CN101472585A - 抗菌组合物 - Google Patents

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Abstract

具有抗菌活性的式(I)的化合物，式中，m是0或1；Q是氢或环丙基；Alk是可包含醚(－O－)、硫醚(－S－)或氨基(－NR)－连接的任选取代的二价C1－C6亚烷基，亚烯基或亚炔基，其中R是氢、－CN或C1－C3烷基；X是－C(＝O)NR6－、－S(O)NR6－、－C(＝O)O－或－S(＝O)O－，其中R6是氢、任选取代的C1－C6烷基、C2－C6烯基、C2－C6炔基、－Cyc或－(C1－C3烷基)－Cyc，其中Cyc是具有3－7个环原子的任选取代的单环碳环或杂环；Z是N或CH，或CF；R2和R3如说明书所限定。

Description

抗菌组合物
发明领域
本发明涉及适合用作抗菌剂的取代的苯并噻唑和噻唑并吡啶化合物。
背景技术
II型拓扑异构酶通过将一个DNA区段转运到另一个而催化DNA拓扑异构体的互变。细菌编码两种II型拓扑异构酶，DNA回旋酶和DNA拓扑异构酶IV。回旋酶控制DNA超螺旋和缓解拓扑应力。拓扑异构酶IV断开复制后的子染色体，也能使超螺旋的DNA松弛。细菌II型拓扑异构酶形成由两个亚基组成的异四倍体复合物。回旋酶形成由GyrA和GyrB组成的A2B2复合物，而拓扑异构酶形成由ParC和ParE组成的C2E2复合物。相反，真核II拓扑异构酶是同型二聚体。理想地，可选择基于抑制细菌II型拓扑异构酶的抗生素，针对细菌酶而对真核II型异构酶相对惰性。II型拓扑异构酶是高度保守的酶，允许设计广谱抑制剂。而且，GyrB和ParE亚基功能上类似，具有ATP酶活性的N末端区域和与其他亚基(分别是GyrA和ParC)和DNA相互作用的C-末端区域。回旋酶和拓扑异构酶IV活性位点间的保守性提示，这些位点的抑制剂可同时靶向两种II型拓扑异构酶。这种双重靶向抑制剂引人注目，因为它们能够减缓基于靶标的耐受性的发展。
II型拓扑异构酶是许多抗菌剂的靶点。这些抗菌剂中最引人注目的是喹诺酮。原始喹诺酮类抗生素包括萘啶酸、西诺沙星和奥索利酸。加入氟则产生新一类药物氟喹诺酮，它具有更广泛的抗菌谱和改善的药动学性质。氟喹诺酮包括诺氟沙星、环丙沙星和第四代喹诺酮加替沙星和莫西沙星。香豆素和环噻烷(cyclothialidine)是另一类抑制II型拓扑异构酶的抗生素，但是因为它们对细菌的渗透性差、具有真核毒性和水溶性低而没能广泛使用。这些抗生素的例子包括新生霉素和香豆霉素Al、环噻烷、西诺啶(cinodine)和克罗菌素(clerocidin)。
抗生素耐受性的不断呈现要求继续开发新型抗生素。为实现这一目的，WO 02/060879、WO 03/105846和WO 2005/012292描述了抑制细菌回旋酶活性的苯并咪唑和吡啶并咪唑化合物。但是，仍然需要能够抑制细菌拓扑异构酶的可选化合物。
发明内容的概述
本发明基于以下发现：取代的苯并噻唑和噻唑并吡啶类化合物具有抗菌活性，如该类化合物的成员能够抑制细菌生长所证明。该化合物具有对抗革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和非典型细菌的活性，例如葡萄球菌属、肠球菌属、链球菌属、嗜血杆菌属、莫拉菌属、嗜衣原体(chlamydophilas)、军团杆菌属和支原体，如金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、肺炎链球菌、酿脓链球菌、流感嗜血杆菌、粘膜炎莫拉菌、肺炎嗜衣原体、嗜肺性军团病杆菌和肺炎支原体。因此，认为本发明化合物适用于治疗细菌感染或污染，例如尤其是治疗革兰氏阳性菌感染和后天获得性肺炎。
虽然本发明在化合物的作用机制上不受任何具体假设的限制，但目前认为这些活性至少部分地是由于抑制II型细菌拓扑异构酶的化合物。
因此，本发明包括本文所限定的取代的苯并噻唑和噻唑并吡啶化合物的抗菌应用以及该类化合物的新成员。
国际专利申请WO 2001057008涉及苯并噻唑，认为它可用于治疗癌症和血管新生是发病机制的疾病。该文献没有公开或暗示，所述化合物具有抗菌活性，也未描述本文要求的取代的苯并噻唑和噻唑并吡啶化合物。
发明详述
根据本发明，提供了式(I)化合物或其盐、水合物、溶剂合物或N-氧化物在制备抗菌组合物中的应用：
式中，
m是0或1；
Q是氢或环丙基；
Alk是可包含醚(-O-)、硫醚(-S-)或氨基(-NR)-连接的任选取代的二价C1-C6亚烷基，亚烯基或亚炔基，其中R是氢、-CN或C1-C3烷基；
X是-C(＝O)NR6-、-S(O)NR6-、-C(＝O)O-或-S(＝O)O-，其中R6是氢、任选取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-Cyc或-(C1-C3烷基)-Cyc，其中Cyc是具有3-7个环原子的任选取代的单环碳环或杂环；
Z是N或CH，或CF；
R2是基团Q1-[Alk1]q-Q2-，其中
q是0或1；
Alk1是可包含醚(-O-)、硫醚(-S-)或氨基(-NR)-连接或以这些基团为末端的任选取代的二价直链或支链C1-C6亚烷基、或C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基；
Q2是具有5或6个环原子的任选取代的二价单环碳环或杂环基团或具有9或10个环原子的任选取代的二价双环碳环或杂环基团；
Q1是氢、任选的取代基、或具有3-7个环原子的任选取代的碳环或杂环基团；
R3是除氢以外的基团Q4-[Alk2]p-[Q3]q-，其中
p和q独立地是0或1；
Alk2是任选取代的二价C1-C6亚烷基或C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基；
Q3是具有5或6个环原子的任选取代的二价单环碳环或杂环基团或具有9或10个环原子的任选取代的二价双环碳环或杂环基团；
Q4是氢、任选的取代基、或具有3-7个环原子的任选取代的碳环或杂环。
在其他广泛的方面，本发明包括
(i)治疗对象细菌感染，或预防对象细菌感染的方法，该方法包括给予对象足够量的上述化合物(I)以抑制细菌生长；
(ii)治疗或预防基材细菌污染的方法，该方法包括对污染或潜在污染部位施加足够量的上述化合物(I)以抑制细菌生长；
(iii)上述化合物(I)在人体治疗方法中的应用；
(iv)上述化合物(I)在治疗或预防细菌感染中的应用；
认为取代基R3中q为1的上述式(I)化合物及其盐、水合物、溶剂合物和N-氧化物本身是新的，因而构成本发明的另一方面。具体说，Q2是任选取代的吡啶、嘧啶、或吡嗪环或任选取代的吡啶-2-酮环的化合物构成本发明的一方面。
术语
本文所用术语“(Ca-Cb)烷基”(其中，a和b是整数)表示具有a-b个碳原子的直链或支链烷基。因此，例如当a为1，b为6时，该术语包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。
本文所用术语＂二价(Ca-Cb)亚烷基＂(其中，a和b是整数)表示具有a-b个碳原子和两个不饱和化合价的饱和烃链。该术语包括例如，亚甲基、亚乙基、正亚丙基和正亚丁基。
本文所用术语“(Ca-Cb)烯基”(其中，a和b是整数)表示具有至少一个E或Z立体化学双键(适当时)的具有a-b个碳原子的直链或支链烯基部分。该术语包括例如，乙烯基、烯丙基、1-和2-丁烯基和2-甲基-2-丙烯基。
本文所用术语＂二价(Ca-Cb)亚烯基＂表示具有a-b个碳原子、至少一个双键和两个不饱和化合价的烃链。该术语包括例如、-CH＝CH-(亚乙烯基)、-CH＝CH-CH2-、-CH2-CH＝CH-、-CH＝CH-CH2-CH2-、-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-、-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-CH＝CH-CH2-、-CH＝CH-CH＝CH-CH2-CH2-、-CH＝CH-CH2-CH＝CH-和-CH＝CH-CH2-CH2-CH＝CH-。
本文所用术语＂Ca-Cb炔基＂(其中，a和b是整数)表示具有a-b个碳原子和至少一个三键的直链或支链烃基。该术语包括例如、乙炔基、1-丙炔基、1-和2-丁炔基、2-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基和5-己炔基。
本文所用术语＂二价(Ca-Cb)亚炔基＂(其中，a和b是整数)表示具有a-b个碳原子和至少一个三键的二价烃链。该术语包括例如，-C≡C-、-C≡C-CH2-和-CH2-C≡CH-。
本文所用术语＂碳环＂表示所有环原子都是碳的最多具有16个环原子的单环、双环或三环基团，包括芳基和环烷基。
本文所用术语＂环烷基＂表示具有3-8个碳原子的单环饱和碳环基团，包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和双环[2.2.1]庚-1-基。
本文所用术语＂芳基＂表示单环、双环或三环碳环芳香族基团，包括具有通过共价键直接连接的两个单环碳环芳香环的基团。该基团的例子是苯基、联苯基和萘基。
本文所用术语＂杂芳基＂表示含有一个或多个选自S、N和O的杂原子的单环、双环或三环芳香族基团，包括具有两个这样的单环，或具有一个这样的单环和一个单环芳环的基团，它们通过共价键直接连接。该基团的例子是噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、吡唑基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、异噻唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基和吲唑基。
本文所用术语＂杂环基＂或＂杂环＂包括上述定义的＂杂芳基＂，对于其非芳香性含义则表示含有一个或多个选自S、N和O的杂原子的单环、双环或三环非芳香性基团，表示共价连接于另一个这样的基团或单环碳环基团的包含一个或多个这种杂原子的单环非芳香性基团构成的基团。该基团的例子是吖丁啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、哌啶基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、嘧啶基、吗啉基、哌嗪基、吲哚基、吗啉基、苯并呋喃基、吡喃基、异噁唑基、苯并咪唑基、亚甲基二氧苯基、亚乙基二氧苯基、马来酰亚胺和琥珀酰亚胺基团。
除非另有说明，本文任意部分中使用的术语“取代的”表示最多被四个相容的取代基取代，各个取代基独立地是例如(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、羟基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基、巯基、巯基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基、卤素(包括氟、溴和氯)、完全或部分氟化的(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基或(C1-C3)烷硫基如三氟甲基、三氟甲氧基和三氟甲硫基、硝基、腈(-CN)、氧代(＝O)、苯基、苯基(C1-C3)烷基-、苯氧基、单环杂芳基、杂芳基(C1-C3)烷基-、或5-6个环原子的杂芳氧基、3-6个环碳原子的的环烷基、-COORA、-CORA、-OCORA、-SO2RA、-CONRARB、-CONHNH2、-SO2NRARB、-NRARB、-NHNH2、-OCONRARB、-NRBCORA、-NRBCOORA、-NRBSO2ORA或-NRACONRARB，其中RA和RB独立地是氢或(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、或(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基，或者当RA和RB与同一氮原子相连的情况下，RA和RB与该氮原子一起形成环状氨基环如吗啉基、哌啶基、哌嗪基或4-(C1-C6)烷基-哌嗪基如4-甲基-哌嗪基。如果取代基是苯基、苯基(C1-C3)烷基-、苯氧基或单环杂芳基、杂芳基(C1-C3)烷基-、或5或6个环原子的杂芳氧基，则苯基或杂芳环本身可被除苯基、苯基(C1-C3)烷基-、苯氧基、杂芳基、杂芳基(C1-C3)烷基-或杂芳氧基以外的任意上述取代基所取代。“任选的取代基”或“取代基”可以是上文指出的基团之一。
本文所用术语“盐”包括碱加成盐、酸加成盐和季铵盐。酸性的本发明化合物可与碱形成盐，包括药学上可接受的盐，所述碱包括：碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠和氢氧化钾；碱土金属氢氧化物，例如钙、钡、镁的氢氧化物；有机碱如N-甲基-D-葡萄糖胺、胆碱三(羟甲基)氨基-甲烷、L-精氨酸、L-赖氨酸、N-乙基哌啶、二苄胺等。碱性化合物(I)可与酸形成盐，包括药学上可接受的盐，所述酸包括：无机酸如氢卤酸，如盐酸或氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸等，有机酸如醋酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苹果酸、水杨酸、柠檬酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、苯磺酸、谷氨酸、乳酸和苦杏仁酸等。对合适的盐的综述参见Stahl和Wermuth的《药学盐手册：性质、洗择和使用》(Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use)(Wiley-VCH，Weinheim，德国，2002)。
术语‘溶剂合物’用于描述包含本发明化合物以及化学计量的一种或多种药学上可接受的溶剂分子(例如乙醇)的分子复合物。当所述溶剂是水时采用术语“水合物”。
因为不对称碳原子的存在，包含一个或多个实际或潜在手性中心的本发明化合物可以各种非对映异构体的形式存在，每个手性中心为R或S立体化学。本发明包括所有这些非对映异构体及其混合物。
结构特征
本发明的化合物可以具有任意相容组合形式的以下特征：
Z是N或CH，或CF。目前优选Z是CH，因而化合物(I)是取代的苯并噻唑。
X可以是例如，-C(O)O-或-C(O)NH-。在该子集中，m可为0，Q可以是例如，氢、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。该子集中，m也可为1，Q是氢，Alk例如是-CH2-、-(CH2)2-或-(CH2)3-。目前，如果m为1，则优选X是-C(O)NH-，Alk是-(CH2)2-，Q是氢。
R3是除氢以外的基团Q4-[Alk2]p-[Q3]q-。在一些实施方式中，q是1而p是0或1。在其它实施方式中，q是0而p是0或1。
Alk2如果存在(即p是1)，是任选取代的二价C1-C6亚烷基或C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基，例如任选取代的-CH2-、-CH(OH)-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CH2CH＝CH-、-CH2C≡C-。目前优选是任选取代的二价C1-C3亚烷基。
Q3如果存在，是任选取代的二价单环碳环基团，或具有或6个环原子的任选取代的杂环基团，或具有9或10个环原子的任选取代的二价双环碳环或杂环基团。这些基团的例子包括那些具有任选取代的噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、苯并异噻唑基、吡唑基、噁唑基、苯并噁唑基、异噁唑基、苯并异噁唑基、异噻唑基、三唑基、苯并三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吲哚基、吲唑基、吖丁啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、哌啶基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、吡唑基、吡啶基、吡咯烷基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、吲哚基、吗啉基、苯并呋喃基、吡喃基、异噁唑基、苯并咪唑基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基和萘基环的基团。
Q4是氢，任选的取代基，或具有3-7个环原子的任选取代的碳环或杂环基团。任选的取代基包括在上文术语“任选的取代基”中详细讨论的那些基团。具有3-7个环原子的碳环或杂环包括前一段列出的那些单环以及环戊基和高哌嗪基环。
目前优选存在Q3(即q是1)，在这种情况下Q3可以是例如，任选取代的吡啶环，任选取代的嘧啶环或任选取代的吡嗪环，如任选取代的吡啶-2-基环、任选取代的嘧啶-2-基环或任选取代的吡嗪-2-基环。Q3中任选的取代基包括CH3O-、-NH2、-CN、Cl、CH3-和-CF3。
在p和q各自是0的实施方式中，Q4可以是上文详细描述的任选取代基之一，例如，卤素如氯或溴、-CONHRA、-NHCONHRB，其中RA和RB是氢或(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基或(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基。
目前优选R3基团包括：
Figure A200780023251D00171
R2是基团Q1-[Alk1]q-Q2-。
Alk1如果存在，是可包含醚(-O-)、硫醚(-S-)或氨基(-NR)-连接或以这些基团为末端的任选取代的二价直链或支链C1-C6亚烷基、或C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基。这些基团的例子包括-CH2-、-CH(OH)-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CH2CH＝CH-、-CH2C≡C-、-CH2NH-、-C(＝O)NH-、-CH2OCH2-、-CH2CH2C(＝O)NH-。
Q2是具有5或6个环原子的任选取代的二价单环碳环或杂环基团或具有9或10个环原子的任选取代的二价双环碳环或杂环基团。这些基团的例子包括上文基团Q3中具体讨论的那些。
Q1是氢，任选的取代基，或具有3-7个环原子的任选取代的碳环或杂环基团。这些基团的例子包括上文基团Q4中具体讨论的那些。
在基团R2中，Q2可以是具有5或6个环原子的任选取代的二价含氮杂环基团，如任选取代的二价吡啶酮基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、噻唑基或吡咯基，或者Q2如果存在，可以是具有9或10个环原子的二价含氮双环碳环或杂环基团，如喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基或5-氮杂吲哚基。目前优选，Q2环包括任选取代的吡啶、嘧啶、吡嗪或吡啶-2-酮环，如任选取代的吡啶-3-基环、任选取代的嘧啶-5-基环、任选取代的吡嗪-2-基环或任选取代的吡啶-2-酮-4-基环。目前优选Q2中任选的取代基包括CH3-、CH3O-、-CN和-NH2。
在基团R2中，q是0或1。如果q是1，则Alk1存在，可以是例如，任选取代的二价C1-C3亚烷基，可任选地包含-NH-连接，或任选地以-NH-连接为末端与Q2相连。在具体的情况下，Alk1是与Q2之间以-NH-连接为末端的二价C2-C3亚烷基，在与-NH-连接相邻的碳原子上被氧取代，因而Alk1具有通式-(CH2)0-2C(＝O)NH-。在其他情况下，Alk1具有通式-(CH2)1-2NHC(＝O)-，(C＝O)与Q2相连。
在基团R2中，Q1可以是例如，氢、或上文详细描述的任选取代基。在一些实施方式中，Q1是通式-NRARB的基团，其中RA和RB独立地是氢或(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基或(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基，或RA和RB与氮原子一起形成环状氨基环，例如哌啶、吗啉、硫代吗啉、氮杂环丁烷、吡咯烷或哌嗪环，后者任选地被C1-C3烷基N-取代。
目前优选R2基团包括：
Figure A200780023251D00181
应用与组合物
如上所述，本发明所涉及的化合物是抗菌活性剂，因而可用作局部抗菌消毒剂，或者用于治疗人和除人以外其他动物(例如其他哺乳动物，鸟和鱼)的微生物感染。因为本发明化合物的II型拓扑异构酶靶点是普遍细菌酶，所以本发明化合物能够抑制各种革兰氏阳性和/或革兰氏阴性菌和非典型细菌等菌种的生长，例如葡萄球菌属、肠球菌属、链球菌属、嗜血杆菌属、莫拉菌属、嗜衣原体(chlamydophilas)、军团杆菌属和支原体，如金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、肺炎链球菌、酿脓链球菌、流感嗜血杆菌、粘膜炎莫拉菌、肺炎嗜衣原体、嗜肺性军团病杆菌和肺炎支原体。因此，本发明考虑的化合物可用于治疗细菌感染或污染，例如用于治疗革兰氏阳性菌感染和后天获得性肺炎等。
应理解，任何特定患者的具体剂量水平将取决于许多因素，包括所采用的特定化合物的活性、患者年龄、体重、健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄速率、药物组合以及进行治疗的具体疾病的严重性。最佳剂量水平和给药频率将通过本领域所要求的临床试验来进行确定。
可制备本发明的化合物用于通过与其药动学性质相一致的任何途径给药。口服给药的组合物可以是片剂、胶囊、粉末剂、颗粒剂、锭剂、液体或凝胶制剂的形式，例如口服、外用、无菌胃肠外溶液剂或混悬剂。口服给药的片剂和胶囊可以是单位剂量呈现形式，可包含常规辅料如粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨糖醇、黄芪胶或聚乙烯基-吡咯烷酮；填充剂，例如乳糖、糖、玉米-淀粉、磷酸钙、山梨糖醇或甘氨酸；压片润滑剂，例如硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇或二氧化硅；崩解剂，例如马铃薯淀粉，或可接受的湿润剂如十二烷基硫酸钠。片剂可根据一般药学实践所公知的方法进行包衣。口服液体制剂可以是例如水性或油性混悬剂、溶液剂、乳剂、糖浆剂或酏剂的形式，或者是干燥制品的形式，临用前用水或其他合适的运载体进行重建。这些液体制剂可包含常规添加剂如悬浮剂，例如山梨糖醇、糖浆、甲基纤维素、葡萄糖糖浆、明胶氢化食用脂肪；乳化剂，例如卵磷脂、去水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶；非水运载体(可包含食用油)，例如杏仁油、分馏的椰子油、油酯如甘油、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对-羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸，需要时还包括常规芳香剂或着色剂。
皮肤局部应用时，药物可制成乳膏、洗剂或软膏。适合药用的乳膏或软膏制剂是本领域公知的常规制剂，例如药学标准参考书中所述，如英国药典。
眼睛局部应用时，药物可在合适的无菌水性或非水性运载体中制成溶液剂或混悬剂。也可包含添加剂，例如缓冲液如偏亚硫酸氢钠或依地酸二钠；防腐剂，包括杀菌剂和杀真菌剂如苯基醋酸汞或硝酸汞、苯扎氯铵或氯己定，以及增稠剂如羟丙甲纤维素。
活性剂也可在无菌介质中胃肠外给予。根据所用运载体和浓度，药物可悬浮或溶解在运载体中。有益地，可将辅助试剂如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂溶解在运载体中。
合成与示例性化合物
存在许多用于合成本发明化合物(I)的合成方案，但所有方案都依赖于合成有机化学家已知的已知化学反应。因此，通式(I)的化合物可根据标准文献中描述的方法来合成，这些方法是本领域技术人员众所周知的。典型的文献来源是《高等有机化学》(“Advanced OrganicChemistry”)，第4版(Wiley)，J March，《有机转化反应综述》(“Comprehensive Organic Transformation”，第2版(Wiley)，R.C.Larock，《杂环化学手册》(“Handbook of Heterocyclic Chemistry”)，第2版(Pergamon)，A.R.Katritzky)，综述文献参见“Synthesis”，“Acc.Chem.Res.”，“Chem.Rev”，或标准文献在线搜索鉴定的一次文献来源或二次来源如“Chemical Abstracts”或“Beilstein”。
用于制备化合物(I)的合成路径和方案的例子如本文实施例中所述。
现在将参考以下实施例来阐述本发明：
缩写
DMF-N，N   -二甲基甲酰胺
DMSO       -二甲基亚砜
HPLC-MS       -高效液相色谱-质谱
NMR           -核磁共振
Rt            -保留时间
THF           -四氢呋喃
方案1
Figure A200780023251D00211
步骤1：4-溴-2-碘代-6-硝基苯胺。
将4-溴-2-硝基苯胺(14.3g，0.0659mol)一次性加入溶解在乙醇(300ml)中的碘(17.6g，0.0692mol)中，然后加入硫酸银(I)(20.4g 0.0659mol)。环境温度下搅拌18小时后，将反应液过滤，所得固体用二氯甲烷洗涤直到所有有机产物溶解。将合并的滤液真空蒸发，所得固体用乙醚/40-60石油醚(1:1)洗涤，过滤得到橙色固体4-溴-2-碘代-6-硝基苯胺(19.8g，88％)，无需进一步纯化即可使用。
1H NMR(400MHz，δ，CDCl3)：6.15(2H，br s)，8.00(1H，s)，8.42(1H，s)。
步骤2：3-溴-5-碘代硝基苯。
将4-溴-2-碘代-6-硝基苯胺(5g，0.0145mol)分批加入到搅拌的浓硫酸(60ml)中，保持温度0-5℃。冷环境中搅拌1小时后，加入亚硝酸钠(2.3g，0.0326mol)并将反应混合物在冷环境中再搅拌2小时。然后将反应混合物倒入冰(250ml)中，将所得混合物分批加入硫酸铜(II)(0.36g，0.00145mol)在乙醇(150ml)中的沸腾溶液中，沸腾再持续2小时。将反应混合物冷却至环境温度，用乙酸乙酯萃取(300ml)，用饱和碳酸氢钠溶液(250ml)洗涤并干燥(MgSO4)。真空去除溶剂，得到黄色固体3-溴-5-碘代硝基苯(4.21g，88％)，无需进一步纯化即可使用。
1H NMR(400MHz，δ，CDCl3)：8.18(1H，s)，8.34(1H，s)，8.50(1H，s)
步骤3：3-溴-5-碘代苯胺。
将3-溴-5-碘代硝基苯(4.21g，0.0128mol)和铁粉(3.6g，0.0642mol)在冰醋酸(50ml)中的混合物在环境温度下搅拌16小时。然后使反应混合物通过硅藻土滤垫过滤，用乙酸乙酯洗涤。真空蒸发滤液，得到褐色油。将其重新溶解在乙酸乙酯中，加载到大的硅胶垫上，用乙酸乙酯洗脱。真空蒸发滤液，得到褐色固体3-溴-5-碘代苯胺(3.67g，96％)，无需进一步纯化即可使用。
1H NMR(400MHz，δ，CDCl3)：3.72(2H，br s)，6.77(1H，s)，6.95(1H，s)，7.21(1H，s)。
步骤4：1-苯甲酰基-3-(3-溴-5-碘代苯基)-硫脲。
用苯甲酰氯(6.47ml，0.05583mol)逐滴处理硫氰酸铵(4.45g，0.0585mol)的无水丙酮(48ml)溶液，并在环境温度搅拌1小时。然后一次性加入3-溴-5-碘代苯胺(15.85g，0.05319mol)的无水丙酮(48ml)溶液并将混合物在环境温度下搅拌16小时。将所得悬浮液倒入水(300ml)中，搅拌0.5小时。过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，再用40-60°石油醚洗涤，真空干燥，得到1-苯甲酰基-3-(3-溴-5-碘代-苯基)-硫脲(20.70g，84％)。
1H NMR(400MHz，δ，CDCl3)：7.56(2H，m)，7.67(1H，m)，7.76(1H，s)，7.90(2H，d)，7.99(1H，s)，8.05(1H，s)，9.17(1H，br s)，12.70(1H，br s)。
步骤5：(3-溴-5-碘代-苯基)-硫脲。
将搅拌的1-苯甲酰基-3-(3-溴-5-碘代苯基)-硫脲(20.70g，0.0449mol)在甲醇(303ml)中的悬浮液用甲醇钠(2.42g，0.0449mol)处理并在环境温度下搅拌4小时。将所得悬浮液减压蒸发至干。将残留物与水(500ml)混合，用乙酸乙酯萃取(3×200ml)，干燥(MgSO4)，真空去除溶剂，得到残留物，残留物用40-60°石油醚/乙醚(1:1)研磨，得到灰白色固体(3-溴-5-碘代苯基)-硫脲(14.35g，89％)。
1H NMR(400MHz，δ，D6DMSO)：7.67(1H，s)，7.83(1H，s)，7.89(1H，s)，9.87(1H，br s)。
步骤6：7-溴-5-碘代-苯并噻唑-2-基胺和5-溴-7-碘代-苯并噻唑-2-基胺。
将搅拌的(3-溴-5-碘代-苯基)-硫脲(2.83g，0.00723mol)在氯仿(65ml)中的悬浮液用溴(1.16g，0.4ml，0.00723mol)处理，回流煮沸5小时。冷却至环境温度后，用醚(200ml)稀释混合物。过滤收集固体物质，用碳酸氢钠水溶液(200ml)洗涤，再用水(200ml)洗涤，真空干燥，得到1:1的7-溴-5-碘代-苯并噻唑-2-基胺和5-溴-7-碘代-苯并噻唑-2-基胺的混合物(2.87g，100％)，无需进一步纯化即可使用。
1H NMR(400MHz，δ，D6DMSO)：3.40(2H，br s)，7.50-7.95(2H，m)。
步骤7：1-(7-溴-5-碘代-苯并噻唑-2-基)-3-乙基-脲和1-(5-溴-7-碘代-苯并噻唑-2-基)-3-乙基-脲。
将搅拌的步骤6的产物(2.87g，0.00808mol)、无水1，4-二噁烷(95ml)、异氰酸乙酯(2.87g，3.2ml，0.0404mol)和二乙酸二丁基锡(0.2ml)的混合物在100℃下加热16小时。冷却至环境温度后，将反应混合物蒸发至干，残留物用乙醚(250ml)研磨。过滤收集固体物质，真空干燥，得到白色固体1:1的1-(7-溴-5-碘代-苯并噻唑-2-基)-3-乙基-脲和1-(5-溴-7-碘代-苯并噻唑-2-基)-3-乙基-脲的混合物(2.17g，63％)，无需进一步纯化即可使用。
1H NMR(400MHz，δ，D6DMSO)：1.12(3H，m)，3.23(2H，m)，6.77(1H，br t)，7.72-8.00(2H，m)。
步骤8：1-(5-溴-7-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-3-乙基-脲[实施例2]和1-(7-溴-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-3-乙基-脲[实施例3]
将搅拌的步骤7的产物(3.66g，0.00859mol)、3-吡啶硼酸(1.06g，0.00859mol)、三碱磷酸钾粉末(2.18g，0.0103mol)、无水1，4-二噁烷(58ml)和无水甲醇(117ml)的混合物用氮气吹扫15分钟。加入1，1’-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(II)络合物(0.70g，0.000859mol)并将混合物在氮气环境下80℃加热16小时。冷却至环境温度后，使混合物通过硅藻土过滤，用甲醇洗涤。真空蒸发滤液，所得残留物通过“快速”硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯洗脱得到1-(5-溴-7-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-3-乙基-脲(1.0g，30％)，5％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱得到1-(7-溴-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-3-乙基-脲(0.857g，26％)。
1-(5-溴-7-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-3-乙基-脲：1HNMR(400MHz，δ，D6DMSO)：1.10(3H，t)，3.20(2H，m)，6.76(1H，br t)，7.56(1H，s)，7.62(1H，m)，7.90(1H，s)，8.17(1H，d)，8.71(1H，d)，8.92(1H，s)。
1-(7-溴-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-3-乙基-脲：1HNMR(400MHz，δ，D6DMSO)：1.15(3H，t)，3.23(2H，m)，6.78(1H，brt)，7.53(1H，m)，7.81(1H，s)，8.00(1H，s)，8.20(1H，d)，8.62(1H，d)，9.00(1H，s)。
LC-MS m/z 377[M+H]+保留时间＝2.63分钟。
类似地制备以下化合物：
 
