응식 9A
Figure 112009004473764-PCT00062
1-에틸-3-(5-피리딘-2-일-7-피리딘-3-일- 벤조티아졸 -2-일)- 우레아 . [ 실시예 155]
DMF(5 ml)에 용해한 1-(5-브로모-7-피리딘-3-일-벤조티아졸-2-일)-3-에틸-우레아(0.20 g, 0.53 mmol)의 용액에 실온에서 질소 분위기하에 2-트리부틸스탄난일 피리딘(0.23 g, 0.53 mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 한시간 반 동안 탈기한 다음 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) (0.061 g, 0.053 mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 다시 질소 분위기하에 8시간 동안 120℃에서 가열한다. 반응이 완료된 후 (TLC 모니터링), DMF를 증류 제거하고, 물을 반응 혼합물에 가하고 초산 에틸로 추출한다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압하에 증발 건조한다. 조 잔재를 EtOAc-헥산(80:20)을 사용하여 실리카 겔(230-400 M)상에서 정제하여 회백색 고체로서 제목의 화합물(0.021 g, 6%)을 얻는다.
Figure 112009004473764-PCT00063
반응식 9B
Figure 112009004473764-PCT00064
1-(7-알릴-5-피리딘-3-일- 벤조티아졸 -2-일)-3-에틸- 우레아 . [ 실시예 156]
DMF(2 ml)에 용해한 1-(7-브로모-5-피리딘-3-일-벤조티아졸-2-일)-3-에틸-우레아(0.14 g, 0.37 mmol)의 용액에 실온에서 질소 분위기하에 트리부틸알릴틴(0.15 g, 0.45 mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 한시간 반 동안 탈기한 다음 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.043 g, 0.0371 mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 다시 질소 분위기하에 20시간 동안 120℃에서 가열한다. 반응이 완료된 후 (TLC 모니터링), DMF를 증류 제거하고, 물을 반응 혼합물에 가하고 초산 에틸(x 3)로 추출한다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압하에 증발 건조한다. 조 잔재를 EtOAc-MeOH(95:5)를 사용하여 실리카 겔(230-400 M)상에서 정제하면 고체(0.034 g, 27%)로서 제목의 화합물을 얻는다.
Figure 112009004473764-PCT00065
다음 화합물은 유사한 방법으로 제조한다:
실시예 명칭 NMR/LC-MS DATA
실시예 157 1-에틸-3-[7-(2-메톡시-티아졸-4-일)-5- 피리딘-3-일-벤조티아졸-2-일]-우레아 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.10 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 3.15-3.25 (m, 2H), 4.20 (s, 3H), 6.80 (br s, 1H), 7.51-7.54 (m, 1H), 7.91-2 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.99 (d, J=8.4 Hz, 1H, 8.13 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.56-8.57 (m, 1H), 8.94 (s, 1H), 10.79 (br s, 1H). MS: 410.10 (M-H).
실시예 158 1-에틸-3-(5-피리딘-3-일-7-티아졸-4-일- 벤조티아졸-2-일)-우레아 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.11 (t, J= 7.60 Hz, 3H), 3.21 (q, J=7.20 Hz, 2H), 6.81 (br s, 1H), 7.52-7.55 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.28 (d, J=7.60 Hz, 1H), 8.61 (m, 1H), 8.65 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 9.38 (s, 1H) and 10.69 (br s, 1H). MS: 382.25 (M+H)+.
실시예 159 1-에틸-3-(5-피리딘-3-일-7-피리미딘-5- 일-벤조티아졸-2-일)-우레아 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.08 (t, J=7.2 Hz, 3H), 3.14-3.18 (m, 2H), 6.77 (br s, 1H), 7.52-7.54 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.26-8.28 (m, 1H), 8.60-8.61 (m, 1H), 9.08 (s, 1H), 9.27 (s, 2H), 9.31 (s, 1H) and 10.96 (br s, 1H). MS: 377.14 (M+H+).
실시예 160 1-에틸-3-(7-피리다진-3-일-5-피리딘-3- 일-벤조티아졸-2-일)-우레아 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.09 (t, J=7.2 Hz, 3H), 3.18 (t, J=6.4 Hz, 2H), 6.79 (br s, 1H), 7.53-7.54 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.13-8.15 (m, 2H), 8.28-8.30 (m, 1H), 8.62 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 9.42-9.44 (m, 1H), 9.75 (s, 1H) and 11.01 (br s, 1H). MS: 375.07 (M-H).
실시예 161 1-에틸-3-(5-피리딘-3-일-7-티아졸-5-일- 벤조티아졸-2-일)-우레아 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.10 (t, J=7.20 Hz, 3H), 3.19 (q, J=7.20 Hz, 2H), 6.76 (br s, 1H), 7.51-7.54 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.26 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.60 (br s, 1H), 9.05 (s, 1H), 9.28 (s, 1H) and 10.96 (br s, 1H). MS: 382.11 (M+H)+.
실시예 162 1-에틸-3-[7-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)- 5-피리딘-3-일-벤조티아졸-2-일]-우레아 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.08 (t, J=7.2 Hz, 3H), 3.10-3.13 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 5.80 (br s, 1H), 6.80 (br s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.19-8.21 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.58-8.59 (d, J=6.4 Hz, 1H), and 9.00 (s, 1H). MS: 379.18 (M+H+).
실시예 163 1-에틸-3-(5-피리딘-3-일-7-피리딘-2-일- 벤조티아졸-2-일)-우레아 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.11 (t, J=7.20 Hz, 3H), 3.16-3.24 (m, 2H), 7.01 (br s, 1H), 7.44-7.47 (m, 1H), 7.52-7.55 (m, 1H), 8.0 (t, J=7.60 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.30 (m, 2H), 8.51 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.62 (m, 1H), 8.82 (m, 1H), 9.12 (s, 1H) and 10.78 (br s, 1H). MS: 376.09 (M+H+).
실시예 164 1-에틸-3-[7-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일)- 5-피리딘-3-일-벤조티아졸-2-일]-우레아 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 1.08 (t, J=7.20 Hz, 3H), 3.17 (q, J=6.40 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 6.74 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.49-7.52 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.19-8.22 (m, 1H), 8.60 (m, 1H), 9.01 (s, 1H) & 10.86 (br s, 1H). MS: 379.24 (M+H+). Qualitative HPLC Purity (Xbridge C18, 250 x 4.6 mm, 257 nm): 93.82% (Rt=13.40 min).
실시예 165 1-에틸-3-(7-옥사졸-2-일-5-피리딘-3-일- 벤조티아졸-2-일)-우레아 MS: 366.24 (M+H)+. Qualitative HPLC Purity (Xbridge C18, 250 x 4.6 mm, 268 nm): 83.86% (Rt=13.62 min).
반응식 9C.
Figure 112009004473764-PCT00066
단계 1. 4-피리딘-2-일- 몰포린
2-클로로피리딘(1.0 g, 8.78 mmol), 몰포린(1.14 g, 13.18 mmol), NaOtBu(1.27 g, 13.18 mmol), Pd(OAc)2(0.098 g, 0.44 mmol)과 BINAP(0.12 g, 0.18 mmol)의 혼합물을 톨루엔(10 ml)에서 20분 동안 탈기한다. 반응 혼합물을 16시간 동안 120℃에서 환류한다. 반응이 완료된 후 (TLC 모니터링), 톨루엔을 증류 제거 하고, 반응물에 물을 가하고, 초산 에틸(3 x 30 ml)로 추출한다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 증발 건조한다. 조 잔재를 EtOAc-헥산(5:95)을 사용하여 실리카 겔(60-120 M)상에서 정제하여 황색 오일로서 제목의 화합물(1.10 g, 76%)을 얻는다.
Figure 112009004473764-PCT00067
단계 2. 4-(6- 트리부틸스탄난일 -피리딘-2-일)- 몰포린
-5℃에서 냉각된 헥산(7.0 ml)에 용해한 2-디메틸아미노에탄올(0.46 mL, 4.56 mmol)의 용액에 질소 분위기하에 n-BuLi(1.60 M, 5.70 mL, 9.12 mmol)을 적가한다. 0℃에서 30분 후, 4-피리딘-2-일-몰포린(0.25 g, 1.52 mmol)을 헥산에서 적가한다. 0-5℃에서 1시간 동안 반응 혼합물을 교반한 후, 반응 매체를 -78℃로 냉각한 다음 염화 트리부틸 틴(1.03 ml, 3.70 mmol)을 적가한다. 생성한 반응 혼합물을 30분 동안 -78℃에서 교반한 다음 2시간 동안 0-5℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 실온이 되게 하고, 반응이 완료된 후 (TLC 모니터링), 반응물을 0℃로 냉각하고 서서히 물을 가한다. 수성상을 디에틸 에테르(3 x 20 ml)로 추출하고, 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 증발 건조한다. 조 잔재를 EtOAc-헥산(2:98)을 사용하여 실리카 겔(230-400 M)상에서 정제하여 황색 오일로서 제목의 화합물(0.050 g, 7.20%)을 얻는다.
