KR20170066644A - 아미노알콕시 치환을 갖는 항균성의 염기성 이방향족 유도체 - Google Patents

아미노알콕시 치환을 갖는 항균성의 염기성 이방향족 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I 의 항균성 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00066

(식 중, R1a, R2a, R2b, R3a, R3b, R4, R5, U1, U2, U3, U4, V1, V2, V3, V4, X 및 Q 및 n 은 명세서에서 정의한 바와 같다). 본 발명은 또한 이들 화합물을 함유하는 약학 조성물 및 세균 감염의 치료를 위한 의약의 제조에서의 이들 화합물의 용도에 관한 것이다. 이들 화합물은 특히 그람-양성 및 그람-음성 호기성 및 혐기성 세균을 포함한 다양한 사람 및 동물 병원균에 대해 효과적인 유용한 항균제이다.

Description

아미노알콕시 치환을 갖는 항균성의 염기성 이방향족 유도체 {ANTIBACTERIAL BASIC BIAROMATIC DERIVATIVES WITH AMINOALKOXY SUBSTITUTION}
본 발명은 아미노알콕시 치환을 갖는 항균성의 염기성 이방향족 유도체, 이들을 함유하는 약학 조성물 및 세균 감염의 치료를 위한 의약의 제조에서의 이들 화합물의 용도에 관한 것이다. 이들 화합물은 특히 그람-양성 및 그람-음성 호기성 및 혐기성 세균을 포함한 다양한 사람 및 동물 병원균에 대해, 및 특히 슈도모나스 아에루기노사 (Pseudomonas aeruginosa) 및 엔테로박테리아세아에 (Enterobacteriaceae), 예컨대 클레브시엘라 뉴모니아에 (Klebsiella pneumoniae) 의 내성 균주에 대해 효과적인 유용한 항균제이다.
항생제의 집중적인 사용은 유전자 기반 내성 메커니즘을 생산하기 위해 미생물에 대한 선택적 진화론적 압력을 가하였다. 현대 의학 및 사회-경제적인 행동은, 예를 들어 인공 관절에서 병원성 미생물에 대한 느린 성장 상황을 조성함으로써, 및 예를 들어 면역 저하 환자에서 장기간 숙주 보유를 지원함으로써, 내성 발달의 문제를 악화시킨다.
병원 환경에서는, 스타필로코쿠스 아우레우스 (Staphylococcus aureus), 스트렙토코쿠스 뉴모니아에 (Streptococcus pneumoniae), 엔테로코쿠스 에스피피. (Enterococcus spp.), 엔테로박테리아세아 (Enterobacteriacea) 및 슈도모나스 아에루기노사 (Pseudomonas aeruginosa), 주요 감염원의 점점 더 많은 균주가 다중-약물 내성이 되어, 치료가 불가능한 것은 아니지만, 어렵다:
- 에스. 아우레우스 (S. aureus) 는 β-락탐, 퀴놀론 및 이제는 심지어 반코마이신에도 내성을 가진다;
- 에스. 뉴모니아에 (S. pneumoniae) 는 페니실린 또는 퀴놀론 항생제 및 심지어 새로운 마크롤라이드에도 내성을 가진다;
- 엔테로코키 (Enteroccocci) 는 퀴놀론 및 반코마이신 내성이며, β-락탐 항생제는 이들 균주에 비효율적이다;
- 엔테로박테리아세아 (Enterobacteriacea) 는 세팔로스포린 및 퀴놀론 내성이며, 카르바페넴은 이들의 효능을 잃고 있다 (예를 들어, 카르바페넴-내성 케이. 뉴모니아에 (K. pneumoniae));
- 피. 아에루기노사 (P. aeruginosa) 는 β-락탐 및 퀴놀론 내성이다.
또한, 엔테로박테리아카에 (Enterobacteriacae) 및 슈도모나스 아에루기노사 (Pseudomonas aeruginosa) 와 같은 다중-약물-내성 그람-음성 균주의 발생률은 꾸준히 증가하고 있으며, 현재 사용되는 항생제에 의한 치료 동안에 선택되는 아시네토박테르 에스피피. (Acinetobacter spp.) 또는 클로스트리디움 디피실레 (Clostridium difficile) 와 같은 새로운 출현 유기체는 병원 환경에서 실질적인 문제가 되고 있다 (S. L. Solomon et al., Antibiotic Resistance Threats In the United States: Stepping Back from the Brink, Academy of Family Physician, page 940 Volume 89, Number 12, June 15, 2014). 그러므로, 이들 다중약물-내성 바실리 (bacilli), 특히 슈도모나스 아에루기노사 (Pseudomonas aeruginosa) 및 엔테로박테리아카에 (Enterobacteriacae), 예컨대 케이. 뉴모니아에 (K. pneumoniae) 를 극복하는 새로운 항균제에 대한 의학적 필요성이 높다.
WO 2008/126024 에는, 화학식 (A1) 의 항균성 화합물이 기재되어 있다:
Figure pct00001
[식 중,
R1 은 수소, 할로겐, 히드록시, 알콕시 또는 시아노이고;
Y1 및 Y2 는 각각 CH 를 나타내고, U, V, W 및 X 의 하나 또는 2 개는 N 을 나타내고, 나머지는 각각 CH 를 나타내고, 또는 X 의 경우, 또한 CRa 를 나타낼 수 있고, W 의 경우, 또한 CRb 를 나타낼 수 있고, 또는
U, V, W, X, Y1 및 Y2 는 각각 CH 를 나타내고, 또는 U, V, W, X 및 Y1 은 각각 CH 를 나타내고, Y2 는 N 을 나타내고, 또는 또한
U, V, W, X, Y1 및 Y2 의 하나, 또는 단, R1 이 수소인 경우, 2 개는 CRc 를 나타내고, 나머지는 각각 CH 를 나타내고;
Ra 는 할로겐을 나타내고;
Rb 는 알콕시, 알콕시카르보닐 또는 알콕시알콕시를 나타내고;
Rc 는, 이것이 생길 때 마다, 독립적으로 히드록시 또는 알콕시를 나타내고;
A-B-D 는 (특히) 하기와 같을 수 있으며:
A 는 CH2N(R7) 이고, B 는 CH2CH2, COCH2 또는 CH2CH(OH) 이고, D 는 CH2 이거나, 또는 B 는 CH2CH2 또는 CH2CH(OH) 이고, D 는 CH(OH) 또는 CH(NH2) 이고, 또는
A 는 CONH 또는 CH2O 이고, B 는 CH2CH2 이고, D 는 CH2 이다;
R7 은 수소 또는 (CH2)r-COOR7' 이고, 또는 또한 R7 은 히드록시, 할로겐, 아미노 및 디메틸아미노에서 독립적으로 선택되는 기로 1 회 또는 2 회 치환될 수 있는 알킬이고, r 은 1 내지 4 의 정수이고, R7' 는 수소 또는 알킬이고;
E 는 (특히) 하기 기들 중 하나 일 수 있다:
Figure pct00002
(식 중, Z 는 CH 또는 N 이고, Q 는 O 또는 S 이다)].
WO 2010/041219 에는, 화학식 (A2) 의 항균성 화합물이 기재되어 있다:
Figure pct00003
[식 중,
R1 은 수소, (C1-C4)알콕시 또는 할로겐을 나타내고;
R2 는 수소 또는 (C1-C4)알콕시를 나타내고;
U 는 N 또는 CH 를 나타내고;
V 는 N 또는 CRb (식 중, Rb 는 수소 또는 할로겐이다) 를 나타내고;
W 는 *-CH=CRa-, *-N=CH- 또는 S (상기 별표는 V 와 W 를 연결하는 탄소 원자에 연결되는 결합을 나타내고, Ra 는 수소 또는 할로겐이다) 를 나타내고;
X 는 N 또는 CRc (식 중, Rc 는 수소, (C1-C4)알킬 또는 할로겐이다) 를 나타내고;
단, 화학식 (D)
Figure pct00004
의 기는 0 내지 3 개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 헤테로원자는 질소 및, W 의 경우, 황에서 독립적으로 선택되고;
m, A 및 B 는 (특히), m 이 1 이고, A 가 -NHCH2-#, -CH2NH-#, -NHCH2CH2-#, -CH2NHCH2-, -CH2CH2NH-#, -NHCH2CH2NH-, -CH2NHCH2CH2-# 또는 피페라진-1,4-디일 (상기 해시표는 B 에 연결되는 결합을 나타낸다) 이고, B 가 결합을 나타내는 것이고;
G 는 (특히) 화학식 (G1) 의 기를 나타낸다:
Figure pct00005
(식 중, Y 는 CH 또는 N 을 나타내고, Q 는 O 또는 S 를 나타낸다)].
또한, WO 99/37641 에는, 화학식 (A3) 의 항균성 화합물이 기재되어 있다:
Figure pct00006
[식 중,
A 는 특히 화학식
Figure pct00007
(식 중,
D, R4, R5 및 R6 은 각각 특히 H 를 나타낼 수 있고;
E 는 특히 O 또는 S 를 나타낼 수 있고;
R2 및 R3 은 특히 함께 화학식 =O 의 기를 나타낼 수 있다)
의 기를 나타낼 수 있고;
R1 은 특히 화학식 -NR18R19 (식 중, R18 및 R19 는 특히, R18 이 H 를 나타내고, R19 가 기 -C(=O)-R20 (식 중, R20 은 특히 6 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 아릴기 또는 S, N 및 O 에서 독립적으로 선택되는 3 개 이하의 헤테로원자를 갖는 헤테로방향족 고리를 나타낼 수 있고, 상기 아릴기 또는 헤테로방향족 고리는 그 자체가 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시 또는 페닐에서 선택되는 2 개 이하의 동일 또는 상이한 치환기로 임의로 치환될 수 있다) 을 나타내는 것일 수 있다) 의 기를 나타낼 수 있다].
WO 2014/170821 에서, 출원인은 화학식 (A4) 의 항균성 화합물을 기술하였다:
Figure pct00008
[식 중,
R 은 H, 시아노, (C1-C3)알콕시, 시아노메톡시, (C3-C6)시클로알킬메톡시, 히드록시(C2-C4)알콕시, (C1-C3)알콕시-(C2-C3)알콕시, (C1-C4)알콕시카르보닐, 2-에톡시-2-옥소에톡시, 2-(메틸아미노)-2-옥소에톡시, (1-시아노시클로부틸)메톡시, 3-히드록시-피롤리딘-1-일 또는 (3,4-디히드록시시클로펜틸)메톡시이고;
U1 은 N 또는 CR1 이고, U2 는 N 또는 CR2 이고, U3 는 N 또는 CR3 이고, U4 는 N 또는 CR4 이고, U1, U2, U3 및 U4 중 최대 3 개는 동시에 N 을 나타낼 수 있는 것으로 이해되고;
V1 은 N 또는 CR5 이고, V2 는 N 또는 CR6 이고, V3 는 N 또는 CR7 이고, V4 는 N 또는 CH 이고, V1, V2, V3 및 V4 중 최대 2 개는 동시에 N 을 나타낼 수 있는 것으로 이해되고;
R1 은 H, 시아노, 히드록시 또는 (C1-C3)알콕시이고;
R2 는 H, 히드록시 또는 (C1-C3)알콕시이고;
R3 는 H, 시아노, 히드록시, (C1-C3)알콕시 또는 카르복스아미도이고;
R4 는 H, 시아노, 히드록시 또는 (C1-C3)알콕시이고;
R5 는 H, 히드록시 또는 할로겐이고;
R6 는 H, 히드록시 또는 할로겐이고;
R7 은 H 이고;
점선 "-----" 은 결합이거나 또는 존재하지 않으며;
점선 "-----" 이 결합이면, W 는 CH 또는 N 이고, 또는 점선 "-----" 이 존재하지 않으면, W 는 CH2 를 나타내고;
X 는 CH 또는 N 이고;
Q 는 O 또는 S 이다].
본 발명은 비페닐 또는 헤테로방향족 비페닐형 모티프를 기반으로 하는 신규의 항균성 이방향족 유도체, 즉, 본원에 기재된 화학식 I 의 화합물을 제공한다.
이하에, 본 발명의 다양한 구현예를 나타낸다:
1) 본 발명은 화학식 I 의 화합물 및 화학식 I 의 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용 가능한 염) 에 관한 것이다:
Figure pct00009
I
[식 중,
n 은 0, 1, 2 또는 3 을 나타내고;
R1a 는 H 또는 (C1-C3)알킬을 나타내고;
R2a 및 R2b 는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C3)알킬을 나타내고;
R3a 및 R3b 는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C3)알킬을 나타내고;
R4 는 H, (C1-C3)알킬 또는 (C2-C3)알킬-NR4aR4b (식 중, R4a 및 R4b 는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C3)알킬이다) 를 나타내고;
R5 는 H, (C1-C3)알킬 또는 (C2-C3)알킬-NR5aR5b (식 중, R5a 및 R5b 는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C3)알킬이다) 를 나타내고; 또는
R2a 및 R2b 는, 이들을 갖는 탄소 원자와 함께, 3 내지 6-원 시클로알킬 고리를 형성하고; 또는
R4 및 R5 는, 이들을 갖는 질소 원자와 함께, 4 내지 6-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고; 또는
R4 및 R5 는, 이들을 갖는 질소 원자와 함께, 6 내지 8-원 비시클릭 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 상기 비시클릭 헤테로시클로알킬 고리는 기 NR6R7 (식 중, R6 및 R7 은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C3)알킬이다) 로 임의로 치환될 수 있으며; 또는
R4 및 R5 는, 이들을 갖는 질소 원자와 함께, 및 인접한 CR2aR2b 또는 CR3aR3b 는 함께 아미딘기를 형성하고; 또는
R1a 및 R3a 는, 이들을 갖는 탄소 원자, 및 이들 후자의 두 원자를 연결하는 탄소 원자와 함께, 4 내지 6-원 시클로알킬 고리를 형성하고, 이로써 R2a, R2b 및 R3b 는 각각 H 를 나타내고, n 은 1 을 나타내고; 또는
R1a 및 R4 는, 이들을 갖는 탄소 및 질소 원자, 및 후자의 두 원자를 연결하는 탄소 원자(들)와 함께, 4 내지 6-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 이로써 R2a, R2b, 임의적인 R3a 및 임의적인 R3b 는 각각 H 를 나타내고, n 은 0 또는 1 을 나타내고, 상기 4 내지 6-원 헤테로시클로알킬 고리는 OCH3 및 CH3 에서 선택되는 치환기를 임의로 함유하고; 또는
R2a 및 R4 는, 이들을 갖는 탄소 및 질소 원자, 및 후자의 두 원자를 연결하는 임의적인 탄소 원자(들)와 함께, 4 내지 6-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 이로써 R1a, 임의적인 R3a 및 임의적인 R3b 는 각각 H 를 나타내고, R2b 는 H, NH2 또는 OH 를 나타내고, n 은 0, 1 또는 2 를 나타내고;
U1 은 N 또는 CH 를 나타내고, U2 는 N, CH, C-O(C1-C3)알킬 또는 C-CN 을 나타내고, U3 는 N 또는 CH 를 나타내고, U4 는 N 또는 CH 를 나타내고, U1, U2, U3 및 U4 중 최대 3 개는 동시에 N 을 나타낼 수 있는 것으로 이해되고;
V1 은 N 또는 CH 를 나타내고, V2 는 N 또는 CH 를 나타내고, V3 는 N 또는 CH 를 나타내고, V4 는 N 또는 CH 를 나타내고, V1, V2, V3 및 V4 중 최대 3 개는 동시에 N 을 나타낼 수 있는 것으로 이해되고;
X 는 CH 또는 N 을 나타내고;
Q 는 O 또는 S 를 나타낸다].
"R1a 및 R3a 는, 이들을 갖는 탄소 원자, 및 이들 후자의 두 원자를 연결하는 탄소 원자와 함께, 4 내지 6-원 시클로알킬 고리를 형성한다" 는 구현예에 있어서, 고리내에서 카운트하는 방식은 C1 에서 N 까지 가장 짧은 또는 동일하게 짧은 방식으로 일어나는 것으로 이해해야 한다. 이 카운트 방식은 가능한 한, n 에 대해 가장 작은 수를 부여한다. 예를 들어:
Figure pct00010
또한, "R1a 및 R4 는, 이들을 갖는 탄소 및 질소 원자, 및 후자의 두 원자를 연결하는 탄소 원자(들)와 함께, 4 내지 6-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성한다" 는 구현예에 있어서, 고리내에서 카운트하는 방식은 C1 에서 N 까지 가장 짧은 또는 동일하게 짧은 방식으로 일어나는 것으로 이해해야 한다. 이 카운트 방식은 가능한 한, n 에 대해 가장 작은 수를 부여한다. 예를 들어:
Figure pct00011
또한, "R2a 및 R4 는, 이들을 갖는 탄소 및 질소 원자, 및 후자의 두 원자를 연결하는 임의적인 탄소 원자(들)와 함께, 4 내지 6-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성한다" 는 구현예에 있어서, 고리내에서 카운트하는 방식은 C1 에서 N 까지 가장 짧은 또는 동일하게 짧은 방식으로 일어나는 것으로 이해해야 한다. 이 카운트 방식은 가능한 한, n 에 대해 가장 작은 수를 부여한다. 예를 들어:
Figure pct00012
n = 1, 2 또는 3 의 경우에 있어서, R3a 및 R3b 는 각각 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C3)알킬을 나타낼 수 있으며, 예를 들어 R3a 의 하나는 H 일 수 있는 반면, 다른 하나는 (C1-C3)알킬인 것으로 이해해야 한다. 예를 들어:
Figure pct00013
는 본 발명 및 R3a 및 R3b 에 관한 구현예의 정의에 포함된다.
또한, O 또는 N 과 같은 헤테로원자를 통해 고리에 부착되는 고리 치환기는 고리 질소 원자에 대해 오르토-위치에 있지 않아야 하며, 예를 들어 OCH3, NH2 또는 OH 치환기는 고리 질소 원자에 대해 오르토-위치에 있지 않아야 하는 것으로 이해해야 한다.
하기의 단락은 본 발명에 따른 화합물의 다양한 화학적 부분의 정의를 제공하며, 달리 명시적으로 제시된 정의가 더 넓거나 좁은 정의를 제공하지 않는 한, 명세서 및 특허청구범위 전체에 걸쳐서 균일하게 적용되는 것으로 의도된다:
단독으로 또는 조합으로 사용되는, 용어 "알킬" 은 1 내지 3 개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다. 용어 "(Cx-Cy)알킬" (x 및 y 는 각각 정수이다) 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다. 예를 들어, (C1-C3)알킬기는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 함유한다. 알킬기의 대표적인 예는 메틸, 에틸, 프로필 및 이소-프로필을 포함한다. 바람직한 것은 메틸 및 에틸이다. 가장 바람직한 것은 메틸이다.
단독으로 또는 조합으로 사용되는, 용어 "아미딘" 은 하기의 기를 의미한다:
Figure pct00014
단독으로 또는 조합으로 사용되는, 용어 "3 내지 6-원 시클로알킬 고리" 는 3 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 포화 모노시클릭 탄화수소 부분을 의미한다. 단독으로 또는 조합으로 사용되는, 용어 "4 내지 6-원 시클로알킬 고리" 는 4 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 포화 모노시클릭 탄화수소 부분을 의미한다. 3 내지 6-원 시클로알킬 고리기의 대표적인 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함하며, 바람직한 것은 시클로프로필 및 시클로펜틸이다.
단독으로 또는 조합으로 사용되는, 용어 "4 내지 6-원 헤테로시클로알킬 고리" 는 질소 및 산소에서 독립적으로 선택되는 1 또는 2 개의 고리 헤테로원자를 함유하는 4-, 5- 또는 6-원 포화 모노시클릭 탄화수소 부분을 의미한다. 4 내지 6-원 헤테로시클로알킬기의 대표적인 예는, 비제한적으로, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 모르폴리닐을 포함한다. 바람직한 것은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 및 모르폴리닐이다. 임의로, 4 내지 6-원 헤테로시클로알킬기는, 명시적으로 언급되는 경우, 하나 이상의 치환기를 가질 수 있다.
단독으로 또는 조합으로 사용되는, 용어 "6 내지 8-원 비시클릭 헤테로시클로알킬 고리" 는 1 개의 질소 원자를 함유하는 6-, 7- 또는 8-원 포화 비시클릭 탄화수소 부분을 의미한다. 바람직한 예는 3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일이다. 임의로, 6 내지 8-원 비시클릭 헤테로시클로알킬기는, 명시적으로 언급되는 경우, 하나 이상의 치환기를 가질 수 있다 (따라서, 이러한 6 내지 8-원 헤테로시클로알킬기는, 예를 들어 6-아미노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일 일 수 있다).
이 문맥에서 사용되는, 용어 "퀴놀론-내성" 은, 시프로플록사신이 16 ㎎/ℓ 이상의 최소 억제 농도를 갖는 박테리아 균주를 의미한다 (상기 최소 억제 농도는 "Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically", Approved standard, 7th ed., Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) Document M7-A7, Wayne, PA, USA (2006) 에 기재된 표준 방법으로 측정된다).
이 문맥에서 사용되는, 용어 "메티실린-내성" 은, 메티실린이 16 ㎎/ℓ 이상의 최소 억제 농도를 갖는 박테리아 균주를 의미한다 (상기 최소 억제 농도는 "Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically", Approved standard, 7th ed., Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) Document M7-A7, Wayne, PA, USA, 2006 에 기재된 표준 방법으로 측정된다).