编号 名称 LC-MS数据
实施例1 1-[7-(6-氨基-吡啶-3-基)-5-溴-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲 m/z 392[M+H]+Rt＝2.22分钟
1-[5-(2-氨基-嘧啶-5-基)-7-溴-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲 m/z 395[M+H]+Rt＝2.91分钟
1-[7-(2-氨基-嘧啶-5-基)-5-溴-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲 m/z 395[M+H]+Rt＝2.90分钟
方案1A
Figure A200780023251D00251
步骤1：1，3-二溴-5-硝基-苯。
恒定搅拌下，30-45分钟内向冰冷的2，6-二溴-4-硝基-苯胺(100g，0.34mol)在1.50L乙醇中的溶液中逐滴滴加浓H2SO4(116ml，2.15mol)。将反应混合物加热至60℃，将亚硝酸钠(72g，1.09mol)分批加入反应混合物中。将所得黄色反应混合物缓慢加热至90℃，回流2-2.5小时。冷却至室温后，将混合物倒入冰水中。从而获得赤褐色固体，将其过滤，用水洗涤，干燥后得到褐色固体的所需化合物(85.0g，90％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 8.38(d，J＝1.20Hz，1H)和8.40Hz，brs，2H)。
步骤2：3，5-二溴苯胺。
室温下，向1，3-二溴-5-硝基-苯(85.0g，0.30mol)的1L乙醇溶液中分批加入SnCl2.2H2O(341.0g，1.50mol)。将反应混合物在回流下80℃加热1.5小时。冷却至室温后，减压蒸发溶剂，从而获得白色固体粗品，用4NNaOH溶液将该固体碱化至pH 12。用乙酸乙酯(x3)萃取混合物，合并的有机层用盐水溶液洗涤，用Na2SO4干燥。减压去除溶剂，得到褐色固体的所需化合物(65.0g，86％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 5.71(br s，2H)，6.71(s，2H)和6.77(s，1H)。
步骤3：1-苯甲酰基-3-(3，5-二溴-苯基)-硫脲。
向3，5-二溴苯胺(65.0g，0.26mol)的无水丙酮(1.6L)溶液中加入苯甲酰基异硫氰酸酯(46.4g，0.28mol)并在室温下将该反应混合物搅拌30分钟。蒸馏去除丙酮，残留物粗品用己烷洗涤，得到黄色固体的所需化合物(96.5g，90％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 7.56(t，J＝7.60Hz，2H)，7.67(t，J＝7.20Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.96-7.98(m，4H)，11.76(br s，1H)和12.54(br s，1H)。
步骤4：(3，5-二溴-苯基)-硫脲。
将NaOH(46.30g，1.16mol)溶解在480mL H2O中的溶液加入1-苯甲酰基-3-(3，5-二溴-苯基)-硫脲(96.0g，0.23mol)在1.20L THF中的溶液中。所得反应混合物在70℃下搅拌12小时。蒸馏去除THF，用乙酸乙酯萃取(x3)。将合并的有机层在Na2SO4上干燥，过滤，蒸馏，得到残留物粗品，残留物用己烷洗涤，得到灰色固体的所需化合物(68g，95％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 7.49(s，1H)，7.84(s，2H)，7.98(br s，2H)和10.48(br s，1H)。MS：310.88(M+H)+。
步骤5：5，7-二溴-苯并噻唑-2-基胺。
-55-60℃下，1小时的时间内向(3，5-二溴-苯基)-硫脲(35g，0.11mol)的CHCl3(600mL)溶液中逐滴滴加Br2溶液(40.40g，0.25mol，在100mlCHCl3中)。将该反应混合物在-55-60℃下搅拌15分钟，然后在70-75℃下回流3小时。将反应混合物冷却至室温，过滤，得到残留物粗品，残留物用己烷和乙醚洗涤。所得固体溶解在H2O中，用氨水溶液碱化至pH10-12，搅拌30分钟。将所得固体过滤，用水洗涤，得到所需产物(34.0g，98％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 7.39(s，1H)，7.48(s，1H)和7.95(br s，2H)。MS：308.96(M+H)+。
步骤6：1-(5，7-二溴-苯并噻唑-2-基)-3-乙基-脲。
向5，7-二溴-苯并噻唑-2-基胺(20.0g，0.65mol)的二噁烷(400mL)溶液中加入异氰酸乙酯(27.83g，0.39mol)，将反应混合物在75-80℃下搅拌15小时。反应完成后(TLC监测)，蒸发溶剂，残留物提取到H2O中并在70-75℃下搅拌15小时。将固体过滤，用热水洗涤，高真空下干燥，得到所需产物(19.65g，80％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 1.08(t，J＝6.80Hz，3H)，3.18(m，2H)，6.76(br s，1H)，7.62(s，1H)，7.82(s，1H)和11.10(br s，1H)。MS：379.90(M+H)+。
步骤7：1-(5-溴-7-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-3-乙基-脲[实施例2]
1-(7-溴-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-3-乙基-脲[实施例3]
1-(5，7-二-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-3-乙基-脲[实施例4]
室温氮气环境下，向1-(5，7-二溴-苯并噻唑-2-基)-3-乙基-脲(1.60g，0.40mmol)的DMF-H2O(2：1，48mL)溶液中加入吡啶-3-硼酸(0.51g，0.42mmol)和K3PO4(0.90g，0.42mmol)。然后将该反应混合物脱气30分钟，加入[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)络合物和CH2Cl2(0.35g，0.042mmol)。然后将该反应混合物再次脱气30分钟，氮气环境下120℃加热1小时。蒸馏去除DMF，将水加入反应混合物中，用乙酸乙酯萃取(x3)。将合并的有机层在无水Na2SO4上干燥，并减压蒸发至干。化合物在硅胶(230-400M)上纯化，用乙酸乙酯/己烷(梯度)洗脱，得到所需化合物。
1-(5-溴-7-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-3-乙基-脲：60％ EtOAc-己烷(产率14％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 1.07(t，J＝7.20Hz，3H)，3.14(m，2H)，6.73(br s，1H)，7.52-7.60(m，2H)，7.87(s，1H)，8.11-8.13(m，1H)，8.67-8.69(m，1H)，8.89(m，1H)和10.99(br s，1H)。MS：378.99(M+H)+。
1-(7-溴-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-3-乙基-脲：80％ EtOAc-己烷(产率17％)，熔点345℃。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ 1.11(t，J＝7.20Hz，3H)，3.20(m，2H)，6.75(br s，1H)，7.48-7.51(m，1H)，7.63(s，1H)，7.79(s，1H)，8.18(m，1H)，8.60(m，1H)，8.97(s，1H)和11.01(br s，1H)。MS：377.17(M+H+)。
1-(5，7-二-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-3-乙基-脲。95％ EtOAc-MeOH(产率25％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ 1.08(t，J＝7.20Hz，3H)，3.15-3.22(m，2H)，6.57(s，3H)，6.75(br s，1H)，7.49-7.53(m，1H)，7.59-7.62(m，1H)，7.70(s，1H)，8.02(s，1H)，8.21-8-26(m，2H)，8.34(s，1H)，8.59(d，J＝4.8Hz，1H)，8.68(d，J＝4.8Hz，1H)，9.00(s，1H)和11.0(br s，1H)。MS：376.07(M+H+)。
类似地制备以下化合物：
 