Figure 112009004473764-PCT00068
단계 3. 1-에틸-3-[7-(6- 몰포린 -4-일-피리딘-2-일)-5-피리딘-3-일- 벤조티아졸 -2-일]- 우레아 : [ 실시예 166]
DMF(5 ml)에 용해한 1-(7-요오도-5-피리딘-3-일-벤조티아졸-2-일)-3-에틸-우레아(0.15 g, 0.35 mmol)의 용액에 실온에서 질소 분위기하에 4-(6-트리부틸스탄난일-피리딘-2-일)-몰포린(0.30 g, 0.70 mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 한시간 반 동안 탈기한 다음 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) (0.020 g, 0.018 mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 다시 한시간 반 동안 탈기하고 질소 분위기하에 15시간 동안 120℃에서 가열한다. 반응이 완료된 후 (TLC 모니터링), DMF를 증류 제거하고, 반응 혼합물에 물을 가하고 초산 에틸로 추출한다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압하에 증발 건조한다. 조 잔재를 정제 HPLC로 정제하여 백색 고체로서 제목의 화합물을 얻는다.
Figure 112009004473764-PCT00069
반응식 9D.
Figure 112009004473764-PCT00070
단계 1. 2- 메톡시 -피리딘
MeOH(50.0 ml)에서 2-클로로 피리딘(5.0 g, 44.0 mmol)과 KOMe(3.10 g, 44.0 mmol)의 혼합물을 48시간 동안 180℃에서 스틸 용기에서 가열한다. 반응이 완료된 후 (TLC 모니터링), MeOH를 증류 제거하고 잔재를 실리카 겔(60-120 M, 2% EtOAc-헥산)상에 정제하여 제목의 화합물(0.60 g, 12%)을 얻는다.
Figure 112009004473764-PCT00071
단계 2. 2- 메톡시 -6- 트리부틸스탄나일 -피리딘
-5℃에서 냉각된 헥산(20.0 ml, HPLC 등급)에 용해한 2-디메틸아미노에탄올(3.50 ml, 16.36 mmol)의 용액에 질소 분위기하에 n-BuLi(3.60 M, 9.0 mL, 32.40 mmol)을 적가한다. 0℃에서 30분 후, 2-메톡시-피리딘(0.60 g, 5.45 mmol)을 적가하고, 0℃에서 1시간 동안 반응 혼합물을 교반한 후, 반응 매체를 -78℃로 냉각한 다음 트리부틸 주석 클로라이드(3.70 mL, 13.62 mmol)를 적가한다. 생성한 반응 혼합물을 30분 동안 -78℃에서 교반한 다음 30분 동안 0-5℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 하고, 반응이 완료된 후 (TLC 모니터링), 반응물을 0℃로 냉각시 키고 물을 서서히 가한다. 수성층을 디에틸 에테르(3 x 50 ml)로 추출한다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 증발 건조한다. 조 잔재(1.80 g, 72%)를 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다.
단계 3. 1-에틸-3-[7-(6- 메톡시 -피리딘-2-일)-5-피리딘-3-일- 벤조티아졸 -2-일]- 우레아 : [ 실시예 167]
DMF(5.0 ml)에 용해한 1-(7-브로모-5-피리딘-3-일-벤조티아졸-2-일)-3-에틸-우레아(0.50 g, 1.32 mmol)의 용액에 실온에서 질소 분위기하에 2-메톡시-6-트리부틸스탄난일-피리딘(1.05 g, 2.65 mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 한시간 반 동안 탈기한 다음 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) (0.23 g, 0.20 mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 다시 한시간 반 동안 탈기한 다음 질소 분위기하에 6시간 동안 120℃에서 가열한다. 반응이 완료된 후 (TLC 모니터링), DMF를 증류 제거하고, 반응 혼합물에 물을 가하고 초산 에틸로 추출한다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압하에 증발 건조한다. 조 잔재를 정제 HPLC하여 정제하면 백색 고체로서 제목의 화합물(0.06 g, 11%)을 얻는다. 융점 300.10℃
Figure 112009004473764-PCT00072
반응식 9E.
Figure 112009004473764-PCT00073
단계 1. 디메틸-피리딘-2-일-아민
아세토니트릴(150.0 ml)에 용해한 2-아미노피리딘(5.0 g, 53.12 mmol)의 빙냉 용액에 물(33.0 ml) 다음 포름알데히드(37% 수용액, 50.0 ml)와 시안붕수소화 나트륨(10.0 g, 159.13 mmol)을 순차적으로 가한다. 생성된 반응 혼합물을 10분 동안 0℃에서 교반한 다음 초산(20 ml)을 적가한다. 반응 혼합물을 15시간 동안 실온에서 교반하고, 반응이 완료된 후 (TLC 모니터링), 용매를 증발시키고 잔재를 수성 NaOH(2N, 50.0 ml)로 처리하고, 헥산(3 x 50.0 ml)으로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고 농축한다. 잔재를 실리카 겔(100-200 M, 2% EtOAc-헥산)상에서 정제하여 원하는 화합물(3.50 g, 55%)을 얻는다.
Figure 112009004473764-PCT00074
단계 2. 디메틸-(6- 트리부틸스탄난일 -피리딘-2-일)-아민
-5℃에서 냉각한 헥산(10.0 ml, HPLC 등급)에 용해한 2-디메틸아미노에탄올(0.65 ml, 9.60 mmol)의 용액에 n-BuLi(1.60 M, 11.38 mL, 18.20 mmol)을 질소 분위기하에서 적가한다. 0℃에서 30분 후, 디메틸-피리딘-2-일-아민(0.40 g, 3.20 mmol)을 적가한다. 0-5℃에 1시간 동안 반응 혼합물을 교반한 후, 반응 매체를 -78℃로 냉각한 다음 트리부틸 주석 클로라이드(1.55 mL, 8.0 mmol)를 적가한다. 생성한 반응 혼합물을 30분 동안 -78℃에서 교반한 다음 1시간 동안 0-5℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하고, 반응이 완료된 후 (TLC 모니터링), 반응물을 0℃로 냉각하고 물을 서서히 가한다. 수성상을 디에틸 에테르(3 x 20 ml)로 추출한다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 증발 건조한다. 조 잔재를 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다. MS: 413.22
단계 3. 1-[7-(6-디메틸아미노-피리딘-2-일)-5-피리딘-3-일- 벤조티아졸 -2-일]-3-에틸- 우레아 [ 실시 예 168]
DMF(5 ml)에 용해한 1-(7-브로모-5-피리딘-3-일-벤조티아졸-2-일)-3-에틸-우레아(0.125 g, 0.33 mmol)의 용액에 실온에서 질소 분위기하에 디메틸-(6-트리부틸스탄난일-피리딘-2-일)-아민(0.14 g, 0.33 mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 한시간 반동안 탈기한 다음 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)디클로라이드(0.023 g, 0.033 mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 다시 한시간 반 동안 탈기한 다음 질소 분위기하에 15시간 동안 100℃에서 가열한다. 반응이 완료된 후 (TLC 모니터링), DMF를 증류 제거하면, 물을 반응 혼합물에 가하고 초산 에틸로 추출한다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압하에 증발 건조한다. 조 잔재를 정제 HPLC하여 정제하면 회백색 고체로서 제목의 화합물(0.006 g, 5%)을 얻는다.
Figure 112009004473764-PCT00075
또한 다음 화합물도 단계 2에서 시작한 것과 동일한 방법으로 제조한다.
실시예 명칭 1H-NMR/ MS Data
실시예 169 1-[7-(4-디메틸아미노-피리딘-2-일)- 5-피리딘-3-일-벤조티아졸-2-일]-3- 에틸-우레아 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 1.10 (t, J=6.80 Hz, 3H), 3.18 (s, 6H), 3.21 (m, 2H), 6.86 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 8.26 (m, 1H), 8.33 (m, 1H), 8.62 (m, 1H), 8.80 (m, 1H), 9.10 (s, 1H) and 10.60 (br s, 1H). MS: 419.24 (M+H)+. HPLC: (Xbridge C18, 250 x 4.6 mm, 265 nm): 59.82% (Rt=12.20 min).
반응식 10
Figure 112009004473764-PCT00076
1-(5- 브로모 -7-피리딘-2-일- 벤조티아졸 -2-일)-3-에틸- 우레아 .