이 문맥에서 사용되는, 용어 "세팔로스포린-내성" 은, 세팔로스포린 및 특히 제 3 세대 세팔로스포린이 16 ㎎/ℓ 이상의 최소 억제 농도를 갖는 박테리아 균주를 의미한다 (상기 최소 억제 농도는 "Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically", Approved standard, 7th ed., Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) Document M7-A7, Wayne, PA, USA, 2006 에 기재된 표준 방법으로 측정된다).
이 문맥에서 사용되는, 용어 "다중내성" 은, 확립된 부류중 적어도 2 가지 부류의 항생제, 예를 들어 퀴놀론 및 세팔로스포린에 대해 내성인 박테리아 균주를 의미한다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 염" 은, 본 발명의 화합물의 바람직한 생물학적 활성을 보유하고, 최소의 바람직하지 않은 독성학적 효과를 발휘하는 염을 의미한다. 이러한 염은, 본 발명의 화합물에서의 염기성 및/또는 산성 기의 존재에 따라, 무기 또는 유기 산 및/또는 염기 부가염을 포함한다. 참고를 위해서, 예를 들어 'Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use.', P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH (2008) and 'Pharmaceutical Salts and Co-crystals', Johan Wouters and Luc Quere (Eds.), RSC Publishing (2012) 을 참조한다.
이 문맥에 있어서, 물결 모양의 선이 삽입되는 결합은 분자의 나머지 부분에 접근하는 라디칼의 부착 지점을 나타낸다. 예를 들어, 하기에 나타낸 라디칼
Figure pct00015
은 3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일기이다.
또한, 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "실온" 은 25 ℃ 의 온도를 의미한다.
온도에 관해 사용되지 않는 한, 수치 "X" 앞에 놓인 용어 "약" 은 본 출원에서 X 의 X - 10 % 에서 X 의 X + 10 % 까지 연장되는 간격, 및 바람직하게는 X 의 X - 5 % 에서 X 의 X + 5 % 까지 연장되는 간격을 의미한다. 온도의 특정한 경우에 있어서, 온도 "Y" 앞에 놓인 용어 "약" 은 본 출원에서 온도 Y - 10 ℃ 에서 Y + 10 ℃ 까지 연장되는 간격, 및 바람직하게는 Y - 5 ℃ 에서 Y + 5 ℃ 까지 연장되는 간격을 의미한다.
2) 본 발명의 제 2 구현예는 화학식 IA 의 화합물 및 화학식 IA 의 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용 가능한 염) 에 관한 것이다:
Figure pct00016
IA
[식 중,
n 은 0, 1, 2 또는 3 을 나타내고;
R1a 는 H 또는 (C1-C3)알킬을 나타내고;
R2a 및 R2b 는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C3)알킬을 나타내고;
R3a 및 R3b 는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C3)알킬을 나타내고;
R4 는 H, (C1-C3)알킬 또는 (C2-C3)알킬-NR4aR4b (식 중, R4a 및 R4b 는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C3)알킬이다) 를 나타내고;
R5 는 H, (C1-C3)알킬 또는 (C2-C3)알킬-NR5aR5b (식 중, R5a 및 R5b 는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C3)알킬이다) 를 나타내고; 또는
R2a 및 R2b 는, 이들을 갖는 탄소 원자와 함께, 3 내지 6-원 시클로알킬 고리를 형성하고; 또는
R4 및 R5 는, 이들을 갖는 질소 원자와 함께, 4 내지 6-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고; 또는
R4 및 R5 는, 이들을 갖는 질소 원자와 함께, 6 내지 8-원 비시클릭 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 상기 비시클릭 헤테로시클로알킬 고리는 기 NR6R7 (식 중, R6 및 R7 은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C3)알킬이다) 로 임의로 치환될 수 있으며; 또는
R4 및 R5 는, 이들을 갖는 질소 원자와 함께, 및 인접한 CR2aR2b 또는 CR3aR3b 는 함께 아미딘기를 형성하고; 또는
R1a 및 R3a 는, 이들을 갖는 탄소 원자, 및 이들 후자의 두 원자를 연결하는 탄소 원자와 함께, 4 내지 6-원 시클로알킬 고리를 형성하고, 이로써 R2a, R2b 및 R3b 는 각각 H 를 나타내고, n 은 1 을 나타내고;
U1 은 N 또는 CH 를 나타내고, U2 는 N, CH, C-O(C1-C3)알킬 또는 C-CN 을 나타내고, U3 는 N 또는 CH 를 나타내고, U4 는 N 또는 CH 를 나타내고, U1, U2, U3 및 U4 중 최대 3 개는 동시에 N 을 나타낼 수 있는 것으로 이해되고;
V1 은 N 또는 CH 를 나타내고, V2 는 N 또는 CH 를 나타내고, V3 는 N 또는 CH 를 나타내고, V4 는 N 또는 CH 를 나타내고, V1, V2, V3 및 V4 중 최대 3 개는 동시에 N 을 나타낼 수 있는 것으로 이해되고;
X 는 CH 또는 N 을 나타내고;
Q 는 O 또는 S 를 나타낸다].
3) 본 발명의 제 3 구현예는 화학식 IB 의 화합물 및 화학식 IB 의 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용 가능한 염) 에 관한 것이다:
Figure pct00017
IB
[식 중,
R1a 및 R4 는, 이들을 갖는 탄소 및 질소 원자, 및 후자의 두 원자를 연결하는 탄소 원자(들)와 함께, 4 내지 6-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 이로써 R2a, R2b, 임의적인 R3a 및 임의적인 R3b 는 각각 H 를 나타내고, n 은 0 또는 1 을 나타내고, 상기 4 내지 6-원 헤테로시클로알킬 고리는 OCH3 및 CH3 에서 선택되는 치환기를 임의로 함유하고; 또는
R2a 및 R4 는, 이들을 갖는 탄소 및 질소 원자, 및 후자의 두 원자를 연결하는 임의적인 탄소 원자(들)와 함께, 4 내지 6-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 이로써 R1a, 임의적인 R3a 및 임의적인 R3b 는 각각 H 를 나타내고, R2b 는 H, NH2 또는 OH 를 나타내고, n 은 0, 1 또는 2 를 나타내고;
R5 는 H, (C1-C3)알킬 또는 (C2-C3)알킬-NR5aR5b (식 중, R5a 및 R5b 는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C3)알킬이다) 를 나타내고 (바람직하게는, R5 는 H 또는 (C1-C3)알킬을 나타낸다);
U1 은 N 또는 CH 를 나타내고, U2 는 N, CH, C-O(C1-C3)알킬 또는 C-CN 을 나타내고, U3 는 N 또는 CH 를 나타내고, U4 는 N 또는 CH 를 나타내고, U1, U2, U3 및 U4 중 최대 3 개는 동시에 N 을 나타낼 수 있는 것으로 이해되고;
V1 은 N 또는 CH 를 나타내고, V2 는 N 또는 CH 를 나타내고, V3 는 N 또는 CH 나타내고, V4 는 N 또는 CH 를 나타내고, V1, V2, V3 및 V4 중 최대 3 개는 동시에 N 을 나타낼 수 있는 것으로 이해되고;
X 는 CH 또는 N 을 나타내고;
Q 는 O 또는 S 를 나타낸다].
4) 본 발명의 제 4 구현예는, 또한 화학식 IE1 의 화합물인, 구현예 1) 내지 3) 에 따른 화학식 I, IA 또는 IB 의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00018
(식 중,
옥사졸리디논 고리의 비대칭 탄소의 절대 배치는 화학식 IE1 에 나타낸 바와 같다 [즉, 옥사졸리디논 고리의 비대칭 탄소의 절대 배치는 (S) 이다]).
5) 본 발명의 제 5 구현예는, 또한 화학식 IE2 의 화합물인, 구현예 1) 내지 3) 에 따른 화학식 I, IA 또는 IB 의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00019
(식 중,
옥사졸리디논 고리의 비대칭 탄소의 절대 배치는 화학식 IE2 에 나타낸 바와 같다 [즉, 옥사졸리디논 고리의 비대칭 탄소의 절대 배치는 (R) 이다]).
6) 특히, 본 발명은, 또한 화학식 IS 의 화합물 및 화학식 IS 의 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용 가능한 염) 인, 구현예 1) 내지 5) 에 따른 화학식 I, IA, IB, IE1 및 IE2 의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00020
[식 중,
R1a 는 H 또는 CH3 를 나타내고;
R2a 및 R2b 는 서로 독립적으로 H 또는 CH3 를 나타내고;
R3a 및 R3b 는 서로 독립적으로 H 를 나타내고;
R4 는 H, CH3 또는 CH2CH2NH2 를 나타내고;
R5 는 H, CH3 또는 CH2CH2NH2 를 나타내고;
n 은 0, 1, 2 또는 3 을 나타내고; 또는
R2a 및 R2b 는, 이들이 갖는 탄소 원자와 함께, 시클로프로필 고리를 형성하고; 또는
R4 및 R5 는, 이들을 갖는 질소 원자와 함께, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리닐 고리를 형성하고; 또는
R4 및 R5 는, 이들을 갖는 질소 원자와 함께, 6-아미노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일기를 형성하고; 또는
R4 및 R5 는, 이들을 갖는 질소 원자와 함께, 및 인접한 CR2aR2b 또는 CR3aR3b 는 함께 아미딘기를 형성하고; 또는
R1a 및 R3a 는, 이들을 갖는 탄소 원자, 및 이들 후자의 두 원자를 연결하는 탄소 원자와 함께, 시클로펜틸 고리를 형성하고; 또는
R1a 및 R4 는, 이들을 갖는 탄소 및 질소 원자, 및 이들 후자의 두 원자를 연결하는 탄소 원자와 함께, 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리를 형성하고, 이로써 R2a 및 R2b 는 각각 H 를 나타내고, n 은 0 을 나타내고, 상기 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리는 OCH3 치환기를 임의로 함유하고; 또는
R2a 및 R4 는, 이들을 갖는 탄소 및 질소 원자, 및 이들 후자의 두 원자를 연결하는 임의적인 탄소 원자와 함께, 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 모르폴리닐 고리를 형성하고, 이로써 R1a, 임의적인 R3a 및 임의적인 R3b 는 각각 H 를 나타내고, R2b 는 H, NH2 또는 OH 를 나타내고, n 은 0 또는 1 을 나타내고;
U1 은 N 또는 CH 를 나타내고, U2 는 N, CH, C-OCH3 또는 C-CN 을 나타내고, U3 는 N 또는 CH 를 나타내고, U4 는 N 또는 CH 를 나타내고, U1, U2, U3 및 U4 중 최대 3 개는 동시에 N 을 나타낼 수 있는 것으로 이해되고;
V1 은 CH 를 나타내고, V2 는 CH 를 나타내고, V3 는 N 또는 CH 를 나타내고, V4 는 CH 를 나타내고;
X 는 CH 또는 N 을 나타내고;
Q 는 O 또는 S 를 나타낸다].
7) 또한, 본 발명은, 또한 화학식 ISA 의 화합물 및 화학식 ISA 의 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용 가능한 염) 인, 구현예 1), 2), 4), 5) 에 따른 화학식 I 또는 IA, IE1 및 IE2 의 화합물 및 구현예 6) 에 따른 화학식 IS 의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00021
[식 중,
R1a 는 H 또는 CH3 를 나타내고;
R2a 및 R2b 는 서로 독립적으로 H 또는 CH3 를 나타내고;
R3a 및 R3b 는 서로 독립적으로 H 를 나타내고;
R4 는 H, CH3 또는 CH2CH2NH2 를 나타내고;
R5 는 H, CH3 또는 CH2CH2NH2 를 나타내고;
n 은 0, 1, 2 또는 3 을 나타내고; 또는
R2a 및 R2b 는, 이들을 갖는 탄소 원자와 함께, 시클로프로필 고리를 형성하고; 또는
R4 및 R5 는, 이들을 갖는 질소 원자와 함께, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리닐 고리를 형성하고; 또는
R4 및 R5 는, 이들을 갖는 질소 원자와 함께, 6-아미노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일기를 형성하고; 또는
R4 및 R5 는, 이들을 갖는 질소 원자와 함께, 및 인접한 CR2aR2b 또는 CR3aR3b 는 함께 아미딘기를 형성하고; 또는
R1a 및 R3a 는, 이들을 갖는 탄소 원자, 및 이들 후자의 두 원자를 연결하는 탄소 원자와 함께, 시클로펜틸 고리를 형성하고; 또는
U1 은 N 또는 CH 를 나타내고, U2 는 N, CH, C-OCH3 또는 C-CN 을 나타내고, U3 는 N 또는 CH 를 나타내고, U4 는 N 또는 CH 를 나타내고, U1, U2, U3 및 U4 중 최대 3 개는 동시에 N 을 나타낼 수 있는 것으로 이해되고;
V1 은 CH 를 나타내고, V2 는 CH 를 나타내고, V3 는 N 또는 CH 를 나타내고, V4 는 CH 를 나타내고;
X 는 CH 또는 N 을 나타내고;
Q 는 O 또는 S 를 나타낸다].
8) 또한, 본 발명은, 또한 화학식 ISB 의 화합물 및 화학식 ISB 의 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용 가능한 염) 인, 구현예 1), 3), 4), 5) 에 따른 화학식 I 또는 IB, IE1 및 IE2 의 화합물 및 구현예 6) 에 따른 화학식 IS 의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00022
[식 중,
R1a 및 R4 는, 이들을 갖는 탄소 및 질소 원자, 및 이들 후자의 두 원자를 연결하는 탄소 원자와 함께, 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리를 형성하고, 이로써 R2a 및 R2b 는 각각 H 를 나타내고, n 은 0 을 나타내고, 상기 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리는 OCH3 치환기를 임의로 함유하고; 또는
R2a 및 R4 는, 이들을 갖는 탄소 및 질소 원자, 및 이들 후자의 두 원자를 연결하는 임의적인 탄소 원자와 함께, 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 모르폴리닐 고리를 형성하고, 이로써 R1a, 임의적인 R3a 및 임의적인 R3b 는 각각 H 를 나타내고, R2b 는 H, NH2 또는 OH 를 나타내고, n 은 0 또는 1 을 나타내고;
R5 는 H 또는 CH3 를 나타내고;
U1 은 N 또는 CH 를 나타내고, U2 는 N, CH, C-OCH3 또는 C-CN 을 나타내고, U3 는 N 또는 CH 를 나타내고, U4 는 N 또는 CH 를 나타내고, U1, U2, U3 및 U4 중 최대 3 개는 동시에 N 을 나타낼 수 있는 것으로 이해되고;
V1 은 CH 를 나타내고, V2 는 CH 를 나타내고, V3 는 N 또는 CH 를 나타내고, V4 는 CH 를 나타내고;
X 는 CH 또는 N 을 나타내고;
Q 는 O 또는 S 를 나타낸다].
9) 특히, 본 발명은, 또한 화학식 IPS 의 화합물 및 화학식 IPS 의 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용 가능한 염) 인, 구현예 1) 내지 5) 에 따른 화학식 I, IA 및 IB, IE1 및 IE2 의 화합물, 및 구현예 6) 내지 8) 에 따른 화학식 IS, ISA 및 ISB 의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00023
[식 중,
R1a 는 H 를 나타내고;
R2a 및 R2b 는 서로 독립적으로 H 또는 CH3 를 나타내고;
R4 는 H 를 나타내고;
R5 는 H 를 나타내고;
n 은 0 을 나타내고; 또는
R4 및 R5 는, 이들을 갖는 질소 원자와 함께, 피롤리디닐 고리를 형성하고; 또는
R1a 및 R4 는, 이들을 갖는 탄소 및 질소 원자, 및 이들 후자의 두 원자를 연결하는 탄소 원자와 함께, 아제티디닐 또는 피롤리디닐 고리를 형성하고, 이로써 R2a 및 R2b 는 각각 H 를 나타내고, n 은 0 을 나타내고; 또는
R2a 및 R4 는, 이들을 갖는 탄소 및 질소 원자, 및 이들 후자의 두 원자를 연결하는 임의적인 탄소 원자와 함께, 아제티디닐 또는 모르폴리닐 고리를 형성하고, 이로써 R1a, R2b, 임의적인 R3a 및 임의적인 R3b 는 각각 H 를 나타내고, n 은 0 또는 1 을 나타내고;
U1 은 CH 를 나타내고, U2 는 N, CH, C-OCH3 를 나타내고, U3 는 N 또는 CH 를 나타내고, U4 는 N 또는 CH 를 나타내고;
V1 은 CH 를 나타내고, V2 는 CH 를 나타내고, V3 는 N 또는 CH 를 나타내고, V4 는 CH 를 나타내고;
X 는 CH 또는 N 을 나타내고;
Q 는 O 또는 S 를 나타낸다].
10) 또한, 본 발명은, 또한 화학식 IPSA 의 화합물 및 화학식 IPSA 의 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용 가능한 염) 인, 구현예 1), 2), 4), 5) 에 따른 화학식 I 및 IA, IE1 및 IE2 의 화합물, 구현예 6) 및 7) 에 따른 화학식 IS 및 ISA 의 화합물, 및 구현예 9) 에 따른 화학식 IPS 의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00024
[식 중,
R1a 는 H 를 나타내고;
R2a 및 R2b 는 서로 독립적으로 H 또는 CH3 를 나타내고;
R4 는 H 를 나타내고;
R5 는 H 를 나타내고;
n 은 0 을 나타내고; 또는
R4 및 R5 는, 이들을 갖는 질소 원자와 함께, 피롤리디닐 고리를 형성하고;
U1 은 CH 를 나타내고, U2 는 N, CH, C-OCH3 를 나타내고, U3 는 N 또는 CH 를 나타내고, U4 는 N 또는 CH 를 나타내고;
V1 은 CH 를 나타내고, V2 는 CH 를 나타내고, V3 는 N 또는 CH 를 나타내고, V4 는 CH 를 나타내고;
X 는 CH 또는 N 을 나타내고;
Q 는 O 또는 S 를 나타낸다].
11) 또한, 본 발명은, 또한 화학식 IPSB 의 화합물 및 화학식 IPSB 의 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용 가능한 염) 인, 구현예 1), 3), 4), 5) 에 따른 화학식 I 및 IB, IE1 및 IE2 의 화합물, 구현예 6) 및 8) 에 따른 화학식 IS 및 ISB 의 화합물, 및 구현예 9) 에 따른 화학식 IPS 의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00025
[식 중,
R1a 및 R4 는, 이들을 갖는 탄소 및 질소 원자, 및 이들 후자의 두 원자를 연결하는 탄소 원자와 함께, 아제티디닐 또는 피롤리디닐 고리를 형성하고, 이로써 R2a 및 R2b 는 각각 H 를 나타내고, n 은 0 을 나타내고; 또는
R2a 및 R4 는, 이들을 갖는 탄소 및 질소 원자, 및 이들 후자의 두 원자를 연결하는 임의적인 탄소 원자와 함께, 아제티디닐 또는 모르폴리닐 고리를 형성하고, 이로써 R1a, R2b, 임의적인 R3a 및 임의적인 R3b 는 각각 H 를 나타내고, n 은 0 또는 1 을 나타내고;
R5 는 H 를 나타내고;
U1 은 CH 를 나타내고, U2 는 N, CH, C-OCH3 를 나타내고, U3 는 N 또는 CH 를 나타내고, U4 는 N 또는 CH 를 나타내고;
V1 은 CH 를 나타내고, V2 는 CH 를 나타내고, V3 는 N 또는 CH 를 나타내고, V4 는 CH 를 나타내고;
X 는 CH 또는 N 을 나타내고;
Q 는 O 또는 S 를 나타낸다].
12) 본 발명의 하나의 구현예에 의하면, 구현예 1), 2), 4) 및 5) 의 하나에서 정의한 바와 같은 화학식 I, IA, IE1 및 IE2 의 화합물은 하기와 같을 것이다:
R1a 는 H 또는 (C1-C3)알킬을 나타내고;
R2a 및 R2b 는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C3)알킬을 나타내고;
R3a 및 R3b 는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C3)알킬을 나타내고;
R4 는 H, (C1-C3)알킬 또는 (C2-C3)알킬-NR4aR4b (식 중, R4a 및 R4b 는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C3)알킬이다) 를 나타내고;
R5 는 H, (C1-C3)알킬 또는 (C2-C3)알킬-NR5aR5b (식 중, R5a 및 R5b 는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C3)알킬이다) 를 나타내고;
n 은 0, 1, 2 또는 3 이다.
13) 구현예 12) 의 하나의 하위-구현예에 의하면, 구현예 12) 에서 정의한 바와 같은 화학식 I, IA, IE1 및 IE2 의 화합물은 하기와 같을 것이다:
R1a 는 H 또는 CH3 를 나타내고;
R2a 및 R2b 는 서로 독립적으로 H 또는 CH3 를 나타내고;
R3a 및 R3b 는 서로 독립적으로 H 또는 CH3 를 나타내고;
R4 는 H, CH3 또는 CH2CH2NH2 를 나타내고;
R5 는 H, CH3 또는 CH2CH2NH2 를 나타내고;
n 은 0, 1, 2 또는 3 을 나타낸다.
14) 구현예 13) 의 하나의 하위-구현예에 의하면, 구현예 13) 에서 정의한 바와 같은 화학식 I, IA, IE1 및 IE2 의 화합물은 하기와 같을 것이다:
R1a 는 H 또는 CH3 를 나타내고;
R2a 및 R2b 는 서로 독립적으로 H 또는 CH3 를 나타내고;
R3a 및 R3b 는 서로 독립적으로 H 를 나타내고;
R4 는 H, CH3 또는 CH2CH2NH2 를 나타내고;
R5 는 H 또는 CH3 를 나타내고;
n 은 0, 1, 2 또는 3 을 나타낸다.