编号 名称 LC/MS或1HNMR数据
N-{5-[7-溴-2-(3-乙基-脲基)-苯并噻唑-5-基]-吡啶-2-基}-乙酰胺 1H NMR(400MHz，δ，D6DMSO)：1.14(3H，t)，2.16(3H，s)，3.25(2H，m)，6.78(1H，br s)，7.81(1H，d)，7.98(1H，s)，8.20(2H，m)，8.76(1H，s)，10.66(1H，s)，11.00(1H，br s)
1-[5-(6-氨基-吡啶-3-基)-7-溴-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲 m/z 394[M+H]+Rt＝2.25分钟
实施例5 1-[5-溴-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲 (400MHz，δ，D6DMSO)：1.09(t，J＝7.2Hz，3H)，3.18(q，J＝7.2Hz，2H)，3.94(s，3H)，6.74(br s，1H)，7.56(s，1H)，7.68(s，1H)，7.97(s，1H)，8.26(s，1H)，10.95(br s，1H)m/z 380.06[M+H]+
实施例6 1-[7-溴-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲 (DMSO-d6，400MHz)：δ1.09(t，J＝7.2Hz，3H)，3.19(q，J＝7.6Hz，2H)，3.85(s，3H)，7.41(m，1H)，7.65(s，1H)，7.81(s，1H)，7.98(s，1H)，8.27(s，1H)和10.91(br s，1H)m/z 380.07[M+H]+
实施例7 1-[5，7-双(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲 (DMSO-d6，400MHz)：δ1.09(t，J＝7.20Hz，3H)，3.19(q，J＝7.2Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.95(s，3H)，6.73(br s，1H)，7.65(s，1H)，7.69(s，1H)，7.99(s，2H)，8.22(s，1H)，8.26(s，1H)，10.73(br s，1H)m/z 382.20[M+H]+
方案1B。
步骤1：1，3-二碘代-5-硝基-苯。
恒定搅拌下，30-45分钟内，向冰冷的2，6-二碘代-4-硝基-苯胺(25.0g，0.06mol)的乙醇(625mL)溶液中逐滴滴加浓H2SO4(50.0ml，0.90mol)。将该反应混合物加热至60℃，向反应混合物中分批加入亚硝酸钠(9.70g，0.14mol)。将所得黄色反应混合物缓慢加热至90℃，回流2-2.5小时。冷却至室温后，将混合物倒入冰水中。将所得赤褐色固体过滤，用水洗涤，干燥，得到黄色固体的所需化合物(17.0g，72％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ 8.48(s，2H)和8.56(s，1H)。
步骤2：3，5-二碘代苯胺。
室温下，向1，3-二碘代-5-硝基-苯(15.80g，0.042mol)的乙醇(200mL)溶液中分批加入SnCl2.2H2O(28.50g，0.13mol)。将该反应混合物在80℃下回流加热1.5小时。冷却至室温后，减压蒸发溶剂，所得固体粗品用4N NaOH溶液碱化至pH12。将混合物用乙酸乙酯(x3)萃取，合并的有机层用盐水溶液洗涤，用Na2SO4干燥。减压去除溶剂，得到黄色固体的所需化合物(11.0g，75％)。
步骤3：1-苯甲酰基-3-(3，5-二碘代-苯基)-硫脲。
向3，5-二碘代苯胺(5.0g，0.01mol)的无水丙酮(150mL)溶液中加入苯甲酰异硫氰酸酯(2.81g，0.012mol)并在室温下将该反应混合物搅拌30分钟。蒸馏去除丙酮，粗品残留物用己烷洗涤，得到黄色固体的所需化合物(6.35g，91％)。
步骤4：(3，5-二碘代-苯基)-硫脲。
将溶解在35mL H2O中的NaOH(1.30g，0.033mol)溶液加入1-苯甲酰基-3-(3，5-二碘代-苯基)-硫脲(6.30g，0.013mol)的75mL THF溶液中。将得到的反应混合物在70℃下搅拌12小时。蒸馏去除THF，用乙酸乙酯萃取(x3)。合并的有机层在Na2SO4上干燥，过滤，蒸馏，得到粗品残留物，残留物用己烷洗涤，得到所需化合物(4.0g，75％)。
MS：405.06(M+H+)。
步骤5：5，7-二碘代-苯并噻唑-2-基胺。
-55-60℃下，15分钟的时间内向(3，5-二碘代-苯基)-硫脲(4.0g，0.01mol)的CHCl3(160mL)溶液中逐滴滴加Br2溶液(4.72g，0.02mol，在25ml CHCl3中)。将该反应混合物在-55-60℃下搅拌15分钟，然后在70-75℃下回流3小时。将反应混合物冷却至室温，过滤，得到粗品残留物，残留物用己烷和乙醚洗涤。所得固体溶解在H2O中，用氨水溶液碱化至pH 10-12，搅拌30分钟。将所得固体过滤，用水洗涤，得到所需产物(3.50g，88％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ 7.59(d，J＝1.0Hz，1H)，7.62(d，J＝1.0Hz，1H)和7.85(br s，2H)。MS：403.06(M+H+)。
步骤6：1-(5，7-二碘代-苯并噻唑-2-基)-3-乙基-脲。
向5，7-二碘代-苯并噻唑-2-基胺(8.0g，0.02mol)的二噁烷(160mL)溶液中加入异氰酸乙酯(ethylisocyante)(10.70g，0.15mol)，并将反应混合物在75-80℃下搅拌15小时。反应完成后(TLC监测)，蒸发溶剂，残留物提取到H2O中，70-75℃下搅拌15小时。将固体过滤，用热水洗涤，高真空下干燥，得到所需产物(5.0g，53％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ 1.08(t，J＝7.20Hz，3H)，3.16-3.19(m，2H)，6.73(br s，1H)，7.82(s，1H)，7.94(s，1H)和10.97(br s，1H)。MS：474.12(M+H+)。
步骤7：1-乙基-3-(5-碘代-7-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-脲[实施例8]和1-乙基-3-(7-碘代-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-脲[实施例9]。
室温氮气环境下，向1-(5，7-二碘代-苯并噻唑-2-基)-3-乙基-脲(0.20g，0.42mmol)的DMF(5mL)溶液中加入吡啶3-硼酸(0.076g，0.63mmol)和K3PO4(0.133g，0.63mmol)。将该反应混合物脱气半小时，然后加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.0044g，0.063mmol)。将该反应混合物再次脱气半小时，然后在氮气环境下120℃加热1小时。蒸馏去除DMF，加水，用乙酸乙酯萃取(x3)。将合并的有机层在无水Na2SO4上干燥，减压蒸发至干。残留物在硅胶(230-400M)上进行色谱纯化，用DCM/甲醇(99∶1)洗脱得到灰白色固体1-乙基-3-(5-碘代-7-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-脲(0.025g，14％)，用DCM/甲醇(98:2)洗脱得到灰白色固体1-乙基-3-(7-碘代-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-脲(0.025g，14％)。
1-乙基-3-(5-碘代-7-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-脲：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ 1.07(t，J＝7.20Hz，3H)，3.16(m，2H)，6.76(br s，1H)，7.56-7.59(m，1H)，7.64(d，J＝8.0Hz，1H)，8.03(s，1H)，8.11(dd，J＝1.6和8.0Hz，1H)，8.69(d，J＝4.40Hz，1H)，8.88(s，1H)，11.01(br s，1H)。MS：425.00(M+H+)。
1-乙基-3-(7-碘代-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-脲：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ 1.09(t，J＝7.20Hz，3H)，3.19(m，2H)，6.77(br s，1H)，7.47-7.50(m，1H)，7.88(s，1H)，7.94(s，1H)，8.12-8.15(m，1H)，8.58(br s，1H)，8.93(s，1H)和10.96(br s，1H)。MS：425.0(M+H+)。
步骤8：1-(5，7-二-吡嗪-2-基-苯并噻唑-2-基)-3-乙基-脲[实施例10]
室温氮气环境下，向1-(5，7-二碘代-苯并噻唑-2-基)-3-乙基-脲(0.50g，1.0mmol)的DMF(5.0mL)溶液中加入2-三丁基甲锡烷基(stannyl)-吡嗪(0.78g，2.0mmol)。将该反应混合物脱气半小时，然后加入四(三苯基膦)钯(O)(0.18g，0.10mmol)。将反应混合物再次脱气半小时，然后在氮气环境下120℃加热2小时。反应完成后(TLC监测)，蒸馏去除DMF，加水，用乙酸乙酯萃取(x3)。将合并的有机层在无水Na2SO4上干燥，减压蒸发至干。化合物在硅胶(230-400M)上进行色谱纯化，用乙酸乙酯/甲醇)(95:5)洗脱，得到灰白色固体的标题化合物(0.025g，6.5％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ 1.11(t，J＝7.2Hz，3H)，3.22(q，J＝8.4Hz，2H)，6.79(br s，1H)，8.52(s，1H)，8.68(s，1H)，8.72(s，1H)，8.79(s，1H)，8.86(s，1H)，8.90(s，1H)，9.60(s，1H)，9.78(s，1H)和10.83(br s，1H)。MS：378.18(M+H+)。
步骤9：1-乙基-3-[7-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-脲[实施例11]
室温氮气环境下，向1-乙基-3-(7-碘代-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-脲(0.10g，0.24mmol)的DMF(2.0mL)溶液中加入N-甲基-2-三丁基甲锡烷基-1H-吡咯(0.18g，0.47mmol)。将将该反应混合物脱气半小时，然后加入四(三苯基膦)钯(O)(0.027g，0.024mmol)。将反应混合物再次脱气半小时，然后在氮气环境下120℃加热20小时。反应完成后(TLC监测)，蒸馏去除DMF，加水，用乙酸乙酯萃取(x3)。将合并的有机层在无水Na2SO4上干燥，并减压蒸发至干。粗品残留物通过制备型-HPLC纯化，得到灰白色固体的标题化合物(0.005g，6.0％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ 1.08(t，J＝6.80Hz，3H)，3.17(q，J＝6.0Hz，2H)，3.68(s，3H)，6.19(s，1H)，6.41(m，1H)，6.77(br s，1H)，6.96(s，1H)，7.48-7.53(m，2H)，7.89(s，1H)，8.19(d，J＝8.0Hz，1H)，8.59(m，1H)，9.00(s，1H)和10.80(br s，1H)。
MS：378.15(M-H+)。
定性HPLC纯度(Xbridge C18，250×4.6mm，275nm)：98.22％(Rt＝14.25分钟)。
方案1C
步骤1：3-溴-5-吡唑-1-基-苯基胺。
向3，5-二溴苯胺(0.50g，1.99mmol)的DMSO(2.0mL)溶液中按顺序加入L-脯氨酸(0.041g，0.36mmol)，Cs2CO3(1.16g，3.58mmol)，CuI(0.038g，0.20mmol)和吡唑(0.12g，1.80mmol)。将该反应混合物脱气10分钟，然后加热至110℃持续48小时。反应完成后(TLC监测)，将反应混合物冷却至室温，加水，用乙酸乙酯萃取(x3)。合并的有机层用水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。残留物进行硅胶纯化(230-400M，15％ EtOAc-己烷)，得到所需化合物(0.18g，37％)。
步骤2：1-苯甲酰基-3-(3-溴-5-吡唑-1-基-苯基)-硫脲。
向3-溴-5-吡唑-1-基-苯基胺(0.18g，0.76mmol)的无水丙酮(5.0mL)溶液中加入苯甲酰基异硫氰酸酯(0.14g，0.83mmol)并在室温下将该反应混合物搅拌30分钟。蒸馏去除丙酮，粗品残留物用己烷洗涤，得到所需化合物(0.27g，89％)。
步骤3：(3-溴-5-吡唑-1-基-苯基)-硫脲。
将溶解在1.0mL H2O中的NaOH(0.13g，3.35mmol)溶液加入到1-苯甲酰基-3-(3-溴-5-吡唑-1-基-苯基)-硫脲3(0.27g，0.67mmol)的5.0mLTHF溶液中。将得到的反应混合物在70℃下搅拌12小时。蒸馏去除THF，用乙酸乙酯萃取(x3)。将合并的有机层在Na2SO4上干燥，过滤，蒸馏，得到粗品残留物，残留物用2％乙酸乙酯-己烷洗涤，得到所需化合物(0.17g，85％)。
步骤4：7-溴-5-吡唑-1-基-苯并噻唑-2-基胺。
0℃下，15分钟的时间内向(3-溴-5-吡唑-1-基-苯基)-硫脲(1.0g，3.0mmol)的DCM(17.0mL)溶液中逐滴加入Br2溶液(1.07g，6.0mmol，在3.0ml DCM中)。将该反应混合物在0℃下搅拌15分钟，然后回流2小时。将反应混合物冷却至室温并过滤，得到粗品残留物，残留物用己烷和乙醚洗涤。所得固体溶解在H2O中，用氨水溶液碱化至pH 10-12，用乙酸乙酯萃取(x3)。合并的有机层用水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。残留物在硅胶上纯化(230-400M，25％ EtOAc-己烷)，得到所需产物(0.30g，30％)。
步骤5：1-(7-溴-5-吡唑-1-基-苯并噻唑-2-基)-3-乙基-脲。
向7-溴-5-吡唑-1-基-苯并噻唑-2-基胺(0.10g，0.34mmol)的二噁烷(5.0mL)溶液中加入异氰酸乙酯(0.24g，3.34mmol)并将反应混合物在55℃下搅拌15小时。反应完成后(TCL监测)，蒸发溶剂，残留物用己烷洗涤，得到所需产物(0.11g，88％)。
步骤6：1-乙基-3-(5-吡唑-1-基-7-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-脲[实施例12]
室温氮气环境下，向1-(7-溴-5-吡唑-1-基-苯并噻唑-2-基)-3-乙基-脲(0.27g，0.74mmol)的DMF：H2O(2:1，15mL)溶液中加入3-吡啶基硼酸(0.11g，0.88mmol)和K3PO4(0.17g，0.81mmol)。然后将该反应混合物脱气半小时，然后加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.077g，0.11mmol)。然后对该反应混合物再次脱气半小时并在氮气环境下120℃加热2小时。反应完成后(TLC监测)，蒸馏去除DMF；将水加入反应混合物中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层干燥在无水Na2SO4上干燥，减压蒸发至干。粗品残留物在硅胶(230-400M)上纯化，用EtOAc-己烷(70:30)洗脱，得到标题化合物(0.066g，22％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ 1.08(t，J＝7.2Hz，3H)，3.17(m，2H)，6.57(s，1H)，6.75(br s，1H)，7.60-7.63(m，1H)，7.78(s，1H)，7.86(s，1H)，8.13-8.20(m，2H)，8.70(s，1H)，8.97(s，1H)和11.0(br s，1H)。MS：365.24(M+H+)。
方案2A
Figure A200780023251D00361
1-乙基-3-(7-吡啶-3-基-5-嘧啶-5-基-苯并噻唑-2-基)-脲[实施例13]
将搅拌的1-(5-溴-7-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-3-乙基-脲(250mg，0.663mmol)，嘧啶-5-硼酸(86mg，0.696mmol)，三碱化磷酸钾粉末(167mg，0，796mmol)和1，1’-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(II)络合物(81mg，0,0995mmol)的无水1，4-二噁烷(5ml)和无水甲醇(10ml)的混合液用氮气吹扫5分钟，在密闭容器中80℃下加热16小时。冷却至环境温度后，混合液通过硅藻土过滤。用甲醇彻底洗涤硅藻土，并将合并的滤液真空蒸发至干，得到粗品1-乙基-3-(7-吡啶-3-基-5-嘧啶-5-基-苯并噻唑-2-基)-脲，通过“快速”硅胶色谱纯化，用0-5％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱。得到57mg(22％)灰白色固体。
1H NMR(400MHz，δ，D6DMSO)：1.13(3H，t)，3.22(2H，m)，6.79(1H，br t)，7.66(1H，m)，7.85(1H，s)，8.18(1H，s)，8.28(1H，d)，8.74(1H，d)，9.07(1H，s)，9.25(1H，s)，9.36(2H，s)，10.95(1H，br s)。
LC-MS m/z 377[M+H]+Rt＝2.59分钟
类似地制备以下化合物：
 
编号 名称 LC-MS数据
实施例14 1-[5-(2-氨基-嘧啶-5-基)-7-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲 m/z 392[M+H]+ Rt＝2.14分钟
实施例15 1-乙基-3-[5-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-7-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-脲 m/z 407[M+H]+ Rt＝2.51分钟
 
实施例16 1-乙基-3-[5-(6-羟基-吡啶-3-基)-7-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-脲 m/z 392[M+H]+ Rt＝2.13分钟
实施例17 1-[5-(6-氨基-吡啶-3-基)-7-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲 m/z 391[M+H]+ Rt＝2.61分钟
实施例18 1-乙基-3-[5-(4-羟甲基-苯基)-7-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-脲 m/z 405[M+H]+ Rt＝2.45分钟
实施例19 1-乙基-3-[5-(6-羟甲基-吡啶-3-基)-7-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-脲 m/z 406[M+H]+ Rt＝2.01分钟
实施例20 N-{5-[2-(3-乙基-脲基)-7-吡啶-3-基-苯并噻唑-5-基]-吡啶-2-基}-乙酰胺 m/z 433[M+H]+ Rt＝2.30分钟
实施例21 1-乙基-3-[5-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-7-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-脲 m/z 474[M+H]+ Rt＝2.03分钟
实施例22 1-乙基-3-(5-咪唑[1，2-a]吡啶-6-基-7-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-脲 m/z 415[M+H]+ Rt＝1.93分钟
实施例23 1-乙基-3-{5-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-7-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基}-脲 m/z 474[M+H]+ Rt＝1.98分钟
实施例24 1-[5-(5-氰基-吡啶-3-基)-7-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲 m/z 401[M+H]+ Rt＝2.93分钟
实施例25 1-[5-(2-二甲基氨基-嘧啶-5-基)-7-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲 m/z 420[M+H]+ Rt＝3.01分钟
实施例26 5-[2-(3-乙基-脲基)-7-吡啶-3-基-苯并噻唑-5-基]-吡啶-2-羧酸甲酯 m/z 434[M+H]+ Rt＝2.82分钟
实施例27 1-[5-(6-氰基-吡啶-3-基)-7-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲 m/z 401[M+H]+ Rt＝2.75分钟
实施例28 1-乙基-3-[5-(3-氟-苯基)-7-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-脲 m/z 393[M+H]+ Rt＝3.20分钟
实施例29 1-乙基-3-[5-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-7-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-脲 m/z 406[M+H]+ Rt＝2.76分钟
 
实施例30 1-乙基-3-(5-吡啶-4-基-7-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-脲 m/z 376[M+H]+ Rt＝1.93分钟 
实施例31 1-乙基-3-[5-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-7-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-脲 m/z 404[M+H]+ Rt＝2.35分钟
实施例32 1-[5-(2-氰基-嘧啶-5-基)-7-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲 m/z 402[M+H]+ Rt＝2.95分钟
采用1-(5-溴-7-吡啶-2-基-苯并噻唑-2-基)-3-乙基-脲(方案10)类似地制备以下化合物：
 
实施例33 1-[5-(6-氰基-吡啶-3-基)-7-吡啶-2-基-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲 m/z 401[M+H]+ Rt＝3.56分钟
实施例34 1-乙基-3-[5-(6-羟甲基-吡啶-3-基)-7-吡啶-2-基-苯并噻唑-2-基]-脲 m/z 406[M+H]+ Rt＝2.38分钟
实施例35 1-乙基-3-(7-吡啶-2-基-5-嘧啶-5-基-苯并噻唑-2-基)-脲 m/z 377[M+H]+ Rt＝3.02分钟
实施例36 1-乙基-3-[5-(5-甲基-吡啶-3-基)-7-吡啶-2-基-苯并噻唑-2-基]-脲 m/z 390[M+H]+ Rt＝2.47分钟
实施例37 1-乙基-3-(5-呋喃-3-基-7-吡啶-2-基-苯并噻唑-2-基)-脲 m/z 365[M+H]+ Rt＝3.68分钟
实施例38 1-[5-(6-二甲基氨基-吡啶-3-基)-7-吡啶-2-基-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲 m/z 419[M+H]+ Rt＝2.34分钟
实施例39 1-乙基-3-[5-(4-甲基-吡啶-3-基)-7-吡啶-2-基-苯并噻唑-2-基]-脲 m/z 390[M+H]+ Rt＝2.35分钟
实施例40 1-乙基-3-[5-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-7-吡啶-2-基-苯并噻唑-2-基]-脲 m/z 406[M+H]+ Rt＝3.65分钟
实施例41 1-乙基-3-[5-(6-甲基-吡啶-3-基)-7-吡啶-2-基-苯并噻唑-2-基]-脲 m/z 390[M+H]+ Rt＝2.33分钟
采用1-[7-(2-氨基-嘧啶-5-基)-5-溴-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲(方案1)类似地制备以下化合物：
 
实施例42 1-[7-(2-氨基-嘧啶-5-基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲 m/z 392[M+H]+ Rt＝1.99分钟
方案2B
Figure A200780023251D00391
步骤1：1-[5-(5，5-二甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)-7-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲。
将1-(5-溴-7-(吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2-基)-3-乙基脲(100mg，0.265mmol)、双联(新戊基)二醇硼酸酯(bis(neopentyl)glycolatodiboron)(120mg，0.530mmol)和乙酸钾(78mg，0.796mmol)的二甲亚砜(4ml)混合液用氮气吹扫5分钟。加入双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(II)络合物(22mg，0.0265mmol)，密封反应混合物并在80℃下加热16小时。
步骤2：1-乙基-3-(5-吡嗪-2-基-7-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-脲[实施例43]
将步骤1的反应混合物冷却至环境温度。加入2-氯吡嗪(46mg，0.405mmol)，再加入碳酸铯水溶液(3.7M，0.1ml，0.405mmol)。将反应混合物用氮气吹扫5分钟，用四(三苯基膦)钯(O)(21mg，0.0265mmol)处理，密封并在80℃下加热8小时。将反应混合物冷却至环境温度，用二氯甲烷(50ml)稀释，用水(3×10ml)，再用盐水(25ml)洗涤，干燥(MgSO4)。真空去除溶剂，残留物通过快速硅胶色谱纯化，用5％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱，得到淡褐色固体1-乙基-3-(5-吡嗪-2-基-7-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-脲(15mg，2个步骤的产率为15％)。
1HNMR(400MHz，δ，CDCl3＝CD3OD)：1.26(3H，t)，3.37(2H，m)，7.51(1H，m)，7.99(1H，s)，8.14(1H，d)，8.30(1H，s)，8.56(1H，s)，8.66(1H，d)，8.70(1H，s)，8.93(1H，s)，9.14(1H，s)。
LC-MS m/z 377[M+H]+Rt＝2.36分钟
类似地制备以下化合物：
 
编号 名称 LC-MS数据
实施例44 1-[5-(4-氨基-吡啶-3-基)-7-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲 m/z 391[M+H]+ Rt＝1.93分钟
实施例45 1-[5-(6-氨基-吡嗪-2-基)-7-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲 m/z 392[M+H]+ Rt＝2.26分钟
实施例46 1-乙基-3-[5-(6-甲基-哒嗪-3-基)-7-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-脲 m/z 391[M+H]+ Rt＝2.26分钟
实施例47 1-乙基-3-[5-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基)-7-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-脲 m/z 404[M+H]+ Rt＝2.25分钟
实施例48 1-[5-(5-氯-吡啶-3-基)-7-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲 m/z 410[M+H]+ Rt＝2.90分钟
实施例49 1-乙基-3-[7-吡啶-3-基-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-苯并噻唑-2-基]-脲 m/z 415[M+H]+ Rt＝2.44分钟
实施例50 1-[5-(1，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基)-7-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲 m/z 420[M+H]+ Rt＝2.34分钟
采用1-(5-溴-7-吡啶-2-基-苯并噻唑-2-基)-3-乙基-脲(方案10)类似地制备以下化合物：
 
实施例51 1-乙基-3-[5-(1-甲基-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基)-7-吡啶-2-基-苯并噻唑-2-基]-脲 m/z 406[M+H]+ Rt＝2.86分钟
实施例52 1-乙基-3-[5-(2-甲基-吡啶-3-基)-7-吡啶-2-基-苯并噻唑-2-基]-脲 m/z 390[M+H]+ Rt＝2.30分钟
实施例53 1-[5-(6-氨基-吡嗪-2-基)-7-吡啶-2-基-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲 m/z 392[M+H]+ Rt＝2.93分钟
实施例54 1-乙基-3-[5-(2-氧代-2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪-7-基)-7-吡啶-2-基-苯并噻唑-2-基]-脲 m/z 447[M+H]+ Rt＝2.93分钟
实施例55 2-叔丁基氨基-N-{5-[2-(3-乙基-脲基)-7-吡啶-2-基-苯并噻唑-5-基]-吡啶-2-基}-乙酰胺 m/z 504[M+H]+ Rt＝2.33分钟
实施例56 1-乙基-3-[5-(2-羟基-吡啶-4-基)-7-吡啶-2-基-苯并噻唑-2-基]-脲 m/z 392[M+H]+ Rt＝2.72分钟
实施例57 1-乙基-3-{5-[1-(2-羟基-乙基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基]-7-吡啶-2-基-苯并噻唑-2-基}-脲 m/z 436[M+H]+ Rt＝2.64分钟
实施例58 1-乙基-3-{5-[6-(2-羟基-乙基)-吡啶-3-基]-7-吡啶-2-基-苯并噻唑-2-基}-脲 m/z 420[M+H]+ Rt＝2.30分钟
实施例59 1-乙基-3-[5-(6-吗啉-4-基甲基-吡啶-3-基)-7-吡啶-2-基-苯并噻唑-2-基]-脲 m/z 475[M+H]+ Rt＝2.30分钟
实施例60 1-[5-(6-{[双(2-甲氧基-乙基)-氨基]-甲基}-吡啶-3-基)-7-吡啶-2-基-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲 m/z 521[M+H]+ Rt＝2.42分钟
实施例61 1-{5-[6-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-吡啶-3-基]-7-吡啶-2-基-苯并噻唑-2-基}-3-乙基-脲 m/z 462[M+H]+ Rt＝2.09分钟
 