1-(5,7-디브로모-벤조티아졸-2-일-3-에틸 우레아(2.62g, 0.00687 mol)와 디클로로비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0.48g 0.000687 mol)의 교반된 혼합물을 질소 분위기하에, 주사기를 통하여 2-피리딜 아연 브로마이드 용액(THF에서 0.5 M 용액, 7.66 g, 0.0344 mmol)으로 처리한다. 반응 혼합물을 18시간 동안 55℃에서 교반하면서 가열하고, 냉각하고 ~5 ml의 농 염산을 함유하는 500 ml의 물에 붓는다. 현탁액을 교반하고 고체를 여별하고, 수세한 다음, 20 ml의 1:1 DCM/메탄올 혼합물로 세척하여 조 1-(5-브로모-7-피리딘-2-일-벤조티아졸-2-일)-3-에틸-우레아(1.43 g)를 얻는다. 이를 0-100% 헥산/초산 에틸 다음 초산 에틸에서 0-100% 메탄올을 사용하여 "플래시" 실리카 크로마토그래피하여 정제하면 베이지색 고체로서 원하는 생성물(1.1 g)을 단리한다.
Figure 112009004473764-PCT00077
1-(4,6- 디피리딘 -2-일- 벤조티아졸 -2-일)-3- 에틸우레아 . [ 실시예 170]
또한 정제하는 동안 1-(4,6-디피리딘-2-일-벤조티아졸-2-일)-3-에틸우레아를 회백색 고체로서 단리한다.
Figure 112009004473764-PCT00078
실시예 171 없음
반응식 13A.
Figure 112009004473764-PCT00079
1-에틸-3-[7-(2-히드록시-티아졸-4-일)-5-피리딘-3-일- 벤조티아졸 -2-일]- 우레아 : [ 실시예 172]
건성 DCM(5 ml)에 용해한 1-에틸-3-[7-(2-메톡시-티아졸-4-일)-5-피리딘-3-일-벤조티아졸-2-일]-우레아(0.05 g, 0.12 mmol)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 BBr3(0.20 mL)를 가한다. 반응 혼합물을 질소분위기하에서 24시간 동안 50℃에서 가열한다. 반응이 완료된 후 (TLC 모니터링), 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 빙 냉수로 냉각시킨 다음 DCM으로 추출한다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압하에 증발 건조한다. 조 잔재를 DCM-MeOH(96:4)를 사용하여 실리카 겔(230-400 M)상에서 건조하여 밝은 녹색 고체로서 제목의 화합물(3.5 mg, 7%)을 얻는다.
Figure 112009004473764-PCT00080
반응식 13B.
Figure 112009004473764-PCT00081
1-에틸-3-[7-(6-히드록시-피리딘-2-일)-5-피리딘-3-일- 벤조티아졸 -2-일]- 우레아 : [ 실시예 173]
건성 DCM에 용해한 1-에틸-3-[7-(6-메톡시-피리딘-2-일)-5-피리딘-3-일-벤조티아졸-2-일]-우레아(0.04 g, 0.098 mmol)의 용액에 0℃에서 질소 분위기하에 BBr3(0.50 ml)를 가한 다음, 반응 혼합물을 질소 분위기하에 6시간 동안 50℃에서 가열한다. 출발 물질이 소모되지 않으므로 (TLC 모니터링), 반응 혼합물에 톨루엔(5 ml)을 가하고 6시간 동안 120℃에서 가열한다. 반응이 완료된 후 (TLC 모니터링), 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 빙 냉수로 냉각시킨다. 톨루엔을 증류 제거하고, 물을 가하고, DCM으로 추출한다. 조합된 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하 고, 감압하에 증발 건조한다. 조 잔재를 DCM-MeOH(96:4)을 사용하여 실리카 겔(100-200 M)상에서 정제하여 회백색 고체로서 제목의 화합물(2.5 mg, 6%)을 얻는다.
Figure 112009004473764-PCT00082
반응식 14.
Figure 112009004473764-PCT00083
단계 1. 5-피리딘-3-일-7-피리딘-2-일- 벤조티아졸 -2- 일아민
DMF(10 ml)에서 1-에틸-3-(5-피리딘-3-일-7-피리딘-2-일-벤조티아졸-2-일)-우레아(0.19 g, 0.53 mmol)를 압력용기에서 10시간 동안 120℃로 가열한다. 반응이 완료된 후 (TLC 모니터링), DMF를 증류 제거하고, 물을 가하고 초산 에틸로 추출한다. 조 고체(0.14 g, 90%)를 그대로 다음 단계에서 사용한다.
단계 2. (5-피리딘-3-일-7-피리딘-2-일- 벤조티아졸 -2-일)- 카르밤산 에틸 에스테르: [ 실시예174 ]
톨루엔(5 ml)에 용해한 5-피리딘-3-일-7-피리딘-2-일-벤조티아졸-2-일아 민(0.10 g, 0.33 mmol)의 용액에 실온에서 트리에틸아민(0.10 ml, 0.07 mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 40℃로 가열한 다음 클로로포름산 에틸(0.17 g, 0.16 mmol)을 가한다. 생성한 반응 혼합물을 16시간 동안 70℃에서 질소 분위기하에 교반한다. 반응이 완료된 후 (TLC 모니터링), 톨루엔을 감압하에 증발시킨다. 조 고체 잔재를 수세하고 초산 에틸:헥산(60:40)을 사용하여 실리카 겔(230-400 M)상에서 크로마토그래피하여 정제하면 백색 고체로서 제목의 화합물(0.46 g, 38%)을 얻는다. 융점 235℃
Figure 112009004473764-PCT00084
반응식 16.
Figure 112009004473764-PCT00085
단계 1. 1-에틸-3-[7-(5- 메틸 -피리딘-2-일)-5-피리딘-3-일- 벤조티아졸 -2-일]- 우레아 [ 실시예 175]
무수 DMF(5. 0 ml)에 용해한 1-(7-브로모-5-피리딘-3-일-벤조티아졸-2-일)- 3-에틸-우레아(0.25 g, 0.66 mmol)의 용액에 K2CO3(0.28 g, 1.99 mmol)을 가하고 생성된 용액을 15분 동안 질소로 정화 시킨다. 디클로로메탄(0.054 g, 0.066 mmol)을 갖는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐(Ⅱ) 착체를 반응 혼합물에 가하고, 다시 15분 더 질소로 정화한 다음 5-메틸-2-피리딜 아연 브로마이드 (3.32 mL, 1.66 mmol)를 가한다. 생성한 반응 혼합물을 15시간 동안 100℃에서 교반한 다음 진공에서 DMF를 제거한다. 물을 가하고 EtOAc(3 x 20 ml)로 추출한다. 조합된 유기물을 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4) 농축한다. 잔재를 정제-HPLC를 통하여 정제하여 회백색 고체로서 원하는 생성물(0.011 g, 4%)을 얻는다.
Figure 112009004473764-PCT00086
다음 화합물은 유사하게 제조한다:
실시예 명칭 NMR/MS/HPLC Data
실시예 176 1-에틸-3-[7-(4-메틸-피리딘-2-일)-5- 피리딘-3-일-벤조티아졸-2-일]-우레아 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ1.13 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.21 (m, 2H), 6.89 (br s, 1H), 7.29 (d, J= 5.20 Hz, 1H), 7.53 (m, 1H), 8.03 (s, 1 H), 8.30-8.32 (m, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.61 (m, 1H), 8.66 (d, J= 4.80 Hz, 1H), 9.13 (s, 1H) and 10.64 (br s, 1H). MS: 390.21 (M+H)+. HPLC: (DHSC-18 (250 x 4.6 mm, 262 nm): 90.42% (Rt=19.01 min).
실시예 177 1-에틸-3-[7-(6-메틸-피리딘-2-일)-5- 피리딘-3-일-벤조티아졸-2-일]-우레아 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ1.13 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 2.66 (s, 3H), 3.30 (m, 2H), 6.88 (br s, 1H), 7.32 (d, J= 7.60 Hz, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.88 (t, J= 7.60 Hz, 1H), 8.02 (s, 1 H), 8.29-8.31 (m, 2), 8.61 (m, 1H), 9.11 (s, 1H), 10.58 (br s, 1H). MS: 390.29 (M+H)+. HPLC: (Xbridge C18, 250 x 4.6 mm, 262 nm): 85.29% (Rt=14.31 min).
실시예 178 없음
반응식 18
Figure 112009004473764-PCT00087
단계 1. 2-아미노-3- 브로모 -5-니트로-페놀
DCM(1.0 L)에 용해한 2-아미노-5-니트로 페놀(40.0 g, 259.52 mmol)의 빙냉 용액에 브롬(13.38 ml)을 적가한다. 생성된 반응 혼합물을 45분 동안 실온에서 교반한다. 반응이 완료된 후 (TLC 모니터링), 물을 가하고 EtOAc(3 x 1.0 L)로 추출한다. 조합된 유기물을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압하에 농축한다. 조 생성물(55.0 g, 92%)을 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다.