15) 구현예 14) 의 하나의 하위-구현예에 의하면, 구현예 14) 에서 정의한 바와 같은 화학식 I, IA, IE1 및 IE2 의 화합물은 하기와 같을 것이다:
R1a 는 H 를 나타내고;
R2a 및 R2b 는 서로 독립적으로 H 또는 CH3 를 나타내고;
R4 는 H 또는 CH3, 및 바람직하게는 H 를 나타내고;
R5 는 H 또는 CH3, 및 바람직하게는 H 를 나타내고;
n 은 0 을 나타낸다.
16) 본 발명의 하나의 구현예에 의하면, 구현예 1), 2), 4) 및 5) 의 하나에서 정의한 바와 같은 화학식 I, IA, IE1 및 IE2 의 화합물은 하기와 같을 것이다:
R1a 는 H 또는 (C1-C3)알킬을 나타내고;
R2a 및 R2b 는, 이들이 갖는 탄소 원자와 함께, 3 내지 6-원 시클로알킬 고리 (바람직하게는 시클로프로필 고리) 를 형성하고;
R3a 및 R3b 는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C3)알킬을 나타내고;
R4 는 H, (C1-C3)알킬 또는 (C2-C3)알킬-NR4aR4b (식 중, R4a 및 R4b 는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C3)알킬이다) 를 나타내고;
R5 는 H, (C1-C3)알킬 또는 (C2-C3)알킬-NR5aR5b (식 중, R5a 및 R5b 는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C3)알킬이다) 를 나타내고;
n 은 0, 1, 2 또는 3 을 나타낸다.
17) 구현예 16) 의 하나의 하위-구현예에 의하면, 구현예 16) 에서 정의한 바와 같은 화학식 I, IA, IE1 및 IE2 의 화합물은 하기와 같을 것이다:
R1a 는 H 를 나타내고;
R2a 및 R2b 는, 이들이 갖는 탄소 원자와 함께, 3 내지 6-원 시클로알킬 고리 (바람직하게는 시클로프로필 고리) 를 형성하고;
R3a 및 R3b 는 서로 독립적으로 H 를 나타내고;
R4 는 H 또는 CH3 를 나타내고;
R5 는 H 또는 CH3 를 나타내고;
n 은 0, 1, 2 또는 3 을 나타낸다 (바람직하게는 n 은 0 이다).
18) 본 발명의 하나의 구현예에 의하면, 구현예 1), 2), 4) 및 5) 의 하나에서 정의한 바와 같은 화학식 I, IA, IE1 및 IE2 의 화합물은 하기와 같을 것이다:
R1a 는 H 또는 (C1-C3)알킬을 나타내고;
R2a 및 R2b 는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C3)알킬을 나타내고;
R3a 및 R3b 는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C3)알킬을 나타내고;
R4 및 R5 는, 이들을 갖는 질소 원자와 함께, 4 내지 6-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
n 은 0, 1, 2 또는 3 을 나타낸다.
19) 구현예 18) 의 하나의 하위-구현예에 의하면, 구현예 18) 에서 정의한 바와 같은 화학식 I, IA, IE1 및 IE2 의 화합물은 하기와 같을 것이다:
R1a 는 H 또는 CH3 를 나타내고;
R2a 및 R2b 는 서로 독립적으로 H 또는 CH3 를 나타내고;
R3a 및 R3b 는 서로 독립적으로 H 또는 CH3 를 나타내고;
R4 및 R5 는, 이들을 갖는 질소 원자와 함께, 4 내지 6-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
n 은 0, 1, 2 또는 3 을 나타낸다.
20) 구현예 19) 의 하나의 하위-구현예에 의하면, 구현예 19) 에서 정의한 바와 같은 화학식 I, IA, IE1 및 IE2 의 화합물은 하기와 같을 것이다:
R1a, R2a, R2b, R3a 및 R3b 는 각각 H 를 나타내고;
R4 및 R5 는, 이들을 갖는 질소 원자와 함께, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리닐 고리 (바람직하게는 피롤리디닐) 를 형성하고;
n 은 0, 1, 2 또는 3 을 나타낸다 (바람직하게는 n 은 0 을 나타낸다).
21) 본 발명의 하나의 구현예에 의하면, 구현예 1), 2), 4) 및 5) 의 하나에서 정의한 바와 같은 화학식 I, IA, IE1 및 IE2 의 화합물은 하기와 같을 것이다:
R1a 는 H 또는 (C1-C3)알킬을 나타내고;
R2a 및 R2b 는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C3)알킬을 나타내고;
R3a 및 R3b 는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C3)알킬을 나타내고;
R4 및 R5 는, 이들을 갖는 질소 원자와 함께, 6 내지 8-원 비시클릭 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 상기 비시클릭 헤테로시클로알킬 고리는 기 NR6R7 (식 중, R6 및 R7 은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C3)알킬이다) 로 임의로 치환될 수 있으며;
n 은 0, 1, 2 또는 3 을 나타낸다.
22) 구현예 21) 의 하나의 하위-구현예에 의하면, 구현예 21) 에서 정의한 바와 같은 화학식 I, IA, IE1 및 IE2 의 화합물은 하기와 같을 것이다:
R1a 는 H 또는 CH3 (바람직하게는 H) 를 나타내고;
R2a 및 R2b 는 서로 독립적으로 H 또는 CH3 (바람직하게는 H) 를 나타내고;
R3a 및 R3b 는 서로 독립적으로 H 또는 CH3 (바람직하게는 H) 를 나타내고;
R4 및 R5 는, 이들을 갖는 질소 원자와 함께, 6-아미노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일기를 형성하고;
n 은 0, 1, 2 또는 3 을 나타낸다 (바람직하게는 n 은 0 을 나타낸다).
23) 본 발명의 하나의 구현예에 의하면, 구현예 1), 2), 4) 및 5) 의 하나에서 정의한 바와 같은 화학식 I, IA, IE1 및 IE2 의 화합물은 하기와 같을 것이다:
R1a 는 H 또는 (C1-C3)알킬을 나타내고;
R2a 및 R2b 는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C3)알킬을 나타내고;
R3a 및 R3b 는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C3)알킬을 나타내고;
R4 및 R5 는, 이들을 갖는 질소 원자와 함께, 및 인접한 CR2aR2b 또는 CR3aR3b 는 함께 아미딘기를 형성하고;
n 은 0, 1, 2 또는 3 을 나타낸다.
24) 구현예 23) 의 하나의 하위-구현예에 의하면, 구현예 23) 에서 정의한 바와 같은 화학식 I, IA, IE1 및 IE2 의 화합물은 하기와 같을 것이다:
R1a 는 H 또는 CH3 (바람직하게는 H) 를 나타내고;
R2a 및 R2b 는 서로 독립적으로 H 또는 CH3 (바람직하게는 H) 를 나타내고;
R3a 및 R3b 는 서로 독립적으로 H 또는 CH3 (바람직하게는 H) 를 나타내고;
R4 및 R5 는, 이들을 갖는 질소 원자와 함께, 및 인접한 CR2aR2b 또는 CR3aR3b 는 함께 아미딘기를 형성하고;
n 은 0, 1, 2 또는 3 을 나타낸다 (바람직하게는 n 은 0 을 나타낸다).
25) 본 발명의 하나의 구현예에 의하면, 구현예 1), 2), 4) 및 5) 의 하나에서 정의한 바와 같은 화학식 I, IA, IE1 및 IE2 의 화합물은 하기와 같을 것이다:
R1a 및 R3a 는, 이들을 갖는 탄소 원자, 및 이들 후자의 두 원자를 연결하는 탄소 원자와 함께, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 고리 (바람직하게는 시클로펜틸 고리) 를 형성하고;
R2a, R2b 및 R3b 는 각각 H 를 나타내고;
R4 는 H, (C1-C3)알킬 또는 (C2-C3)알킬-NR4aR4b (식 중, R4a 및 R4b 는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C3)알킬이다) 를 나타내고;
R5 는 H, (C1-C3)알킬 또는 (C2-C3)알킬-NR5aR5b (식 중, R5a 및 R5b 는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C3)알킬이다) 를 나타내고;
n 은 1 을 나타낸다.
26) 구현예 25) 의 하나의 하위-구현예에 의하면, 구현예 25) 에서 정의한 바와 같은 화학식 I, IA, IE1 및 IE2 의 화합물은 하기와 같을 것이다:
R1a 및 R3a 는, 이들을 갖는 탄소 원자, 및 이들 후자의 두 원자를 연결하는 탄소 원자와 함께, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 고리 (바람직하게는 시클로펜틸 고리) 를 형성하고;
R2a, R2b 및 R3b 는 각각 H 를 나타내고;
R4 는 H 또는 CH3 (바람직하게는 H) 를 나타내고;
R5 는 H 또는 CH3 (바람직하게는 H) 를 나타내고;
n 은 1 을 나타낸다.
27) 본 발명의 하나의 구현예에 의하면, 구현예 1), 3), 4) 및 5) 의 하나에서 정의한 바와 같은 화학식 I, IB, IE1 및 IE2 의 화합물은 하기와 같을 것이다:
R1a 및 R4 는, 이들을 갖는 탄소 및 질소 원자, 및 후자의 두 원자를 연결하는 탄소 원자(들)와 함께, 하나의 질소 원자를 함유하는 4 내지 6-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 상기 고리는 OCH3 또는 CH3 에서 선택되는 치환기를 임의로 함유하고;
R2a 및 R2b 는 각각 H 를 나타내고;
R3a 및 R3b 는 각각 H 를 나타내고;
R5 는 H, (C1-C3)알킬 또는 (C2-C3)알킬-NR5aR5b (식 중, R5a 및 R5b 는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C3)알킬이다) 를 나타내고;
n 은 0 또는 1 을 나타낸다.
28) 구현예 27) 의 하나의 하위-구현예에 의하면, 구현예 27) 에서 정의한 바와 같은 화학식 I, IB, IE1 및 IE2 의 화합물은 하기와 같을 것이다:
R1a 및 R4 는, 이들을 갖는 탄소 및 질소 원자, 및 후자의 두 원자를 연결하는 탄소 원자(들)와 함께, 4 내지 6-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 상기 고리는 OCH3 또는 CH3 에서 선택되는 치환기를 임의로 함유하고,
R2a 및 R2b 는 각각 H 를 나타내고;
R3a 및 R3b 는 각각 H 를 나타내고;
R5 는 H 또는 CH3 (바람직하게는 H) 를 나타내고;
n 은 0 또는 1 을 나타낸다.
29) 구현예 28) 의 하나의 하위-구현예에 의하면, 구현예 28) 에서 정의한 바와 같은 화학식 I, IB, IE1 및 IE2 의 화합물은 하기와 같을 것이다:
R1a 및 R4 는, 이들을 갖는 탄소 및 질소 원자, 및 후자의 두 원자를 연결하는 탄소 원자(들)와 함께, 아제티닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리를 형성하고, 상기 아제티닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리는 OCH3 및 CH3 (바람직하게는 OCH3) 에서 선택되는 치환기를 임의로 함유하고;
R2a 및 R2b 는 각각 H 를 나타내고;
R3a 및 R3b 는 각각 H 를 나타내고;
R5 는 H 또는 CH3 (바람직하게는 H) 를 나타내고;
n 은 0 또는 1 을 나타낸다.
30) 구현예 29) 의 하나의 하위-구현예에 의하면, 구현예 29) 에서 정의한 바와 같은 화학식 I, IB, IE1 및 IE2 의 화합물은 하기와 같을 것이다:
R1a 및 R4 는, 이들을 갖는 탄소 및 질소 원자, 및 후자의 두 원자를 연결하는 탄소 원자(들)와 함께, 아제티닐 또는 피롤리디닐 고리를 형성하고;
R2a 및 R2b 는 각각 H 를 나타내고;
R3a 및 R3b 는 각각 H 를 나타내고;
R5 는 H 를 나타내고;
n 은 0 또는 1 을 나타낸다.
31) 본 발명의 하나의 구현예에 의하면, 구현예 1), 3), 4) 및 5) 의 하나에서 정의한 바와 같은 화학식 I, IB, IE1 및 IE2 의 화합물은 하기와 같을 것이다:
R1a 는 H 를 나타내고;
R2a 및 R4 는, 이들을 갖는 탄소 및 질소 원자, 및 후자의 두 원자를 연결하는 임의적인 탄소 원자(들)와 함께, 4 내지 6-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R2b 는 H, NH2 또는 OH 를 형성하고;
R3a 및 R3b 는 각각 H 를 나타내고;
R5 는 H, (C1-C3)알킬 또는 (C2-C3)알킬-NR5aR5b (식 중, R5a 및 R5b 는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C3)알킬이다) 를 나타내고;
n 은 0, 1 또는 2 를 나타낸다.
32) 구현예 31) 의 하나의 하위-구현예에 의하면, 구현예 31) 에서 정의한 바와 같은 화학식 I, IB, IE1 및 IE2 의 화합물은 하기와 같을 것이다:
R1a 는 H 를 나타내고;
R2a 및 R4 는, 이들을 갖는 탄소 및 질소 원자, 및 후자의 두 원자를 연결하는 임의적인 탄소 원자(들)와 함께, 4 내지 6-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고;
R2b 는 H, NH2 또는 OH 를 나타내고;
R3a 및 R3b 는 H 를 나타내고;
R5 는 H 또는 CH3 (바람직하게는 H) 를 나타내고;
n 은 0, 1 또는 2 (바람직하게는 0 또는 1) 를 나타낸다.
33) 구현예 32) 의 하나의 하위-구현예에 의하면, 구현예 32) 에서 정의한 바와 같은 화학식 I, IB, IE1 및 IE2 의 화합물은 하기와 같을 것이다:
R1a 는 H 를 나타내고;
R2a 및 R4 는, 이들을 갖는 탄소 및 질소 원자, 및 후자의 두 원자를 연결하는 임의적인 탄소 원자(들)와 함께, 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 모르폴리닐 고리를 형성하고;
R2b 는 H, NH2 또는 OH 를 나타내고;
R3a 및 R3b 는 H 를 나타내고;
R5 는 H 또는 CH3 (바람직하게는 H) 를 나타내고;
n 은 0, 1 또는 2 (바람직하게는 0 또는 1) 를 나타낸다.
34) 구현예 33) 의 하나의 하위-구현예에 의하면, 구현예 33) 에서 정의한 바와 같은 화학식 I, IB, IE1 및 IE2 의 화합물은 하기와 같을 것이다:
R1a 는 H 를 나타내고;
R2a 및 R4 는, 이들을 갖는 탄소 및 질소 원자, 및 후자의 두 원자를 연결하는 임의적인 탄소 원자(들)와 함께, 아제티디닐 또는 모르폴리닐 고리를 형성하고;
R2b 는 H 를 나타내고;
R3a 및 R3b 는 H 를 나타내고;
R5 는 H 를 나타내고;
n 은 0 또는 1 을 나타낸다.
35) 본 발명의 하나의 구현예에 의하면, 구현예 1) 내지 5) 의 하나에서 정의한 바와 같은 화학식 I, IA, IB, IE1 및 IE2 의 화합물, 및 구현예 13)-15), 17), 19)-22), 24), 26), 28)-30) 및 32)-33) 의 어느 하나의 화합물은 하기와 같을 것이다:
U1 은 N 또는 CH 를 나타내고;
U2 는 N, CH, C-O(C1-C3)알킬 또는 C-CN 을 나타내고;
U3 는 N 또는 CH 를 나타내고;
U4 는 N 또는 CH 를 나타내고;
U1, U2, U3 및 U4 중 최대 3 개는 동시에 N 을 나타낼 수 있는 것으로 이해된다.
36) 구현예 35) 의 하나의 하위-구현예에 의하면, 구현예 35) 에서 정의한 바와 같은 화학식 I, IA, IB, IE1 및 IE2 의 화합물은 하기와 같을 것이다:
U1 은 N 또는 CH 를 나타내고;
U2 는 N, CH, C-OCH3 또는 C-CN 을 나타내고;
U3 는 N 또는 CH 를 나타내고;
U4 는 N 또는 CH 를 나타내고;
U1, U2, U3 및 U4 중 최대 3 개는 동시에 N 을 나타낼 수 있는 것으로 이해된다.
37) 본 발명의 하나의 구현예에 의하면, 구현예 1) 내지 5) 의 하나에서 정의한 바와 같은 화학식 I, IA, IB, IE1 및 IE2 의 화합물, 및 구현예 13)-15), 17), 19)-22), 24), 26), 28)-30) 및 32)-33) 의 어느 하나의 화합물은 하기와 같을 것이다:
V1 은 N 또는 CH (바람직하게는 CH) 를 나타내고;
V2 는 N 또는 CH (바람직하게는 CH) 를 나타내고;
V3 는 N 또는 CH 를 나타내고;
V4 는 N 또는 CH (바람직하게는 CH) 를 나타내고;
V1, V2, V3 및 V4 중 최대 3 개는 동시에 N 을 나타낼 수 있는 것으로 이해된다.
38) 바람직하게는, 구현예 1) 내지 5) 의 하나에서 정의한 바와 같은 화학식 I, IA, IB, IE1 및 IE2 의 화합물, 및 구현예 13)-15), 17), 19)-22), 24), 26), 28)-30) 및 32)-33) 의 어느 하나의 화합물은, U1, U2, U3, U4, V1, V2, V3 및 V4 의 의미가 하기와 같을 것이다:
U1, U2, U3, U4, V1, V2, V3 및 V4 는 각각 CH 를 나타내고; 또는
U2 는 N 을 나타내고; U1,U3, U4, V1, V2, V3 및 V4 는 각각 CH 를 나타내고; 또는
U2 는 C-OCH3 를 나타내고; U1,U3, U4, V1, V2, V3 및 V4 는 각각 CH 를 나타내고; 또는
U3 는 N 을 나타내고; U1,U2, U4, V1, V2, V3 및 V4 는 각각 CH 를 나타내고; 또는
U4 는 N 을 나타내고; U1, U2, U3, V1, V2, V3 및 V4 는 각각 CH 를 나타내고; 또는
U2 및 U4 는 각각 N 을 나타내고; U1, U3, V1, V2, V3 및 V4 는 각각 CH 를 나타내고; 또는
U4 및 V3 는 각각 N 을 나타내고; U1, U2, U3, V1, V2 및 V4 는 CH 를 나타낸다.
39) 구현예 38) 의 하나의 하위-구현예에 의하면, 구현예 38) 에서 정의한 바와 같은 화학식 I, IA, IB, IE1 및 IE2 의 화합물은 하기와 같을 것이다:
U1, U2, U3, U4, V1, V2, V3 및 V4 는 각각 CH 를 나타내고; 또는
U2 는 C-OCH3 를 나타내고; U1,U3, U4, V1, V2, V3 및 V4 는 각각 CH 를 나타내고; 또는
U4 는 N 을 나타내고; U1, U2, U3, V1, V2, V3 및 V4 는 각각 CH 를 나타내고; 또는
U2 및 U4 는 N 을 나타내고; U1, U3, V1, V2, V3 및 V4 는 각각 CH 를 나타낸다.
40) 구현예 39) 의 하나의 하위-구현예에 의하면, 구현예 39) 에서 정의한 바와 같은 화학식 I, IA, IB, IE1 및 IE2 의 화합물은 하기와 같을 것이다:
U1, U2, U3, U4, V1, V2, V3 및 V4 는 각각 CH 를 나타내고; 또는
U4 는 N 을 나타내고; U1, U2, U3, V1, V2, V3 및 V4 는 각각 CH 를 나타낸다.
41) 본 발명의 하나의 구현예에 의하면, 구현예 1) 내지 5) 의 하나에서 정의한 바와 같은 화학식 I, IA, IB, IE1 및 IE2 의 화합물, 및 구현예 13)-15), 17), 19)-22), 24), 26), 28)-30) 및 32)-33) 의 어느 하나의 화합물은, X 및 Q 의 의미가 하기와 같을 것이다:
X 는 N 을 나타내고, Q 는 O (바람직함) 를 나타내고; 또는
X 는 N 을 나타내고, Q 는 S (바람직함) 를 나타내고; 또는
X 는 CH 를 나타내고, Q 는 O 를 나타내고; 또는
X 는 CH 를 나타내고, Q 는 S 를 나타낸다.
42) 바람직한 것은 하기 화학식 I 의 화합물이다:
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6-[(S)-5-(2-{3-[6-((S)-1-아제티딘-2-일메톡시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
6-[(S)-5-(2-{3-[6-(1-모르폴린-2-일메톡시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
6-[(S)-5-(2-{3-[6-(1-모르폴린-3-일메톡시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
6-[(S)-2-옥소-5-(2-{3-[6-(피페리딘-3-일옥시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
6-[(S)-5-(2-{[3'-(2-아미노-에톡시)-5'-메톡시-비페닐-3-일메틸]-아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
6-[(R)-5-(2-{3-[6-(2-아미노-에톡시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;
6-[(S)-5-(2-{3-[6-(5-아미노-펜틸옥시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
6-[(S)-5-(2-{3-[6-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온; 또는
(3S*,4S*)-6-[(S)-5-(2-{3-[6-(4-메톡시-피롤리딘-3-일옥시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온.