实施例62 1-乙基-3-{5-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-7-吡啶-2-基-苯并噻唑-2-基}-脲 m/z 474[M+H]+ Rt＝2.04分钟
实施例63 1-乙基-3-{5-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基]-7-吡啶-2-基-苯并噻唑-2-基}-脲 m/z 505[M+H]+ Rt＝2.26分钟
实施例64 N-(2-二甲基氨基-乙基)-5-[2-(3-乙基-脲基)-7-吡啶-2-基-苯并噻唑-5-基]-烟酰胺 m/z 490[M+H]+ Rt＝2.21分钟
实施例65 1-乙基-3-[7-吡啶-2-基-5-(5，6，7，8-四氢-[1，6]萘啶(naphthyridin)-3-基)-苯并噻唑-2-基]-脲 m/z 431[M+H]+ Rt＝2.63分钟
实施例66 2-二甲基氨基-N-{5-[2-(3-乙基-脲基)-7-吡啶-2-基-苯并噻唑-5-基]-吡啶-2-基}-乙酰胺 m/z 476[M+H]+ Rt＝2.30分钟
实施例67 1-乙基-3-[5-(6-甲基氨基甲基-吡啶-3-基)-7-吡啶-2-基-苯并噻唑-2-基]-脲 m/z 419[M+H]+ Rt＝2.27分钟
实施例68 5-[2-(3-乙基-脲基)-7-吡啶-2-基-苯并噻唑-5-基]-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-烟酰胺 m/z 532[M+H]+ Rt＝2.25分钟
实施例69 {5-[2-(3-乙基-脲基)-7-吡啶-2-基-苯并噻唑-5-基]-吡啶-2-基}-乙酸甲酯 m/z 448[M+H]+ Rt＝3.10分钟
实施例70 2-{5-[2-(3-乙基-脲基)-7-吡啶-2-基-苯并噻唑-5-基]-吡啶-2-基}-N-甲基-乙酰胺 m/z 447[M+H]+ Rt＝2.53分钟
实施例71 1-乙基-3-[5-(7-氧代-5，6，7，8-四氢-[1，8]萘啶-3-基)-7-吡啶-2-基-苯并噻唑-2-基]-脲 m/z 445[M+H]+ Rt＝3.01分钟
实施例72 1-{5-[1-(2-二甲基氨基-乙基)-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-4-基]-7-吡啶-2-基-苯并噻唑-2-基}-3-乙基-脲 m/z 463[M+H]+ Rt＝2.24分钟
采用1-[7-(2-氨基-嘧啶-5-基)-5-溴-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲(方案1)类似地制备以下化合物：
 
实施例73 1-[7-(2-氨基-嘧啶-5-基)-5-吡嗪-2-基-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲 m/z 393[M+H]+ Rt＝2.45分钟
实施例74 1-[7-(2-氨基-嘧啶-5-基)-5-吡啶-2-基-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲 m/z 392[M+H]+ Rt＝2.19分钟
方案3A
Figure A200780023251D00431
1-乙基-3-[7-(2-氟-苯基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-脲[实施例75]
将搅拌的1-(7-溴-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-3-乙基-脲(50mg，0.133mmol)，2-氟代苯硼酸(19mg，0.139mmol)、三碱化磷酸钾粉末(34mg，0.160mmol)和1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)络合物(16mg，0.01995mmol)的无水1，4-二噁烷(1ml)和无水甲醇(2ml)的混合液用氮气吹扫5分钟，并在密封容器中80℃加热16小时。冷却至环境温度后，使混合液通过硅藻土过滤。用甲醇彻底清洗硅藻土，将合并的滤液真空蒸发至干，得到粗品1-乙基-3-[7-(2-氟-苯基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-脲，其通过“快速”硅胶色谱进行纯化，用0-30％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱。得到12mg淡褐色固体。
1H NMR(400MHz，δ，D6DMSO)：1.12(3H，t)，3.21(2H，m)，6.77(1H，br t)，7.46(2H，m)，7.55(2H，m)，7.62(1H，s)，7.74(1H，t)，8.05(1H，s)，8.24(1H，d)，8.63(1H，d)，9.05(1H，s)，10.88(1H，brs )。
LC-MS m/z 393[M+H]+ Rt＝2.79分钟
类似地制备以下化合物：
 
编号 名称 LC-MS DATA
实施例76 1-乙基-3-[7-(2-氟-吡啶-3基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-脲 m/z 394[M+H]+ Rt＝2.41分钟
实施例77 1-乙基-3-(5-吡啶-3-基-7-噻吩-3-基-苯并噻唑-2-基)-脲 m/z 381[M+H]+ Rt＝2.66分钟
采用以下替代条件类似地制备下述化合物：
A：溶剂：DMF:水(2:1)。碱：磷酸钾。催化剂：双(三苯基膦)二氯化钯(II)。温度：120℃。
B：溶剂：甲苯:水(9:1)。碱：磷酸钾。催化剂：乙酸钯(II)和三环己基膦。温度：110℃。
C：溶剂：DMF:水(2:1)。碱：磷酸钾。催化剂：1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)络合物。温度：120℃。
D：溶剂：DMF:水(2:1)。碱：碳酸钠。催化剂：1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)络合物。温度：120℃。
E：溶剂：DMF:水(2:1)。碱：磷酸钾。催化剂：四(三苯基膦)钯(O)。温度：120℃。
F：溶剂：DMF:水(2:1)。碱：碳酸钠。催化剂：四(三苯基膦)钯(O)。温度：120℃。
 
编号 条件 名称 LC-MS/NMR数据
实施例78 A 1-乙基-3-(7-苯基-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-脲 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 1.08(t，J＝7.20Hz，3H)，3.15(m，2H)，6.75(br s，1H)，7.46-7.50(m，2H)，7.52-7.62(m，3H)，7.81(d，J＝7.60Hz，2H)，7.96(s，1H)，8.23(d，J＝8.0Hz，1H)，8.59(m，1H)，9.03(s，1H)和10.84(br s，1H)。MS：375.31(M+H)+。
 
实施例79 B 1-(7-环丙基-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-3-乙基-脲 1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ 0.92-0.95(m，2H)，1.02-1.05(m，2H)，1.10(t，J＝7.2Hz，3H)，2.03-2.08(m，1H)，3.19(q，J＝7.2Hz，2H)，6.90(br s，1H)，7.15(s，1H)，7.45-7.49(m，1H)，7.75(s，1H)，8.10-8.13(m，1H)，8.55(m，1H)，8.92(s，1H)和10.91(br s，1H)。MS：339.07，(M+H+)。
实施例80 A 1-乙基-3-[7-(1H-吡唑-4-基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-脲 1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ 1.08(t，J＝7.20Hz，3H)，3.15-3.25(m，2H)，6.85(br s，1H)，7.49-7.52(m，1H)，7.60(s，1H)，7.84(s，1H)，8.10-8.40(m，3H)，8.58-8.59(m，1H)，9.03(s，1H)，10.92(br s，1H)和13.24(br s，1H)。MS：365.11(M+H)+。
实施例81 A 1-乙基-3-{7-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基}-脲 1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ 1.10(t，J＝7.2Hz，3H)，2.45(m，4H)，2.76-2.79(m，2H)，3.18-3.22(m，2H)，3.57(m，4H)，4.33-4.36(m，2H)，6.78(br s，1H)，7.49-7.52(m，1H)，7.77(s，1H)，7.84(s，1H)，8.08(s，1H)，8.21(d，J＝7.2Hz，1H)，8.59(d，J＝3.6Hz，1H)，9.03(s，2H)，10.89(br s，1H)。MS：478.37(M+H+)。
实施例82 C 1-乙基-3-[7-(1H-吡唑-3-基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-脲 1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ1.11(t，J＝7.2Hz，3H)，3.20(q，J＝7.2Hz，2H)，6.83(brs，1H)，7.15(s，1H)，7.50-7.55(m，1H)，7.92(d，J＝8.40Hz，2H)，8.02(s，1H)，8.24(d，J＝8.40Hz，1H)，8.60(m，1H)，9.06(s，1H)和10.64(brs，1H)。MS：363.07(M-H+)。
实施例83 A 1-乙基-3-[7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-脲 1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ 1.09(t，J＝7.20Hz，3H)，3.20(q，J＝7.20Hz，2H)，3.96(s，3H)，6.76(brs，1H)，7.49-7.52(m，1H)，7.76(s，1H)，7.85(s，1H)，8.06(s，1H)，8.21(m，1H)，8.30(s，1H)，8.60(br s，1H)，9.03(s，1H)和10.84(br s，1H)。MS：379.20(M+H)+。
 
实施例84 D 1-乙基-3-[7-(4-甲氧基-苯基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-脲 1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ 1.08(t，J＝7.20Hz，3H)，3.18(q，J＝7.20Hz，2H)，3.84(s，3H)，6.76(br s，1H)，7.14(d，J＝8.80Hz，2H)，7.48-7.52(m，1H)，7.56(s，1H)，7.73(d，J＝8.40Hz，2H)，7.91(br s，1H)，8.21(m，1H)，8.58(dd，J分别＝1.20和4.80Hz，1H)，9.02(s，1H)和10.81(brs，1H)。MS：405.29(M+H+)。
实施例85 C 1-乙基-3-[7-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-脲 1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ 1.07(t，J＝7.20Hz，3H)，3.14-3.17(m，2H)，3.88(s，3H)，6.74(br s，1H)，7.16-7.19(m，2H)，7.48-7.51(m，1H)，7.54(s，1H)，7.91-7.94(m，1H)，7.97(s，1H)，8.18-8.20(m，1H)，8.31(dd，J分别＝1.20和4.80Hz，1H)，8.58-8.59(m，1H)和8.99(br s，1H)。MS：404.04(M+H+)。
实施例86 D 1-乙基-3-[7-(3-甲氧基-苯基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-脲 1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ 1.08(t，J＝7.20Hz，3H)，3.18(q，J＝7.20Hz，2H)，3.85(s，3H)，6.75(brs，1H)，7.04-7.07(m，1H)，7.32(s，1H)，7.38(d，J＝7.60Hz，1H)，7.46-7.52(m，2H)，7.63(s，1H)，7.96(s，1H)，8.24(d，J＝8.0Hz，1H)，8.60(m，1H)，9.04(s，1H)和10.83(br s，1H)。MS：403.05(M-H)。
实施例87 E 1-乙基-3-[7-(2-甲氧基-苯基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-脲 1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ 1.07(t，J＝7.20Hz，3H)，3.16(q，J＝7.20Hz，2H)，3.76(s，3H)，6.72(br s，1H)，7.09(t，J＝7.20Hz，1H)，7.21(d，J＝8.40Hz，1H)，7.44-7.50(m，4H)，7.92(s，1H)，8.18(d，J＝8.0Hz，1H)，8.58(m，1H)，8.97(s，1H)和10.74(brs，1H)。MS：405.27(M+H+)。
 
实施例88 A 1-[7-(6-氯-吡啶-2-基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲 1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ 1.11(t，J＝6.80Hz，3H)，3.21(m，2H)，7.0(br s，1H)，7.54-7.58(m，2H)，8.04-8.08(m，2H)，8.30-8.33(m，2H)，8.54(d，J＝7.60Hz，1H)，8.62(s，1H)，9.13-9.15(m，1H)和10.74(br s，1H)。MS：410.18(M+H)。定性HPLC纯度(Xbridge C18，250×4.6mm，262nm)：82.94％(Rt＝14.84分钟)。熔点249.90℃。
实施例89 C 1-乙基-3-[5-吡啶-3-基-7-(6-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯并噻唑-2-基]-脲 1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ 1.12(t，J＝6.40Hz，3H)，3.21(m，2H)，6.82(br s，1H)，7.55(s，1H)，7.95(m，1H)，8.12(s，1H)，8.27-8.34(m，2H)，8.43(s，1H)，8.63(s，1H)，8.85(d，J＝8.0Hz，1H)，9.15(s，1H)和10.67(brs，1H)。MS：444.21(M+H+)。定性HPLC纯度(Xbridge C18，250×4.6mm，263nm)：96.86％(Rt＝15.07分钟)。熔点256.70℃。
实施例90 F 1-乙基-3-[5-吡啶-3-基-7-(1H-吡咯-2-基)-苯并噻唑-2-基]-脲 1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ 1.10(t，J＝7.20Hz，3H)，3.18-3.23(m，2H)，6.28(br s，1H)，6.63(s，1H)，7.02(m，2H)，7.51-7.55(m，1H)，7.82(s，1H)，7.88(s，1H)，8.23(d，J＝8.0Hz，1H)，8.35(br s，1H)，8.59(m，1H)，9.07(s，1H)和11.64(br s，1H)。MS：364.18(M+H)+。定性HPLC纯度(Xbridge C18，250×4.6mm，278nm)：98.28％(Rt＝13.94分钟)。熔点220.0℃。
方案3B
Figure A200780023251D00481
步骤1：1-[7-(5，5-二甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲
将1-(7-溴-5-(吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2-基)-3-乙基脲(41mg，0.11mmol)、双联(新戊基)二醇硼酸酯(50mg，0.22mmol)和乙酸钾(74mg，0.33mmol)的二甲亚砜(2mL)混合液用氮气吹扫5分钟。加入双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)络合物(10mg，0.011mmol)，密封反应混合物并在80℃下加热16小时。
步骤2：1-乙基-3-[7-(3-氟-吡啶-2-基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-脲[实施例91]
将步骤1的反应混合物冷却至环境温度，用2-氯-3-氟-吡啶(15mg，0.11mmol)和碳酸铯(53mg，0.165mmol)处理。反应混合物用氮气吹扫5分钟，用四(三苯基膦)钯(O)(13mg，0.011mmol)处理，密封并在80℃下加热8小时。将反应混合物冷却至环境温度，用二氯甲烷(50ml)稀释，用水(3×10mL)再用盐水(25ml)洗涤，干燥(MgSO4)。真空去除溶剂，残留物通过快速硅胶色谱进行纯化，用5％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱，得到白色固体1-乙基-3-[7-(3-氟-吡啶-2-基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-脲(7.5mg，17％)。
1H NMR(400MHz，δ，D6DMSO)：1.15(3H，t)，3.26(2H，m)，6.85(1H，br t)，7.58(1H，m)，7.65(1H，m)，8.02(1H，m)，8.12(1H，s)，8.23(2H，m)，8.66(1H，m)，8.75(1H，d)，9.05(1H，s)，10.74(1H，br s)。
LC-MS m/z 394[M+H]+Rt＝2.47分钟
类似地制备以下化合物：
 
编号 名称 LC-MS数据
实施例92 1-乙基-3-(5-吡啶-3-基-7-噻唑-2-基-苯并噻唑-2-基)-脲 m/z 382[M+H]+ Rt＝2.49分钟
实施例93 1-乙基-3-(5-吡啶-3-基-7-嘧啶-2-基-苯并噻唑-2-基)-脲 m/z 377[M+H]+ Rt＝2.29分钟
实施例94 1-[7-(3-氨基-吡啶-2-基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲 m/z 391[M+H]+ Rt＝2.63分钟
实施例95 1-[7-(3-氰基-吡啶-2-基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲 m/z 401[M+H]+ Rt＝2.42分钟
实施例96 1-乙基-3-[7-(5-羟甲基-吡啶-2-基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-脲 m/z 406[M+H]+ Rt＝2.69分钟
实施例97 1-[7-(5-氨基甲基-吡啶-2-基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲 m/z 405[M+H]+ Rt＝1.77分钟.
实施例98 6-[2-(3-乙基-脲基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-7-基]-烟酰胺 m/z 419[M+H]+ Rt＝2.06分钟
实施例99 1-[7-(5-氨基-吡啶-2-基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲 m/z 391[M+H]+ Rt＝2.09分钟
实施例100 1-[7-(4-氨基-吡啶-2-基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲 m/z 391[M+H]+ Rt＝1.74分钟
实施例101 1-乙基-3-(7-吡嗪-2-基-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-脲 m/z 377[M+H]+ Rt＝2.24分钟
实施例102 1-[7-(2，4-二甲基-噻唑-5-基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲 m/z 410[M+H]+ Rt＝2.37分钟
 
实施例103 1-[7-(3-氰基-6-甲基-吡啶-2-基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲 m/z 415[M+H]+ Rt＝3.10分钟
实施例104 1-乙基-3-[7-(6-羟甲基-吡啶-2-基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-脲 m/z 406[M+H]+ Rt＝2.19分钟
实施例105 1-乙基-3-[7-(6-甲氧基-哒嗪-3-基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-脲 m/z 406[M+H]+ Rt＝2.19分钟
实施例106 1-乙基-3-[7-(4-羟甲基-噻唑-2-基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-脲 m/z 412[M+H]+ Rt＝2.23分钟
实施例107 1-[7-(5-氰基-吡啶-2-基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲 m/z 401[M+H]+ Rt＝3.13分钟
实施例108 2-[2-(3-乙基-脲基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-7-基]-异烟酰胺 m/z 419[M+H]+ Rt＝2.60分钟
实施例109 1-乙基-3-[7-(3-羟甲基-吡啶-2-基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-脲 m/z 406[M+H]+ Rt＝2.00分钟
实施例110 1-[7-(4-氨基-嘧啶-2-基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲 m/z 392[M+H]+ Rt＝1.90分钟
实施例111 1-乙基-3-[5-吡啶-3-基-7-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-基)-苯并噻唑-2-基]-脲 m/z 415[M+H]+ Rt＝2.62分钟
实施例112 1-乙基-3-[7-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-脲 m/z 406[M+H]+ Rt＝2.41分钟
实施例113 1-[7-(6-氰基-吡啶-2-基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲 m/z 401[M+H]+ Rt＝3.22分钟
实施例114 1-[7-(2-氨基-嘧啶-4-基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲 m/z 392[M+H]+ Rt＝1.96分钟
实施例115 1-乙基-3-[5-吡啶-3-基-7-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)-苯并噻唑-2-基]-脲 m/z 415[M+H]+ Rt＝1.79分钟
实施例116 1-乙基-3-[5-吡啶-3-基-7-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯并噻唑-2-基]-脲 m/z 416[M+H]+ Rt＝2.22分钟
 
实施例117 1-乙基-3-(5′-吡啶-3-基-[2，7′]联苯并噻唑基-2′-基)-脲 m/z 432[M+H]+ Rt＝3.21分钟
实施例118 1-乙基-3-[7-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-脲 m/z 406[M+H]+ Rt＝2.35分钟
实施例119 1-[7-(4-氰基-吡啶-2-基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲 m/z 401[M+H]+ Rt＝3.15分钟
实施例120 1-乙基-3-[7-(5-吗啉-4-基甲基-吡啶-2-基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-脲 m/z 475[M+H]+ Rt＝2.75分钟
实施例121 1-乙基-3-[7-(4-羟甲基-吡啶-2-基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-脲 m/z 406[M+H]+ Rt＝2.17分钟
实施例122 1-乙基-3-[7-(6-甲氧基-嘧啶-4-基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-脲 m/z 407[M+H]+ Rt＝2.55分钟
实施例123 1-[7-(6-氨基-吡嗪-2-基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲 m/z 392[M+H]+ Rt＝2.13分钟
实施例124 1-乙基-3-[7-(4-甲氧基-嘧啶-2-基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-脲 m/z 407[M+H]+ Rt＝2.53分钟
实施例125 1-[7-(6-氨基-吡啶-2-基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲 m/z 391[M+H]+ Rt＝2.09分钟
实施例126 1-[7-(3-氯-吡啶-2-基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲 m/z 410[M+H]+ Rt＝2.53分钟
实施例127 1-[7-(4-氯-吡啶-2-基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲 m/z 410[M+H]+ Rt＝2.87分钟
实施例128 1-乙基-3-[5-吡啶-3-基-7-(3-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯并噻唑-2-基]-脲 m/z 444[M+H]+ Rt＝2.58分钟
实施例129 1-乙基-3-[5-吡啶-3-基-7-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-苯并噻唑-2-基]-脲 m/z 444[M+H]+ Rt＝3.04分钟
实施例130 1-[7-(5-氯-吡啶-2-基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲 m/z 410[M+H]+ Rt＝2.87分钟
 
实施例131 1-[7-(5-氨基-吡嗪-2-基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲 m/z 392[M+H]+ Rt＝2.10分钟
实施例132 1-[7-(5-二甲基氨基甲基-吡啶-2-基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲 m/z 433[M+H]+ Rt＝1.87分钟
采用N-{5-[7-溴-2-(3-乙基-脲基)-苯并噻唑-5-基]-吡啶-2-基}-乙酰胺(方案1A)类似地制备以下化合物：
 
实施例133 N-{5-[2-(3-乙基-脲基)-7-吡啶-2-基-苯并噻唑-5-基]-吡啶-2-基}-乙酰胺 m/z 433[M+H]+ Rt＝3.00分钟
实施例134 N-{5-[2-(3-乙基-脲基)-7-吡嗪-2-基-苯并噻唑-5-基]-吡啶-2-基}-乙酰胺 m/z 434[M+H]+ Rt＝2.74分钟
实施例135 N-{5-[7-(5-氨基-吡啶-2-基)-2-(3-乙基-脲基)-苯并噻唑-5-基]-吡啶-2-基}-乙酰胺 m/z 448[M+H]+ Rt＝2.48分钟
实施例136 N-{5-[7-(5-氰基-吡啶-2-基)-2-(3-乙基-脲基)-苯并噻唑-5-基]-吡啶-2-基}-乙酰胺 m/z 458[M+H]+ Rt＝3.09分钟
实施例137 N-{5-[2-(3-乙基-脲基)-7-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基)-苯并噻唑-5-基]-吡啶-2-基}-乙酰胺 m/z 472[M+H]+ Rt＝2.08分钟
采用1-[5-(6-氨基-吡啶-3-基)-7-溴-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲(方案1A)类似地制备以下化合物：
 