Figure 112009004473764-PCT00088
단계 2. 3- 브로모 -5-니트로-페놀
EtOH(150.0 ml)에 용해한 2-아미노-3-브로모-5-니트로-페놀(6.50 g, 27.89 mmol)의 빙냉 용액에 H2SO4(9.40 mL, 177.13 mmol)을 일부씩 가한다. 반응 혼합물을 50℃로 가열한 다음 NaNO2(6.19 g, 89.82 mmol)을 가한다. 생성된 용액을 2시간 동안 80℃에서 환류시킨다. 반응 혼합물을 물로 희석한 다음 EtOAc(3 x 150.0 ml)로 추출한다. 조합된 유기물을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압하에 농축한다. 조 생성물을 실리카 겔(100-200 M, 10% EtOAc-헥산)상에서 정제하여 원하는 생성물(5.0 g, 82%)을 얻는다.
Figure 112009004473764-PCT00089
단계 3. 3- 벤질옥시 -5- 브로모 -니트로벤젠
아세톤(420.0 ml)에 용해한 3-브로모-5-니트로-페놀(21.0 g, 96.33 mmol)의 빙냉 용액에 K2CO3(40.0 g, 289.41 mmol)을 가한 다음 브롬화 벤질(17.20 mL, 144.40 mmol)을 가한다. 생성된 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 반응 혼합물을 물로 희석한 다음 EtOAc(3 x 250.0 ml)로 추출한다. 조합된 유기물을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압하에 농축한다. 조 생성물을 실리카 겔(100-200 M, 5% EtOAc-헥산)상에 정제하여 원하는 생성물(27.0 g, 91%)을 얻는다.
Figure 112009004473764-PCT00090
단계 4. 3- 벤질옥시 -5- 브로모 - 페닐아민
THF(800.0 ml)에 용해한 3-벤질옥시-5-브로모-니트로벤젠(27.0 g, 87.60 mmol)의 용액에 SnCI2.2H2O(99.0 g, 438.30 mmol)을 가하고 생성한 반응 혼합물을 2시간 동안 65℃에서 환류하에 가열한다. 반응물을 0-5℃로 냉각한 다음 NaHCO3의 포화 농액으로 pH 8까지의 염기성으로 한 다음 EtOAc(3 x 1.0 L)로 추출한다. 조합된 유기물을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압하에 농축한다. 여기서 얻은 잔재(23.60 g, 95%)를 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다.
Figure 112009004473764-PCT00091
단계 5. 1- 벤조일 -3-(3- 벤질옥시 -5- 브로모 - 페닐 )- 티오우레아
아세톤(550.0 ml)에 용해한 3-벤질옥시-5-브로모-페닐아민(23.50 g, 84.40 mmol) 의 용액에 이소티오시안화 벤조일(18.50 mL, 93.13 mmol)을 가하고 반응 혼 합물을 30분 동안 실온에서 교반한다. 반응이 완료된 후 (TLC 모니터링), 용매를 증발시키고 여기서 얻은 잔재를 헥산으로 세척하여 원하는 생성물(33.0 g, 89%)을 얻는다.
Figure 112009004473764-PCT00092
단계 6. (3- 벤질옥시 -5- 브로모 - 페닐 )- 티오우레아
THF(500.0 ml)에 용해한 1-벤조일-3-(3-벤질옥시-5-브로모-페닐)-티오우레아(33.0 g, 74.70 mmol)의 빙냉 용액에 H2O(180.0 mL)에 용해한 NaOH(15.0 g, 375.0 mmol)의 용액을 가한다. 생성한 반응 혼합물을 15시간 동안 65℃에서 교반하고, 반응물을 실온으로 냉각한 다음, 물을 가하고 EtOAc(3 x 1.0 L)로 추출하다. 조합된 유기물을 수세하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압하에 농축하여 원하는 화합물(23.50 g, 94%)을 얻고, 이를 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다.
Figure 112009004473764-PCT00093
단계 7. 5- 벤질옥시 -7- 브로모 - 벤조티아졸 -2- 일아민
CHCI3(80.0 mL)에 용해한 (3-벤질옥시-5-브로모-페닐)-티오우레아(2.0 g, 5.93 mmol)의 용액을 -60℃로 냉각한 다음 CHCI3(20.0 mL)에 용해한 브롬(0.30 mL, 5.93 mmol)의 용액을 적가한다. 생성된 반응 혼합물을 5분 동안 실온에서 교반한 다음 1시간 동안 70℃에서 환류한다. 반응물을 냉각한 다음 25% 암모니아 수용액으로 pH 8-9의 염기성으로 한 다음, EtOAc(3 x 150.0 ml)로 추출한다. 조합된 유기물을 무수 Na2SO4 상에서 건조하고 감압하에 농축한다. 조 잔재를 실리카 겔(60-120 M, 40% EtOAc-헥산)상에서 정제하여 원하는 화합물(1.35 g, 68%)을 얻는다.
Figure 112009004473764-PCT00094
단계 8. 1-(5- 벤질옥시 -7- 브로모 - 벤조티아졸 -2-일)-3-에틸- 우레아
디옥산(50.0 ml)에 용해한 5-벤질옥시-7-브로모-벤조티아졸-2-일아민(1.35 g, 4.02 mmol)의 용액에 이소시안산 에틸(1.90 ml, 24.22 mmol)을 가하고 생성한 반응 혼합물을 5시간 동안 80℃로 가열한다. 용매를 증발한 다음 잔재를 5-6시간 동안 85℃에서 물에서 교반한다. 용액을 여과한 다음 여기서 얻은 고체를 온수와 헥산으로 세척하여 원하는 생성물(1.50 g, 92%)을 회백색 고체로 얻는다. 융점 294.2℃
Figure 112009004473764-PCT00095
단계 9. 1-[5- 벤질옥시 -7-(4- 메틸 -피리딘-2-일)- 벤조티아졸 -2-일]-3-에틸- 우레아
디메틸 술폭시드(7 ml)에서 1-[5-벤질옥시-7-브로모-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아(406 mg, 1.O mmol), 비스(네오펜틸)글리코레이토 이붕소(452 mg, 2.0 mmol)와 초산 칼륨(294 mg, 3.O mmol)의 혼합물을 5분 동안 질소로 정화한다. 비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(Ⅱ)클로라이드 착체(82 mg, 0.1 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 밀봉하고 16시간 동안 80℃에서 가열한다.
반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 2-브로모-4-메틸피리딘(258 mg, 1.5 mmol)을 가한 다음 탄산 세슘 수용액(3.7 M, 0.405 ml, 1.5 mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 5분 동안 질소로 정화하고, 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(O) (115 mg, O.1 mmol)으로 처리하고, 밀봉하고 8시간 동안 80℃로 가열한다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 초산 에틸(150 ml)로 희석하고, 물(3 x 20 ml) 다음 염수(25 ml)로 세척하고 건조한다(MgSO4). 용매를 진공에서 제거하고 잔재를 1:1 초산에틸:석유 에테르로 용리하면서 플래시 실리카 크로마토그래피하여 정제하면 1-[5-벤질옥시-7-(4-메틸-피리딘-2-일)-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아를 회백색 고체(290 mg, 69%)로서 얻는다.
Figure 112009004473764-PCT00096
단계 10. 1-에틸-3-[5-히드록시-7-(4- 메틸 -피리딘-2-일)- 벤조티아졸 -2-일]- 우레아 .
무수 디클로로메탄(2 ml)에 용해한 1-[5-벤질옥시-7-(4-메틸-피리딘-2-일)-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아(100 mg, 0.239 mmol)의 교반된 용액을 메탄술폰산(0.25 ml)으로 처리하고 2시간 동안 주위 온도로 유지한다. 디클로로메탄을 증발 제거한 다음 잔재를 물(3 ml)로 처리한다. 생성 혼합물을 초산 에틸(3 x 20 ml)로 추출하고 수성 부분을 탄산 수소 나트륨으로 염기화한다. 생성 혼합물을 초산 에틸(3 x 30 ml)로 추출하고, 건조하고 (MgSO4) 용매를 진공에서 제거하여 회백색 고체로서 조 1-에틸-3-[5-히드록시-7-(4-메틸-피리딘-2-일)-벤조티아졸-2-일]-우레아(38 mg, 46%)를 얻고 이를 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다.
Figure 112009004473764-PCT00097
단계 11. 트리플루오로 - 메탄술폰산 2-(3-에틸- 우레이도 )-7-(4- 메틸 -피리딘-2-일)- 벤조티아졸 -5-일 에스테르.