43) 특히 바람직한 것은 하기 화학식 I 의 화합물이다:
6-[(S)-5-(2-{[3'-(2-아미노-에톡시)-비페닐-3-일메틸]-아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
6-[(S)-5-(2-{3-[6-(2-아미노-에톡시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
6-[(S)-2-옥소-5-(2-{3-[6-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
6-[(S)-5-(2-{3-[5-(2-아미노-에톡시)-피리딘-3-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
6-[(S)-5-(2-{3-[6-(2-아미노-에톡시)-피라진-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
6-[(S)-5-(2-{[6-(2-아미노-에톡시)-[2,4']비피리디닐-2'-일메틸]-아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
6-[(S)-5-(2-{3-[6-((R)-2-아미노-프로폭시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
6-[(S)-5-(2-{3-[6-((S)-2-아미노-프로폭시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
6-[(S)-5-(2-{3-[2-(2-아미노-에톡시)-피리딘-4-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
6-[(S)-5-(2-{[3'-((S)-1-아제티딘-2-일메톡시)-비페닐-3-일메틸]-아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
6-[(S)-2-옥소-5-(2-{[3'-(피롤리딘-3-일옥시)-비페닐-3-일메틸]-아미노}-에틸)-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
6-[(S)-5-(2-{[3'-(아제티딘-3-일옥시)-비페닐-3-일메틸]-아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
6-[(S)-5-(2-{3-[6-(아제티딘-3-일메톡시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
6-[(S)-5-(2-{3-[6-(아제티딘-3-일옥시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
6-[(S)-5-(2-{3-[6-((S)-1-아제티딘-2-일메톡시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
6-[(S)-5-(2-{3-[6-(1-모르폴린-2-일메톡시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
6-[(S)-5-(2-{[3'-(2-아미노-에톡시)-5'-메톡시-비페닐-3-일메틸]-아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온; 또는
6-[(R)-5-(2-{3-[6-(2-아미노-에톡시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-온.
44) 보다 바람직한 것은 하기 화학식 I 의 화합물이다:
6-[(S)-5-(2-{[3'-(2-아미노-에톡시)-비페닐-3-일메틸]-아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
6-[(S)-5-(2-{3-[6-(2-아미노-에톡시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
6-[(S)-5-(2-{3-[6-(2-아미노-에톡시)-피라진-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
6-[(S)-5-(2-{3-[6-((R)-2-아미노-프로폭시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
6-[(S)-5-(2-{3-[6-((S)-2-아미노-프로폭시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
6-[(S)-2-옥소-5-(2-{[3'-(피롤리딘-3-일옥시)-비페닐-3-일메틸]-아미노}-에틸)-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
6-[(S)-5-(2-{3-[6-(아제티딘-3-일옥시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
6-[(S)-5-(2-{3-[6-((S)-1-아제티딘-2-일메톡시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
6-[(S)-5-(2-{3-[6-(1-모르폴린-2-일메톡시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
6-[(S)-5-(2-{[3'-(2-아미노-에톡시)-5'-메톡시-비페닐-3-일메틸]-아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온; 또는
6-[(R)-5-(2-{3-[6-(2-아미노-에톡시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-온.
45) 가장 바람직한 것은 하기 화학식 I 의 화합물이다:
6-[(S)-5-(2-{[3'-(2-아미노-에톡시)-비페닐-3-일메틸]-아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
6-[(S)-5-(2-{3-[6-(2-아미노-에톡시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
6-[(S)-2-옥소-5-(2-{[3'-(피롤리딘-3-일옥시)-비페닐-3-일메틸]-아미노}-에틸)-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
6-[(S)-5-(2-{3-[6-(아제티딘-3-일옥시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
6-[(S)-5-(2-{3-[6-((S)-1-아제티딘-2-일메톡시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온; 및
6-[(R)-5-(2-{3-[6-(2-아미노-에톡시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-온.
본 발명에 따른, 즉, 상기 구현예 1) 내지 45) 중 하나에 따른 화학식 I, IA, IB, IE1, IE2, IS, ISA, ISB, IPS, IPSA 및 IPSB 의 화합물은 인간 및 수의학에서 화학요법 활성 화합물로서, 및 무기 및 유기 재료, 특히 모든 유형의 유기 재료, 예를 들어 중합체, 윤활제, 도료, 섬유, 피혁, 종이 및 목재를 보존하기 위한 물질로서 사용하기에 적합하다.
본 발명에 따른 화학식 I, IA, IB, IE1, IE2, IS, ISA, ISB, IPS, IPSA 및 IPSB 의 화합물은 박테리아 및 박테리아형 유기체에 대해 특히 활성이다. 그러므로, 이들은 이들 병원균에 의해 야기되는 국소 및 전신 감염, 뿐만 아니라 스트렙토코쿠스 뉴모니아에 (Streptococcus pneumoniae), 모락셀라 카타르할리스 (Moraxella catarrhalis), 스타필로코쿠스 아우레우스 (Staphylococcus aureus), 스타필로코쿠스 에피데르미디스 (Staphylococcus epidermidis), 스타필로코쿠스 하에몰리티쿠스 (Staphylococcus haemolyticus) 또는 펩토스트렙토코쿠스 에스피피. (Peptostreptococcus spp.) 에 의한 감염과 관련된 폐렴, 중이염, 부비동염, 기관지염, 편도선염 및 유양돌기염; 스트렙토코쿠스 피오게네스 (Streptococcus pyogenes), 그룹 씨 및 지 스트렙토코키 (Groups C and G streptococci), 코리네박테리움 디프테리아에 (Corynebacterium diphtheriae) 또는 악티노바실루스 하에몰리티쿰 (Actinobacillus haemolyticum) 에 의한 감염과 관련된 인두염, 류마티스 열 및 사구체신염; 레지오넬라 뉴모필라 (Legionella pneumophila), 에스. 뉴모니아 (S. pneumonia) 또는 클라미디아 뉴모니아에 (Chlamydia pneumoniae) 에 의한 감염과 관련된 호흡기 감염; 비제한적으로, 베타-락탐, 반코마이신, 아미노글리코시드, 퀴놀론, 클로람페니콜, 테트라시클린 및 마크롤라이드와 같은 공지의 항균제에 대해 내성이 있는 균주를 포함한 에스. 아우레우스 (S. aureus), 에스. 하에몰리티쿠스 (S. haemolyticus) 에 의해 야기되는 심장 내막염 및 골수염을 포함한 혈액 및 조직 감염; 에스. 아우레우스 (S. aureus), 코아굴라아제-네거티브 스타필로코키 (coagulase-negative staphylococci) (즉, 에스. 에피데르미디스 (S. epidermidis), 에스. 하에몰리티쿠스 (S. haemolyticus) 등), 에스. 피오게네스 (S. pyogenes), 스트렙토코쿠스 아갈락티아에 (Streptococcus agalactiae), 스트렙토코칼 그룹 씨-에프 (Streptococcal groups C-F) (미누테 콜로니 스트렙토코키 (minute colony streptococci)), 비리단스 스트렙토코키 (viridans streptococci), 코리네박테리움 미누티시뭄 (Corynebacterium minutissimum), 클로스트리디움 에스피피. (Clostridium spp.) 또는 바르토넬라 헨셀라에 (Bartonella henselae) 에 의한 감염과 관련된 합병증이 없는 피부 및 연조직 감염 및 농양 및 산욕열; 에스. 아우레우스 (S. aureus) 또는 코아굴라아제-네거티브 스타필로코칼 종 (coagulase-negative staphylococcal species) 에 의한 감염과 관련된 합병증이 없는 급성 요로 감염; 요도염 및 자궁경부염; 클라미디아 트라코마티스 (Chlamydia trachomatis), 하에모필루스 두크레이이 (Haemophilus ducreyi), 트레포네마 팔리둠 (Treponema pallidum), 우레아플라스마 우레알리티쿰 (Ureaplasma urealyticum) 또는 네이세리아 고노르헤아에 (Neiserria gonorrheae) 에 의한 감염과 관련된 성 매개 질환; 에스. 아우레우스 (S. aureus) (식중독 및 독성 쇼크 증후군) 또는 그룹 에이, 비 및 씨 스트렙토코키 (Groups A, B and C streptococci) 에 의한 감염과 관련된 독소 질환; 씨. 트라코마티스 (C. trachomatis), 엔. 고노르호에아에 (N. gonorrhoeae), 에스. 아우레우스 (S. aureus), 에스. 뉴모니아에 (S. pneumoniae), 에스. 피오게네스 (S. pyogenes) 또는 리스테리아 에스피피. (Listeria spp.) 에 의한 감염과 관련된 결막염, 각막염 및 누낭염을 포함하는 세균 감염과 관련된 장애의 예방 및 화학요법을 위해 인간 및 수의학에서 특히 적합할 수 있다.
상기 감염 및 병원균의 목록은 단지 예로서만 해석되어야 하며, 제한적으로 해석되어서는 안된다.
따라서, 본 발명에 따른 화학식 I, IA, IB, IE1, IE2, IS, ISA, ISB, IPS, IPSA 및 IPSB 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 의약의 제조에 사용될 수 있으며, 세균 감염의 예방 또는 치료 (특히 스타필로코쿠스 아우레우스 (Staphylococcus aureus) 박테리아에 의해 매개되는 세균 감염의 예방 또는 치료, 특히 퀴놀론-내성 스타필로코쿠스 아우레우스 (Staphylococcus aureus) 에 의해 매개되는 세균 감염의 예방 또는 치료) 에 적합하다.
따라서, 구현예 1) 내지 45) 중 어느 하나에 따른 화학식 I, IA, IB, IE1, IE2, IS, ISA, ISB, IPS, IPSA 및 IPSB 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 의약의 제조에 사용될 수 있으며, 호흡기 감염, 중이염, 수막염, 피부 및 연조직 감염 (합병증이 있거나 합병증이 없음), 폐렴 (원내 감염 폐렴을 포함), 균혈증, 심장 내막염, 복강내 감염, 위장 감염, 요로 감염, 성 매개 감염, 이물 감염, 골수염, 라임 병, 국소 감염 또는 안과 감염으로 이루어진 군에서 선택되는 세균 감염의 예방 또는 치료, 및 특히 호흡기 감염, 중이염, 수막염, 피부 및 연조직 감염 (합병증이 있거나 합병증이 없음), 폐렴 (원내 감염 폐렴을 포함) 및 균혈증으로 이루어진 군에서 선택되는 세균 감염의 예방 또는 치료에 적합하다.
구현예 1) 내지 45) 중 어느 하나에 따른 화학식 I, IA, IB, IE1, IE2, IS, ISA, ISB, IPS, IPSA 및 IPSB 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 또한 의약의 제조에 유용할 수 있으며, 그람 양성 박테리아 (예컨대, 스타필로코쿠스 아우레우스 (Staphylococcus aureus), 바실루스 세레우스 (Bacillus cereus), 바실루스 안트라시스 (Bacillus anthracis), 코리네박테리움 에스피피. (Corynebacterium spp.) 및 프로피오니박테리움 아크네스 (Propionibacterium acnes)) 에 의해 매개되는, 특히 바실루스 세레우스 (Bacillus cereus), 바실루스 안트라시스 (Bacillus anthracis) 및 프로피오니박테리움 아크네스 (Propionibacterium acnes) 로 이루어진 군에서 선택되는 그람 양성 박테리아에 의해 매개되는 감염의 치료에 적합하다. 특히, 구현예 1) 내지 45) 중 어느 하나에 따른 화학식 I 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 의약의 제조에 사용될 수 있으며, 스타필로코쿠스 아우레우스 (Staphylococcus aureus) 박테리아 (특히 퀴놀론-내성 스타필로코쿠스 아우레우스 (Staphylococcus aureus) 박테리아) 에 의해 매개되는 세균 감염의 치료에 적합하다.
구현예 1) 내지 45) 중 어느 하나에 따른 화학식 I, IA, IB, IE1, IE2, IS, ISA, ISB, IPS, IPSA 및 IPSB 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 또한 의약의 제조에 유용할 수 있으며, 그람 음성 박테리아 (예컨대, 이. 콜리 (E. coli), 클레브시엘라 뉴모니아에 (Klebsiella pneumoniae) 및 기타 엔테로박테리아세아에 (Enterobacteriaceae), 슈도모나스 아에루기노사 (Pseudomonas aeruginosa), 스테노트로포모나스 말토필리아 (Stenotrophomonas maltophilia), 네이세리아 메닝기티디스 (Neisseria meningitidis), 모락셀라 카타르할리스 (Moraxella catarrhalis) 및 박테로이데스 에스피피. (Bacteroides spp.)) 에 의해 매개되는, 특히 에쉐리키아 콜리 (Escherichia coli), 클레브시엘라 뉴모니아에 (Klebsiella pneumoniae), 슈도모나스 아에루기노사 (Pseudomonas aeruginosa), 스테노트로포모나스 말토필리아 (Stenotrophomonas maltophilia), 모락셀라 카타르할리스 (Moraxella catarrhalis) 및 네이세리아 메닝기티디스 (Neisseria meningitidis) 로 이루어진 군에서 선택되는 그람 음성 박테리아에 의해 매개되는 감염의 치료에 적합하다. 특히, 구현예 1) 내지 45) 중 어느 하나에 따른 화학식 I 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 의약의 제조에 사용될 수 있으며, 클레브시엘라 뉴모니아에 (Klebsiella pneumoniae) 박테리아 (특히 다중내성 또는 퀴놀론-내성 클레브시엘라 뉴모니아에 (Klebsiella pneumoniae) 박테리아) 및 슈도모나스 아에루기노사 (Pseudomonas aeruginosa) 에 의해 매개되는 세균 감염의 치료에 적합하다.
그러므로, 본 발명의 하나의 구현예는 세균 감염 (특히 그람 음성 박테리아에 의해 매개되는 상기 언급한 감염중 하나 또는 그람 양성 박테리아에 의해 매개되는 상기 언급한 감염중 하나) 의 예방 또는 치료용 의약의 제조를 위한, 구현예 1) 내지 45) 중 하나에 따른 화학식 I, IA, IB, IE1, IE2, IS, ISA, ISB, IPS, IPSA 및 IPSB 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 또다른 구현예는 세균 감염의 예방 또는 치료를 위한 (특히 그람 음성 박테리아에 의해 매개되는 상기 언급한 감염중 하나 또는 그람 양성 박테리아에 의해 매개되는 상기 언급한 감염중 하나의 예방 또는 치료를 위한), 구현예 1) 내지 45) 중 하나에 따른 화학식 I, IA, IB, IE1, IE2, IS, ISA, ISB, IPS, IPSA 및 IPSB 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. 본 발명의 또다른 구현예는 의약으로서의, 구현예 1) 내지 45) 중 하나에 따른 화학식 I, IA, IB, IE1, IE2, IS, ISA, ISB, IPS, IPSA 및 IPSB 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. 본 발명의 또다른 구현예는 유효 성분으로서, 구현예 1) 내지 45) 중 하나에 따른 화학식 I, IA, IB, IE1, IE2, IS, ISA, ISB, IPS, IPSA 및 IPSB 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 하나 이상의 치료학적 불활성 부형제를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
인간에서 뿐만 아니라, 세균 감염은 또한 돼지, 반추 동물, 말, 개, 고양이 및 가금류와 같은 다른 종에서, 화학식 I, IA, IB, IE1, IE2, IS, ISA, ISB, IPS, IPSA 및 IPSB 의 화합물 (또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염) 을 사용하여 치료할 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I, IA, IB, IE1, IE2, IS, ISA, ISB, IPS, IPSA 또는 IPSB 의 화합물의 약리학적으로 허용 가능한 염 및 조성물 및 제제에 관한 것이다.
이 문맥에서의 화학식 I, IA, IB, IE1, IE2, IS, ISA, ISB, IPS, IPSA 또는 IPSB 의 화합물에 대한 임의의 언급은 또한 적절히 및 편의상, 이러한 화합물의 염 (및 특히 약학적으로 허용 가능한 염) 을 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 활성제로서 하나 이상의 화학식 I, IA, IB, IE1, IE2, IS, ISA, ISB, IPS, IPSA 또는 IPSB 의 화합물 (또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염) 및 임의로 담체 및/또는 희석제 및/또는 보조제를 함유하며, 또한 부가적인 공지의 항생제를 함유할 수 있다.
화학식 I, IA, IB, IE1, IE2, IS, ISA, ISB, IPS, IPSA 또는 IPSB 의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염은 의약으로서, 예를 들어 장내 또는 비경구 투여용 약학 조성물의 형태로 사용될 수 있다.
약학 조성물의 제조는, 상기 기재된 화학식 I 의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을, 임의로 기타 치료학적으로 가치있는 물질과 조합하여, 적합한, 비-독성, 불활성, 치료학적으로 호환 가능한 고체 또는 액체 담체 물질 및, 원하는 경우, 통상적인 약학적 보조제와 함께, 생약 투여 형태로 함으로써, 임의의 당업자에게 친숙한 방식으로 수행될 수 있다 (예를 들어, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [published by Lippincott Williams & Wilkins] 참조).
본 발명의 또다른 구현예는 구현예 1) 내지 45) 중 하나에 따른 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약학적 활성량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 세균 감염의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 구현예 1) 내지 45) 중 하나에 따른 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약학적 활성량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 그람 음성 박테리아에 의해 매개되는 세균 감염 (특히 클레브시엘라 뉴모니아 (Klebsiella pneumonia) 박테리아에 의해 매개되는, 및 특히 다중내성 또는 퀴놀론-내성 클레브시엘라 뉴모니아 (Klebsiella pneumonia) 박테리아 및 슈도모나스 아에루기노사 (Pseudomonas aeruginosa) 박테리아에 의해 매개되는 세균 감염) 의 예방 또는 치료 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 구현예 1) 내지 45) 중 하나에 따른 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 약학적 활성량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 그람 양성 박테리아에 의해 매개되는 세균 감염 (특히 스타필로코쿠스 아우레우스 (Staphylococcus aureus) 박테리아에 의해 매개되는, 특히 퀴놀론-내성 스타필로코쿠스 아우레우스 (Staphylococcus aureus) 박테리아에 의해 매개되는 세균 감염) 의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
게다가, 본 발명에 따른 화학식 I, IA, IB, IE1, IE2, IS, ISA, ISB, IPS, IPSA 및 IPSB 의 화합물은 또한 세정 목적을 위해, 예를 들어 수술 도구, 카테터 및 인공 임플란트로부터 병원성 미생물 및 박테리아를 제거하기 위해서, 또는 무균실 또는 무균 지역을 만들기 위해서 사용될 수 있다. 이러한 목적을 위해서, 화학식 I 의 화합물은 용액 또는 분무 제제에 함유될 수 있다.
따라서, 본 발명은 구현예 1) 내지 3) 에서 정의한 바와 같은, 또는 구현예 4) 내지 45) 중 어느 하나의 특징에 의한 이들의 각각의 종속성을 고려하여 추가로 한정되는 화학식 I, IA 및 IB 의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 특히 세균 감염의 예방 또는 치료를 위한, 특히 그람 양성 박테리아에 의해 매개되는 세균 감염 (특히 스타필로코쿠스 아우레우스 (Staphylococcus aureus) 박테리아에 의해 매개되는, 특히 퀴놀론-내성 스타필로코쿠스 아우레우스 (Staphylococcus aureus) 박테리아에 의해 매개되는 세균 감염) 의 예방 또는 치료를 위한, 또는 그람 음성 박테리아에 의해 매개되는 세균 감염 (특히 클레브시엘라 뉴모니아 (Klebsiella pneumonia) 박테리아에 의해 매개되는, 및 특히 다중내성 또는 퀴놀론-내성 클레브시엘라 뉴모니아 (Klebsiella pneumonia) 박테리아 및 슈도모나스 아에루기노사 (Pseudomonas aeruginosa) 박테리아에 의해 매개되는 세균 감염) 의 예방 또는 치료를 위한, 및 특히 퀴놀론-내성 스타필로코쿠스 아우레우스 (Staphylococcus aureus), 클레브시엘라 뉴모니아 (Klebsiella pneumonia) 또는 슈도모나스 아에루기노사 (Pseudomonas aeruginosa) 박테리아에 의해 매개되는 세균 감염의 예방 또는 치료를 위한, 이러한 화합물의 의약으로서의 용도에 관한 것이다. 따라서, 구현예 1) 내지 3) 에 따른 화학식 I, IA 및 IB 의 화합물에 관한 하기의 구현예가 가능하고, 개별화된 형태로 의도되며, 여기에 구체적으로 기재된다:
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
상기 목록에서, 숫자들은 상기에서 제공한 이들의 번호에 따른 구현예를 의미하며, "+" 는 또다른 구현예로부터의 종속성을 나타낸다. 상이한 개별화된 구현예는 쉼표에 의해서 구분된다. 다시 말해서, "8+5+1" 은, 예를 들어 구현예 1) 에 종속하는 구현예 5) 에 종속하는 구현예 8) 을 의미하며, 즉, 구현예 "8+5+1" 은 구현예 5) 및 8) 의 특징에 의해 추가로 한정되는 구현예 1) 에 해당한다. 마찬가지로, "9+5+3+1" 은 구현예 1) 에 종속하는 구현예 5) 및 3) 에 준용하여 종속하는 구현예 9) 를 의미하며, 즉, 구현예 "9+5+3+1" 은 구현예 5) 및 9) 의 특징에 의해 추가로 한정되는 구현예 3) 의 특징에 의해 추가로 한정되는 구현예 1) 에 해당한다.
화학식 I 의 화합물은 후술하는 절차를 이용하여, 본 발명에 따라서 제조할 수 있다.