实施例138 1-[5-(6-氨基-吡啶-3-基)-7-吡啶-2-基-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲 m/z 391[M+H]+ Rt＝2.25分钟
采用1-[5-(2-氨基-嘧啶-5-基)-7-溴-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲(方案1)类似地制备以下化合物：
 
实施例139 1-[5-(2-氨基-嘧啶-5-基)-7-吡嗪-2-基-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲 m/z 393[M+H]+Rt＝2.53分钟
方案3C
步骤1：1-[7-(5，5-二甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲。
将搅拌的1-(7-溴-5-(吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2-基)-3-乙基脲(100mg，0.2652mmol)、双联(新戊基)二醇硼酸酯(120mg，0.5303mmol)和乙酸钾(78mg，0.7957mmol)的二甲亚砜(4ml)混合液用氮气吹扫5分钟，用1，1’双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(II)络合物(22mg，0.02653mmol)处理，80℃下加热16小时。冷却至环境温度后，将混合液用二氯甲烷(50mL)稀释，用水洗涤(3 X 10mL)，用MgSO4干燥，真空去除溶剂，得到粗品1-[7-(5，5-二甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲，无需进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤2：1-乙基-3-(7-吡唑-1-基-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-脲[实施例140]
将粗品1-[7-(5，5-二甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲(116mg，0.339mmol)、吡唑(25mg，0.373mmol)、乙酸铜(II)(71mg，0.39mmol)、无水三乙胺(188mg，1.865mmol)和4A分子筛粉末(8粒)的无水二氯甲烷的混合液在环境温度下开放容器中搅拌2天。所得混合液过滤，真空去除溶剂，得到粗品1-乙基-3-(7-吡唑-1-基-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-脲，通过制备型HPLC对其进行纯化。得到灰白色固体产物(8mg)。
1H NMR(400MHz，δ，D6DMSO)：1.13(3H，t)，3.23(2H，m)，6.71(1H，s)，7.06(1H，br s)，7.58(1H，br t)，7.93(1H，s)，7.96(1H，s)，8.08(1H，s)，8.33(1H，d)，8.66(1H，br s)，8.98(1H，s)，9.15(1H，br s)，10.80(1H，br s)。
LC-MS m/z 365[M+H]+Rt＝2.41分钟
方案3D
Figure A200780023251D00541
步骤1. 1-[5-(5，5-二甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)-7-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲
将搅拌的1-(5-溴-7-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-3-乙基-脲(100mg，0.2652mmol)、双联(新戊基)二醇硼酸酯(120mg，0.5303mmol)和乙酸钾(78mg，0.7957mmol)的二甲亚砜(4ml)混合液用氮气吹扫5分钟，用1，1’双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(II)络合物(22mg，0.02653mmol)处理，80℃加热16小时。冷却至环境温度后，将混合液用二氯甲烷(50mL)稀释，用水洗涤(3 X 10mL)，用MgSO4干燥，真空去除溶剂，得到粗品1-[5-(5，5-二甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)-7-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲，无需进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤2：1-乙基-3-[5-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-7-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-脲[实施例141]
将粗品1-[5-(5，5-二甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)-7-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲、2-羟基吡啶(88mg，0.292mmol)、乙酸铜(II)(56mg，0.305mmol)、无水三乙胺(147mg，1.458mmol)和4A分子筛粉末(6粒)的无水二氯甲烷(21ml)混合液在环境温度下开放容器中搅拌5天。将所得混合液过滤，真空去除溶剂，得到粗品1-乙基-3-[5-(2-氧代-2H-吡啶-1-基)-7-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-脲，通过制备型HPLC对其进行纯化。得到褐色固体产物(17mg)。
LC-MS m/z 392[M+H]+Rt＝2.39分钟
采用1-(5-溴-7-吡啶-2-基-苯并噻唑-2-基)-3-乙基-脲(方案10)类似地制备以下化合物：
 
编号 名称 LC-MS DATA
实施例142 1-乙基-3-(5-咪唑-1-基-7-吡啶-2-基-苯并噻唑-2-基)-脲 m/z 365[M+H]+ Rt＝2.21分钟
方案4
步骤1：1-[5，7-双(5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲[实施例143]
将搅拌的1-(5，7-二溴-苯并噻唑-2-基-3-乙基脲(100mg，0.264mmol)、三碱化磷酸钾粉末(67mg，0.317mmol)、(1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(II)氯化物(32mg，0.0386mmol)、3-甲氧基-5-吡啶硼酸频哪醇酯(248mg，1.056mmol)的无水1，4-二噁烷(1.8ml)和无水甲醇(3.6ml)的混合液用氮气吹扫5分钟，80℃加热16小时。使反应混合物通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯洗涤。真空蒸发滤液，得到粗品1-[5，7-双(5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲，通过制备型HPLC对其进行纯化，得到茶褐色固体(20mg，17％)。
1HNMR(400MHz，δ，D6DMSO)1.12(3H，t)，2.58(6H，s)，3.22(2H，m)，7.03(1H，m)，7.77(1H，s)，7.80(1H，s)，7.84(1H，s)，8.08(1H，s)，8.25(1H，s)，8.46(1H d)，8.46(1H，d)，8.65(1H，s)，8.69(1H，s)。
LC-MS m/z 436[M+H]+Rt＝2.52分钟
类似地制备以下化合物：
 
编号 名称 LC-MS数据
实施例144 1-[5，7-双(4-羟甲基-苯基)-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲 m/z 434[M+H]+ Rt＝2.90分钟
实施例145 1-[5，7-双(2-氨基-嘧啶-5-基)-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲 m/z 408[M+H]+ Rt＝2.18分钟
实施例146 1-[5，7-双(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲 m/z 572[M+H]+ Rt＝1.90分钟
实施例147 1-(5，7-二-嘧啶-5-基-苯并噻唑-2-基)-3-乙基-脲 m/z 378[M+H]+ Rt＝2.47分钟
实施例148 N-{5-[7-(6-乙酰基氨基-吡啶-3-基)-2-(3-乙基-脲基)-苯并噻唑-5-基]-吡啶-2-基}-乙酰胺 m/z 490[M+H]+ Rt＝2.58分钟
方案5
Figure A200780023251D00571
步骤1. 4-溴-2，6-二硝基苯胺。
将搅拌的2，6-二硝基苯胺(5g，27.3mmol)的冰醋酸(50ml)悬浮液逐滴加入溴(1.5ml，30mmol)进行处理，并在120℃下加热2小时。冷却至环境温度后，将所得混合液倒入水中(500ml)。过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，真空干燥，得到黄色固体4-溴-2，6-二硝基苯胺(6.5g，91％)。
1H NMR(400MHz，δ，CDCl3)：8.45(2H，br s)，8.65(2H，s)。
步骤2：2，6-二硝基-4-吡啶-3-基-苯胺。
将搅拌的4-溴-2，6-二硝基苯胺(3g，11.45mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(83ml)溶液用氮气吹扫15分钟，用碳酸氢钠水溶液(1M，22.8ml)处理，再用吡啶3-硼酸(2.1g，17.17mmol)和1，1-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)络合物(0.94g，1.15mmol)处理。所得混合物在氮气环境中回流煮沸18小时。冷却至环境温度后，深色混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(300ml)稀释，用乙酸乙酯萃取(3×250ml)。进行干燥(MgSO4)并真空去除溶剂，得到残留物，残留物通过快速硅胶色谱进行纯化，用30％-100％乙酸乙酯的40-60石油醚洗脱。得到黄色固体2，6-二硝基-4-吡啶-3-基-苯胺(1.46g，49％)。
1H NMR(400MHz，δ，CDCl3)：7.44(1H，m)，7.90(1H，m)，8.56(2H，br s)，8.68(1H，m)，8.80(2H，s)，8.87(1H，d)。
步骤3. 3-(3，5-二硝基-4-氰硫基(thiocyanato)-苯基)-吡啶。
将2，6-二硝基-4-吡啶-3-基-苯胺(1.24g，4.76mmol)的水性硫酸(50％v/v，12ml)悬浮液在环境温度下搅拌1小时，然后在冰浴中冷却，5分钟内用亚硝酸钠水溶液(20％w/v，2.0ml)处理。将混合液在冷环境中搅拌1.5小时，然后一次性用硫氰酸钾(0.6g)的水(1.4ml)溶液进行处理。所得混合液在冷环境中搅拌15分钟，然后加入到硫氰酸铜(I)(1.0g)在水(4ml)中的悬浮液中，同时冰浴中冷却。将混合液在冷环境中搅拌2小时，然后加热至70℃持续20分钟。冷却至环境温度后，将混合液倒入饱和碳酸氢钠(200ml)水溶液中，用乙酸乙酯萃取(3×100ml)，用盐水(200ml)洗涤，干燥(MgSO4)。真空去除溶剂得到残留物，残留物通过快速(硅胶)色谱进行纯化，用80％-100％乙酸乙酯的40-60石油醚溶液洗脱。得到黄色固体3-(3，5-二硝基-4-氰硫基-苯基)-吡啶(1.07g，74％)。
1H NMR(400MHz，δ，CDCl3)：7.54(1H，m)，7.99(1H，m)，8.49(2H，s)，8.82(1H，m)，8.95(1H，d)。
步骤4：7-硝基-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基胺。
3-(3，5-二硝基-4-氰硫基-苯基)-吡啶(0.66g，2.19mmol)的冰醋酸(15ml)溶液用铁粉(0.61g，11.0mmol)处理，环境温度下搅拌16小时。将所得混合液用水(200ml)稀释，加入浓氨水溶液碱化。过滤收集固体物质，用水、再用乙酸乙酯洗涤。然后将过滤的固体用煮沸的乙醇(3×200ml)萃取，真空去除乙醇，得到淡黄色固体7-硝基-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基胺(0.57g，95％)。
LC-MS m/z 273[M+H]+ Rt＝2.24分钟
步骤5：1-乙基-3-(7-硝基-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-脲。
密闭容器中，将搅拌的7-硝基-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基胺(100mg，0.3676mmol)、异氰酸乙酯(0.18ml，1.831mmol)和二乙酸二丁基锡(10滴)在无水1，4-二噁烷(10ml)中的混合液在100℃下加热16小时。冷却至环境温度后，过滤收集沉淀的固体，用1，4-二噁烷洗涤，真空干燥，得到黄色固体1-乙基-3-(7-硝基-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-脲(30mg，24％)。
LC-MS m/z 344[M+H]+ Rt＝2.59分钟
步骤6：1-(7-氨基-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-3-乙基-脲[实施例149]
将搅拌的1-乙基-3-(7-硝基-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-脲(25mg，0.0728mmol)在乙醇(0.5ml)和浓盐酸(0.5ml)中的悬浮液用氯化锡(II)(69mg，0.364mmol)处理，80℃下加热5小时。冷却至环境温度后，混合液用水(50ml)稀释，通过加入浓氨水使其碱化(pH 11)。1-(7-氨基-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-3-乙基-脲用乙酸乙酯(3×50ml)萃取，干燥(MgSO4)，真空去除溶剂，得到灰白色固体(37mg)，无需进一步纯化即可使用。
1H NMR(400MHz，δ，D6DMSO)：1.14(3H，t)，3.24(2H，m)，5.63(2H，br s)，6.79(1H，br t)，6.80(1H，s)，7.22(1H，br s)，7.50(1H，m)，8.03(1H，d)，8.58(1H，d)，8.86(1H，s)，10.62(1H，br s)。
步骤7：1-乙基-3-[2-(3-乙基-脲基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-7-基]-脲[实施例150]
在密封容器中，将搅拌的1-(7-氨基-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-3-乙基-脲(15mg，0.048mmol)、异氰酸乙酯(0.03ml)和二乙酸二丁基锡(2滴)的无水1，4-二噁烷(2ml)混合液在100℃下加热16小时。冷却至环境温度后，通过制备型HPLC分离白色固体1-乙基-3-[2-(3-乙基-脲基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-7-基]-脲(5.4mg，29％)。
1H NMR(400MHz，δ，CD3OD)：1.23(6H，m)，3.29(4H，m)，7.56(1H，m)，7.66(1H，s)，7.79(1H，s)，8.16(1H，d)，8.43(1H，br s)，8.55(1H，br s)，8.87(1H，brs)。
LC-MS m/z 385[M+H]+ Rt＝2.00分钟
方案6
Figure A200780023251D00601
步骤1：5-溴-3-硝基-2-(2，2，2-三氟-乙酰基氨基)-苯甲酸甲酯。
将搅拌的三氟乙酸酐(120ml)在冰-盐浴中冷却，5分钟内用甲基-2-氨基-5-溴苯甲酸酯(10g，43.5mmol)处理，保持温度低于6℃。加入完全后，将所得悬浮液在冷环境中继续搅拌15分钟，同时一次性加入硝酸钾(5.27g，52.2mmol)。使反应混合物恢复到环境温度，搅拌16小时。将所得混合液通过蒸发浓缩，残留物用饱和碳酸氢钠水溶液(300ml)稀释，用乙酸乙酯萃取(3×250ml)，用盐水(300ml)洗涤，干燥(MgSO4)。真空去除溶剂，得到粗品，粗品通过快速(硅胶)色谱进行纯化，用10％-90％乙酸乙酯的40-60石油醚溶液洗脱。洗脱副产物(5-溴-2-(2，2，2-三氟-乙酰基氨基)-苯甲酸甲酯)之后，洗脱得到黄色固体5-溴-3-硝基-2-(2，2，2-三氟-乙酰基氨基)-苯甲酸甲酯(11.1g，69％)。
1H NMR(400MHz，δ，CDCl3)：4.03(3H，s)，7.26(1H，s)，8.33(1H，d)，8.44(1H，d)，11.23(1H，br s)。
步骤2：2-氨基-5-溴-3-硝基-苯甲酸甲酯。
将搅拌的5-溴-3-硝基-2-(2，2，2-三氟-乙酰基氨基)-苯甲酸甲酯(8g，21.56mmol)在甲醇(150ml)中的悬浮液用盐酸(6M，75ml)处理，80℃下加热16小时。冷却至环境温度后，过滤收集黄色固体，用冷水洗涤，真空干燥，得到2-氨基-5-溴-3-硝基-苯甲酸甲酯(5.0g，84％)。
1H NMR(400MHz，δ，CDCl3)：3.99(3H，s)，8.33(1H，d)，8.40(2H，br s)，8.51(1H，d)。
步骤3：2-氨基-3-硝基-5-吡啶-3-基-苯甲酸甲酯。
将搅拌的2-氨基-5-溴-3-硝基-苯甲酸甲酯(2g，7.27mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(53ml)溶液用氮气吹扫15分钟，用碳酸氢钠水溶液(1M，14.5ml)处理，再用吡啶3-硼酸(1.33g，10.9mmol)和1，1-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)络合物(0.6g，0.733mmol)处理。所得混合物在氮气环境下回流沸腾18小时。冷却至环境温度后，深色混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(300ml)稀释，用乙酸乙酯萃取(3×250ml)。用盐水(200ml)洗涤，干燥(MgSO4)，真空去除溶剂得到残留物，残留物通过快速(硅胶)色谱进行纯化，用30％-100％乙酸乙酯的40-60石油醚溶液洗脱。得到黄色固体2-氨基-3-硝基-5-吡啶-3-基-苯甲酸甲酯(1.1g，56％)。
1H NMR(400MHz，δ，CDCl3)：3.97(3H，s)，7.39(1H，m)，7.87(1H，m)，8.52(1H，d)，8.55(2H，br s)，8.62(1H，m)，8.65(1H，d)，8.84(1H，m)。
步骤4：3-硝基-5-吡啶-3-基-2-氰硫基-苯甲酸甲酯。
将2-氨基-3-硝基-5-吡啶-3-基-苯甲酸甲酯(0.92g，3.37mmol)在水性硫酸(50％ v/v，9ml)中的悬浮液在环境温度下搅拌1小时，然后在冰浴中冷却并在5分钟内用亚硝酸钠水溶液(20％ w/v，1.4ml)处理。将混合液在冷环境中搅拌1.5小时后，一次性用硫氰酸钾(0.42g)的水(1.0ml)溶液进行处理。所得混合液在冷环境中搅拌15分钟后，加入硫氰酸铜(I)(0.71g)在水(2.8ml)中的悬浮液中，同时在冰浴中冷却。将混合液在冷环境中搅拌2小时，然后加热至70℃持续20分钟。冷却至环境温度后，将混合液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(200ml)中，用乙酸乙酯萃取(3×100ml)，用盐水(200ml)洗涤，干燥(MgSO4)。真空去除溶剂得到残留物，残留物通过快速(硅胶)色谱进行纯化，用80％-100％乙酸乙酯的40-60石油醚溶液洗脱。得到淡黄色固体3-硝基-5-吡啶-3-基-2-氰硫基-苯甲酸甲酯(0.78g，74％)。
1H NMR(400MHz，δ，CDCl3)：4.12(3H，s)，7.49(1H，m)，7.96(1H，m)，8.34(1H，d)，8.40(1H，d)，8.76(1H，m)，8.92(1H，d)。
步骤5：2-氨基-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-7-羧酸甲酯。
3-硝基-5-吡啶-3-基-2-氰硫基-苯甲酸甲酯(1.1g，3.49mmol)的冰醋酸(23ml)溶液用铁粉(0.97g，17.5mmol)处理并在环境温度下搅拌16小时。所得混合液用水(200ml)稀释，并通过加入浓氨水溶液使其碱化。将混合物过滤，滤液用乙酸乙酯(3×200ml)萃取。滤过的固体用沸腾乙醇(3×250ml)进行萃取，将合并的有机馏份蒸发至干，得到灰白色固体2-氨基-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-7-羧酸甲酯(0.46g，46％)。
1H NMR(400MHz，δ，D6DMSO)：3.98(3H，s)，7.55(1H，m)，7.81(2H，br s)，7.95(2H，s)，8.18(1H，m)，8.64(1H，m)，8.98(1H，s)。
步骤6：2-(3-乙基-脲基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-7-羧酸甲酯[实施例151]
在CEM发现反应器中，将搅拌的2-氨基-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-7-羧酸甲酯(20mg，0.07mmol)、异氰酸乙酯(0.03ml，0.35mmol)和二乙酸二丁基锡(2滴)在无水1，4-二噁烷(1.5ml)中的混合液通过微波辐射加热，125℃下持续1小时。冷却至环境温度后，通过制备型HPLC分离白色固体2-(3-乙基-脲基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-7-羧酸甲酯(7.4mg，30％)。
1H NMR(400MHz，δ，CDCl3+CD3OD)：1.26(3H，t)，3.38(2H，m)，4.06(3H，s)，7.51(1H，m)，8.06(1H，d)，8.08(1H，m)，8.19(1H，d)，8.59(1H，m)，8.88(1H，d)。
LC-MS m/z 357[M+H]+Rt＝2.25分钟
步骤7：2-(3-乙基-脲基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-7-羧酸乙酰胺[实施例152]和2-(3-乙基-脲基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-7-羧酸。
密封容器中，将搅拌的2-氨基-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-7-羧酸甲酯(125mg，0.439mmol)、异氰酸乙酯(0.21ml，2.187mmol)和二乙酸二丁基锡(12滴)在无水1，4-二噁烷(10ml)中的混合液在100℃下加热16小时。冷却至环境温度后，真空去除溶剂，得到2-(3-乙基-脲基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-7-羧酸甲酯，无需进一步纯化即可使用。在CEM发现反应器中，将搅拌的2-(3-乙基-脲基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-7-羧酸甲酯(78mg，0.22mmol)和乙胺水溶液(70％ w/v，3ml)的混合物通过微波辐射加热，100℃下持续1小时。反应混合物通过制备型HPLC进行纯化，得到白色固体2-(3-乙基-脲基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-7-羧酸乙酰胺(8.7mg，5％)。
1H NMR(400MHz，δ，CDCl3+CD3OD)：1.28(6H，m)，3.40(2H，m)，3.53(2H，m)，7.51(1H，m)，7.99(2H，d)，8.12(1H，d)，8.35(1H，br d)，8.57(1H，br s)，8.91(1H，s)。
LC-MS m/z 370[M+H]+ Rt＝2.05分钟
还分离得到白色固体2-(3-乙基-脲基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-7-羧酸(2.5mg，2％)。
LC-MS m/z 343[M+H]+ Rt＝1.91分钟
方案7
Figure A200780023251D00631
1-乙基-3-(7-肼基羰基-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-脲[实施例153]
2-(3-乙基-脲基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-7-羧酸甲酯(319mg，0.895mmol)在甲醇(10ml)中的悬浮液用水合肼(2ml)进行处理并在环境温度下搅拌16小时。HPLC表明该反应混合物仍然包含相当多的起始物质，所以再加入1ml水合肼，再继续搅拌24小时。所得混合物用水(50ml)稀释，过滤收集固体。用水(25ml)，然后用乙醇(25ml)洗涤，真空干燥，得到灰白色固体1-乙基-3-(7-肼基羰基-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-脲(312mg，98％)。
1H NMR(400MHz，δ，D6DMSO)：1.15(3H，t)，3.26(2H，m)，4.69(2H，br s)，6.86(1H，br t)，7.57(1H，m)，8.15(1H，s)，8.22(1H，s)，8.29(1H，d)，8.65(1H，d)，9.12(1H，s)，10.24(1H，br s)，10.71(1H，br s)。
LC-MS m/z 357[M+H]+ Rt＝2.22分钟
方案9
Figure A200780023251D00641
步骤1：1-[7-溴-5-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲
将搅拌的1-(5，7-二溴-苯并噻唑-2-基-3-乙基脲(300mg，0.79mmol)、碳酸钠(167mg，1.58mmol)、(1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(II)(45mg，0.05mmol)、3-甲氧基-5-吡啶硼酸频哪醇酯(186mg，0.79mmol)在二甲基甲酰胺(8ml)和水(2ml)中的混合物用氮气吹扫5分钟，100℃下加热1小时。然后将反应混合物真空浓缩，在乙酸乙酯和水之间进行分配。将有机相进行干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。粗品物质通过硅胶色谱进行纯化，用0-5％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱，得到白色固体1-[7-溴-5-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲1(49mg，15％)。
1HNMR(400MHz，δ，CDCl3)1.25(3H，t)，3.39(2H，q)，3.98(3H，s)，7.42(1H，s)，7.50(1H，m)，7.58(1H，s)，7.67(1H，m)，7.80(1H，s)，8.29(1H，s)8.42(1H，s)。
LC-MS m/z 407和409[M+H]+(79Br和81Br)。Rt＝3.22分钟
步骤2：1-乙基-3-[5-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-7-吡啶-2-基-苯并噻唑-2-基]-脲[实施例179]
向搅拌的1-[7-溴-5-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲(90mg，0.22mmol)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(10mg，0.015mmol)的四氢呋喃(4ml)溶液中，加入溴化2-吡啶基锌(3.1ml，1.5mmol，0.5M的THF溶液)。反应液用氮气吹扫，然后在60℃下加热16小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵水溶液、再用盐水进行洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。粗品物质通过制备型HPLC进行纯化，得到白色固体1-乙基-3-[5-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-7-吡啶-2-基-苯并噻唑-2-基]-脲(25mg，27％)。
1HNMR(400MHz，δ，CDCl3)1.31(3H，t)，3.48(2H，q)，3.90(3H，s)，7.21(1H，m)，7.50(1H，s)，7.80(1H，m)，8.32(1H，s)，8.57(1H，br s)，8.60(1H，s)，10.52(1H，br s)。
LC-MS m/z 406[M+H]+。Rt＝2.91分钟
采用1-[5-(2-氨基-嘧啶-5-基)-7-溴-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲(方案1)类似地制备以下化合物：
 