무수 디클로로메탄(3 ml)에 현탁시킨 조 1-에틸-3-[5-히드록시-7-(4-메틸-피리딘-2-일)-벤조티아졸-2-일]-우레아(38 mg, 0.116 mmol)의 교반된 현탁액을 무수 피리딘(31 mg, 0.394 mmol)으로 처리하고, 생성 용액을 얼음-바스에서 냉각시키고 트리플루오로메탄술폰산 무수물(111 mg, 0.394 mmol)로 처리한다. 2시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 용액을 디클로로메탄(75 ml)으로 희석하고, 물(4 x 25 ml)로 세척하고, 건조하고 (MgSO4) 용매를 제거하여 조 트리플루오로-메탄술폰산 2-(3-에틸-우레이도)-7-(4-메틸-피리딘-2-일)-벤조티아졸-5-일 에스테르(44 mg, 100%)를 얻고 이를 더 이상 정제하지 않고 사용한다.
단계 12. 1-에틸-3-[7-(4- 메틸 -피리딘-2-일)-5-피리딘-3-일- 벤조티아졸 -2-일]- 우레아 . [ 실시예 176]
조 트리플루오로-메탄술폰산 2-(3-에틸-우레이도)-7-(4-메틸-피리딘-2-일)-벤조티아졸-5-일 에스테르(44 mg, 0.096 mmol), 3-피리딘붕산(13 mg, 0.106 mmol), 제3 인산 칼륨 분말(25 mg, 0.115 mmol), 무수 1,4-디옥산(0.7 ml)과 무수 메탄올(1.2 ml)의 교반된 혼합물을 15분 동안 질소로 정화한다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(Ⅱ)클로라이드 착체(12 mg, 0.0144 mmol)를 가하고 혼합물을 질소 분위기하에 16시간 동안 80℃에서 가열한다. 주위 온도로 냉각한 후, 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고 메탄올로 세척한다. 여액을 진공에서 증발하여 조 1-에틸-3-[7-(4-메틸-피리딘-2-일)-5-피리딘-3-일-벤조티아졸-2-일]-우레아를 얻는다.
Figure 112009004473764-PCT00098
반응식 18b
Figure 112009004473764-PCT00099
단계 1-8은 반응식 18에서와 같이 한다.
단계 9. 1-[5- 벤질옥시 -7-(5- 시아노 -피리딘-2-일)- 벤조티아졸 -2-일]-3-에틸- 우레아
디메틸 술폭시드(7 ml)에서 1-[5-벤질옥시-7-브로모-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아(406 mg, 1.O mmol), 비스(네오펜틸)글리코레이토 이 붕소(452 mg, 2.0 mmol)와 초산 칼륨(294 mg, 3.0 mmol)의 혼합물을 5분 동안 질소로 정화한다. 비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(Ⅱ)클로라이드 착체(82 mg, O.1 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 밀봉하고 16시간 동안 80℃로 가열한다.
반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 2-클로로-4-시아노피리딘(208 mg, 1.5 mmol)을 가한 다음, 탄산 세슘 수용액(3.7 M, 0.405 ml, 1.5 mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 5분 동안 질소로 정화하고, 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(O) (115 mg, O.1 mmol)으로 처리하고, 밀봉하고 8시간 동안 80℃에서 가열한다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 초산 에틸(150 ml)로 희석하고, 물(3 x 20 ml) 다음 염수(25 ml)로 세척하고 건조한다(MgSO4). 용매를 진공에서 제거하고 잔재를 1:1 초산 에틸:석유 에테르로 용리하면서 플래시 실리카 크로마토그래피하여 정제하면 담황색 고체로서 1-[5-벤질옥시-7-(5-시아노-피리딘-2-일)-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아(140 mg, 32%)를 얻는다.
Figure 112009004473764-PCT00100
단계 10. 1-[7-(5- 시아노 -피리딘-2-일)-5-히드록시- 벤조티아졸 -2-일]-3-에틸 - 우레아 .
무수 디클로로메탄(3 ml)에 용해한 1-[5-벤질옥시-7-(5-시아노-피리딘-2-일)-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아(110 mg, 0.26 mmol)의 교반된 용액을 메탄술폰산(1 ml)으로 처리하고 2시간 동안 주위 온도에서 유지한다. 유기층을 초산 에틸로 희석하고 물(3 x 30 ml)로 세척한 다음, 건조하고(MgSO4), 용매를 진공에서 제거하여 회백색 고체로서 조 1-[7-(5-시아노-피리딘-2-일)-5-히드록시-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아(80 mg, 90%)를 얻고 이를 더 이상 정제하지 않고 사용한다.
Figure 112009004473764-PCT00101
단계 11. 트리플루오로 - 메탄술폰산 7-(5- 시아노 -피리딘-2-일)-2-(3-에틸- 우레이도 )- 벤조티아졸 -5-일 에스테르
무수 디메틸포름아미드(2.4 ml)에 현탁한 조 1-[7-(5-시아노-피리딘-2-일)-5-히드록시-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아(80 mg, 0.23 mmol)의 교반된 현탁액을 N-페닐비스(트리플루오로메탄술폰이미드) (99 mg, 0.276 mmol)와 무수 트리에틸아민(32μl, 0.23 mmol)으로 처리한다. 2시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 용액을 초산 에틸(100 ml)로 희석하고, 물(3 x 30 ml)로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 용매를 제거하여 조 트리플루오로-메탄술폰산 7-(5-시아노-피리딘-2-일)-2-(3-에틸-우레이도)-벤조티아졸-5-일 에스테르(108 mg, 100%)를 얻고 이를 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용한다.
단계 12. 1-[7-(5- 시아노 -피리딘-2-일)-5-피리딘-3-일- 벤조티아졸 -2-일]-에 틸- 우레아 [실 시예 107]
조 트리플루오로-메탄술폰산 7-(5-시아노-피리딘-2-일)-2-(3-에틸-우레이도)-벤조티아졸-5-일 에스테르(108 mg, 0.23 mmol), 3-피리딘붕산(56 mg, 0.46 mmol), 수성 탄산 세슘(0.155 ml, 0.57 mmol, 3.7 M), 디메틸포름아미드(2.4 ml)와 물(0.4 ml)의 교반된 혼합물을 5분 동안 질소로 정화하고, 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(O) (27 mg, 0.023 mmol)으로 처리하고, 밀봉하고 8시간 동안 80℃에서 가열한다. 주위 온도로 냉각한 후, 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고 메탄올로 세척한다. 여액을 진공에서 증발하여 갈색 고체로서 조 1-[7-(5-시아노-피리딘-2-일)-5-피리딘-3-일-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아를 얻는다.
Figure 112009004473764-PCT00102
상기 합성에 사용된 분석 방법
사용된 대표적인 분석 및 제조 방법은 하술한 바와 같다:
표준 산성 LC-MS 조건(3 cm_방식_포름산)
분석 HPLC 설정
용매: - 0.1% (V/V) 포름산을 갖는 아세토니트릴(원 자외선 등급)
0.1% 포름산을 갖는 물(Elga UHQ 유니트를 통한 고순도)
컬럼: - Phenomenex Luna 5μ C18 (2), 30 x 4.6 mm.
유속: - 2 ml/분
기울기: - A: 물/포름산 B: MeCN/포름산
시간 A% B%
0.00 80 20
2.50 0.00 100
3.50 0.00 100
3.60 80 20
4.50 80 20
HP 또는 물 DAD 를 통한 자외선 검출
시작 범위(nm) 210 종결범위(nm) 400 범위간격(nm) 4.0 다른 파장 흔적은 DAD 데이타로부터 추출한다.
MS 검출: 미세질량 플랫폼 또는 ZQ , 두가지 단일 사중극 LC - MS 기구
유동 분할기는 질량 스펙트럼에 대하여 약 300μl/분을 나타낸다.
MS 데이타의 주사 범위(m/z)
시작(m/z) 100
종결(m/z) 요구될 때 650 또는 1000
+ve/-ve 전환
이온화는 화합물 형에 따라 전기분무 아니면 APCI이다(ZQ는 단일 조작에서 나온 두 ESI와 APCI 데이타를 나타낼 수 있는 ESCI 옵션을 갖는다).
대표적 ESI 전압과 온도는 다음과 같다:
공급원 120-150C 3.5 KV 모세관 25V 원추
대표적 APCI 전압과 온도는 다음과 같다:
공급원 140-160C 17 μA 코로나 25V 원추 탈용매화(플랫폼) 350C
HPLC 정제 조건
Trilution 표준 조건-(분석 체류 시간 0-2분, 산성을 갖는 시료)
정제 HPLC 설정 1
용매: - 0.1% 포름산을 갖는 아세토니트릴(원 자외선 등급)
0.1% 포름산을 갖는 물
컬럼: - Waters Sunfire C18 , 100 x 19 mm.(플러스 보호 카트리지)
유속: - 10 ml/분
기울기: - A: 물/포름산 B: MeCN/포름산
시간 A% B%
0.00 95 5
10 80 20
22 0 100
25 0 100
26 95 5
33 95 5
대표적 분사 100-60Oul(10-50 mg/ml)
Gilson Dual 파장 검출기를 통한 자외선 검출
LS-MS DAD 결과로부터 선택된 수집과 '관찰' 파장
Trilution 표준 조건-(분석 체류 시간 2-3분, 산성을 갖는 시료)
정제 HPLC 설정 2
용매: - 0.1% 포름산을 갖는 아세토니트릴(원 자외선 등급)
0.1% 포름산을 갖는 물
컬럼: - Waters Sunfire C18 , 100 x 19 mm.(플러스 보호 카트리지)
유속: - 10 ml/분
기울기: - A: 물/포름산 B: MeCN/포름산
시간 A% B%
0.00 95 5
6 90 10
18 0 100
23 0 100
23.5 95 5
30 95 5
상화성 용매에서 대표적 분사 100-60Oul(10-50 mg/ml)
Gilson Dual 파장 검출기를 통한 자외선 검출
LS-MS DAD 결과로부터 선택된 수집과 '관찰' 파장
NMR
1H NMR 스펙트라는 400 MHz NMR 기로 기록한다.