화학식 I 의 화합물의 제조
약어:
명세서 및 실시예에서는, 하기의 약어가 사용된다:
Ac 아세틸
AcOH 아세트산
Alloc 알릴옥시카르보닐
aq. 수성
Boc tert-부톡시카르보닐
Bs 4-브로모벤젠술포닐 (브로실레이트)
BuLi n-부틸리튬
Cbz 벤질옥시카르보닐
CC 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피
Cipro 시프로플록사신
Cy 시클로헥실
d 일(들)
DAD 다이오드 어레이 검출
dba 디벤질리덴아세톤
DCE 1,2-디클로로에탄
DCM 디클로로메탄
DEAD 디에틸 아조디카르복실레이트
DIAD 디이소프로필 아조디카르복실레이트
DME 1,2-디메톡시에탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
DPPA 디페닐포스포릴 아지드
EA 에틸 아세테이트
ELSD 증발 광 산란 검출기
ESI 전기 분무 이온화
eq. 당량
Et 에틸
EtOH 에탄올
Hept 헵탄
Hex 헥산
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
HV 고진공 조건
LC 액체 크로마토그래피
min 분
Me 메틸
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
MS 질량 분광학
Ms 메탄술포닐 (메실)
Nf 노나플루오로부탄술포닐
NMR 핵 자기 공명
Ns 4-니트로벤젠술포닐 (노실레이트)
org. 유기
PCy3 트리시클로헥실포스핀
Pd/C 팔라듐/탄소
Pd(OH)2/C 팔라듐 디히드록사이드/탄소
Pd(PPh3)4 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0)
PEPPSI™-IPr [1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴](3-클로로피리딜)팔라듐 (II) 디클로라이드
Ph 페닐
PPh3 트리페닐포스핀
PPh3O 트리페닐포스핀 옥사이드
분취용 HPLC 분취용 고압 액체 크로마토그래피
PTSA 파라-톨루엔술폰산
Pyr 피리딘
Q-Phos 펜타페닐(디-tert-부틸포스피노)페로센
quant. 정량적 수율
tb 1,2,3,4,5-펜타페닐-1'-(디-tert-부틸포스피노)페로센
rt 실온
sat. 포화
SK-CC01-A 2'-(디메틸아미노)-2-비페닐릴-팔라듐 (II) 클로라이드 디노르보르닐포스핀 착물
S-Phos 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐
TBAF 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드
TBDMS tert-부틸디메틸실릴
TBDPS tert-부틸디페닐실릴
tBu tert-부틸
TEA 트리에틸아민
Tf 트리플루오로메탄술포닐 (트리플릴)
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
tR 체류 시간
Ts 파라-톨루엔술포닐
일반적인 반응 기술:
일반적인 반응 기술 1 (환원성 아미노화):
아민과 알데히드 또는 케톤 사이의 반응은 물리적 또는 화학적 수단 (예를 들어, 용매-물 공비 혼합물의 증류, 또는 분자 체, MgSO4 또는 Na2SO4 와 같은 건조제의 존재) 을 통해 형성된 물의 제거를 허용하는 용매계 중에서 수행된다. 이러한 용매는 전형적으로 톨루엔, Hex, THF, DCM 또는 DCE, 또는 DCE/MeOH 와 같은 용매의 혼합물이다. 반응은 미량의 산 (통상적으로 AcOH) 에 의해 촉진될 수 있다. 중간체 이민은 적합한 환원제 (예를 들어, NaBH4, NaBH3CN 또는 NaBH(OAc)3) 에 의해, 또는 Pd/C 와 같은 귀금속 촉매 상에서의 수소화를 통해 환원된다. 반응은 -10 ℃ 내지 110 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 60 ℃ 에서 수행된다. 반응은 또한 하나의 용기에서 수행될 수 있다. 이것은 또한 피콜린-보란 착물의 존재하에, MeOH 또는 물과 같은 양성자성 용매중에서 수행될 수 있다 (Sato et al., Tetrahedron (2004), 60, 7899-7906). 대안적으로, 이민 중간체는 이미노포스포란 (PPh3 와의 반응에 의해 아지드로부터 동일계에서 생성됨) 과 알데히드 사이의 아자-위티그 (aza-Wittig) 반응에 의해 수득될 수 있다 (J. Org. Chem. (2006), 71, 2839-2847 및 그 안의 참조 문헌).
일반적인 반응 기술 2 (아미노 보호기의 제거):
Cbz 보호기는 귀금속 촉매 (예를 들어, Pd/C 또는 Pd(OH)2/C) 상에서 수소화분해에 의해 제거된다. Boc 기는 MeOH 또는 디옥산과 같은 유기 용매중의 HCl, 또는 순수한 또는 DCM 과 같은 용매에 희석된 TFA 와 같은 산성 조건하에서 제거된다. Alloc 기는 THF 와 같은 용매중 0 ℃ 내지 50 ℃ 에서, 모르폴린, 디메돈 또는 트리부틸주석 하이드라이드와 같은 알릴 양이온 스캐빈저의 존재하에, Pd(PPh3)4 의 존재하에서 제거된다. 4-메톡시벤질기는 순수한 또는 DCM 과 같은 용매에 희석된 TFA 를 사용하여 제거된다. 아민 보호기를 제거하기 위한 또다른 일반적인 방법은 T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed (1999), 494-653 (Publisher: John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y.) 에 기재되어 있다.
일반적인 반응 기술 3 (스즈키 커플링):
방향족 할라이드 (전형적으로 브로마이드) 를 톨루엔, EtOH, THF, 디옥산, DME 또는 DMF 와 같은 용매중, 통상적으로 물 (20 내지 50 %) 의 존재하에 20 내지 120 ℃ 에서, 팔라듐 촉매 및 K2CO3, Cs2CO3, K3PO4, tBuONa 또는 tBuOK 와 같은 염기의 존재하에, 필요한 보론산 유도체 또는 이의 보로네이트 에스테르 등가물 (예를 들어, 피나콜 에스테르) 과 반응시킨다. 전형적인 팔라듐 촉매의 예는 Pd(PPh3)4 와 같은 트리아릴포스핀 팔라듐 착물이다. 이들 촉매는 또한 Pd(OAc)2 또는 Pd2(dba)3 와 같은 통상적인 팔라듐 공급원 및 트리알킬포스핀 (예를 들어, PCy3 또는 P(tBu)3), 디알킬포스피노비페닐 (예를 들어, S-Phos) 또는 페로세닐포스핀 (예를 들어, Q-phos) 과 같은 리간드로부터 동일계에서 제조될 수 있다. 대안적으로, 팔라다사이클 (예를 들어, SK-CC01-A) 또는 N-헤테로시클릭 카르벤 착물 (예를 들어, PEPPSITM-IPr) 에 기초한 시판되는 예비촉매를 사용할 수 있다. 반응은 또한 상응하는 방향족 트리플레이트를 사용하여 수행될 수 있다. 반응의 추가적인 변경은 Miyaura and Suzuki, Chem. Rev. (1995), 95, 2457-2483, Bellina et al., Synthesis (2004), 2419-2440, Mauger and Mignani, Aldrichimica Acta (2006), 39, 17-24, Kantchev et al., Aldrichimica Acta (2006), 39, 97-111, Fu, Acc. Chem. Res. (2008), 41, 1555-1564, 및 그 안의 참조 문헌에 기재되어 있다.
일반적인 반응 기술 4 (아세탈 보호기의 제거):
THF 또는 아세톤과 같은 용매에 용해된 아세탈 유도체를 MeOH, MeCN 또는 THF 중의 수성 AcOH, 수성 TFA, CBr4 또는 HCl 과 같은 산성 조건하에, 0 ℃ 내지 +70 ℃ 에서 처리하였다. 아세탈기를 제거하기 위한 또다른 방법은 T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed (1999), 293-329 (Publisher: John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y.) 에 기재되어 있다.
일반적인 반응 기술 5 (알코올 활성화):
알코올을 -30 ℃ 내지 +50 ℃ 에서, Pyr, THF 또는 DCM 과 같은 무수 비양성자성 용매중, TEA 와 같은 염기의 존재하에, MsCl, TfCl, BsCl, NfCl, NsCl 또는 TsCl 과 반응시킨다. 트리플레이트 또는 메실레이트의 경우, Tf2O 또는 Ms2O 가 또한 사용될 수 있다.
일반적인 반응 기술 6 (요오도, 클로로 또는 브로모 유도체의 형성):
일반적인 반응 기술 5 를 사용하여 수득된 술포네이트를 40 ℃ 내지 120 ℃ 에서 MeCN 또는 DMF 중, NaI 또는 NaBr 과 같은 나트륨 할로게나이드와 반응시켜, 상응하는 요오다이드 유도체를 제공할 수 있다. 대안적으로, 상응하는 브로마이드 또는 클로라이드는 또한 상응하는 알코올 유도체를 각각 PBr3 또는 PCl3 와 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
일반적인 반응 기술 7 (히드록시 보호기의 제거):
실릴 에테르기는 0 ℃ 내지 +40 ℃ 에서 THF 중 TBAF 또는 0 ℃ 내지 +40 ℃ 에서 MeCN 중 HF 와 같은 플루오라이드 음이온 공급원을 사용하거나, 또는 THF/MeOH 중 AcOH, MeOH 중 수성 TFA 또는 HCl 과 같은 산성 조건을 사용하여 제거된다. TBDMS 및 TBDPS 기를 제거하기 위한 또다른 방법은 T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed (1999), 133-139 and 142-143 respectively (Publisher: John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y.) 에 기재되어 있다. 알코올 보호기를 제거하기 위한 또다른 일반적인 방법은 T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed (1999), 23-147 (Publisher: John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y.) 에 기재되어 있다.
일반적인 제조 방법:
화학식 I, I A 및 I B 의 화합물의 제조
화학식 I, IA 및 IB 의 화합물은 하기에서 제시되는 방법, 실시예에서 제시되는 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 최적의 반응 조건은 사용되는 특정한 시약 또는 용매에 따라 달라질 수 있지만, 이러한 조건은 일상적인 최적화 절차에 의해서 당업자에 의해 결정될 수 있다.
이하의 하위-부분 a) 내지 c) 는 화학식 I, IA 또는 IB 의 화합물의 일반적인 제조 방법을 설명한다. 달리 나타내지 않는 한, 일반적인 기 R1a, R2a, R2b, R3a, R3b, R4, R5, U1, U2, U3, U4, V1, V2, V3, V4, X 및 Q 및 n 은 화학식 I, IA 및 IB 에 대해서 정의한 바와 같다. 하기의 문맥 전체에 걸쳐서 반복적으로 사용되는 일반적인 합성 방법은 상기 "일반적인 반응 기술" 의 부분을 참고하며, 이것에 기재되어 있다. 일부 경우에 있어서, 특정한 일반적인 기는 하기의 절차 및 반응식에서 설명되는 어셈블리와 호환되지 않을 수 있으며, 따라서 보호기의 사용이 필요할 것이다. 보호기의 사용은 당업계에 충분히 공지되어 있다 (예를 들어, "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999 참조).
화학식 I, IA 또는 IB 의 화합물은,
a) 일반적인 반응 기술 1 을 사용하여, 화학식 II
Figure pct00030
(식 중, n, R1a, R2a, R2b, R3a, R3b, R4, R5, U1, U2, U3, U4, V1, V2, V3 및 V4 는 화학식 I, IA 또는 IB 에서 정의한 바와 같다) 의 화합물을 화학식 III
Figure pct00031
(식 중, X 및 Q 는 화학식 I, IA 또는 IB 에서 정의한 바와 같다) 의 화합물과 반응시킴으로써; 또는
b) 일반적인 반응 기술 1 을 사용하여, 화학식 IV
Figure pct00032
(식 중, X 및 Q 는 화학식 I, IA 또는 IB 에서 정의한 바와 같다) 의 화합물을 물의 존재하에서 PPh3 와 반응시킨 후, 상기 부분 a) 에서 정의한 바와 같은 화학식 II 의 화합물과 반응시킴으로써; 또는
c) 일반적인 반응 기술 2 를 수행하여, 화학식 V
Figure pct00033
(식 중, n, R1a, R2a, R2b, R3a, R3b, R4, U1, U2, U3, U4, V1, V2, V3 및 V4 는 화학식 I, IA 또는 IB 에서 정의한 바와 같으며, PG 는 Cbz 또는 Boc 와 같은 아미노 보호기를 나타낸다) 의 화합물을 탈보호시킴으로써,
수득될 수 있다.
이렇게 수득된 화학식 I, IA 또는 IB 의 화합물은, 원하는 경우, 표준 방법을 사용하여, 이들의 염으로, 및 특히 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로 전환시킬 수 있다.
또한, 화학식 I, IA 또는 IB 의 화합물이 거울상 이성질체의 혼합물의 형태로 수득될 때마다, 거울상 이성질체는 당업자에게 공지된 방법를 사용하여, 예를 들어 부분 입체 이성질체염의 형성과 분리에 의해, 또는 Regis Whelk-O1(R,R) (10 ㎛) 컬럼, Daicel ChiralCel OD-H (5-10 ㎛) 컬럼, 또는 Daicel ChiralPak IA (10 ㎛) 또는 AD-H (5 ㎛) 컬럼과 같은 키랄 정지상에서의 HPLC 에 의해 분리할 수 있다. 키랄 HPLC 의 전형적인 조건은, 0.8 내지 150 ㎖/min 의 유속에서, 용리액 A (EtOH, 아민, 예컨대 TEA, 디에틸아민의 존재 또는 부재하에서) 와 용리액 B (Hex) 의 등용매 혼합물이다.
화학식 II, III, IV 및 V 의 합성 중간체의 제조:
화학식 II 및 II-PG 의 화합물:
화학식 II 및 II-PG 의 화합물은 하기 반응식 1 에서 요약한 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure pct00034
반응식 1 에 있어서, U1, U2, U3, U4, V1, V2, V3 및 V4 는 화학식 I, IA 또는 IB 에서 정의한 바와 같고, Xa 는 브롬 또는 염소와 같은 할로겐을 나타내고, D1 및 D2 는 H, 메틸 또는 에틸을 나타내거나, 또는 D1 및 D2 는 함께 CH2C(Me)2CH2 또는 C(Me)2C(Me)2 를 나타내고, E1 및 E2 는 메틸 또는 에틸을 나타내거나, 또는 E1 및 E2 는 함께 CH2CH2CH2 또는 CH2CH2 를 나타내고, R 은 화학식 I, IA 또는 IB 에서 정의한 바와 같은 CHR1a-C(R2aR2b)-[C(R3aR3b)]n-N(R4)R5 또는 화학식 V 에서 정의한 바와 같은 CHR1a-C(R2aR2b)-[C(R3aR3b)]n-N(R4)PG 를 나타낸다.
화학식 I-2 의 보론산 에스테르 또는 보론산은 일반적인 반응 기술 3 을 사용하여, 화학식 I-1 의 할로게나이드와 반응시킴으로써, 화학식 II 및 II-PG (R = CHR1a-C(R2aR2b)-[C(R3aR3b)]n-N(R4)PG) 의 중간체를 수득할 수 있다. 대안적으로는, 일반적인 반응 기술 4 를 사용하여 화학식 I-3 의 아세탈을 탈보호시킴으로써, 화학식 II 및 II-PG 의 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 II 의 화합물은 또한 일반적인 반응 기술 2 를 사용하여, 화학식 II-PG 의 화합물로부터 보호기 PG 를 제거한 후에 수득할 수 있다.
화학식 III 및 IV 의 화합물:
화학식 III 및 IV 의 화합물은 WO 2008/126024, WO 2009/104147 또는 WO 2010/041194 에 기재된 바와 같이 또는 이와 유사하게, 또는 하기 반응식 2 에서 요약한 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure pct00035
반응식 2 에 있어서, X 및 Q 는 화학식 I 에서 정의한 바와 같다.
화학식 II-1 의 알코올 유도체는 일반적인 반응 기술 5 를 사용하여, 화학식 Cl-SO2RA (식 중, RA 는 메틸, 트리플루오로메틸 또는 톨릴을 나타낸다) 의 화합물과 반응시킬 수 있다. 생성된 술포네이트는 일반적인 반응 기술 6 을 사용하여 NaI 와 임의로 반응시킬 수 있으며, 이어서 생성된 중간체 (술포네이트 또는 요오다이드) 는 NaN3 와 반응시킬 수 있다. 이렇게 수득된 화학식 IV 의 화합물은 귀금속 촉매 상에서의 수소화, 또는 물의 존재하에서 PPh3 와의 반응에 의해, 화학식 III 의 유도체로 변형시킬 수 있다. 화학식 III 의 키랄 화합물은 화학식 II-1 의 키랄 분자로부터 출발하여, 또는 합성의 임의의 단계에서 키랄 분리를 통해 수득할 수 있다.
화학식 V 의 화합물:
화학식 V 의 화합물은 화학식 II-PG
Figure pct00036
(식 중, n, R1a, R2a, R2b, R3a, R3b, R4, U1, U2, U3, U4, V1, V2, V3 및 V4 는 화학식 I, IA 또는 IB 에서 정의한 바와 같고, PG 는 Cbz 또는 Boc 와 같은 아민 보호기를 나타낸다) 의 화합물을, 일반적인 반응 기술 1 을 사용하여, 화학식 III 의 화합물과 반응시킴으로써; 또는 일반적인 반응 기술 1 을 사용하여, 상기 부분 b) 에서 정의한 바와 같은 화학식 IV 의 화합물과 반응시킴으로써 수득된다.
화학식 I-1, I-2, I-3 및 II-1 의 합성 중간체의 제조:
화학식 I-1 및 I-2 의 화합물은 시판되거나, 또는 "실시예" 부분에서 기재한 바와 같이, 이와 유사하게, 또는 당업자에게 공지된 표준 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 I-3 의 중간체는 하기 반응식 3 에서 기재한 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure pct00037
반응식 3 에 있어서, U1, U2, U3, U4, V1, V2, V3 및 V4 는 화학식 I, IA 또는 IB 에서 정의한 바와 같고, Xb 및 Xc 는 브롬 또는 염소와 같은 할로겐을 나타내고, D1 및 D2 는 H, 메틸 또는 에틸을 나타내거나, 또는 D1 및 D2 는 함께 CH2C(Me)2CH2 또는 C(Me)2C(Me)2 를 나타내고, E1 및 E2 는 메틸 또는 에틸을 나타내거나, 또는 E1 및 E2 는 함께 CH2CH2CH2 또는 CH2CH2 를 나타내고, R 은 화학식 I, IA 또는 IB 에서 정의한 바와 같은 CHR1a-C(R2aR2b)-[C(R3aR3b)]n-N(R4)R5 또는 화학식 V 에서 정의한 바와 같은 CHR1a-C(R2aR2b)-[C(R3aR3b)]n-N(R4)PG 를 나타내고, W 는 OH 또는 Xc 를 나타낸다.
화학식 I-3 의 화합물은 일반적인 반응 기술 3 을 사용하여, 화학식 I-1 및 III-1 의 화합물을 반응시킴으로써 수득된다. 이들은 또한 칼륨 tert-부톡시드와 같은 염기의 존재하에서, 화학식 III-2 의 화합물을 화학식 ROH (식 중, R 은 반응식 1 에서 정의한 바와 같다) 의 화합물과 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 화학식 I-3 의 화합물은 또한 PPh3 및 알킬 아조디카르복실레이트, 예컨대 DEAD 또는 DIAD 의 존재하에서, 화학식 III-3 의 화합물을 화학식 ROH (식 중, R 은 반응식 1 에서 정의한 바와 같다) 의 화합물과 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 화합물 III-2 및 III-3 은 일반적인 반응 기술 3 을 사용하여, 화합물 III-1 및 III-4 (식 중, W 는 각각 Xc 또는 OH 를 나타낸다) 로부터 제조된다. 화학식 III-1 및 III-4 의 화합물은 시판되거나, 또는 "실시예" 부분에서 기재한 바와 같이, 이와 유사하게, 또는 당업자에게 공지된 표준 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 II-1 의 중간체는 WO 2009/104147 또는 WO 2009/104159 에 기재된 바와 같이 또는 이와 유사하게, 또는 X 가 N 이고 Q 가 O 인 경우, 하기 반응식 4 에서 요약한 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure pct00038
반응식 4 에 있어서, PG1 은 벤질, TBDMS 또는 TBDPS 와 같은 히드록시 보호기를 나타내고, RB 는 (C1-C4)알킬을 나타낸다.
화학식 IV-1 의 화합물 (시판되거나 (PG1 = TBDPS) 또는 WO 2010/041194 에 따라서 제조됨) 은 CuI, 무기 염기, 예컨대 K2CO3 및 N,N-디메틸-에틸렌디아민의 존재하에서, 화학식 IV-2 의 화합물 (WO 2004/002992 에 따라서 제조됨) 과 반응시킴으로써, 화학식 IV-3 의 화합물을 수득할 수 있다. 후자를 철 및 암모늄 클로라이드의 존재하에 50 내지 70 ℃ 에서 가열한 후, AcOH 중에서 환류시킴으로써, 화학식 II-1 의 화합물을 수득할 수 있다. 여전히 존재하는 경우, 알코올 보호기 PG1 은 일반적인 반응 기술 7 을 사용하여 제거할 수 있다.
본 발명의 특정한 구현예를 하기의 실시예에서 기재하며, 이는 본 발명을 보다 상세하게 설명하기 위한 것이고, 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
실시예
모든 온도는 ℃ 로 표시한다. 달리 명시하지 않는 한, 반응은 실온에서 일어난다.
분석용 TLC 특성화는 0.2 ㎜ 플레이트: Merck, Silica gel 60 F254 로 수행하였다. 용출은 EA, Hept, DCM, MeOH 또는 이의 혼합물로 수행한다. 검출은 UV 로, 또는 KMnO4 (3 g), K2CO3 (20 g), 5 % NaOH (3 mL) 및 H2O (300 mL) 의 용액으로, 후속 가열로 수행하였다.
CC 는 Brunschwig 60A 실리카 겔 (0.032-0.63 ㎜) 을 사용하여, 또는 ISCO CombiFlash 시스템 및 예비충전된 SiO2 카트리지를 사용하여 수행하였으며, 용출은 Hept-EA 또는 DCM-MeOH 혼합물에 의해 적절한 구배로 수행하였다.