编号 名称 LC/MS数据
实施例154 1-[5-(2-氨基-嘧啶-5-基)-7-吡啶-2-基-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲 m/z 392[M+H]+ Rt＝2.74分钟
方案9A
Figure A200780023251D00651
1-乙基-3-(5-吡啶-2-基-7-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-脲[实施例155]
室温氮气环境下，在1-(5-溴-7-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-3-乙基-脲(0.20g，0.53mmol)的DMF(5mL)溶液中加入2-三丁基甲锡烷基吡啶(0.23g，0.53mmol)。然后将该反应混合物脱气半小时，再加入四(三苯基膦)钯(0)(0.061g，0.053mmol)。然后该反应混合物再次脱气并在氮气环境下120℃加热8小时。反应完成后(TLC监测)，蒸馏去除DMF；将水加入反应混合物中，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层在无水Na2SO4上干燥，减压蒸发至干。粗品残留物在硅胶(230-400M)上纯化，用EtOAc-己烷(80∶20)洗脱，得到灰白色固体的标题化合物(0.012g，6％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ 1.08(t，J＝7.20Hz，3H)，3.10-3.20(m，2H)，6.73(s，3H)，7.37-7.40(m，1H)，7.60-7.63(m，1H)，7.87-.7.93(m，1H)，8.07(s，1H)，8.17-8.21(m，1H)，8.38(s，1H)，8.69-8.70(m，1H)，8.98(m，1H)和10.78(br s，1H)。MS：376.09(M+H+)。
方案9B
Figure A200780023251D00661
1-(7-烯丙基-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-3-乙基-脲[实施例156]
室温氮气环境下，向1-(7-溴-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-3-乙基-脲(0.14g，0.37mmol)的DMF(2mL)溶液中加入三丁基烯丙基锡(0.15g，0.45mmol)。然后将该反应混合物脱气半小时，再加入四(三苯基膦)钯(0)(0.043g，0.0371mmol)。然后该反应混合物再次脱气半小时，并在氮气环境下120℃加热20小时。反应完成后(TLC监测)，蒸馏去除DMF；将水加入反应混合物中，用乙酸乙酯萃取(×3)。合并的有机层在无水Na2SO4上干燥，减压蒸发至干。粗品残留物在硅胶(230-400M)上纯化，用EtOAc-MeOH(95:5)洗脱，得到灰白色固体的标题化合物(0.034g，27％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ 1.09(t，J＝7.2Hz，3H)，3.12-3.28(m，2H)，3.65(m，2H)，5.14-5.23(m，2H)，5.97-6.07(m，1H)，6.74(br s，1H)，7.43(s，1H)，7.47-7.50(m，1H)，7.83(s，1H)，8.12(d，J＝7.6Hz，1H)，8.56-8.57(m，1H)，8.93-8.94(m，1H)和10.77(br s，1H)。MS：337.13(M-H)。
类似地制备以下化合物：
 
编号 名称 NMR/LC-MS数据
实施例157 1-乙基-3-[7-(2-甲氧基-噻唑-4-基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-脲 1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ 1.10(t，J＝7.2Hz，3H)，3.15-3.25(m，2H)，4.20(s，3H)，6.80(br s，1H)，7.51-7.54(m，1H)，7.91-2(d，J＝5.2Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.99(d，J＝8.4Hz，1H)，8.13(d，J＝7.8Hz，1H)，8.56-8.57(m，1H)，8.94(s，1H)，10.79(br s，1H)。MS：410.10(M-H)。
实施例158 1-乙基-3-(5-吡啶-3-基-7-噻唑-4-基-苯并噻唑-2-基)-脲 1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ 1.11(t，J＝7.60Hz，3H)，3.21(q，J＝7.20Hz，2H)，6.81(br s，1H)，7.52-7.55(m，1H)，7.96(s，1H)，8.21(s，1H)，8.28(d，J＝7.60Hz，1H)，8.61(m，1H)，8.65(s，1H)，9.09(s，1H)，9.38(s，1H)和10.69(br s，1H)。MS：382.25(M+H)+。
实施例159 1-乙基-3-(5-吡啶-3-基-7-嘧啶-5-基-苯并噻唑-2-基)-脲 1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ 1.08(t，J＝7.2Hz，3H)，3.14-3.18(m，2H)，6.77(brs，1H)，7.52-7.54(m，1H)，7.81(s，1H)，8.08(s，1H)，8.26-8.28(m，1H)，8.60-8.61(m，1H)，9.08(s，1H)，9.27(s，2H)，9.31(s，1H)和10.96(br s，1H)。MS：377.14(M+H+)。
 
实施例160 1-乙基-3-(7-哒嗪-3-基-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-脲 1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ 1.09(t，J＝7.2Hz，3H)，3.18(t，J＝6.4Hz，2H)，6.79(brs，1H)，7.53-7.54(m，1H)，7.90(s，1H)，8.13-8.15(m，2H)，8.28-8.30(m，1H)，8.62(s，1H)，9.10(s，1H)，9.42-9.44(m，1H)，9.75(s，1H)和11.01(br s，1H)。MS：375.07(M-H)。
实施例161 1-乙基-3-(5-吡啶-3-基-7-噻唑-5-基-苯并噻唑-2-基)-脲 1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ 1.10(t，J＝7.20Hz，3H)，3.19(q，J＝7.20Hz，2H)，6.76(br s，1H)，7.51-7.54(m，1H)，7.89(s，1H)，8.00(s，1H)，8.26(d，J＝8.0Hz，1H)，8.54(s，1H)，8.60(br s，1H)，9.05(s，1H)，9.28(s，1H)和10.96(br s，1H)。MS：382.11(M+H)+。
实施例162 1-乙基-3-[7-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-脲 1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ 1.08(t，J＝7.2Hz，3H)，3.10-3.13(m，2H)，3.24(s，3H)，5.80br s，1H)，6.80(br s，1H)，7.26(s，1H)，7.48-7.52(m，1H)，7.59(s，1H)，7.83(s，1H)，7.95(s，1H)，8.19-8.21(d，J＝7.2Hz，1H)，8.58-8.59(d，J＝6.4Hz，1H)和9.00(s，1H)。MS：379.18(M+H+)。
实施例163 1-乙基-3-(5-吡啶-3-基-7-吡啶-2-基-苯并噻唑-2-基)-脲 1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ 1.11(t，J＝7.20Hz，3H)，3.16-3.24(m，2H)，7.01(br s，1H)，7.44-7.47(m，1H)，7.52-7.55(m，1H)，8.0(t，J＝7.60Hz，1H)，8.04(s，1H)，8.30(m，2H)，8.51(d，J＝8.0Hz，1H)，8.62(m，1H)，8.82(m，1H)，9.12(s，1H)和10.78(br s，1H)。MS：376.09(M+H+)。
 
实施例164 1-乙基-3-[7-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-脲 1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ 1.08(t，J＝7.20Hz，3H)，3.17(q，J＝6.40Hz，2H)，3.71(s，3H)，6.74(s，1H)，7.27(s，1H)，7.49-7.52(m，1H)，7.61(s，1H)，7.85(s，1H)，7.97(s，1H)，8.19-8.22(m，1H)，8.60(m，1H)，9.01(s，1H)和10.86(br s，1H)。MS：379.24(M+H+)。定性HPLC纯度(XbridgeC18，250×4.6mm，257nm)：93.82％(Rt＝13.40分钟)。
实施例165 1-乙基-3-(7-噁唑-2-基-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-脲 MS：366.24(M+H)+。定性HPLC纯度(XbridgeC18，250×4.6mm，268nm)：83.86％(Rt＝13.62分钟)。
方案9C
Figure A200780023251D00691
步骤-1：4-吡啶-2-基-吗啉
将2-氯代吡啶(1.0g，8.78mmol)、吗啉(1.14g，13.18mmol)，NaOtBu(1.27g，13.18mmol)、Pd(OAc)2(0.098g，0.44mmol)和BINAP(0.12g，0.18mmol)在甲苯(10ml)中的混合液脱气20分钟。将该反应混合物120℃回流16小时。反应完成后(TLC监测)，蒸馏去除甲苯，将水加入反应物料中，用乙酸乙酯萃取(3×30mL)。将合并的有机层在无水Na2SO4上干燥并蒸发至干。粗品残留物通过硅胶(60-120M)进行纯化，用EtOAc-己烷(5:95)洗脱得到黄色油状化合物(1.10g，76％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ 3.48-350(m，4H)，3.81-3.83(m，4H)，6.62-6.67(m，2H)，7.47-7.52(m，1H)，8.20(d，J＝8.80Hz，1H)。MS：165.15(M+H)+。
步骤2：4-(6-三丁基锡烷基(stannanyl)-吡啶-2-基)-吗啉
氮气环境下，向冷却在-5℃的2-二甲基氨基乙醇(0.46mL，4.56mmol)的己烷(7.0mL，HPLC级)溶液中逐滴加入n-BuLi(1.60M，5.70mL，9.12mmol)。0℃下30分钟后，逐滴加入用己烷(2.0mL)配制的4-吡啶-2-基-吗啉(0.25g，1.52mmol)。将该反应混合物在0-5℃下搅拌1小时后，将反应介质冷却至-78℃，然后逐滴加入氯化三丁基锡(1.03mL，3.70mmol)。将得到的反应混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后在0-5℃下搅拌2小时。然后使该反应混合物恢复到室温。反应完成后(TLC监测)，将反应物料冷却至0℃，缓慢加入水。用乙醚(3×20mL)萃取水相。将合并的有机层在无水Na2SO4上干燥并蒸发至干。粗品残留物在硅胶(230-400M)上纯化，用EtOAc-己烷(2:98)洗脱得到黄色油状化合物(0.050g，7.20％)。
MS：455(M+H)+。
步骤3：1-乙基-3-[7-(6-吗啉-4-基-吡啶-2-基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-脲：
[实施例166]
室温氮气环境下，向1-(7-碘代-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-3-乙基-脲(0.15g，0.35mmol)的DMF(5mL)溶液中加入4-(6-三丁基锡烷基-吡啶-2-基)-吗啉(0.30g，0.70mmol)。然后将该反应混合物脱气半小时，接着加入四(三苯基膦)钯(O)(0.020g，0.018mmol)。然后将该反应混合物再次脱气半小时，并在氮气环境下120℃加热15小时。反应完成后(TLC监测)，蒸馏去除DMF；将水加入反应混合物中，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层在无水Na2SO4上干燥并减压蒸发至干。粗品残留物通过制备型HPLC进行纯化，得到白色固体的标题化合物(0.01g，6.0％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ 1.09(t，J＝7.20Hz，3H)，3.21(m，2H)，3.70-3.71(m，4H)，3.78-3.79(m，4H)，6.89-6.91(m，1H)，7.07(br s，1H)，7.50-7.54(m，1H)，7.68-7.77(m，2H)，7.98(s，1H)，8.15(s，1H)，8.26-8.28(m，1H)，8.59(m，1H)，9.08(s，1H)和10.64(br s，1H)。MS：461.24(M+H)+。
定性HPLC纯度(Xbridge C18，250×4.6mm，260nm)：90.43％(Rt＝14.25分钟)。
方案9D
步骤1：2-甲氧基-吡啶
在钢罐中，将2-氯吡啶(5.0g，44.0mmol)和KOMe(3.10g，44.0mmol)在MeOH(50.0mL)中的混合液在180℃下加热48小时。反应完成后(TLC监测)，蒸馏去除MeOH，残留物通过硅胶(60-120M，2％ EtOAc-己烷)进行纯化，得到标题化合物(0.60g，12％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ 3.93(s，3H)，6.75(8.80Hz，1H)，6.84-6.87(m，1H)，7.53-7.58(m，1H)和8.15-8.17(m，1H)。
步骤2：2-甲氧基-6-三丁基锡烷基-吡啶
氮气环境下，向冷却在-5℃的2-二甲基氨基乙醇(3.50mL，16.36mmol)的己烷(20.0mL，HPLC级)溶液中逐滴加入n-BuLi(3.60M，9.0mL，32.40mmol)。0℃下30分钟后，逐滴加入用己烷(20.0mL)配制的2-甲氧基-吡啶(0.60g，5.45mmol)。将该反应混合物在0-5℃下搅拌1小时后，使反应介质冷却至-78℃，再逐滴加入氯化三丁基锡(3.70mL，13.62mmol)。将得到的反应混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后在0-5℃下搅拌30分钟。接着让反应混合物恢复到室温。反应完成后(TLC监测)，将反应物料冷却至0℃，缓慢加入水。用乙醚(3×50mL)萃取水相。将合并的有机层在无水Na2SO4上干燥并蒸发至干。粗品残留物(1.80g，72％)无需进一步纯化即可用于下一步骤。
步骤3：1-乙基-3-[7-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-脲：[实施例167]
室温氮气环境下，向1-(7-溴-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-3-乙基-脲(0.50g，1.32mmol)的DMF(5.0mL)溶液中加入2-甲氧基-6-三丁基锡烷基-吡啶(1.05g，2.65mmol)。然后将该反应混合物脱气半小时，再加入四(三苯基膦)钯(O)(0.23g，0.20mmol)。然后使该反应混合物再次脱气半小时，并在氮气环境下120℃加热6小时。反应完成后(TLC监测)，蒸馏去除DMF；将水加入反应混合物中并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层在无水Na2SO4上干燥并减压蒸发至干。粗品残留物通过制备型HPLC进行纯化，得到白色固体的标题化合物(0.06g，11％)。熔点300.10℃。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ 1.10(t，J＝7.20Hz，3H)，3.21(q，J＝7.20Hz，2H)，4.17(s，3H)，6.81(br s，1H)，6.89(d，J＝8.40Hz，1H)，7.52-7.55(m，1H)，7.92(t，J＝8.0Hz，1H)，8.03(s，1H)，8.07(d，J＝8.0Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.30(d，J＝8.0Hz，1H)，8.61(m，1H)，9.10(s，1H)和10.65(br s，1H)。MS：406.18(M+H)+。
定性HPLC纯度(Xbridge C18，250×4.6mm，261nm)：94.90％(Rt＝14.73分钟)。
方案9E
Figure A200780023251D00721
步骤-1：二甲基-吡啶-2-基-胺
向冰冷的2-氨基吡啶(5.0g，53.12mmo1)的乙腈(150.0mL)溶液中按顺序加入水(33.0mL)，甲醛(37％水溶液，50.0mL)和氰基硼氢化钠(10.0g，159.13mmo1)。将得到的反应混合物在0℃下搅拌10分钟，再逐滴加入乙酸(12.0mL)。然后将该反应混合物在室温下搅拌15小时。反应完成后(TLC监测)，蒸发溶剂，残留物用NaOH水溶液(2N，50.0mL)处理，用己烷(3×50.0mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。残留物通过硅胶(100-200M，2％ EtOAc-己烷)进行纯化，得到所需化合物(3.50g，55％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 2.99(s，6H)，6.52-6.55(m，1H)，6.61(d，J＝8.80Hz，1H)，7.44-7.49(m，1H)和8.07(m，1H)。MS：123.10(M+H)+。
步骤-2：二甲基-(6-三丁基锡烷基-吡啶-2-基)-胺
氮气环境下，向冷却在-5℃的2-二甲基氨基乙醇(0.65mL，9.60mmol)的己烷(10.0mL，HPLC级)溶液中逐滴加入n-BuLi(1.60M，11.38mL，18.20mmol)。0℃下30分钟后，逐滴加入用己烷(5.0mL)配制的二甲基-吡啶-2-基-胺(0.40g，3.20mmol)。将该反应混合物在0-5℃下搅拌1小时后，将反应介质冷却至-78℃，再逐滴加入氯化三丁基锡(1.55mL，8.0mmol)。将得到的反应混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后在0-5℃下搅拌1小时。然后将该反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成后(TLC监测)，使反应物料冷却至0℃，缓慢加入水。用乙醚(3×20mL)萃取水相。将合并的有机层在无水Na2SO4上干燥并蒸发至干。粗品残留物无需进一步纯化即可用于下一步骤。MS：413.22。
步骤-3：1-[7-(6-二甲基氨基-吡啶-2-基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲[实施例168]
室温氮气环境下，向1-(7-溴-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-3-乙基-脲(0.125g，0.33mmol)的DMF(5mL)溶液中加入二甲基-(6-三丁基锡烷基-吡啶-2-基)-胺(0.14g，0.33mmol)。然后将该反应混合物脱气半小时，再加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.023g，0.033mmol)。然后将该反应混合物再次脱气半小时，并在氮气环境下100℃加热15小时。反应完成后(TLC监测)，蒸馏去除DMF；将水加入反应混合物中，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层在无水Na2SO4上干燥并减压蒸发至干。粗品残留物通过制备型HPLC纯化，得到灰白色固体的标题化合物(0.006g，5.0％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 1.10(t，J＝6.80Hz，3H)，3.19(m，2H)，3.23(s，6H)，6.84(d，J＝8.40Hz，1H)，6.97(br s，1H)，7.51(m，1H)，7.58(d，J＝7.20Hz，1H)，7.67(t，J＝7.60Hz，1H)，7.98(s，1H)，8.13(s，1H)，8.27(m，1H)，8.60(m，1H)，9.07(s，1H)和11.03(br s，1H)。MS：419.24(M+H)+。
HPLC：(Xbridge C18，250×4.6mm，259nm)：92.51％(Rt＝14.81分钟)。
从步骤2开始通过相同的方法还制备了以下化合物：
 