Figure 112009004473764-PCT00103
Figure 112009004473764-PCT00104
Figure 112009004473764-PCT00105
Figure 112009004473764-PCT00106
Figure 112009004473764-PCT00107
Figure 112009004473764-PCT00108
생물학적 데이타
최소 억제 농도( MIC ) 시험
본 발명의 화합물은 액체에서 또는 고체 매체에서 감수성 시험에 의하여 항균 활성을 시험한다. 각 균주에 대한 화합물들의 MICs는 임상 실험 표준 협회, 전 자 국립 임상 실험 표준 위원회의 지침에 따른 배양액 미량 희석 또는 한천 희석 방법에 의하여 측정한다(임상 실험 표준 협회, Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; 검정 표준-제7판. Document M7-A7. CLSI, Wayne, Pa, 2006; 임상 실험 표준 협회. Methods for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria; 검정 표준-제6판. DocumentM11-A6. CLSI, Wayne, Pa, 2004). 클라미디아 트라코마티스와 클라미도필라 연쇄 구균에 대한 MICs는 면역 형광 계통에 의하여 내포물을 증명하는 미량역가 조직 배양 혼성법을 사용하여 측정한다.
본 발명의 화합물은 상술한 MIC 분석에서 항균 활성을 갖는 것을 알았다.
선회효소 ATPase 분석
선회효소는 ATP를 ADP와 무기 인산염으로 변환시킨다. 방출된 인산염은 공작석 녹색 용액을 가하여 검출할 수 있고 600 nm에서 흡광도의 증가를 모니터링하여 측정할 수 있다.
ATPase 분석은 4.8 μg/ml 선회효소(대장균에서 나온 A2B2 착체), 0.08 μg/ml ssDNA, 35 mM Tris pH 7.5, 24 mM KCl, 2 mM MgCl2, 6.5% 글리세롤, 2 mM DTT, 1.8 mM 스페르미딘, 0.5 mg/ml BSA와 억제제를 갖는 5% DMSO 용액을 함유하는 완충제에서 행한다. 반응은 1 mM의 최종 농도로 ATP을 가하여 시작하고 60분 동안 30℃에서 배양한다. 반응은 200 μl 공작석 녹색 용액(0.034%, 녹색 공작석, 10 mM 몰리브텐산 암모니움, 1 M HCl, 3.4% 에탄올, 0.01% Tween 20)을 가하여 중지한다. 색은 5분 동안 전개되고 600 nm에서 흡광도는 분광측정법으로 측정한다. IC50 값은 화합물과 효소가 없는 대조물을 사용하여 흡광도 판독으로 측정한다.
본 발명의 상기 모든 실시예 화합물은 상기한 선회효소 ATPase 분석에서 0.75 마이크로몰 이하의 50% 억제 농도(IC50)로 억제됨을 알았다.
모든 실시예 화합물은 박테리아의 성장을 억제했다. 상술한 MIC 분석에서 분내 장구균 ATCC 29212에 대한 각 실시예의 MIC 값은 하기 표 2에 표시했다. 활성 "C"를 갖는 실시예는 2-16 μg/ml의 MICs를 나타내고, 활성 "B"를 갖는 실시예는 0.25-1 μg/ml의 MICs를 나타내고 활성 "A"를 갖는 실시예는 <0.25 μg/ml의 MICs를 나타낸다.
Figure 112009004473764-PCT00109
또는 몇몇 실시예 화합물은 다른 세균 종에 대한 활성을 시험했다. 예를들면, 표 3은 여러가지 세균종에 대한 실시예 163의 MICs를 나타낸다. 활성 "C"는 2-16 μg/ml의 MIC를 나타내고, 활성 "B"는 0.25-1 μg/ml의 MIC를 나타내며 활성 "A"는 <0.25 μg/ml의 MIC를 나타낸다.
Figure 112009004473764-PCT00110
또한 몇몇 실시예 화합물도 생쥐의 백색 포도상구균 감염 패혈증 모델의 활 성에 대하여 시험한다. 예를들면 다음표 4는 치사량의 백색 포도상구균을 복강 접종한 후, 1시간 또는 1 및 6시간에 실시예 4, 91과 163의 각 화합물에 1회 또는 2회 복강 투여량으로 표시한 바와 같이 감염 처리된 쥐의 7일째 생존 여부를 나타낸다.
표 4. 쥐 생존율
실시예 투약량 생존율
매개체 대조물 없음 0
실시예 4 2 x 100 mg/kg 100
실시예 163 2 x 30 mg/kg 100
실시예 91 2 x 30 mg/kg 100
실시예 163 1 x 30 mg/kg 100
실시예 163 1 x 10 mg/kg 60

Claims (54)

  1. 항균성 조성물에 사용하는 다음 식 (I)의 화합물, 또는 이들의 염, 수화물, 용매화물 또는 N-산화물의 용도:
    Figure 112009004473764-PCT00111
    상기 식에서
    m은 0 또는 1이고;
    Q는 수소 또는 시클로프로필이고;
    Alk는 에테르(-O-), 티오에테르(-S-) 또는 아미노(-NR)- 결합을 함유하는 임의로 치환된 2가 C1-C6 알킬렌, 알켄일렌 또는 알킨일렌기이고, 여기서 R은 수소, -CN 또는 C1-C3 알킬이며;
    X는 -C(=0)NR6-, -S(0)NR6-, -C(=0)0- 또는 -S(=0)0-이고, 여기서 R6는 수소, 임의로 치환된 C1-C6 알킬, C2-C6 알켄일, C2-C6 알킨일, -Cyc, 또는 -(C1-C3 알킬)-Cyc (여기서 Cyc는 3 - 7개의 고리 원자를 갖는 임의로 치환된 일환식 탄소환식 또는 이종환식이다)이고;
    Z는 N 또는 CH, 또는 CF 이고;
    R 2 는 Q1-[Alk1]q-Q2- 기이고, 이 기에서,
    q는 0 또는 1 이고;
    Alk 1 는 에테르(-O-), 티오에테르(-S-) 또는 아미노(-NR)-결합을 함유하거나 종결하는 임의로 치환된, 2가 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬렌, 또는 C2-C6 알켄일렌 또는 C2-C6 알킨일렌기이고;
    Q 2 는 5 또는 6개의 고리원자를 갖는 임의로 치환된 2가 일환식 탄소환식 또는 이종환식기 또는 9 또는 10개의 고리원자를 갖는 임의로 치환된 2가 이환식 탄소환식 또는 이종환식기이고;
    Q 1 은 수소, 임의의 치환기 또는 3 - 7개의 고리원자를 갖는 임의로 치환된 탄소환식 또는 이종환식기이고;
    R 3 는 수소 이외의 Q4-[AlK2]p-[Q3]q- 기이고, 이 기에서
    p와 q는 각각 0 또는 1 이고;
    Alk 2 는 임의로 치환된 2가 C1-C6 알킬렌 또는 C2-C6 알켄일렌 또는 C2-C6 알킨일렌기이고;
    Q 3 는 5 또는 6개의 고리원자를 갖는 임의로 치환된 2가 일환식 탄소환식 또는 이종환식기 또는 9 또는 10개의 고리원자를 갖는 임의로 치환된 2가 이환식 탄 소환식 또는 이종환식기이고;
    Q 4 는 수소, 임의의 치환기, 또는 3-7개의 고리원자를 갖는 임의로 치환된 탄소환식 또는 이종환식기이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물에서 Z가 CH인 용도.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화합물에서 m가 1이고, Q가 수소인 용도.
  4. 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물에서 X가 -C(O)NH-인 용도.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화합물에서, m가 1이고, Q가 수소이고, Alk가 -CH2CH2-이고, X가 -C(O)NH-인 용도.