화합물은 1H-NMR (300 MHz, Varian Oxford; 400 MHz, Bruker Avance 400 or 500 MHz, Bruker Avance 500 Cryoprobe) 에 의해 특성화되었다. 화학적 이동 δ 는 사용되는 용매에 대해 ppm 으로 표시된다; 다중도: s = 일중항, d = 이중항, t = 삼중항, q = 사중항, p = 오중항, hex = 육중항, hep = 칠중항, m = 다중항, br. = 넓음; 커플링 상수 J 는 Hz 로 표시된다. 대안적으로, 화합물은 LC-MS (Sciex API 2000 with Agilent 1100 Binary Pump with DAD and ELSD or an Agilent quadrupole MS 6140 with Agilent 1200 Binary Pump, DAD and ELSD) 에 의해; TLC (TLC plates from Merck, Silica gel 60 F254) 에 의해; 또는 융점에 의해 특성화되었다.
분석용 LC-MS 데이터는 하기의 각각의 조건을 사용하여 수득하였다:
MS1 데이터:
컬럼: Zorbax SB-Aq, 3.5 ㎛, 4.6 × 50 ㎜;
주입 부피: 1 μL;
컬럼 오븐 온도: 40 ℃;
펌프: Agilent G4220A;
메이크업 펌프: Dionex HPG-3200SD;
DAD: Agilent G4212A;
MS: Thermo MSQ Plus;
ELSD: Sedere Sedex 90;
검출: UV 210 ㎚, ELSD 및 MS;
MS 이온화 모드: ESI+;
용리액: A: H2O + 0.04 % TFA; 및 B: MeCN;
유속: 4.5 mL/min;
구배: 5 % B (0.00 min - 0.08 min), 5 % B 에서 95 % B (0.08 min - 1.07 min), 95 % B (1.07 min - 1.57 min).
MS2 데이터:
컬럼: Waters X-Bridge C18, 2.5 ㎛, 4.6 × 30 ㎜;
주입 부피: 1 μL;
컬럼 오븐 온도: 40 ℃;
펌프: Dionex HPG-3200RS;
메이크업 펌프: Dionex ISO-3100SD;
DAD: Dionex DAD-30000RS;
MS: Thermo MSQ Plus;
ELSD: Sedere Sedex 85;
검출: UV 210 ㎚, ELSD 및 MS;
MS 이온화 모드: ESI+;
용리액: A: H2O + 0.04 % TFA; 및 B: MeCN;
용리액 유속: 4.5 mL/min;
구배: 5 % B (0.00 min - 0.01 min), 5 % B 에서 95 % B (0.01 min - 1.0 min), 95 % B (1.0 min - 1.45 min).
MS3 데이터:
컬럼: Zorbax SB-Aq, 3.5 ㎛, 4.6 × 50 ㎜;
그 외는, MS2 데이터를 수득하기 위한 것과 동일한 매개변수.
MS4 데이터:
컬럼: Phenomex Gemini, C18 110A, 3 ㎛, 2 × 50 ㎜;
주입 부피: 3 μL;
용리액: A: H2O (+ 0.1 % HCOOH); 및 B: MeCN (+ 0.1 % HCOOH);
용리액 유속: 0.3 mL/min;
구배: 40 % 에서 95 % B (0.00 min - 9.00 min).
각각의 시험 화합물의 상응하는 [M+H+] 피크(들)에 대해 주어진 십진법의 수는 실제로 사용되는 LC-MS 장치의 정확도에 의존한다.
분취용-HPLC 정제는 하기의 각각의 조건을 사용하여, Gilson LH215 오토샘플러, Gilson 333/334 펌프, Thermo Finnigan MSQ Plus 검출기 시스템 및 Dionex UVD340U (또는 Dionex DAD-3000) UV 검출기가 장착된 Gilson HPLC 시스템 상에서 수행하였다:
방법 1:
컬럼: Waters Atlantis T3 OBD, 10 ㎛, 30 × 75 ㎜;
유속: 75 mL/min;
용리액: A: H2O + 0.5 % HCOOH; B: MeCN;
구배: 90 % A 에서 5 % A (0.0 min - 4.0 min), 5 % A (4.0 min - 6.0 min).
방법 2:
컬럼: Waters XBridge C18, 10 ㎛, 30 × 75 ㎜;
유속: 75 mL/min;
용리액: A: H2O + 0.5 % NH4OH; B: MeCN;
구배: 90 % A 에서 5 % A (0.0 min - 4.0 min), 5 % A (4.0 min - 6.0 min).
방법 3:
컬럼: Waters XBridge C18, 10 ㎛, 30 × 75 ㎜;
유속: 75 mL/min;
용리액: A: H2O + 0.5 % NH4OH; B: MeCN;
구배: 95 % A 에서 50 % A (0.0 - 3.0 min), 50 % A 에서 5 % A (3.0 - 4.0 min), 5 % A (4.0 - 6.0 min).
방법 4:
컬럼: Waters XBridge C18, 10 ㎛, 30 × 75 ㎜;
유속: 75 mL/min;
용리액: A: H2O + 0.5 % HCOOH; B: MeCN;
구배: 90 % A 에서 5 % A (0.0 min - 4.0 min), 5 % A (4.0 min - 6.0 min).
또한, 하기의 다른 정제 방법을 사용하였다:
Si-카보네이트 상에서의 여과: 테트라메틸 암모늄 카보네이트의 실리카 결합 등가물, SiliaPrep SPE cartridges Carbonate, 200 ㎎, 3 mL (Silicycle SPE-R66030B-03G).
알루미나 카트리지 상에서의 여과: 극성 수착제 기본 특성, SiliaPrep SPE Cartridges Alumina Neutral, 1 g, 6 mL (Silicycle SPE-AUT-0054-06S).
제조:
일반적인 빌딩 블록
제조 BB1: 3'-(1,3-디옥솔란-2-일)-[1,1'-비페닐]-3-올:
3-브로모페놀 (400 ㎎; 시판), 3-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐보론산 피나콜 에스테르 (638 ㎎; 시판), Pd(PPh3)4 (107 ㎎; 시판) 및 K2CO3 (959 ㎎) 를 물 (5 mL) 및 디옥산 (15 mL) 에 현탁시켰다. 반응 혼합물에 질소를 불어 넣고, 이것을 100 ℃ 에서 2 h 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물과 EA 사이에서 분할하였다. 수성 층을 EA 로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, CC 정제 (Combiflash; Hept/EA 1:0 에서 0:1) 후에, 400 ㎎ (71 % 수율) 의 황색 오일을 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 243.04 [M+H+]; tR = 0.77 min.
제조 BB2: 6-(3-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐)피리딘-2-올:
6-클로로-2-히드록시피리딘 (383 ㎎; 시판), 3-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐보론산 피나콜 에스테르 (801 ㎎; 시판), Pd(PPh3)4 (134 ㎎; 시판) 및 K2CO3 (1.20 g) 로부터 출발하고, 제조 BB1 과 유사하게 진행하고, CC (Combiflash; DCM 에서 DCM/MeOH 4:1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 갈색 오일 (303 ㎎; 43 % 수율) 로서 수득하였다.
MS2 (ESI, m/z): 244.07 [M+H+]; tR = 0.62 min.
제조 BB3: 3-(3-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐)-5-클로로피리다진:
3,5-디클로로피리다진 (1.50 g; 시판), 3-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐보론산 피나콜 에스테르 (2.78 g; 시판), 팔라듐 아세테이트 (113 ㎎; 시판), 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센 (288 ㎎; 시판) 및 Cs2CO3 (8.20 g) 의 디옥산 (40 mL) 및 물 (10 mL) 혼합물을 질소로 탈기시키고, 70 ℃ 에서 1 일간 교반하였다. 혼합물을 실온에 도달시키고, EA 로 희석시키고, 여과하고, 감압하에서 부분적으로 농축시켰다. 잔류물을 물로 희석시키고, 유기 층을 분리하고, 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, CC (Combiflash; Hept 에서 Hept/EA 1:1) 로 정제하여, 오렌지색 고체 (2.05 g; 77.5 % 수율) 를 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 263.00 [M+H+]; tR = 0.75 min.
제조 BB4: 5-(3-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐)피리딘-3-올:
5-브로모-5-히드록시피리딘 (541 ㎎; 시판), 3-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐보론산 피나콜 에스테르 (859 ㎎; 시판), Pd(PPh3)4 (180 ㎎; 시판) 및 Na2CO3 (1M; 3.11 mL) 로부터 출발하고, 제조 BB1 과 유사하게 진행하되, 용매로서 EtOH 및 물을 사용하고, CC (Combiflash; Hept/EA 1:0 에서 0:1) 로 정제한 후, 표제 화합물 (540 ㎎; 71 % 수율) 을 황색 오일로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 244.07 [M+H+]; tR = 0.52 min.
제조 BB5: 6-(3-[1,3]디옥솔란-2-일-페닐)-피라진-2-올:
6-브로모피라진-2-올 (450 ㎎) 및 3-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐보론산 피나콜 에스테르 (710 ㎎) 로부터 출발하고, 제조 BB1 과 유사하게 진행하되, 용매로서 EtOH, 톨루엔 및 물을 사용하여, 표제 화합물을 황색 고체 (466 ㎎; 74 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 245.04 [M+H+]; tR = 0.59 min.
제조 BB6: 2'-[1,3]디옥솔란-2-일-[2,4']비피리디닐-6-올:
4-브로모-2-(1,3-디옥솔란-2-일)-피리딘 (1500 ㎎), 비스(피나콜레이토)디보론 (1858 ㎎), 칼륨 아세테이트 (1600 ㎎) 및 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 (II) 디클로로메탄 부가물 (626 ㎎) 의 디옥산 (25 mL) 혼합물을 N2 로 5 min 간 탈기시키고, 슈렝크 (Schlenk) 플라스크에서 밀봉시켰다. 생성된 암갈색 현탁액을 90 ℃ 에서 1.5 h 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EA 로 희석시키고, 유리 섬유 필터를 통해 여과하고, 감압하에서 농축시키고, 다음 단계에서 직접 사용하였다. 생성된 미정제 2-(1,3-디옥솔란-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (1028 ㎎) 을 디옥산 (10 mL) 및 물 (2.5 mL) 중의 6-클로로-2-히드록시피리딘 (450 ㎎), 팔라듐 (II) 아세테이트 (38.2 ㎎), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (94.4 ㎎) 및 탄산세슘 (2773 ㎎) 과 혼합하고, N2 로 5 min 간 탈기시키고, 슈렝크 플라스크에서 밀봉시켰다. 생성된 암갈색 현탁액을 70 ℃ 에서 4 h 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EA 로 희석시키고, 유리 섬유 필터를 통해 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 CC (Combiflash; Hept/EA 7:3 에서 EA/MeOH 9:1) 로 정제하여, 갈색 고체 (431 ㎎; 52 % 수율) 를 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 245.06 [M+H+]; tR = 0.49 min.
제조 BB7: 4-(3-[1,3]디옥솔란-2-일-페닐)-피리딘-2-올:
4-브로모-2-히드록시피리딘 (400 ㎎; 시판) 및 3-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐보론산 피나콜 에스테르 (635 ㎎) 로부터 출발하고, 제조 BB1 과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 갈색 오일 (460 ㎎; 82 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 244.09 [M+H+]; tR = 0.62 min.
제조 BB8: 3'-[1,3]디옥솔란-2-일-5-메톡시-비페닐-3-올:
4-브로모-2-히드록시피리딘 (467 ㎎; 시판), 3-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐보론산 피나콜 에스테르 (635 ㎎; 시판), Pd(PPh3)4 (106 ㎎; 시판) 및 K2CO3 (953 ㎎) 로부터 출발하고, 제조 BB1 과 유사하게 진행하고, CC (Combiflash; DCM 에서 DCM/MeOH 19:1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 오일 (473 ㎎; 76 % 수율) 로서 수득하였다.
MS2 (ESI, m/z): 272.99 [M+H+]; tR = 0.77 min.
제조 BB9: 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-2-카르브알데히드:
4-브로모피리딘-2-카르복스알데히드 (1.86 g; 시판), 비스(피나콜레이토)-디보론 (2.82 g), 칼륨 아세테이트 (2.48 g) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]-디클로로팔라듐 (II) 디클로로메탄 착물 (408 ㎎) 의 디옥산 (20 mL) 혼합물을 N2 로 5 min 간 탈기시키고, 90 ℃ 에서 2 h 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EA 로 희석시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 감압하에서 농축시키고, 다음 단계에서 직접 사용하였다.
Figure pct00039
제조 BB10: [2-(6-브로모-피리딘-2-일옥시)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
DIAD (2.14 mL) 를 6-브로모피리딘-2-올 (2.5 g; 시판), (Boc-아미노)에탄올아민 (2.32 mL; 시판) 및 P(Ph)3 (3.94 g) 의 THF (45 mL) 0 ℃ 용액에 적하하였다. 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 휘발물을 감압하에서 제거하였다. 생성된 잔류물을 EA 와 물 사이에서 분할하고, 수성 층을 EA 로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시켰다. CC (Combiflash; Hept-EA, 1-0 에서 0-1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 회백색 오일 (3.6 g; 83 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 316.88 [M+H+]; tR = 0.88 min.
제조 BB11: (3-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐)트리히드록시보레이트:
BB11.i. 2-브로모-6-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘:
2-브로모-6-포르밀피리딘 (7.35 g), 에틸렌 글리콜 (3.57 mL) 및 촉매량의 p-톨루엔 술폰산 (0.49 g) 의 벤젠 (175 mL) 혼합물을 딘 스타크 트랩 (Dean Stark trap) 을 사용하여 1 일간 환류하에서 가열하였다. 포화 수성 NaHCO3 (40 mL) 로 희석시키고, DCM (2 × 100 mL) 으로 추출하고, Na2SO4 로 건조시키고, 감압하에서 농축시키고, CC (DCM-DCM/EtOH 95:5) 로 정제한 후, 표제 화합물을 황색 오일 (7.62 g; 84 % 수율) 로서 수득하였다.
Figure pct00040
BB11.ii. 리튬-(3-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐)트리이소프로폭시보레이트:
오븐-건조 둥근 바닥 플라스크에 톨루엔 (83 mL) 및 THF (20 mL) 를 충전하고, 아르곤 분위기하에 놓았다. 플라스크에 중간체 BB11.i (5.0 g) 을 충전하고, -78 ℃ 로 냉각시켰다. BuLi (14.25 mL) 을 45 min 에 걸쳐 적하하고, 혼합물을 -78 ℃ 에서 45 min 간 교반하였다. 트리이소프로필보레이트 (4.27 g) 를 시링 펌프 (syring pump) 를 통해 70 min 에 걸쳐 적하하고, 혼합물을 추가로 -78 ℃ 에서 2 h 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압하에서 농축시켰다. 어두운 잔류물에 Et2O (60 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 초음파 중탕에서 10 min 간 방치시켰다. 갈색 침전물을 여과하고, Et2O (3 × 15 mL) 로 세정하고, 고진공하에서 3 h 동안 건조시켜, 표제 화합물을 갈색 고체 (4.3 g; 61 % 수율) 로서 수득하였다.
Figure pct00041
BB11.iii. 리튬-(3-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐)트리히드록시보레이트:
중간체 BB11.ii (0.23 g) 의 아세톤 (9 mL) 및 물 (1 mL) 혼합물을 실온에서 24 h 동안 교반하였다. 황색 침전물을 여과하고, 아세톤/물 (9:1) 혼합물 (10 mL) 로 세정하고, 실온에서 건조시켜, 표제 화합물을 황색 침전물 (0.11 g; 75 % 수율) 로서 수득하였다.
Figure pct00042
특정한 빌딩 블록
제조 A1: [2-(3'-포르밀-비페닐-3-일옥시)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
N-(2-(3-브로모페녹시)에틸)카르밤산 tert-부틸 에스테르 (197 ㎎; WO 2009/005794 에 따라서 제조됨) 및 3-포르밀페닐보론산 (112 ㎎; 시판) 을 수성 NaHCO3 (10 %; 1.3 mL) 와 DME (2.9 mL) 의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물에 N2 를 불어 넣고, Pd(PPh3)4 (29 ㎎) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 80 ℃ 에서 하룻밤 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물과 EA 사이에서 분할하였다. 수성 층을 EA 로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시켜 갈색 오일 (230 ㎎; 100 % 수율) 을 수득하였으며, 이것을 임의의 정제없이 추가로 사용하였다.
MS1 (ESI, m/z): 342.16 [M+H+]; tR = 0.94 min.
제조 A2: 3'-(2-(디메틸아미노)에톡시)-[1,1'-비페닐]-3-카르브알데히드:
DIAD (82 ㎎) 를 제조 BB1 의 화합물 (100 ㎎), 디메틸에탄올아민 (0.04 mL) 및 PPh3 (106 ㎎) 의 THF (1.2 mL) 0 ℃ 냉각 용액에 적하하였다. 용액을 실온에 도달시키고, 추가로 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 1 M HCl 과 EA 사이에서 분할하였다. 수성 층을 EA 로 세정하고, 포화 NaHCO3 로 중화시켰다. 수성 층을 EA 로 추출하고, MgSO4 로 건조시켜 황색 오일 (44 ㎎; 44 % 수율) 을 수득하였으며, 이것을 임의의 정제없이 추가로 사용하였다.
MS3 (ESI, m/z): 270.09 [M+H+]; tR = 0.60 min.
제조 A3: tert-부틸 (2-((3'-포르밀-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)에틸)(메틸) 카르바메이트:
A3.i. Tert-부틸 (2-((3'-(1,3-디옥솔란-2-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)에틸)(메틸) 카르바메이트:
제조 BB1 의 화합물 (100 ㎎), (2-히드록시에틸)(메틸)카르밤산 tert-부틸 에스테르 (시판; 80 ㎎) 및 PPh3 (162 ㎎) 의 THF (4 mL) 혼합물을 DEAD (톨루엔 중 40 %; 0.18 mL) 를 적하하여 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 일간 추가로 교반하였다. 용액을 감압하에서 농축시키고, EA 와 물 사이에서 분할하였다. 수성 층을 EA 로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 CC (Combiflash; Hept/EA 1:0 에서 0:1) 로 정제하여, 무색 오일 (31 ㎎; 19 % 수율) 을 수득하였다.
MS2 (ESI, m/z): 300.00 [M+H+]; tR = 0.96 min.
A3.ii. Tert-부틸 (2-((3'-포르밀-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)에틸)(메틸)카르바메이트:
중간체 A3.i (25 ㎎) 및 PTSA (0.30 ㎎) 의 아세톤 (0.25 mL) 용액을 실온에서 4 일간 교반하였다. 용액을 여과하고, 감압하에서 증발시켜 갈색 오일 (정량적) 을 수득하였으며, 이것을 추가의 정제없이 사용하였다.
MS2 (ESI, m/z): 355.91 [M+H+]; tR = 0.95 min.
제조 A4: tert-부틸 (4-((3'-포르밀-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)부틸)카르바메이트:
A4.i. Tert-부틸 (4-((3'-(1,3-디옥솔란-2-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)부틸)카르바메이트:
제조 BB1 의 화합물 (300 ㎎) 및 4-(Boc-아미노)-1-부탄올 (시판; 231 ㎎) 로부터 출발하고, 제조 A3, 단계 A3.i 과 유사하게 진행하고, CC (Combiflash; Hept/EA 1:0 에서 0:1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 황색 오일 (489 ㎎; 잔류 PPh3O 로 오염됨) 로서 수득하였다.
MS2 (ESI, m/z): 414.03 [M+H+]; tR = 0.94 min.
A4.ii. Tert-부틸 (4-((3'-포르밀-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)부틸)카르바메이트:
중간체 A4.i (470 ㎎) 로부터 출발하고, 제조 A3, 단계 A3.ii 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 황색 오일 (484 ㎎; 100 % 수율) 로서 수득하였으며, 이것을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS2 (ESI, m/z): 369.86 [M+H+]; tR = 0.94 min.
제조 A5: tert-부틸 (RS)-(2-((3'-포르밀-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필) 카르바메이트:
A5.i. Tert-부틸 (RS)-(2-((3'-(1,3-디옥솔란-2-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)카르바메이트:
제조 BB1 의 화합물 (300 ㎎) 및 tert-부틸 N-(2-히드록시프로필)카르바메이트 (시판; 214 ㎎) 로부터 출발하고, 제조 A3, 단계 A3.i 과 유사하게 진행하고, CC (Combiflash; Hept/EA 1:0 에서 1:0) 로 정제한 후, 표제 화합물을 황색 오일 (216 ㎎; 49 % 수율) 로서 수득하였다.
MS2 (ESI, m/z): 400.00 [M+H+]; tR = 0.92 min.
A5.ii. Tert-부틸 (RS)-(2-((3'-포르밀-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필) 카르바메이트:
중간체 A5.i (200 ㎎) 로부터 출발하고, 제조 A3, 단계 A3.ii 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 황색 오일 (197 ㎎; 100 % 수율) 로서 수득하였으며, 이것을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS2 (ESI, m/z): 355.99 [M+H+]; tR = 0.91 min.
제조 A6: tert-부틸 ((1R,3R)-3-((3'-포르밀-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시) 시클로펜틸)카르바메이트:
A6.i. Tert-부틸 ((1R,3R)-3-((3'-(1,3-디옥솔란-2-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시) 시클로펜틸)카르바메이트:
표제 화합물은, 제조 BB1 의 화합물 및 tert-부틸 N-[(1R,3S)-3-히드록시시클로펜틸]카르바메이트 (시판) 로부터 출발하고, 제조 A3, 단계 A3.i 과 유사하게 진행하여 제조할 수 있다.