编号 名称 1H-NMR/MS数据
实施例169 1-[7-(4-二甲基氨基-吡啶-2-基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.10(t，J＝6.80Hz，3H)，3.18(s，6H)，3.21(m，2H)，6.86(m，1H)，7.07(s，1H)，7.46(m，1H)，7.55(m，1H)，8.02(m，1H)，8.26(m，1H)，8.33(m，1H)，8.62(m，1H)，8.80(m，1H)，9.10(s，1H)和10.60(br s，1H)。MS：419.24(M+H)+。HPLC：(Xbridge C18，250×4.6mm，265nm)：59.82％(Rt＝12.20分钟)。
方案10
Figure A200780023251D00751
1-(5-溴-7-吡啶-2-基-苯并噻唑-2-基)-3-乙基-脲
氮气下，通过注射器向搅拌的1-(5，7-二溴-苯并噻唑-2-基-3-乙基脲(2.62g，0.00687mol)和二氯双(三苯基膦)-钯(0.48g 0.000687mol)的混合物一次性加入溴化2-吡啶基锌溶液(0.5M THF溶液，7.66g，0.0344mol)进行处理。搅拌下，将该反应混合物在55℃下加热18小时，冷却，倒入含约5ml浓盐酸的500ml水中。搅拌该悬浮液，过滤固体，用水洗涤，然后用20ml 1∶1DCM/甲醇混合液洗涤，得到粗品1-(5-溴-7-吡啶-2-基-苯并噻唑-2-基)-3-乙基-脲(1.43g)。通过“快速”硅胶色谱纯化，用0-100％己烷/乙酸乙酯，再是0-100％甲醇的乙酸乙酯溶液洗脱，得到浅褐色固体的所需产物(1.1g)。
1H NMR(400MHz，δ，D6DMSO)：1.13(3H，t)，3.23(2H，m)，6.83(1H，t)，7.50(1H，m)，7.91(1H，s)，8.02(1H，t)，8.20(1H，s)，8.36(1H，d)，8.84(1H，dd)，10.76(1H，br s)。
LC-MS m/z 377[M+H]+ Rt＝3.82分钟
1-(4，6-二吡啶-2-基苯并噻唑-2-基)3-乙基脲[实施例170]
纯化过程中还分离了灰白色固体样品1-(4，6-二吡啶-2-基苯并噻唑-2-基)3-乙基脲。
1H NMR(400MHz，δ，D6DMSO)：1.16(3H，t)，3.26(2H，m)，6.88(1H，t)，7.44(1H，m)，7.50(1H，m)，7.97(1H，m)，8.06(1H，m)，8.29(1H，d)，8.46(2H，d)，8.71(1H，s)，8.77(1H，d)，8.65(1h，d)，10.70(1h，s)。
LC-MS m/z 376[M+H]+Rt＝2.90分钟
实施例171
方案13A
Figure A200780023251D00761
1-乙基-3-[7-(2-羟基-噻唑-4-基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-脲：[实施例172]
0℃氮气环境下，向1-乙基-3-[7-(2-甲氧基-噻唑-4-基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-脲(0.05g，0.12mmol)的无水DCM(5mL)溶液中加入BBr3(0.20mL)。然后在氮气环境下，将该反应混合物50℃加热24小时。反应完成后(TLC监测)，将反应混合物冷却至0℃，然后用冰冷的水淬灭，用DCM萃取。将合并的有机层在无水Na2SO4上干燥，减压蒸发至干。粗品残留物通过硅胶(230-400M)进行纯化，用DCM-MeOH(96∶4)洗脱得到浅绿色固体的标题化合物(3.5mg，7％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 1.10(t，J＝7.20Hz，3H)，3.21(q，J＝7.20Hz，2H)，6.77(br s，1H)，6.87(s，1H)，7.51-7.56(m，1H)，7.79(s，1H)，8.01(s，1H)，8.26(d，J＝8.0Hz，1H)，8.62(br s，1H)，9.09(s，1H)，10.95(s，1H)和11.99(s，1H)。MS：398.07(M+H)+。
定性HPLC纯度(Xbridge C18，250×4.6mm，263nm)：88.40％(Rt＝13.21分钟)。
方案13B
1-乙基-3-[7-(6-羟基-吡啶-2-基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-脲：[实施例173]
0℃氮气环境下，向1-乙基-3-[7-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-脲(0.04g，0.098mmol)的无水DCM溶液中加入BBr3(0.50ml)。然后在氮气环境下，将该反应混合物50℃下加热6小时。由于起始物质不再被消耗(TLC监测)，将甲苯(5mL)加入反应混合物中，120℃下加热16小时。反应完成后(TLC监测)，将反应混合物冷却至0℃，用冰冷的水淬灭。蒸馏去除甲苯，加水，用DCM萃取。将合并的有机层在无水Na2SO4上干燥，并减压蒸发至干。粗品残留物通过硅胶(100-200M)进行纯化，用DCM-MeOH(96:4)洗脱得到灰白色固体的标题化合物(2.5mg，6％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ 1.10(t，J＝7.20Hz，3H)，3.19(q，J＝7.20Hz，2H)，6.60(br s，1H)，7.0-7.06(m，1H)，7.52-7.54(m，1H)，7.62-7.72(m，2H)，8.0(m，2H)，8.28(d，J＝7.60Hz，1H)，8.60(m，1H)，9.08(s，1H)和10.91-11.02(br s，2H)。MS：392.23(M+H)+。
定性HPLC纯度(Xbridge C18，250×4.6mm，261nm)：95.09％(Rt＝11.74分钟)。
方案14
步骤1：5-吡啶-3-基-7-吡啶-2-基-苯并噻唑-2-基胺
在高压容器中，将1-乙基-3-(5-吡啶-3-基-7-吡啶-2-基-苯并噻唑-2-基)-脲(0.19g，0.53mmol)的DMF(10mL)溶液在120℃下加热10小时。反应完成后(TLC监测)，蒸馏去除DMF，加水，用乙酸乙酯萃取。粗品固体(0.14g，90％)可直接用于下一步骤。
步骤2：(5-吡啶-3-基-7-吡啶-2-基-苯并噻唑-2-基)-氨基甲酸乙酯：[实施例174]
室温下，向5-吡啶-3-基-7-吡啶-2-基-苯并噻唑-2-基胺(0.10g，0.33mmol)的甲苯(5mL)溶液中加入三乙胺(0.10ml，0.07mmol)。将该反应混合物加热至40℃，然后加入氯甲酸乙酯(0.17g，0.16mmol)。氮气环境下，将得到的反应混合物在70℃下搅拌16小时。反应完成后(TLC监测)，减压蒸发甲苯。粗品残留物固体用水洗涤，在硅胶(230-400M)进行色谱纯化，用乙酸乙酯：己烷(60:40)洗脱，得到白色固体的标题化合物(0.046g，38％)。熔点235℃。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)：δ 1.31(t，J＝7.20Hz，3H)，4.25-4.30(m，2H)，7.45-7.48(m，1H)，7.53-7.56(m，1H)，8.02(t，J＝7.60Hz，1H)，8.11(s，1H)，8.33(d，J＝8.0Hz，1H)，8.39(s，1H，J＝8.0Hz)，8.56(d，J＝8.0Hz，1H)，8.63(d，J＝4.80Hz，1H)，8.84(m，1H)，9.13(s，1H)和11.97(br s，1H)。MS：377.16(M+H+)。
定性HPLC纯度(Xbridge C18，250×4.6mm，260nm)：96.88％(Rt＝14.77分钟)。
方案16
Figure A200780023251D00781
步骤-1：1-乙基-3-[7-(5-甲基-吡啶-2-基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-脲[实施例175]
向1-(7-溴-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-3-乙基-脲(0.25g，0.66mmol)的无水DMF(5.0mL)溶液中加入K2CO3(0.28g，1.99mmol)，将所得溶液用氮气吹扫15分钟。将与二氯甲烷(0.054g，0.066mmol)复合的[1，1’-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯化钯(II)加入反应混合物中，再用氮气吹扫15分钟，然后加入溴化5-甲基-2-吡啶基锌(3.32mL，1.66mmol)。将得到的反应混合物在100℃下搅拌15小时，然后真空去除DMF。加水，用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。残留物通过制备型-HPLC进行纯化，得到灰白色固体的所需产物(0.011g，4％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 1.13(t，J＝6.80Hz，3H)，2.40(s，3H)，3.21(m，2H)，6.93(br s，1H)，7.53(m，1H)，7.83(m，1H)，8.01(s，1H)，8.27-8.31(m，2H)，8.41(d，J＝8.40Hz，1H)，8.61-8.65(m，2H)，9.11(br s，1H)和10.71(br s，1H)。MS：390.19(M+H)+。熔点231.0℃
定性HPLC纯度(Xbridge C18，250×4.6mm，265nm)：98.58(Rt＝14.41分钟)。
类似地制备以下化合物：
 
Prolysis编号 名称 NMR/MS/HPLC数据
实施例176 1-乙基-3-[7-(4-甲基-吡啶-2-基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-脲 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.13(t，J＝7.20Hz，3H)，2.46(s，3H)，3.21(m，2H)，6.89(br s，1H)，7.29(d，J＝5.20Hz，1H)，7.53(m，1H)，8.03(s，1H)，8.30-8.32(m，2H)，8.38(s，1H)，8.61(m，1H)，8.66(d，J＝4.80Hz，1H)，9.13(s，1H)和10.64(br s，1H)。MS：390.21(M+H)+。HPLC：(DHSC-18(250×4.6mm，262nm)：90.42％(Rt＝19.01分钟)。
 
实施例177 1-乙基-3-[7-(6-甲基-吡啶-2-基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-脲 1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.13(t，J＝7.20Hz，3H)，2.66(s，3H)，3.30(m，2H)，6.88(br s，1H)，7.32(d，J＝7.60Hz，1H)，7.54(m，2H)，7.88(t，J＝7.60Hz，1H)，8.02(s，1H)，8.29-8.31(m，2)，8.61(m，1H)，9.11(s，1H)，10.58(br s，1H)。MS：390.29(M+H)+。HPLC：(Xbridge C18，250×4.6mm，262nm)：85.29％(Rt＝14.31分钟)。
实施例178
方案18
步骤1. 2-氨基-3-溴-5-硝基-苯酚
向冰冷的2-氨基-5-硝基苯酚(40.0g，259.52mmol)的DCM(1.0L)溶液中，逐滴加入溴(13.38mL，259.52mmol)。室温下将得到的反应混合物搅拌45分钟。反应完成后(TLC监测)，加水，用EtOAc(3×1.0L)萃取。合并的有机相在无水Na2SO4上干燥并减压浓缩。粗品(55.0g，92％)无需进一步纯化即可用于下一步骤。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 6.06(s，2H)，7.48(s，1H)，7.85(s，1H)和10.68(s，1H)。
步骤2：3-溴-5-硝基-苯酚
向冰冷的2-氨基-3-溴-5-硝基-苯酚(6.50g，27.89mmol)的EtOH(150.0mL)溶液中分批加入浓H2SO4(9.40mL，177.13mmol)。然后将该反应混合物加热至50℃，再分批加入NaNO2(6.19g，89.82mmol)。将所得溶液在80℃下回流2小时。然后用水稀释反应混合物，用EtOAc(3×150.0mL)萃取。将合并的有机相在无水Na2SO4上干燥并减压浓缩。粗品在硅胶(100-200M，10％ EtOAc-己烷)上进行纯化，得到所需产物(5.0g，82％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 7.37(s，1H)，7.53(s，1H)，7.77(s，1H)和10.91(s，1H)。
步骤3：3-苄氧基-5-溴-硝基苯
向冰冷的3-溴-5-硝基-苯酚(21.0g，96.33mmol)的丙酮(420.0mL)溶液中加入K2CO3(40.0g，289.41mmol)，再加入苄基溴(17.20mL，144.40mmol)。室温下将得到的反应混合物搅拌2小时。然后用水稀释反应混合物，用EtOAc(3 x 250.0mL)萃取。将合并的有机相在无水Na2SO4上干燥，并减压浓缩。粗品在硅胶(100-200M，5％ EtOAc-己烷)上纯化，得到所需产物(27.0g，91％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 5.13(s，2H)，7.35-7.45(m，6H)，7.75(s，1H)和7.98(s，1H)。
步骤4：3-苄氧基-5-溴-苯基胺
向3-苄氧基-5-溴-硝基苯(27.0g，87.60mmol)的THF(800.0mL)溶液中加入SnCl2.2H2O(99.0g，438.30mmol)，并将得到的反应混合物在65℃下加热回流2小时。然后将反应物料冷却至0-5℃，用饱和NaHCO3溶液碱化到pH 8，然后用EtOAc(3×1.0L)萃取。将合并的有机相在无水Na2SO4上干燥并减压浓缩。所得残留物(23.60g，95％)无需进一步纯化即可用于下一步骤。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ 3.70(br s，2H)，5.03(s，2H)，6.25(s，1H)，6.46(s，1H)，6.65(s，1H)和7.33-7.52(m，5H)。MS：278.04(M+H)+。
步骤5：1-苯甲酰基-3-(3-苄氧基-5-溴-苯基)-硫脲
向3-苄氧基-5-溴-苯基胺(23.50g，84.40mmol)的丙酮(550.0mL)溶液中加入苯甲酰异硫氰酸酯(18.50mL，93.13mmol)，并在室温下将该反应混合物搅拌30分钟。反应完成后(TLC监测)，蒸发溶剂，所得残留物用己烷洗涤，得到所需产物(33.0g，89％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ 5.05(s，2H)，7.05(m，1H)，7.38-7.50(m，6H)，7.52-7.55(m，3H)，7.57-7.67(m，1H)，7.90(d，J＝7.60Hz，2H)，9.05(br s，1H)和12.67(br s，1H)。
步骤6：(3-苄氧基-5-溴-苯基)-硫脲
向冰冷的1-苯甲酰基-3-(3-苄氧基-5-溴-苯基)-硫脲(33.0g，74.70mmol)的THF(500.0mL)溶液中加入NaOH(15.0g，375.0mmol)的H2O(180.0mL)溶液。将得到的反应混合物在65℃下搅拌15小时。然后将反应物料冷却至室温，加水，用EtOAc(3×1.0L)萃取。将合并的有机相用水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，减压浓缩，得到所需化合物(23.50g，94％)，无需进一步纯化即可用于下一步骤。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ 5.10(s，2H)，6.97(s，1H)，7.14(s，1H)，7.29(s，1H)，7.32-7.44(m，7H)和9.78(br s，1H)。MS：337.04(M+H)+。
步骤7：5-苄氧基-7-溴-苯并噻唑-2-基胺
将(3-苄氧基-5-溴-苯基)-硫脲(2.0g，5.93mmol)的CHCl3(80.0mL)溶液冷却至-60℃后，逐滴加入溴(0.30mL，5.93mmol)的CHCl3(20.0mL)溶液。室温下将得到的反应混合物搅拌15分钟，然后在70℃下回流1小时。然后冷却反应物料并用25％氨水溶液碱化至pH 8-9，再用EtOAc(3×150.0mL)萃取。将合并的有机相在无水Na2SO4上干燥并减压浓缩。粗品残留物在硅胶(60-120M，40％ EtOAc-己烷)上进行纯化，得到所需化合物(1.35g，68％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 5.12(s，2H)，6.93(d，J＝2.0Hz，1H)，6.98d，J＝2.0Hz，1H)，7.30-7.45(m，5H)和7.70(br s，2H)。MS：335.0(M+H)+。
步骤8：1-(5-苄氧基-7-溴-苯并噻唑-2-基)-3-乙基-脲
向5-苄氧基-7-溴-苯并噻唑-2-基胺(1.35g，4.02mmol)的二噁烷(50.0mL)溶液中加入异氰酸乙酯(1.90mL，24.22mmol)，并将得到的反应混合物加热至80℃持续15小时。然后蒸发溶剂并将残留物在水中85℃下搅拌5-6小时。然后过滤溶液，所得固体用热水和己烷洗涤，得到灰白色固体的所需产物(1.50g，92％)。熔点294.2℃。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 1.08(t，J＝7.20Hz，3H)，3.21(m，2H)，5.24(s，2H)，6.71(br s，1H)，7.15(s，1H)，7.21(s，1H)，7.26-7.47(m，5H)和10.83(br s，1H)。MS：406.0(M+H)+。
步骤9：1-[5-苄氧基-7-(4-甲基-吡啶-2-基)-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲
将1-[5-苄氧基-7-溴-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲(406mg，1.0mmol)、双联(新戊基)二醇硼酸酯(452mg，2.0mmol)和乙酸钾(294mg，3.0mmol)的二甲亚砜(7ml)的混合液用氮气吹扫5分钟。加入双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)络合物(82mg，0.1mmol)，密封反应混合物并在80℃下加热16小时。
将反应混合物冷却至环境温度。加入2-溴-4-甲基吡啶(258mg，1.5mmol)，再加入碳酸铯水溶液(3.7M，0.405ml，1.5mmol)。将该反应混合物用氮气吹扫5分钟，用四(三苯基膦)钯(O)(115mg，0.1mmol)处理，密封，并在80℃下加热8小时。将反应混合物冷却至环境温度，用乙酸乙酯(150ml)稀释，用水(3×20ml)、再用盐水(25ml)洗涤，干燥(MgSO4)。真空去除溶剂，残留物通过快速硅胶色谱纯化，用1:1乙酸乙酯：石油醚洗脱，得到灰白色固体1-[5-苄氧基-7-(4-甲基-吡啶-2-基)-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲(290mg，69％)。
LC-MS m/z 419[M+H]+ Rt＝4.11分钟
步骤10：1-乙基-3-[5-羟基-7-(4-甲基-吡啶-2-基)-苯并噻唑-2-基]-脲
将搅拌的1-[5-苄氧基-7-(4-甲基-吡啶-2-基)-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲(100mg，0.239mmol)的无水二氯甲烷(2ml)溶液用甲磺酸(0.25ml)进行处理，并在环境温度保持2小时。然后蒸发去除二氯甲烷，残留物用水(3ml)处理。所得混合物用乙酸乙酯(3×20ml)萃取，水相部分用碳酸氢钠碱化。所得混合物用乙酸乙酯(3×30ml)萃取，干燥(MgSO4)，真空去除溶剂，得到粗品灰白色固体1-乙基-3-[5-羟基-7-(4-甲基-吡啶-2-基)-苯并噻唑-2-基]-脲(38mg，46％)，无需进一步纯化即可使用。
LC-MS m/z 329[M+H]+ Rt＝2.86分钟
步骤11：三氟-甲磺酸2-(3-乙基-脲基)-7-(4-甲基-吡啶-2-基)-苯并噻唑-5-基酯
将搅拌的粗品1-乙基-3-[5-羟基-7-(4-甲基-吡啶-2-基)-苯并噻唑-2-基]-脲(38mg，0.116mmol)在无水二氯甲烷(3ml)中的悬浮液用无水吡啶(31mg，0.394mmol)处理。将所得溶液在冰浴中冷却，用三氟甲磺酸酐(111mg，0.394mmol)处理。在环境温度下搅拌2小时后，将溶液用二氯甲烷(75ml)稀释，用水洗涤(4×25ml)，干燥(MgSO4)，去除溶剂，得到粗品三氟-甲磺酸2-(3-乙基-脲基)-7-(4-甲基-吡啶-2-基)-苯并噻唑-5-基酯(44mg，100％)，无需进一步纯化即可使用。
步骤12：1-乙基-3-[7-(4-甲基-吡啶-2-基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-脲[实施例176]
将搅拌的粗品三氟-甲磺酸2-(3-乙基-脲基)-7-(4-甲基-吡啶-2-基)-苯并噻唑-5-基酯(44mg，0.096mmol)、3-吡啶硼酸(13mg，0.106mmol)、三碱化磷酸钾粉末(25mg，0.115mmol)、无水1，4-二噁烷(0.7ml)和无水甲醇(1.2ml)的混合液用氮气吹扫15分钟。加入1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)络合物(12mg，0.0144mmol)并在氮气环境下将混合物80℃下搅拌16小时。冷却至环境温度后，使混合物通过硅藻土过滤，用甲醇洗涤。将滤液真空蒸发，得到粗品1-乙基-3-[7-(4-甲基-吡啶-2-基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-脲。
LC-MS m/z 390[M+H]+ Rt＝2.63分钟
方案18b
Figure A200780023251D00861
步骤1-8如方案18所述。
步骤9：1-[5-苄氧基-7-(5-氰基-吡啶-2-基)-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲
将1-[5-苄氧基-7-溴-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲(406mg，1.0mmol)、双联(新戊基)二醇硼酸酯(452mg，2.0mmol)和乙酸钾(294mg，3.0mmol)在二甲亚砜(7ml)中的混合液用氮气吹扫5分钟。加入双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)络合物(82mg，0.1mmol)，密封反应混合物，并在80℃下加热16小时。
将反应混合物冷却至环境温度。加入2-氯-4-氰基吡啶(208mg，1.5mmol)，再加入碳酸铯水溶液(3.7M，0.405ml，1.5mmol)。将该反应混合物用氮气吹扫5分钟，用四(三苯基膦)钯(O)(115mg，0.1mmol)处理，密封，并在80℃下加热8小时。将反应混合物冷却至环境温度，用乙酸乙酯(150ml)稀释，用水(3×20ml)、再用盐水(25ml)洗涤，并干燥(MgSO4)。真空去除溶剂，残留物通过快速硅胶色谱进行纯化，用1:1乙酸乙酯:石油醚洗脱，得到淡黄色固体1-[5-苄氧基-7-(5-氰基-吡啶-2-基)-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲(140mg，32％)。
LC-MS m/z 430[M+H]+ Rt＝3.92分钟
步骤10：1-[7-(5-氰基-吡啶-2-基)-5-羟基-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲
将搅拌的1-[5-苄氧基-7-(5-氰基-吡啶-2-基)-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲(110mg，0.26mmol)的无水二氯甲烷(3ml)溶液用甲磺酸(1ml)进行处理，并在环境温度下保持2小时。有机层用乙酸乙酯稀释，然后用水(3×30ml)洗涤，干燥(MgSO4)，真空去除溶剂，得到粗品灰白色固体1-[7-(5-氰基-吡啶-2-基)-5-羟基-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲(80mg，90％)，无需进一步纯化即可使用。
LC-MS m/z 340[M+H]+ Rt＝2.96分钟
步骤11：三氟-甲磺酸7-(5-氰基-吡啶-2-基)-2-(3-乙基-脲基)-苯并噻唑-5-基酯
将搅拌的粗品1-[7-(5-氰基-吡啶-2-基)-5-羟基-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲(80mg，0.23mmol)在无水二甲基甲酰胺(3ml)中的悬浮液用N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)(99mg，0.276mmol)和无水三乙胺(32μl，0.23mmol)进行处理。环境温度下搅拌2小时后，溶液用乙酸乙酯(100ml)稀释，用水洗涤(3×30ml)，干燥(MgSO4)，去除溶剂，得到粗品三氟-甲磺酸7-(5-氰基-吡啶-2-基)-2-(3-乙基-脲基)-苯并噻唑-5-基酯(108mg，100％)，无需进一步纯化即可使用。
步骤12：1-[7-(5-氰基-吡啶-2-基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲[实施例107]
将搅拌的粗品三氟-甲磺酸7-(5-氰基-吡啶-2-基)-2-(3-乙基-脲基)-苯并噻唑-5-基酯(108mg，0.23mmol)、3-吡啶硼酸(56mg，0.46mmol)、碳酸铯水溶液(0.155ml，0.57mmol，3.7M)、二甲基甲酰胺(2.4ml)和水(0.4ml)的混合物用氮气吹扫15分钟，用四(三苯基膦)钯(O)(27mg，0.023mmol)处理，密封，并在80℃下加热8小时。冷却至环境温度后，使混合物通过硅藻土过滤，用甲醇洗涤。真空蒸发滤液，得到褐色固体粗品1-[7-(5-氰基-吡啶-2-基)-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲。
LC-MS m/z 401[M+H]+ Rt＝2.61分钟
上述合成过程中采用的分析方法
典型的分析和制备方法如下所述：
标准酸性LC-MS条件(3cm_模式_甲酸)
分析HPLC设定
溶剂：-含0.1％(V/V)甲酸的乙腈(远UV级)
含0.1％甲酸的水(通过Elga UHQ装置的高纯度)
柱：-Phenomenex Luna 5μ C18(2)，30×4.6mm。
流速：-2ml/分钟
梯度：-   A：水/甲酸     B：MeCN/甲酸
时间      A％         B％
0.00      80          20
2.50      0.00        100
3.50      0.00        100
3.60      80          20
4.50       80          20
HP或Waters DAD的UV检测
开始波长(nm)210  终止波长(nm) 4 00波长间隔(nm)  4.0
其他波长追踪来自DAD数据。
MS检测：微质量平台或ZQ，两者都是单一四极LC-MS装置。
分流器向质谱仪输送约300μl/分钟
MS数据(m/z)扫描范围
开始(m/z)   100
结束(m/z)   650或需要时1000
带有+ve/-ve开关
离子化是电喷雾或APCI，取决于化合物类型(ZQ具有ESCI选项，可以在一次运行过程中同时给出ESI和APCI数据)。
典型ESI电压和温度是：
来源120-150C      3.5KV毛细管    25V圆锥
典型APCI电压和温度是：
来源140-160C      17uA电晕       25V圆锥  去溶剂化(平台(Platform))350C
HPLC纯化条件
Trilution标准条件-(分析样品的保留时间0-2分钟，酸性)
制备型HPLC设定1
溶剂：-含0.1％甲酸的乙腈(远UV级)
含0.1％甲酸的水
柱：-Waters Sunfire C18，100 x 19mm(加保护性预柱(Plus guardcartridge))
流速：-10ml/分钟
梯度：-      A：水/甲酸           B ：MeCN/甲酸
时间       A％       B％
0.00       95        5
10         80        20
22         0         100
25         0         100
26         95        5
33         95        5
通常注入100-600ul(10-50mg/ml)
通过Gilson双波长检测器进行UV检测
由LC-MS DAD结果选择收集和“观察”波长。
Trilution标准条件-(分析样品的保留时间2-3分钟，酸性)
制备型HPLC设定2
溶剂：-含0.1％甲酸的乙腈(远UV级)
       含0.1％甲酸的水
柱：-Waters Sunfire C18，100 x 19mm(加保护性预柱)
流速：-10ml/分钟
梯度：-     A：水/甲酸   B：MeCN/甲酸
时间        A％          B％
0.00        95           5
6           90           10
18          0            100
23          0            100
23.5        95           5
30          95           5
通常注入用相容性溶剂配制的100-600ul(10-50mg/ml)
通过Gilson双波长检测器进行UV检测
从LC-MS DAD结果选择收集和“观察”波长。
NMR
在400MHz NMR机器上记录1H NMR波谱。
表1：本文所述实施例的结构
Figure A200780023251D00921
Figure A200780023251D00931
Figure A200780023251D00941
Figure A200780023251D00951
Figure A200780023251D00961
Figure A200780023251D00971
生物学数据
最小抑制浓度(MIC)试验
通过在液体介质中或固体介质上的易感性试验测定本发明化合物的抗微生物活性。根据临床实验室与标准协会(Clinical Laboratories andStandards Institute)，过去称为美国临床实验室标准化委员会(NationalCommittee for Clinical Laboratory Standards)的规定(临床实验室与标准协会，需氧菌的抗微生物易感性测试方法(Methods for Dilution AntimicrobialSusceptibility Testsfor Bacteria That Grow Aerobically)；认可标准-第7版(Approved Standard-Seventh Edition)，文章M7-A7，CLSI，Wayne，Pa，2006；临床实验室与标准协会，厌氧菌的抗微生物易感性测试方法(Methods for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria)；认可标准-第6版，文章M11-A6，CLSI，Wayne，Pa，2004)，采用肉汤微稀释法或琼脂稀释法测定化合物对每种菌株的MIC。采用显微滴度组织培养掺入技术来通过免疫荧光染色显色测定抗沙眼衣原体和肺炎嗜衣原体的MIC。
发现本发明的化合物在上述MIC试验中具有抗微生物活性。
回旋酶ATP酶试验
回旋酶将ATP转化为ADP和无机磷酸盐。可加入孔雀绿溶液，通过检测600nm处吸光度的增加来检测释放的磷酸盐。
ATP酶试验在含4.8μg/ml回旋酶(大肠杆菌的A2B2复合物)、0.08μg/ml ssDNA、35mM Tris pH 7.5、24mM KCl、2mM MgCl2、6.5％甘油、2mM DTT、1.8mM亚精胺、0.5mg/ml BSA和含抑制剂的5％ DMSO溶液的缓冲液中进行。加入ATP至最终浓度1mM而开始反应，并在30℃下温育60分钟。加入200μl孔雀绿溶液(0.034％孔雀绿，10mM钼酸铵、1M HCl、3.4％乙醇、0.01％吐温20)终止反应。产生颜色5分钟，在600nm处分光光度法测定吸光度。使用没有化合物也没有酶的样品作为对照，由吸光度读数测定IC50值。
发现上面实施例中所述本发明的所有化合物都能抑制回旋酶ATP酶试验，50％抑制浓度(IC50)小于0.75微摩尔。
所有实施例都能抑制细菌生长。表2显示了在上述MIC试验中各个实施例抗粪肠球菌ATCC 29212的MIC值。活性“C”表示MIC为2-16μg/ml。活性“B”表示MIC为0.25-1μg/ml。活性“A”表示MIC<0.25μg/ml。
表2：抗粪肠球菌的MIC
 