  6. 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물의 치환기 R2에서, Q2가 임의로 치환된 피리딘, 피리미딘, 피라진 또는 피리딘-2-온 고리인 용도.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물의 치환기 R2에서, Q2가 임의로 치환된 피리딘-3-일 고리, 임의로 치환된 피리미딘-5-일 고리, 임의로 치환된 피라진-2-일 고리 또는 임의로 치환된 피리딘-2-온-4-일 고리인 용도.
  8. 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물의 치환기 R2에서, Q2의 임의의 치환기를 CH3-, CH3O-, -CN과 -NH2에서 선택하는 용도.
  9. 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물의 치환기 R2에서, AlK1이 존재하고 임의로 치환된 2가 C1-C3 알킬렌기인 용도.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물의 치환기 R2에서, Alk1이 존재하고 -NH- 결함을 포함하거나 또는 -NH- 결합에서 Q2로 임의로 종결하는 임의로 치환된 2가 C1-C3 알킬렌기인 용도.
  11. 제10항에 있어서, Alk1이 -NH- 결합에서 Q2로 종결하고, -NH- 결합에 인접한 C 원자상에서 옥소-치환되는 2가 C2-C3 알킬렌기이고, 이로서 Alk1가 식 -(CH2)0-2C(=O)NH-을 갖는 용도.
  12. 제10항에 있어서, Alk1이 식 -(CH2)1-2NHC(=O)-을 갖고, (C=O)가 Q2에 결합되는 용도.
  13. 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물의 치환기 R2에서, Q1이 일차, 2차 또는 환식 아노기기인 용도.
  14. 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물의 치환기 R2에서, Q1이 식 -NRARB의 기이고, 이 식에서 RA와 RB는 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, 또는 (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬기인 용도.
  15. 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물의 치환기 R2에서, Q1이 식 -NRARB의 기이고, 여기서 RA와 RB는 질소와 함께 환식 아미노 고리를 형성하는 용도.
  16. 제15항에 있어서, 상기 환식 아미노 고리가 몰포린일, 피페리딘일 또는 피페라진일 고리인 용도.
  17. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물의 치환기 R2를 다음기에서 선택하는 용도:
    Figure 112009004473764-PCT00112
  18. 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물의 치환기 R3에서, q가 1인 용도.
  19. 제18항에 있어서, 상기 화합물의 치환기 R3에서, p가 1인 용도.
  20. 제19항에 있어서, 상기 화합물의 치환기 R3에서, Alk2가 임의로 치환된 2가 C1-C3 알킬렌기인 용도.
  21. 제18항에 있어서, 상기 화합물의 치환기 R3에서, Q4가 수소이고, p가 0 인 용도.
  22. 제18항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물의 치환기 R3에서, Q3이 임의로 치환된 피리딘 고리, 임의로 치환된 피리미딘 고리 또는 임의로 치환된 피라진 고리인 용도.
  23. 제18항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물의 치환기 R3에서, Q3이 임의로 치환된 피리딘-2-일 고리, 임의로 치환된 피리미딘-2-일 고리 또는 임의로 치환된 피라진-2-일 고리인 용도.
  24. 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물의 치환기 R3에서, Q3의 임의의 치환기를 CH3O, -NH2, -CN, Cl, CH3-와 CF3에서 선택하는 용도.
  25. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물의 치환기 R3에서, p와 q가 0이고, Q4를 할로, -CONHRA, -NHCONHRB에서 선택하고, 여기서 RA와 RB가 수소 또는 (C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, 또는 (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬기인 용도.
  26. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물의 치환기 R3를 다음 기에서 선택하는 용도:
    Figure 112009004473764-PCT00113
  27. 세균 성장을 억제하는데 충분한 양의 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 정의된 오염 부위에 사용하여서 하는 기질의 세균 오염을 치료 또는 예방하는 방법.
  28. 항균적 유효량의 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 정의된 화합물을 대상체에 투여하여서 하는, 세균 감염으로 고통받는 대상체의 치료, 또는 대상체 세균 감염 예방 방법.
  29. 치환기 R3에서, q가 1인 제1항에서 정의한 식(Ⅰ)의 화합물 또는 이들의 염, 수화물, 용매화물 또는 N-산화물.
  30. 제29항에 있어서, Z가 CH인 화합물.
  31. 제29항 또는 제30항에 있어서, m이 1이고, Q가 수소인 화합물.
  32. 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, X가 -C(O)NH-인 화합물.
  33. 제29항 또는 제30항에 있어서, m이 1이고, Q가 수소이고, Alk가 -CH2CH2-이고, X가 -C(O)NH-인 화합물.
  34. 제29항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, Q2가 임의로 치환된 피리딘, 피리미딘 또는 피라진 고리 또는 임의로 치환된 피리딘-2-온 고리인 화합물.
  35. 제29항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, Q2가 임의로 치환된 피리딘-3-일 고리, 임의로 치환된 피리미딘-5-일 고리, 임의로 치환된 피라진-2-일 고리 또는 임의로 치환된 피리딘-2-온-4-일 고리인 화합물.
  36. 제29항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, Q2에서 임의의 치환기를 CH3-, CH3O-, -CN과 -NH2에서 선택하는 화합물.
  37. 제29항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, AlK1이 존재하고 임의로 치환된 2가 C1-C3 알킬렌기인 화합물.
  38. 제29항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, Alk1이 존재하고 -NH- 결함을 포함하거나 또는 -NH- 결합에서 Q2로 임의로 종결하는 임의로 치환된 2가 C1-C3 알킬렌기인 화합물.
  39. 제38항에 있어서, Alk1이 -NH- 결합에서 Q2로 종결하고, -NH- 결합에 인접한 C 원자상에서 옥소-치환되는 2가 C2-C3 알킬렌기이고, 이로써 Alk1가 식 -(CH2)0-2C(=O)NH-을 갖는 화합물.
  40. 제38항에 있어서, Alk1이 식 -(CH2)1-2NHC(=O)-을 갖고, (C=O)가 Q2에 결합되는 화합물.
  41. 제37항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물의 치환기 R2에서, Q1이 일차, 2차 또는 환식 아노기기인 화합물.
  42. 제37항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, Q1이 식 -NRARB의 기이고, 이 식에서 RA와 RB는 독립적으로 수소 또는 (C1-C6)알킬, 히드록시(C1-C6)알킬, 또는 (C1-C3)알콕시(C1-C3)알킬기인 화합물.
  43. 제37항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, Q1이 식 -NRARB의 기이고, 여기서 RA와 RB는 질소와 함께 환식 아미노 고리를 형성하는 화합물.
  44. 제43항에 있어서, 환식 아미노 고리가 몰포린일, 피페리딘일 또는 피페라진일 고리인 화합물.
  45. 제29항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, R2를 다음 기에서 선택하는 화합물:
    Figure 112009004473764-PCT00114
  46. 제29항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, p가 1인 화합물.
  47. 제46항에 있어서, Alk2가 임의로 치환된 2가 C1-C3 알킬렌기인 화합물.
  48. 제29항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, Q4가 수소이고, p가 0 인 화합 물.
  49. 제46항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, Q3이 임의로 치환된 피리딘 고리, 임의로 치환된 피리미딘 고리 또는 임의로 치환된 피라진 고리인 화합물.
  50. 제46항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, Q3이 임의로 치환된 피리딘-2-일 고리, 임의로 치환된 피리미딘-2-일 고리 또는 임의로 치환된 피라진-2-일 고리인 화합물.
  51. 제29항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, Q3에서 임의의 치환기를 CH3O-, -NH2, -CN, Cl, CH3-와 -CF3에서 선택하는 화합물.
  52. 제29항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, R3를 다음 기에서 선택하는 화합물:
    Figure 112009004473764-PCT00115
  53. 제29항 또는 제30항에 있어서, m는 1이고, Q는 수소이고, Alk는 -CH2CH2-이고, X는 -C(O)NH-이고, R2는 제45항에 명시된 기에서 선택한 기이고, R3는 제52항에 명시된 기에서 선택한 기인 화합물.
  54. 약학적으로 허용할 수 있는 담체와 함께 제29항 내지 제53항에 따른 화합물로 이루어지는 약학적 조성물.