A6.ii. Tert-부틸 ((1R,3R)-3-((3'-포르밀-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시) 시클로펜틸)카르바메이트:
표제 화합물은, 중간체 A6.i 로부터 출발하고, 제조 A3, 단계 A3.ii 와 유사하게 진행하여 제조할 수 있다.
제조 A7: tert-부틸 (2-((6-(3-포르밀페닐)피리딘-2-일)옥시)에틸)카르바메이트:
A7.i. Tert-부틸 (2-((6-(3-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐)피리딘-2-일)옥시)에틸)카르바메이트:
제조 BB2 의 화합물 (280 ㎎) 및 (Boc-아미노)에탄올아민 (시판; 204 ㎎) 으로부터 출발하고, 제조 A3, 단계 A3.i 과 유사하게 진행하고, CC (Combiflash; Hept/EA 0:1 에서 1:0) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 오일 (340 ㎎; 76 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 386.98 [M+H+]; tR = 0.92 min.
A7.ii. Tert-부틸 (2-((6-(3-포르밀페닐)피리딘-2-일)옥시)에틸)카르바메이트:
중간체 A7.i (320 ㎎) 의 THF (4.6 mL) 용액을 1 M HCl (1.55 mL) 의 존재하에 50 ℃ 에서 5 min 간 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 과량의 포화 NaHCO3 용액으로 처리하고, DCM/MeOH 로 5 회 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켜, 황색 오일 (300 ㎎; 100 % 수율) 을 수득하였으며, 이것을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS3 (ESI, m/z): 342.98 [M+H+]; tR = 0.93 min.
제조 A8: 3-(6-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)피리딘-2-일)벤즈알데히드:
A8.i. 2-(3-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐)-6-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)피리딘:
2-클로로-6-[2-(피롤리딘-1-일)에톡시]피리딘 (300 ㎎; 시판), 3-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐보론산 피나콜 에스테르 (365 ㎎; 시판), Pd(PPh3)4 (76 ㎎; 시판) 및 Na2CO3 (1 M, 1.34 mL) 로부터 출발하고, 제조 BB1 과 유사하게 진행하되, 용매로서 EtOH 및 톨루엔을 사용하고, CC (Combiflash; Hept/EA 1:0 에서 0:1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 갈색 오일 (300 ㎎; 67 % 수율) 로서 수득하였다.
Figure pct00043
A8.ii. 3-(6-(2-(피롤리딘-1-일)에톡시)피리딘-2-일)벤즈알데히드:
중간체 A8.i (280 ㎎) 로부터 출발하고, 제조 A7, 단계 A7.ii 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 무색 오일 (237 ㎎; 97 % 수율) 로서 산출하고, 다음 단계에서 직접 사용하였다.
Figure pct00044
제조 A9: 3-(5-(2-(디메틸아미노)에톡시)피리다진-3-일)벤즈알데히드:
A9.i. 2-((6-(3-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐)피리다진-4-일)옥시)-N,N-디메틸에탄-1-아민:
칼륨 tert-부톡시드 (61 ㎎) 를 디메틸아미노에탄올 (33 ㎎) 의 THF (1.2 mL) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 min 간 교반한 후, 제조 BB3 의 화합물 (100 ㎎) 로 처리하고, 실온에서 30 min 간 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 EA 로 희석시키고, 물 및 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, CC (Combiflash; DCM 에서 DCM/MeOH 9:1) 로 정제하여, 황색 오일 (101 ㎎; 88 % 수율) 을 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 316.01 [M+H+]; tR = 0.47 min.
A9.ii. 3-(5-(2-(디메틸아미노)에톡시)피리다진-3-일)벤즈알데히드:
중간체 A9.i (70 ㎎) 로부터 출발하고, 제조 A7, 단계 A7.ii 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 오렌지색 오일 (44 ㎎; 63 % 수율) 로서 수득하였다.
Figure pct00045
제조 A10: tert-부틸 (2-((5-(3-포르밀페닐)피리딘-3-일)옥시)에틸)카르바메이트:
A10.i. Tert-부틸 (2-((5-(3-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐)피리딘-3-일)옥시)에틸)카르바메이트:
제조 BB4 의 화합물 (200 ㎎) 및 N-Boc-에탄올아민 (0.14 mL) 으로부터 출발하고, 제조 A2 와 유사하게 진행하고, CC (Combiflash; Hept 에서 Hept/EA 1:1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 황색 오일 (238 ㎎; 75 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 386.95 [M+H+]; tR = 0.72 min.
A10.ii. Tert-부틸 (2-((5-(3-포르밀페닐)피리딘-3-일)옥시)에틸)카르바메이트:
중간체 A10.i (235 ㎎) 로부터 출발하고, 제조 A7, 단계 A7.ii 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 무색 고체 (211 ㎎; 100 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 342.96 [M+H+]; tR = 0.74 min.
제조 A11: 3-(6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)피리딘-2-일)벤즈알데히드:
A11.i. 2-(3-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐)-6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)피리딘:
제조 BB2 의 화합물 (100 ㎎) 및 1-(2-히드록시에틸)피페리딘 (64 ㎎) 으로부터 출발하고, 제조 A2 와 유사하게 진행하고, CC (Combiflash; DCM 에서 DCM/MeOH 19:1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 황색 오일 (99 ㎎; 68 % 수율) 로서 수득하였다.
MS1 (ESI, m/z): 355.13 [M+H+]; tR = 0.67 min.
A11.ii. 3-(6-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)피리딘-2-일)벤즈알데히드:
중간체 A11.i (72 ㎎) 로부터 출발하고, 제조 A7, 단계 A7.ii 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 황색 오일 (72 ㎎; 91 % 수율) 로서 수득하였다.
MS1 (ESI, m/z): 311.12 [M+H+]; tR = 0.65 min.
제조 A12: 3'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-[1,1'-비페닐]-3-카르브알데히드:
A12.i. 1-(2-((3'-(1,3-디옥솔란-2-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)에틸)피페리딘:
1-[2-(3-브로모페녹시)에틸]피페리딘 (150 ㎎; 시판), 3-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐보론산 피나콜 에스테르 (146 ㎎; 시판), Pd(PPh3)4 (30 ㎎; 시판) 및 Na2CO3 (1 M; 0.53 mL) 로부터 출발하고, 제조 BB1 과 유사하게 진행하되, 용매로서 EtOH, 톨루엔 및 물을 사용하고, CC (Combiflash; Hept/EA 2:1 에서 0:1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 황색 오일 (145 ㎎; 78 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 353.90 [M+H+]; tR = 0.64 min.
A12.ii. 3'-(2-(피페리딘-1-일)에톡시)-[1,1'-비페닐]-3-카르브알데히드:
중간체 A12.i (135 ㎎) 로부터 출발하고, 제조 A7, 단계 A7.ii 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 무색 고체 (109 ㎎; 92 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 310.03 [M+H+]; tR = 0.67 min.
제조 A13: tert-부틸 (1-(((3'-포르밀-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)메틸) 시클로프로필)카르바메이트:
A13.i. Tert-부틸 (1-(((3'-(1,3-디옥솔란-2-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)메틸)시클로프로필) 카르바메이트:
제조 BB1 의 화합물 (300 ㎎) 및 tert-부틸 1-(히드록시메틸) 시클로프로필카르바메이트 (시판; 228 ㎎) 로부터 출발하고, 제조 A3, 단계 A3.i 과 유사하게 진행하고, CC (Combiflash; DCM 에서 DCM/MeOH 4:1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 황색 오일 (131 ㎎; 29 % 수율) 로서 수득하였다.
MS2 (ESI, m/z): 412.00 [M+H+]; tR = 0.92 min.
A13.ii. Tert-부틸 (1-(((3'-포르밀-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)메틸)시클로프로필)카르바메이트:
중간체 A13.i (120 ㎎) 로부터 출발하고, 제조 A3, 단계 A3.ii 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 황색 오일 (123 ㎎; 정량적) 로서 수득하였으며, 이것을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS2 (ESI, m/z): 367.97 [M+H+]; tR = 0.91 min.
제조 A14: {2-[6-(3-포르밀-페닐)-피라진-2-일옥시]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
A14.i. {2-[6-(3-[1,3]디옥솔란-2-일-페닐)-피라진-2-일옥시]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
중간체 BB5 (80 ㎎) 및 N-Boc-에탄올아민 (0.0439 mL) 으로부터 출발하고, 제조 A3, 단계 A3.i 과 유사하게 진행하고, CC (Combiflash; Hept 에서 Hept/EA 1:1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 황색 오일 (85 ㎎; 79 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 387.97 [M+H+]; tR = 0.89 min.
A14.ii. {2-[6-(3-포르밀-페닐)-피라진-2-일옥시]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
중간체 A14.i (78 ㎎) 로부터 출발하고, 제조 A3, 단계 A3.ii 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 무색 오일 (66 ㎎; 95 % 수율) 로서 수득하였으며, 이것을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS3 (ESI, m/z): 343.95 [M+H+]; tR = 0.89 min.
제조 A15: [2-(2'-포르밀-[2,4']비피리디닐-6-일옥시)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
A15.i. [2-(2'-[1,3]디옥솔란-2-일-[2,4']비피리디닐-6-일옥시)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
중간체 BB6 (100 ㎎) 및 N-Boc-에탄올아민 (0.0517 mL) 으로부터 출발하고, 제조 A3, 단계 A3.i 과 유사하게 진행하고, CC (Combiflash; Hept 에서 Hept/EA 1:2) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 오일 (136 ㎎; 잔류 PPh3O 로 오염됨) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 387.98 [M+H+]; tR = 0.75 min.
A15.ii. [2-(2'-포르밀-[2,4']비피리디닐-6-일옥시)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
중간체 A15.i (105 ㎎) 의 MeCN/MeOH (1:1; 3 mL) 용액을 사브롬화탄소 (90 ㎎) 의 존재하에 80 ℃ 에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 분취용 HPLC (방법 2) 로 정제하여, 황색 고체 (8.5 ㎎; 18 % 수율) 를 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 343.96 [M+H+]; tR = 0.88 min.
제조 A16: {(R)-2-[6-(3-포르밀-페닐)-피리딘-2-일옥시]-1-메틸-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
A16.i. {(R)-2-[6-(3-[1,3]디옥솔란-2-일-페닐)-피리딘-2-일옥시]-1-메틸-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
제조 BB2 의 화합물 (280 ㎎) 및 Boc-(D)-알라닌올 (시판; 223 ㎎) 로부터 출발하고, 제조 A3, 단계 A3.i 과 유사하게 진행하고, CC (Combiflash; Hept/EA 0:1 에서 1:0) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 오일 (548 ㎎; 잔류 PPh3O 로 오염됨) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 400.98 [M+H+]; tR = 0.95 min.
A16.ii. {(R)-2-[6-(3-포르밀-페닐)-피리딘-2-일옥시]-1-메틸-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
중간체 A16.i (504 ㎎) 로부터 출발하고, 제조 A3, 단계 A3.ii 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 회백색 고체 (463 ㎎; 100 % 수율) 로서 수득하였으며, 이것을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS3 (ESI, m/z): 356.97 [M+H+]; tR = 0.94 min.
제조 A17: {(S)-2-[6-(3-포르밀-페닐)-피리딘-2-일옥시]-1-메틸-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
A17.i. {(S)-2-[6-(3-[1,3]디옥솔란-2-일-페닐)-피리딘-2-일옥시]-1-메틸-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
제조 BB2 의 화합물 (280 ㎎) 및 Boc-(L)-알라닌올 (시판; 223 ㎎) 로부터 출발하고, 제조 A3, 단계 A3.i 과 유사하게 진행하고, CC (Combiflash; Hept/EA 0:1 에서 1:0) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 오일 (590 ㎎; 잔류 PPh3O 로 오염됨) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 400.97 [M+H+]; tR = 0.95 min.
A17.ii. {(S)-2-[6-(3-포르밀-페닐)-피리딘-2-일옥시]-1-메틸-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
중간체 A17.i (493 ㎎) 로부터 출발하고, 제조 A3, 단계 A3.ii 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 회백색 고체 (462 ㎎; 100 % 수율) 로서 수득하였으며, 이것을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS3 (ESI, m/z): 356.97 [M+H+]; tR = 0.95 min.
제조 A18: {2-[4-(3-포르밀-페닐)-피리딘-2-일옥시]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
A18.i. {2-[4-(3-[1,3]디옥솔란-2-일-페닐)-피리딘-2-일옥시]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
제조 BB7 의 화합물 (280 ㎎) 및 N-Boc-에탄올아민 (시판; 208 ㎎) 으로부터 출발하고, 제조 A3, 단계 A3.i 과 유사하게 진행하고, CC (Combiflash; Hept/EA 0:1 에서 1:0) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 고체 (343 ㎎; 77 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 386.95 [M+H+]; tR = 0.85 min.
A18.ii. {2-[4-(3-포르밀-페닐)-피리딘-2-일옥시]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
중간체 A18.i (324 ㎎) 로부터 출발하고, 제조 A3, 단계 A3.ii 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 회백색 고체 (338 ㎎) 로서 수득하였으며, 이것을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS3 (ESI, m/z): 342.97 [M+H+]; tR = 0.85 min.
제조 A19: {5-[6-(3-포르밀-페닐)-피리딘-2-일옥시]-펜틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
A19.i. {5-[6-(3-[1,3]디옥솔란-2-일-페닐)-피리딘-2-일옥시]-펜틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
제조 BB2 의 화합물 (280 ㎎) 및 5-(Boc-아미노)-1-펜탄올 (257 ㎎) 로부터 출발하고, 제조 A2 와 유사하게 진행하고, CC (Combiflash; Hept/EA 1:0 에서 0:1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 오일 (338 ㎎; 69 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 429.06 [M+H+]; tR = 0.99 min.
A19.ii. {5-[6-(3-포르밀-페닐)-피리딘-2-일옥시]-펜틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
중간체 A19.i (303 ㎎) 로부터 출발하고, 제조 A7, 단계 A7.ii 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 황색 오일 (300 ㎎; 정량적) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 384.94 [M+H+]; tR = 1.00 min.
제조 A20: [2-(3'-포르밀-5-메톡시-비페닐-3-일옥시)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
A20.i. [2-(3'-[1,3]디옥솔란-2-일-5-메톡시-비페닐-3-일옥시)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
제조 BB8 의 화합물 (200 ㎎) 및 N-Boc-에탄올아민 (133 ㎎) 으로부터 출발하고, 제조 A2 와 유사하게 진행하고, CC (Combiflash; Hept/EA 1:0 에서 0:1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 회백색 고체 (238 ㎎; 78 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 416.01 [M+H+]; tR = 0.94 min.
A20.ii. [2-(3'-포르밀-5-메톡시-비페닐-3-일옥시)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
중간체 A20.i (219 ㎎) 로부터 출발하고, 제조 A7, 단계 A7.ii 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 황색 오일 (213 ㎎; 정량적) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 371.92 [M+H+]; tR = 0.94 min.
제조 A21: 3-[6-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리딘-2-일]-벤즈알데히드:
A21.i. 4-{2-[6-(3-[1,3]디옥솔란-2-일-페닐)-피리딘-2-일옥시]-에틸}-모르폴린:
제조 BB2 의 화합물 (280 ㎎) 및 4-(2-히드록시에틸)모르폴린 (175 ㎎) 으로부터 출발하고, 제조 A2 와 유사하게 진행하고, CC (Combiflash; Hept/EA 1:0 에서 0:1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 오일 (243 ㎎; 59 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 356.96 [M+H+]; tR = 0.80 min.
A21.ii. 3-[6-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리딘-2-일]-벤즈알데히드:
중간체 A21.i (235 ㎎) 로부터 출발하고, 제조 A7, 단계 A7.ii 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 황색 오일 (180 ㎎; 정량적) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 313.01 [M+H+]; tR = 0.595 min.
제조 A22: tert-부틸 ((1R,3S)-3-((3'-포르밀-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시) 시클로펜틸)카르바메이트:
A22.i. Tert-부틸 ((1R,3S)-3-((3'-(1,3-디옥솔란-2-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시) 시클로펜틸)카르바메이트:
제조 BB1 의 화합물 (300 ㎎) 및 tert-부틸 N-[(1R,3S)-3-히드록시시클로펜틸]카르바메이트 (시판; 245 ㎎) 로부터 출발하고, 제조 A3, 단계 A3.i 과 유사하게 진행하고, CC (Combiflash; DCM 에서 DCM/MeOH 4:1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 황색 오일 (200 ㎎; 43 % 수율) 로서 수득하였다.
MS2 (ESI, m/z): 426.04 [M+H+]; tR = 0.96 min.
A22.ii. Tert-부틸 ((1R,3S)-3-((3'-포르밀-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시) 시클로펜틸)카르바메이트:
중간체 A6.i (190 ㎎) 로부터 출발하고, 제조 A3, 단계 A3.ii 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 황색 오일 (185 ㎎; 100 % 수율) 로서 수득하였으며, 이것을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS2 (ESI, m/z): 381.99 [M+H+]; tR = 0.94 min.
제조 C1: (S)-2-(3'-포르밀-비페닐-3-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
C1.i. Tert-부틸 (S)-2-(((3'-(1,3-디옥솔란-2-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트:
제조 BB1 의 화합물 (100 ㎎), (S)-1-Boc-2-아제티딘메탄올 (시판; 85 ㎎) 및 P(Ph)3 (162 ㎎) 의 THF (4 mL) 혼합물을 DEAD (톨루엔 중 40 %; 0.18 mL) 를 적하하여 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 일간 추가로 교반하였다. 용액을 감압하에서 농축시키고, EA 와 물 사이에서 분할하였다. 수성 층을 EA 로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 CC (Combiflash; Hept/EA 1:0 에서 0:1) 로 정제하여, 무색 오일 (112 ㎎; 66 % 수율) 을 수득하였다.
MS2 (ESI, m/z): 412.02 [M+H+]; tR = 0.96 min.
C1.ii. (S)-2-(3'-포르밀-비페닐-3-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
중간체 C1.i (100 ㎎) 및 PTSA (1.2 ㎎) 의 아세톤 (1 mL) 용액을 실온에서 4 일간 교반하였다. 용액을 여과하고, 감압하에서 증발시켜, 갈색 오일 (정량적) 을 수득하였으며, 이것을 추가의 정제없이 사용하였다.
MS2 (ESI, m/z): 367.99 [M+H+]; tR = 0.94 min
제조 C2: tert-부틸 (S)-2-(((3'-포르밀-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트:
C2.i. Tert-부틸 (S)-2-(((3'-(1,3-디옥솔란-2-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트:
제조 BB1 의 화합물 (300 ㎎) 및 N-Boc-(S)-프롤리놀 (시판; 250 ㎎) 로부터 출발하고, 제조 C1, 단계 C1.i 과 유사하게 진행하고 (그러나, DEAD 대신 DIAD 를 사용함), CC (Combiflash; Hept-EA 1:0 에서 1:0) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 오일 (376 ㎎; 80 % 수율) 로서 수득하였다.
MS2 (ESI, m/z): 426.06 [M+H+]; tR = 1.02 min.
C2.ii. Tert-부틸 (S)-2-(((3'-포르밀-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트:
중간체 C2.i (350 ㎎) 로부터 출발하고, 제조 C1, 단계 C1.ii 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였으며, 이것을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS2 (ESI, m/z): 382.00 [M+H+]; tR = 1.01 min.
제조 C3: tert-부틸 (RS)-3-((3'-포르밀-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트:
C3.i. Tert-부틸 (RS)-3-((3'-(1,3-디옥솔란-2-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트:
제조 BB1 의 화합물 (300 ㎎) 및 N-Boc-3-히드록시피롤리딘 (시판; 228 ㎎) 으로부터 출발하고, 제조 C1, 단계 C1.i 과 유사하게 진행하고, CC (Combiflash; Hept/EA 1:0 에서 1:0) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 오일 (520 ㎎; 잔류 PPh3O 로 오염됨) 로서 수득하였다.
MS2 (ESI, m/z): 412.03 [M+H+]; tR = 0.96 min.
C3.ii. Tert-부틸 (RS)-3-((3'-포르밀-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트:
중간체 C3.i (500 ㎎) 로부터 출발하고, 제조 C1, 단계 C1.ii 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 수득하였으며, 이것을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS2 (ESI, m/z): 368.00 [M+H+]; tR = 0.95 min.
제조 C4: (S)-3'-((1-메틸아제티딘-2-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-카르브알데히드:
C4.i. (S)-2-(((3'-(1,3-디옥솔란-2-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)메틸)-1-메틸아제티딘:
제조 BB1 의 화합물 (300 ㎎) 및 (S)-1-메틸-2-아제티딘메탄올 (시판; 125 ㎎) 로부터 출발하고, 제조 C1, 단계 C1.i 과 유사하게 진행하고, CC (Combiflash; Hept/EA 0:1 에서 1:0) 로 정제한 후, 표제 화합물을 갈색 오일 (65 ㎎; 16 % 수율) 로서 수득하였다.
MS1 (ESI, m/z): 326.04 [M+H+]; tR = 0.66 min.
C4.ii. (S)-3'-((1-메틸아제티딘-2-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-카르브알데히드:
중간체 C4.i (57 ㎎) 로부터 출발하고, 제조 C1, 단계 C1.ii 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 무색 오일 (42 ㎎; 85 % 수율) 로서 수득하였으며, 이것을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS3 (ESI, m/z): 282.04 [M+H+]; tR = 0.63 min.