实施例 活性 实施例 活性 实施例 活性 实施例 活性
1 C 46 C 91 A 136 A
2 C 47 B 92 A 137 B
3 B 48 B 93 B 138 A
4 B 49 B 94 C 139 A
5 C 50 B 95 A 140 B
6 B 51 A 96 A 141 C
7 B 52 B 97 B 142 A
8 C 53 A 98 B 143 B
9 B 54 B 99 A 144 B
10 A 55 B 100 A 145 C
11 B 56 B 101 A 146 C
12 C 57 B 102 B 147 C
13 B 58 A 103 A 148 B
14 B 59 A 104 A 149 C
15 B 60 B 105 B 150 C
16 C 61 B 106 B 151 B
17 B 62 B 107 A 152 C
18 C 63 B 108 B 153 C
19 B 64 C 109 C 154 A
20 B 65 B 110 A 155 C
21 C 66 B 111 A 156 B
22 B 67 B 112 A 157 B
23 C 68 B 113 A 158 B
24 B 69 A 114 A 159 B
25 B 70 A 115 A 160 C
26 B 71 A 116 A 161 A
27 A 72 B 117 A 162 C
28 B 73 C 118 A 163 A
29 B 74 C 119 A 164 C
30 B 75 B 120 B 165 B
31 B 76 B 121 A 166 B
32 C 77 B 122 A 167 A
33 A 78 B 123 A 168 B
 
34 A 79 B 124 A 169 B
35 A 80 B 125 A 170 B
36 A 81 C 126 A 无171
37 B 82 B 127 A 172 C
38 B 83 B 128 B 173 C
39 B 84 B 129 B 174 A
40 B 85 B 130 A 175 A
41 A 86 B 131 A 176 A
42 B 87 B 132 C 177 A
43 B 88 A 133 A 无178
44 C 89 A 134 A 179 A
45 B 90 B 135 B
还检测了一些实施例化合物针对其他菌种的活性。例如，表3显示了实施例163抗各个菌种的MIC。活性“C”表示MIC为2-16μg/ml。活性“B”表示MIC为0.25-1μg/ml。活性“A”表示MIC<0.25μg/ml。
表3：抗各种细菌的MIC
 
菌种 隔离群ID 活性
脆弱拟杆菌 ATCC 25285 C
沙眼衣原体 T71214 B
肺炎嗜衣原体 IOL207 A
艰难梭状芽胞杆菌 NQS 84 B
产气荚膜梭状芽胞杆菌 IV306001 B
粪肠球菌(VRE) ATCC 51299 A
屎肠球菌(VRE) ATCC 700221 A
屎肠球菌(VSE) ATCC 19434 B
大肠杆菌 N43 C
流感嗜血杆菌 ATCC 49247 C
幽门螺旋杆菌 DJF 11 A
乳酸乳球菌 ATCC 11454 A
嗜肺性军团病杆菌 LP NCTC 11192 B
单核细胞增多性李司忒氏菌 ATCC 19115 A
粘膜炎莫拉菌 ATCC 25240 A
人型支原体 MH NCTC 10111 B
人型支原体 MH 10 B
肺炎支原体 MP 9 B
肺炎支原体 MP NCTC 10119 B
淋病奈瑟菌 NG ATCC 49226 B
 
短小棒状杆菌 ATCC 11821 A
金黄色葡萄球菌 ATCC 29213 B
金黄色葡萄球菌 VRS1 A
金黄色葡萄球菌 VRS2 A
金黄色葡萄球菌 VRS3 A
表皮葡萄球菌 ATCC 12228 A
溶血性葡萄球菌 ATCC 29970 A
变形链球菌 ATCC 35668 A
肺炎链球菌 ATCC 700671 A
肺炎链球菌 SP 051430 A
肺炎链球菌(FQR) SP 26054 A
肺炎链球菌(FQR) SP 25058 A
肺炎链球菌(MacR) SP 051431 A
酿脓链球菌 ATCC 51339 B
还测试了一些实施例化合物在小鼠金黄色葡萄球菌败血症感染模型中的活性。例如，表4显示了腹膜内接种致死量的金黄色葡萄球菌后1小时或1和6小时，用一个或两个剂量的各个实施例4、91和163的化合物进行腹膜内治疗感染小鼠在第7天的存活率。
表4：小鼠存活率
 
实施例 剂量 百分存活率
运载体对照 n/a 0
实施例4 2 x 100mg/kg 100
实施例163 2 x 30mg/kg 100
实施例91 2 x 30mg/kg 100
实施例163 1 x 30mg/kg 100
实施例163 1 x 10mg/kg 60

Claims (54)

1.式(I)的化合物、或其盐、水合物、溶剂合物或N-氧化物在制备抗菌组合物中的用途，
Figure A200780023251C00021
式中，
m是0或1；
Q是氢或环丙基；
Alk是可包含醚(-O-)、硫醚(-S-)或氨基(-NR)-连接的任选取代的二价C1-C6亚烷基，亚烯基或亚炔基，其中R是氢、-CN或C1-C3烷基；
X是-C(＝O)NR6-、-S(O)NR6-、-C(＝O)O-或-S(＝O)O-，其中R6是氢、任选取代的C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-Cyc或-(C1-C3烷基)-Cyc，其中Cyc是具有3-7个环原子的任选取代的单环碳环或杂环；
Z是N或CH，或CF；
R2是基团Q1-[Alk1]q-Q2-，其中
q是0或1；
Alk1是可包含醚(-O-)、硫醚(-S-)或氨基(-NR)-连接或以这些基团为末端的任选取代的二价直链或支链C1-C6亚烷基、或C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基；
Q2是具有5或6个环原子的任选取代的二价单环碳环或杂环基团或具有9或10个环原子的任选取代的二价双环碳环或杂环基团；
Q1是氢、任选的取代基、或具有3-7个环原子的任选取代的碳环或杂环基团；
R3是除氢以外的基团Q4-[Alk2]p-[Q3]q-，其中
p和q独立地是0或1；
Alk2是任选取代的二价C1-C6亚烷基或C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基；
Q3是具有5或6个环原子的任选取代的二价单环碳环或杂环基团或具有9或10个环原子的任选取代的二价双环碳环或杂环基团；
Q4是氢、任选的取代基、或具有3-7个环原子的任选取代的碳环或杂环、。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述化合物中，Z是CH。
3.如权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述化合物中，m是1而Q是氢。
4.如前述权利要求中任一项所述的用途，其特征在于，所述化合物中，X是-C(O)NH-。
5.如权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述化合物中，m是1，Q是氢，Alk是-CH2CH2-，X是-C(O)NH-。
6.如前述权利要求中任一项所述的用途，其特征在于，所述化合物的取代基R2中，Q2是任选取代的吡啶、嘧啶、吡嗪或吡啶-2-酮环。
7.如权利要求1-5中任一项所述的用途，其特征在于，所述化合物的取代基R2中，Q2是任选取代的吡啶-3-基环、任选取代的嘧啶-5-基环、任选取代的吡嗪-2-基环或任选取代的吡啶-2-酮-4-基环。
8.如前述权利要求中任一项所述的用途，其特征在于，所述化合物的取代基R2中，Q2中任选的取代基选自CH3-、CH3O-、-CN或-NH2。
9.如前述权利要求中任一项所述的用途，其特征在于，所述化合物的取代基R2中，Alk1存在，且是任选取代的二价C1-C3亚烷基。
10.如权利要求1-8中任一项所述的用途，其特征在于，所述化合物的取代基R2中，Alk1存在，且是任选取代的二价C1-C3亚烷基，其包括-NH-连接，或任选地以-NH-连接为末端与Q2相连。
11.如权利要求10所述的用途，其特征在于，Alk1是二价C2-C3亚烷基，以-NH-连接为末端与Q2相连，在与-NH-连接相邻的碳原子上氧代取代，因而Alk1具有通式-(CH2)0-2C(＝O)NH-。
12.如权利要求10所述的用途，其特征在于，Alk1具有通式-(CH2)1-2NHC(＝O)-，其中(C＝O)与Q2相连。
13.如权利要求9-12中任一项所述的用途，其特征在于，所述化合物的取代基R2中，Q1是伯氨基、仲氨基或环氨基。
14.如权利要求9-12中任一项所述的用途，其特征在于，所述化合物的取代基R2中，Q1是通式-NRARB的基团，其中RA和RB独立地是氢或(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、或(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基。
15.如权利要求9-12中任一项所述的用途，其特征在于，所述化合物的取代基R2中，Q1是通式-NRARB的基团，其中RA和RB与氮原子一起形成环状氨基环。
16.如权利要求15所述的用途，其特征在于，所述环状氨基环是吗啉基、哌啶基或哌嗪基环。
17.如权利要求1-5中任一项所述的用途，其特征在于，所述化合物的取代基R2选自以下基团：
Figure A200780023251C00041
18.如前述权利要求中任一项所述的用途，其特征在于，所述化合物的取代基R3中，q是1。
19.如权利要求18所述的用途，其特征在于，所述化合物的取代基R3中，p是1。
20.如权利要求19所述的用途，其特征在于，所述化合物的取代基R3中，Alk2是任选取代的二价C1-C3亚烷基。
21.如权利要求18所述的用途，其特征在于，所述化合物的取代基R3中，Q4是氢，p是0。
22.如权利要求18-21中任一项所述的用途，其特征在于，所述化合物的取代基R3中，Q3是任选取代的吡啶环、任选取代的嘧啶环或任选取代的吡嗪环。
23.如权利要求18-21中任一项所述的用途，其特征在于，所述化合物的取代基R3中，Q3是任选取代的吡啶-2-基环、任选取代的嘧啶-2-基环或任选取代的吡嗪-2-基环。
24.如前述权利要求中任一项所述的用途，其特征在于，所述化合物的取代基R3中，Q3中任选的取代基选自CH3O-、-NH2、-CN、Cl、CH3-或-CF3。
25.如权利要求1-17中任一项所述的用途，其特征在于，所述化合物的取代基R3中，p和q是0，Q4选自卤素、-CONHRA、-NHCONHRB，其中RA和RB是氢或(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基或(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基。
26.如权利要求1-17中任一项所述的用途，其特征在于，所述化合物的取代基R3选自以下基团：
Figure A200780023251C00051
27.一种处理或预防基材细菌污染的方法，所述方法包括将足以抑制细菌生长的量的权利要求1-26中任一项所述的化合物(I)施加到污染或存在潜在污染的部位。
28.一种治疗患有细菌感染的对象或预防对象细菌感染的方法，所述方法包括将抗菌有效量的权利要求1-26中任一项所述的化合物给予所述对象。
29.如权利要求1所限定的式(I)的化合物，或其盐、水合物、溶剂合物或N-氧化物，其特征在于，取代基R3中，q是1。
30.如权利要求29所述的化合物，其特征在于，Z是CH。
31.如权利要求29或30所述的化合物，其特征在于，m是1，Q是氢。
32.如权利要求29-31中任一项所述的化合物，其特征在于，X是-C(O)NH-。
33.如权利要求29或30所述的化合物，其特征在于，m是1，Q是氢，Alk是-CH2CH2-，X是-C(O)NH-。
34.如权利要求29-33中任一项所述的化合物，其特征在于，Q2是任选取代的吡啶、嘧啶、或吡嗪环或任选取代的吡啶-2-酮环。
35.如权利要求29-33中任一项所述的化合物，其特征在于，Q2是任选取代的吡啶-3-基环、任选取代的嘧啶-5-基环、任选取代的吡嗪-2-基环或任选取代的吡啶-2-酮-4-基环。
36.如权利要求29-35中任一项所述的化合物，其特征在于，Q2中任选的取代基选自CH3-、CH3O-、-CN或-NH2。
37.如权利要求29-36中任一项所述的化合物，其特征在于，Alk1存在，且是任选取代的二价C1-C3亚烷基。
38.如权利要求29-34中任一项所述的化合物，其特征在于，Alk1存在，且是任选取代的二价C1-C3亚烷基，包括-NH-连接，或任选地以-NH-连接为末端与Q2相连。
39.如权利要求38所述的化合物，其特征在于，Alk1是二价C2-C3亚烷基，以-NH-连接为末端与Q2相连，在与-NH-连接相邻的碳原子上氧代取代，因而Alk1具有通式-(CH2)0-2C(＝O)NH-。
40.如权利要求38所述的化合物，其特征在于，Alk1具有通式-(CH2)1-2NHC(＝O)-，其中(C＝O)与Q2相连。
41.如权利要求37-39中任一项所述的化合物，其特征在于，所述化合物的取代基R2中，Q1是伯氨基、仲氨基或环氨基。
42.如权利要求37-40中任一项所述的化合物，其特征在于，Q1是通式-NRARB的基团，其中RA和RB独立地是氢或(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基或(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基。
43.如权利要求37-40中任一项所述的化合物，其特征在于，Q1是通式-NRARB的基团，其中RA和RB与氮原子一起形成环状氨基环。
44.如权利要求43所述的化合物，其特征在于，所述环状氨基环是吗啉基、哌啶基或哌嗪基环。
45.如权利要求29-33中任一项所述的化合物，其特征在于，R2选自以下基团：
Figure A200780023251C00071
46.如权利要求29-45中任一项所述的化合物，其特征在于，p是1。
47.如权利要求46所述的化合物，其特征在于，Alk2是任选取代的二价C1-C3亚烷基。
48.如权利要求29-45中任一项所述的化合物，其特征在于，Q4是氢，p是0。
49.如权利要求46-48中任一项所述的化合物，其特征在于，Q3是任选取代的吡啶环、任选取代的嘧啶环或任选取代的吡嗪环。
50.如权利要求46-48中任一项所述的化合物，其特征在于，Q3是任选取代的吡啶-2-基环、任选取代的嘧啶-2-基环或任选取代的吡嗪-2-基环。
51.如权利要求29-50中任一项所述的化合物，其特征在于，Q3中任选的取代基选自CH3O-、-NH2、-CN、Cl、CH3-和-CF3。
52.如权利要求29-45中任一项所述的化合物，其特征在于，R3选自以下基团：
Figure A200780023251C00081
53.如权利要求29或30所述的化合物，其特征在于，m是1，Q是氢，Alk是-CH2CH2-，X是-C(O)NH-，R2选自权利要求45中列举的那些基团，R3选自权利要求52中列举的那些基团。
54.一种药物组合物，其包含权利要求29-53中任一项所述的化合物以及药学上可接受的运载体。
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