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Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0612428D0 (en) 2006-06-22 2006-08-02 Prolysis Ltd Antibacterial agents
US8481544B2 (en) 2006-06-22 2013-07-09 Biota Europe Limited Antibacterial compositions
GB0724349D0 (en) * 2007-12-13 2008-01-30 Prolysis Ltd Antibacterial agents
CA2670870A1 (en) 2006-12-04 2008-06-12 Astrazeneca Ab Antibacterial polycyclic urea compounds
GB0724342D0 (en) * 2007-12-13 2008-01-30 Prolysis Ltd Anitbacterial compositions
DE102008022221A1 (de) 2008-05-06 2009-11-12 Universität des Saarlandes Inhibitoren der humanen Aldosteronsynthase CYP11B2
CA2726588C (en) 2008-06-03 2019-04-16 Karl Kossen Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders
WO2009156966A1 (en) * 2008-06-25 2009-12-30 Ranbaxy Laboratories Limited Benzothiazoles and aza-analogues thereof use as antibacterial agents
GB0821913D0 (en) 2008-12-02 2009-01-07 Price & Co Antibacterial compounds
EP2277870A1 (de) * 2009-06-24 2011-01-26 Bayer CropScience AG Substituierte Benzoxa(thia)zole
US8541404B2 (en) 2009-11-09 2013-09-24 Elexopharm Gmbh Inhibitors of the human aldosterone synthase CYP11B2
JP2013523715A (ja) 2010-03-31 2013-06-17 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド イソキノリン−３−イル尿素誘導体
WO2011151618A2 (en) 2010-06-01 2011-12-08 Summit Corporation Plc Compounds for the treatment of clostridium difficile-associated disease
SI2575968T1 (sl) 2010-06-01 2016-06-30 Summit Therapeutics Plc Spojine za zdravljenje bolezni, ki je povezana s clostridium difficile
WO2011151620A1 (en) 2010-06-01 2011-12-08 Summit Corporation Plc Compounds for the treatment of clostridium difficile associated disease
WO2011151617A1 (en) 2010-06-01 2011-12-08 Summit Corporation Plc Compounds for the treatment of clostridium difficile associated disease
WO2011151619A1 (en) 2010-06-01 2011-12-08 Summit Corporation Plc Compounds for the treatment of clostridium difficile associated disease
SG191946A1 (en) 2011-01-14 2013-08-30 Vertex Pharma Pyrimidine gyrase and topoisomerase iv inhibitors
AU2012205416B2 (en) 2011-01-14 2017-02-02 Spero Therapeutics, Inc. Solid forms of gyrase inhibitor (R)-1-ethyl-3-(5-(2-{1-hydroxy-1-methyl-ethyl}pyrimidin-5-yl)-7-(tetrahydrofuran-2-yl}-1H-benzimidazol-2-yl)urea
AU2012205420B2 (en) 2011-01-14 2016-12-08 Spero Therapeutics, Inc. Process of making gyrase and topoisomerase IV inhibitors
EP2663562B1 (en) 2011-01-14 2018-11-07 Spero Trinem, Inc. Solid forms of gyrase inhibitor (r)-1-ethyl-3-[6-fluoro-5-[2-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl) pyrimidin-5-yl]-7-(tetrahydrofuran-2-yl)-1h-benzimidazol-2-yl]urea
AR088729A1 (es) 2011-03-29 2014-07-02 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 3-ureidoisoquinolin-8-ilo y una composicion farmaceutica
EP2721026B1 (en) 2011-06-20 2016-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Phosphate esters of gyrase and topoisomerase inhibitors
US9822108B2 (en) 2012-01-13 2017-11-21 Rutgers, The State University Of New Jersey Antimicrobial agents
AU2013235038A1 (en) 2012-03-21 2014-10-09 Malvika Kaul Antimicrobial agents
EP2828257B1 (en) * 2012-03-22 2017-07-26 Biota Europe Ltd Antibacterial compounds
US9018216B2 (en) 2012-07-18 2015-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-2-(5-(2-(3-ethylureido)-6-fluoro-7-(tetrahydrofuran-2-yl)-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)pyrimidin-2-yl)propan-2-yl dihydrogen phosphate and salts thereof
US9572809B2 (en) 2012-07-18 2017-02-21 Spero Trinem, Inc. Combination therapy to treat Mycobacterium diseases
US9079935B2 (en) 2012-08-13 2015-07-14 The Board Of Regents Of The Nevada System Of Higher Education On Behalf Of The University Of Nevada, Las Vegas Reducing risk of contracting Clostridium-difficile associated disease
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
US20160194279A1 (en) * 2012-12-09 2016-07-07 Council Of Scientific & Industrial Research One pot process for the conversion of aroyl chlorides to acyl thioureas
US9458150B2 (en) 2013-11-08 2016-10-04 Rutgers, The State University Of New Jersey Antimicrobial agents
AU2015212495A1 (en) 2014-02-03 2016-08-18 Spero Gyrase, Inc. Antibacterial combinations comprising polymyxin
MX2016012808A (es) 2014-04-02 2017-01-05 Intermune Inc Piridinonas anti-fibroticas.
CN107207526A (zh) * 2014-12-02 2017-09-26 拜耳作物科学股份公司 作为害虫防治剂的双环化合物
US20180000793A1 (en) 2015-02-06 2018-01-04 Ernesto Abel-Santos Inhibiting Germination of Clostridium Perfringens Spores to Reduce Necrotic Enteritis
CN105884752B (zh) * 2015-02-13 2018-08-31 山东轩竹医药科技有限公司 并环类回旋酶和拓扑异构酶iv抑制剂
AR104259A1 (es) 2015-04-15 2017-07-05 Celgene Quanticel Res Inc Inhibidores de bromodominio
CN106167486B (zh) * 2015-05-22 2019-06-14 北京四环制药有限公司 单环类回旋酶和拓扑异构酶iv抑制剂
JP2019507801A (ja) 2016-02-25 2019-03-22 タクシス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 合成プロセス及び中間体
UY37557A (es) 2017-01-10 2018-07-31 Bayer Ag Derivados heterocíclicos como pesticidas
US20210070747A1 (en) 2017-03-24 2021-03-11 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 2(1h)-quinolinone derivative
CA3058183A1 (en) 2017-03-30 2018-10-04 Taxis Pharmaceuticals, Inc. Synthetic processes and synthetic intermediates
TWI820231B (zh) 2018-10-11 2023-11-01 德商拜耳廠股份有限公司 用於製備經取代咪唑衍生物之方法
BR112022000484A2 (pt) 2019-07-17 2022-03-08 Summit Oxford Ltd Processo de preparação de ridinilazol e formas cristalinas do mesmo
KR20230039665A (ko) 2020-07-02 2023-03-21 바이엘 악티엔게젤샤프트 해충 방제제로서의 헤테로사이클 유도체
GB202100471D0 (en) 2021-01-14 2021-03-03 Summit Oxford Ltd Preparation of antibacterial compounds
CN116444376B (zh) * 2023-04-19 2024-01-26 德兴市德邦化工有限公司 一种3,5-二氯硝基苯的生产工艺

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH505543A (de) 1968-11-01 1971-04-15 Ciba Geigy Ag Schädlingsbekämpfungsmittel
US3810988A (en) * 1968-11-01 1974-05-14 Ciba Geigy Ag Control of phytopathogenic fungi with n-benzothiazae-2-yl n-{40 {11 propylure
US4028374A (en) * 1975-11-03 1977-06-07 Morton-Norwich Products, Inc. Antibacterial thiocyanatobenzothiazoles
WO2001057008A1 (en) 2000-02-07 2001-08-09 Abbott Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung & Company Kommanditgesellschaft 2-benzothiazolyl urea derivatives and their use as protein kinase inhibitors
CN1234358C (zh) * 2000-06-21 2006-01-04 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 苯并噻唑衍生物
AP2003002824A0 (en) * 2000-12-15 2003-09-30 Vertex Pharma Gyrase inhibitors and uses thereof
AR042956A1 (es) * 2003-01-31 2005-07-13 Vertex Pharma Inhibidores de girasa y usos de los mismos
US20050130974A1 (en) 2003-10-17 2005-06-16 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Benzothiazole compositions and their use as ubiquitin ligase inhibitors
EP1790640A4 (en) * 2004-09-09 2009-07-29 Chugai Pharmaceutical Co Ltd NEW IMIDAZOLIDINE DERIVATIVE AND APPLICATION THEREOF
GB0612428D0 (en) 2006-06-22 2006-08-02 Prolysis Ltd Antibacterial agents

Also Published As

Publication number Publication date
NZ574313A (en) 2011-10-28
EA200900047A1 (ru) 2009-06-30
AU2007262791B2 (en) 2012-11-08
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MY148682A (en) 2013-05-31
WO2007148093A1 (en) 2007-12-27
CN101472585B (zh) 2013-12-04
KR101443795B1 (ko) 2014-10-21
ES2403005T3 (es) 2013-05-13
GB0612428D0 (en) 2006-08-02
IL195687A (en) 2013-12-31
CA2655403C (en) 2014-02-04
IL195687A0 (en) 2009-09-01
CN101472585A (zh) 2009-07-01
ZA200900240B (en) 2009-12-30
US20090197877A1 (en) 2009-08-06
JP2009541289A (ja) 2009-11-26
EP2034997A1 (en) 2009-03-18
JP5309021B2 (ja) 2013-10-09
CA2655403A1 (en) 2007-12-27
EA019748B1 (ru) 2014-06-30
BRPI0713501A2 (pt) 2012-03-13
US7977340B2 (en) 2011-07-12
DK2034997T3 (da) 2013-02-11
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