제조 C5: tert-부틸 3-((3'-포르밀-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트:
C5.i. Tert-부틸 3-((3'-(1,3-디옥솔란-2-일)-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트:
3-(3-브로모페녹시)-1-아제티딘카르복실산 tert-부틸 에스테르 (300 ㎎; WO 2010/059390 에 따라서 제조됨), 3-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐보론산 피나콜 에스테르 (252 ㎎; 시판), Pd(PPh3)4 (53 ㎎; 시판) 및 Na2CO3 (1 M, 1.01 mL) 로부터 출발하고, 제조 BB1 과 유사하게 진행하되, 용매로서 EtOH 및 톨루엔을 사용하고, CC (Combiflash; Hept/EA 1:0 에서 0:1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 황색 오일 (114 ㎎; 31 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 397.98 [M+H+]; tR = 0.98 min.
C5.ii. Tert-부틸 3-((3'-포르밀-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트:
중간체 C5.i (110 ㎎) 의 THF (1.5 mL) 용액을 1 M HCl (0.52 mL) 의 존재하에 50 ℃ 에서 5 min 간 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 과량의 포화 NaHCO3 용액으로 처리하고, DCM/MeOH 로 5 회 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켜, 오렌지색 오일 (85 ㎎; 87 % 수율) 을 수득하였다.
MS3(ESI, m/z): 297.96 [M+H+]; tR = 0.97 min.
제조 C6: tert-부틸 3-(((6-(3-포르밀페닐)피리딘-2-일)옥시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트:
C6.i. Tert-부틸 3-(((6-(3-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐)피리딘-2-일)옥시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트:
제조 BB2 의 화합물 (108 ㎎) 및 tert-부틸 3-(히드록시메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (100 ㎎; 시판) 로부터 출발하고, 제조 C1, 단계 C1.i 과 유사하게 진행하고, CC (Combiflash; Hept 에서 Hept/EA 1:1) 로 정제한 후, 표제 화합물 (182 ㎎; 99 % 수율) 을 무색 오일로서 수득하였다.
MS1 (ESI, m/z): 413.17 [M+H+]; tR = 0.97 min.
C6.ii. Tert-부틸 3-(((6-(3-포르밀페닐)피리딘-2-일)옥시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트:
중간체 C6.i (170 ㎎) 로부터 출발하고, 제조 C5, 단계 C5.ii 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 무색 고체 (152 ㎎; 100 % 수율) 로서 수득하였다.
MS1 (ESI, m/z): 369.07 [M+H+]; tR = 0.98 min.
제조 C7: 3-[6-(3-포르밀-페닐)-피리딘-2-일옥시]-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
C7.i. 3-[6-(3-[1,3]디옥솔란-2-일-페닐)-피리딘-2-일옥시]-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
제조 BB2 의 화합물 (150 ㎎) 및 1-Boc-3-히드록시아제티딘 (107 ㎎) 으로부터 출발하고, 제조 C1, 단계 C1.i 과 유사하게 진행하고, CC (Combiflash; Hept 에서 Hept/EA 1:1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 황색 오일 (186 ㎎; 76 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 398.96 [M+H+]; tR = 0.98 min.
C7.ii. 3-[6-(3-포르밀-페닐)-피리딘-2-일옥시]-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
중간체 C7.i (175 ㎎) 로부터 출발하고, 제조 C1, 단계 C1.ii 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 무색 오일 (151 ㎎; 100 % 수율) 로서 수득하였으며, 이것을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS3 (ESI, m/z): 354.94 [M+H+]; tR = 0.89 min.
제조 C8: (S)-2-[6-(3-포르밀-페닐)-피리딘-2-일옥시메틸]-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
C8.i. (S)-2-[6-(3-[1,3]디옥솔란-2-일-페닐)-피리딘-2-일옥시메틸]-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
제조 BB2 의 화합물 (280 ㎎) 및 (S)-1-Boc-2-아제티딘메탄올 (237 ㎎; 시판) 로부터 출발하고, 제조 C1, 단계 C1.i 과 유사하게 진행하고, CC (Combiflash; Hept 에서 Hept/EA 0:1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 오일 (608 ㎎; 일부 PPh3O 로 오염됨) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 413.01 [M+H+]; tR = 0.97 min.
C8.ii. (S)-2-[6-(3-포르밀-페닐)-피리딘-2-일옥시메틸]-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
중간체 C8.i (591 ㎎) 로부터 출발하고, 제조 C1, 단계 C1.ii 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 회백색 고체 (584 ㎎; 100 % 수율) 로서 수득하였으며, 이것을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS3 (ESI, m/z): 368.93 [M+H+]; tR = 0.97 min.
제조 C9: rac-2-[6-(3-포르밀-페닐)-피리딘-2-일옥시메틸]-모르폴린-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
C9.i. Rac-2-[6-(3-[1,3]디옥솔란-2-일-페닐)-피리딘-2-일옥시메틸]-모르폴린-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
제조 BB2 의 화합물 (280 ㎎) 및 tert-부틸 2-(히드록시메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (275 ㎎; 시판) 로부터 출발하고, 제조 C1, 단계 C1.i 과 유사하게 진행하고, CC (Combiflash; Hept 에서 Hept/EA 0:1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 오일 (670 ㎎; 일부 PPh3O 로 오염됨) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 443.05 [M+H+]; tR = 0.96 min.
C9.ii. Rac-2-[6-(3-포르밀-페닐)-피리딘-2-일옥시메틸]-모르폴린-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
중간체 C9.i (634 ㎎) 로부터 출발하고, 제조 C1, 단계 C1.ii 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 회백색 고체 (616 ㎎; 100 % 수율) 로서 수득하였으며, 이것을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS3 (ESI, m/z): 398.97 [M+H+]; tR = 0.97 min.
제조 C10: rac-3-[6-(3-포르밀-페닐)-피리딘-2-일옥시메틸]-모르폴린-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
C10.i. Rac-3-[6-(3-[1,3]디옥솔란-2-일-페닐)-피리딘-2-일옥시메틸]-모르폴린-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
제조 BB2 의 화합물 (280 ㎎) 및 4-Boc-(3-히드록시메틸)모르폴린 (275 ㎎; 시판) 으로부터 출발하고, 제조 C1, 단계 C1.i 과 유사하게 진행하고, CC (Combiflash; Hept 에서 Hept/EA 0:1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 오일 (533 ㎎; 잔류 PPh3O 로 오염됨) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 443.05 [M+H+]; tR = 0.94 min.
C10.ii. Rac-3-[6-(3-포르밀-페닐)-피리딘-2-일옥시메틸]-모르폴린-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
중간체 C10.i (515 ㎎) 로부터 출발하고, 제조 C1, 단계 C1.ii 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 회백색 고체 (494 ㎎; 100 % 수율) 로서 수득하였으며, 이것을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS3 (ESI, m/z): 398.99 [M+H+]; tR = 0.95 min.
제조 C11: rac-3-[6-(3-포르밀-페닐)-피리딘-2-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
C11.i. Rac-3-[6-(3-[1,3]디옥솔란-2-일-페닐)-피리딘-2-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
제조 BB2 의 화합물 (280 ㎎) 및 1-Boc-3-히드록시피페리딘 (255 ㎎; 시판) 으로부터 출발하고, 제조 C1, 단계 C1.i 과 유사하게 진행하고, CC (Combiflash; Hept 에서 Hept/EA 0:1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 오일 (412 ㎎; 84 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 427.05 [M+H+]; tR = 0.99 min.
C11.ii. Rac-3-[6-(3-포르밀-페닐)-피리딘-2-일옥시]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
중간체 C11.i (402 ㎎) 로부터 출발하고, 제조 C1, 단계 C1.ii 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 회백색 고체 (382 ㎎; 100 % 수율) 로서 수득하였으며, 이것을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
MS3 (ESI, m/z): 382.96 [M+H+]; tR = 1.00 min.
제조 C12: (3R*,4S*)-3-[6-(3-포르밀-페닐)-피리딘-2-일옥시]-4-메톡시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
C12.i. (3S*,4S*)-3-히드록시-4-메톡시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
트랜스-4-메톡시-3-피롤리디놀 하이드로클로라이드 (256 ㎎) 및 TEA (0.58 mL) 의 물 (1.2 mL) 및 디옥산 (3 mL) 용액을 디-tert-부틸 디카보네이트 (436 ㎎) 로 처리하고, 추가로 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EA 로 희석시키고, 물로 세정하였다. 수성 층을 EA 로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켜, 연황색 오일 (360 ㎎; 99 % 수율) 을 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 218.20 [M+H+]; tR = 0.59 min.
C12.ii. (3R*,4S*)-3-(6-클로로-피리딘-2-일옥시)-4-메톡시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
6-클로로-2-히드록시피리딘 (150 ㎎) 및 중간체 C12.i (247 ㎎) 로부터 출발하고, 제조 C1, 단계 C1.i 과 유사하게 진행하고, CC (Combiflash; Hept 에서 Hept/EA 0:1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 고체 (240 ㎎; 64 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 328.92 [M+H+]; tR = 0.90 min.
C12.iii. (3R*,4S*)-3-[6-(3-포르밀-페닐)-피리딘-2-일옥시]-4-메톡시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
중간체 C12.ii (215 ㎎) 및 3-포르밀페닐보론산 (103 ㎎; 시판) 을 수성 NaHCO3 (2 M; 0.33 mL), 톨루엔 (2 mL), EtOH (4 mL) 및 물 (2 mL) 의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물에 N2 를 불어 넣고, Pd(PPh3)4 (38 ㎎) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 90 ℃ 에서 90 min 간 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물과 EA 사이에서 분할하였다. 수성 층을 EA 로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, CC (Combiflash; Hept 에서 Hept/EA 2:1) 로 정제한 후, 연황색 오일 (172 ㎎; 66 % 수율) 을 수득하였다.
MS1 (ESI, m/z): 398.95 [M+H+]; tR = 0.94 min.
제조 C13: 3-[6-(1-메틸-아제티딘-3-일메톡시)-피리딘-2-일]-벤즈알데히드:
C13.i. 3-(6-클로로-피리딘-2-일옥시메틸)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
6-클로로-2-히드록시피리딘 (시판; 300 ㎎) 및 tert-부틸 3-(히드록시메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (시판; 425 ㎎) 로부터 출발하고, 제조 C2, 단계 C2.i 과 유사하게 진행하고, CC (Combiflash; Hept/EA 1:0 에서 4:1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 오일 (610 ㎎; 89 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 298.96 [M+H+]; tR = 0.92 min.
C13.ii. 2-(아제티딘-3-일메톡시)-6-클로로-피리딘:
중간체 C13.i (580 ㎎) 의 DCM (8 mL) 용액을 TFA (3.31 mL) 로 처리하고, 추가로 실온에서 10 min 간 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3 를 첨가하고, 혼합물을 DCM 으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC (방법 2) 로 정제하여, 무색 포움 (218 ㎎; 51 % 수율) 을 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 199.16 [M+H+]; tR = 0.49 min.
C13.iii. 2-클로로-6-(1-메틸-아제티딘-3-일메톡시)-피리딘:
중간체 C13.ii (100 ㎎) 및 TEA (0.558 mL) 의 DCM (3 mL) 용액에 37 % 수성 포름알데히드 (0.511 mL) 및 NaBH(OAc)3 (480 ㎎) 를 첨가하고, 추가로 실온에서 2.5 h 동안 교반하였다. 잔류물을 포화 수성 NaHCO3 와 DCM/MeOH 9:1 사이에서 분할하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켜, 연황색 오일 (51 ㎎; 48 % 수율) 을 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 213.15 [M+H+]; tR = 0.50 min.
C13.iv. 3-[6-(1-메틸-아제티딘-3-일메톡시)-피리딘-2-일]-벤즈알데히드:
중간체 C13.iii (48 ㎎), 3-포르밀페닐보론산 (35.5 ㎎; 시판), Pd(PPh3)4 (13 ㎎; 시판) 및 Na2CO3 (1 M; 0.226 mL) 로부터 출발하고, 제조 BB1 과 유사하게 진행하되, 용매로서 EtOH 를 사용하고, CC (Combiflash; DCM 에서 DCM/MeOH 9:1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 황색 오일 (37 ㎎; 58 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 283.02 [M+H+]; tR = 0.62 min.
제조 C14: 3-[6-(3-포르밀-페닐)-피리다진-4-일옥시]-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
C14.i. 3-[6-(3-[1,3]디옥솔란-2-일-페닐)-피리다진-4-일옥시]-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
NaH (301 ㎎) 의 무수 THF (3 mL) 현탁액을 0 ℃ 로 냉각시켰다. 1-Boc-3-아제티디놀 (1.33 g; 시판) 의 무수 THF (3 mL) 용액을 첨가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 45 min 간 교반하였다. THF (3 mL) 를 첨가한 후, 0 ℃ 에서 THF (2 mL) 에 용해된 제조 BB3 의 화합물 (263 ㎎) 의 혼합물을 첨가하고, 실온에서 1 일간 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 EA 와 물 사이에서 분할하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 EA 로 2 회 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 증발시키고, CC (Combiflash; Hept/EA 1:0 에서 1:4) 로 정제하여, 황색 점착성 오일 (144 ㎎; 36 % 수율) 을 수득하였다.
MS1 (ESI, m/z): 400.14 [M+H+]; tR = 0.83 min.
C14.ii. 3-[6-(3-포르밀-페닐)-피리다진-4-일옥시]-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
중간체 C14.i (72 ㎎) 의 MeCN/MeOH (1:1; 2.6 mL) 용액을 CBr4 (120 ㎎) 의 존재하에 80 ℃ 에서 2 h 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3 로 염기성화시키고, EA 로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켜, 황색 고체 (144 ㎎; 미정제 생성물) 를 수득하였으며, 이것을 추가로 정제하지 않았다.
MS3 (ESI, m/z): 355.92 [M+H+]; tR = 0.84 min.
제조 C15: (R)-3-[2-(3-포르밀-페닐)-피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
(R)-3-(2-클로로-피리미딘-4-일옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (500 ㎎; 시판), 3-포르밀페닐보론산 (250 ㎎; 시판), Pd(PPh3)4 (77 ㎎) 및 K2CO3 (692 ㎎) 로부터 출발하고, 제조 BB1 과 유사하게 진행하고, CC (Combiflash; DCM 에서 DCM/MeOH 4:1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 오렌지색 오일 (592 ㎎; 96 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 369.82 [M+H+]; tR = 0.89 min.
제조 C16: (R)-3-[6-(3-포르밀-페닐)-피리미딘-4-일옥시]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
(R)-3-(6-클로로-피리미딘-4-일옥시)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (500 ㎎; 시판), 3-포르밀페닐보론산 (250 ㎎; 시판), Pd(PPh3)4 (77 ㎎) 및 K2CO3 (692 ㎎) 로부터 출발하고, 제조 BB1 과 유사하게 진행하고, CC (Combiflash; Hept/EA 1:0 에서 0:1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 고체 (328 ㎎; 53 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 369.87 [M+H+]; tR = 0.91 min.
제조 C17: {(1R*,5S*)-3-[2-(3'-포르밀-비페닐-3-일옥시)-에틸]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-6-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
C17.i. 3'-[1,3]디옥솔란-2-일-비페닐-3-올:
3-히드록시페닐보론산 (5.00 g; 시판), 2-(3-브로모페닐)-1,3-디옥솔란 (8.30 g; 시판), Pd(PPh3)4 (1.68 g) 및 K2CO3 (15.0 g) 로부터 출발하고, 제조 BB1 과 유사하게 진행하고, CC (Combiflash; Hept/EA 1:0 에서 0:1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 황색 오일 (7.05 g; 80 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 243.07 [M+H+]; tR = 0.78 min.
C17.ii. 2-[3'-(2-브로모-에톡시)-비페닐-3-일]-[1,3]디옥솔란:
중간체 C17.i (279 ㎎) 및 2-브로모에탄올 (0.189 mL; 시판) 로부터 출발하고, 제조 C2, 단계 C2.i 과 유사하게 진행하고, CC (Combiflash; Hept/EA 0:1 에서 1:0) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 오일 (146 ㎎; 36 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 348.72 [M+H+]; tR = 0.94 min.
C17.iii. {(1R*,5S*)-3-[2-(3'-[1,3]디옥솔란-2-일-비페닐-3-일옥시)-에틸]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-6-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
중간체 C17.ii (130 ㎎) 및 K2CO3 (69 ㎎) 를 DMF 로 현탁시켰다. 6-(Boc-아미노)-3-아자비시클로[3.1.0]헥산 (81 ㎎; 시판) 을 소량씩 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 일간 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 EA 와 물 사이에서 분할하였다. 수성 층을 EA 로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 물 및 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. CC (Combiflash; Hept/EA 0:1 에서 1:0) 로 정제한 후, 표제 화합물을 황색 오일 (108 ㎎; 62 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 457.10 [M+H+]; tR = 0.73 min.
C17.iv. {(1R*,5S*)-3-[2-(3'-포르밀-비페닐-3-일옥시)-에틸]-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-6-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
중간체 C17.iii (100 ㎎) 으로부터 출발하고, 제조 A7, 단계 A7.ii 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 회백색 고체 (70 ㎎; 77 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 423.06 [M+H+]; tR = 0.72 min.
제조 C18: (R)-3-[6-(3-포르밀-페닐)-피리딘-2-일옥시]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
C18.i. (R)-3-[6-(3-[1,3]디옥솔란-2-일-페닐)-피리딘-2-일옥시]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
제조 BB2 의 화합물 (100 ㎎) 및 (S)-N-Boc-3-피롤리디놀 (85 ㎎; 시판) 로부터 출발하고, 제조 C2, 단계 C2.i 과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 황색 오일 (421 ㎎; 미정제 생성물) 로서 수득하였으며, 이것을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
MS3 (ESI, m/z): 413.04 [M+H+]; tR = 0.98 min.
C18.ii. (R)-3-[6-(3-포르밀-페닐)-피리딘-2-일옥시]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
중간체 C18.i (420 ㎎) 로부터 출발하고, 제조 A7, 단계 A7.ii 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 황색 오일 (396 ㎎) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 369.04 [M+H+]; tR = 0.98 min.
제조 C19: (S)-3-[6-(3-포르밀-페닐)-피리딘-2-일옥시]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
C19.i. (S)-3-[6-(3-[1,3]디옥솔란-2-일-페닐)-피리딘-2-일옥시]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
제조 BB2 의 화합물 (100 ㎎) 및 (R)-N-Boc-3-피롤리디놀 (85 ㎎; 시판) 로부터 출발하고, 제조 C2, 단계 C2.i 과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 황색 오일 (402 ㎎; 정량적) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 413.06 [M+H+]; tR = 0.98 min.
C19.ii. (S)-3-[6-(3-포르밀-페닐)-피리딘-2-일옥시]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
중간체 C19.i (420 ㎎) 로부터 출발하고, 제조 A7, 단계 A7.ii 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 황색 오일 (396 ㎎; 정량적) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 369.04 [M+H+]; tR = 0.98 min.
제조 C20: 3-[6-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-피리딘-2-일]-벤즈알데히드:
C20.i. 2-(3-[1,3]디옥솔란-2-일-페닐)-6-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-피리딘:
제조 BB2 의 화합물 (100 ㎎) 및 (S)-(+)-1-메틸-3-피롤리디놀 (0.050 mL; 시판) 로부터 출발하고, 제조 C2, 단계 C2.i 과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 황색 오일 (396 ㎎; 정량적) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 327.04 [M+H+]; tR = 0.63 min.
C20.ii. 3-[6-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-피리딘-2-일]-벤즈알데히드:
중간체 C20.i (396 ㎎) 로부터 출발하고, 제조 A7, 단계 A7.ii 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 오렌지색 오일 (376 ㎎; 정량적) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 283.02 [M+H+]; tR = 0.61 min.
제조 C21: 3-[6-((S)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-피리딘-2-일]-벤즈알데히드:
C21.i. 2-(3-[1,3]디옥솔란-2-일-페닐)-6-((S)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-피리딘:
제조 BB2 의 화합물 (100 ㎎) 및 (R)-(-)-1-메틸-3-피롤리디놀 (0.050 mL; 시판) 로부터 출발하고, 제조 C2, 단계 C2.i 과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 갈색 오일 (419 ㎎; 정량적) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 327.04 [M+H+]; tR = 0.63 min.
C21.ii. 3-[6-((S)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-피리딘-2-일]-벤즈알데히드:
중간체 C21.i (419 ㎎) 로부터 출발하고, 제조 A7, 단계 A7.ii 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 오렌지색 오일 (382 ㎎; 정량적) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 283.06 [M+H+]; tR = 0.61 min.
제조 C22: 3-[6-(1-메틸-아제티딘-3-일옥시)-피리딘-2-일]-벤즈알데히드:
C22.i. 2-(3-[1,3]디옥솔란-2-일-페닐)-6-(1-메틸-아제티딘-3-일옥시)-피리딘:
제조 BB2 의 화합물 (100 ㎎) 및 1-메틸-아제티딘-3-올 (39 ㎎; 시판) 로부터 출발하고, 제조 C2, 단계 C2.i 과 유사하게 진행하고, CC (Combiflash; DCM 에서 DCM/MeOH 9:1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 황색 오일 (29 ㎎; 23 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 313.04 [M+H+]; tR = 0.63 min.
C22.ii. 3-[6-(1-메틸-아제티딘-3-일옥시)-피리딘-2-일]-벤즈알데히드:
중간체 C22.i (25 ㎎) 로부터 출발하고, 제조 A7, 단계 A7.ii 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 황색 오일 (21 ㎎; 98 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 269.02 [M+H+]; tR = 0.61 min.
제조 C23: 3-[6-((S)-1-메틸-아제티딘-2-일메톡시)-피리딘-2-일]-벤즈알데히드:
C23.i. 2-(3-[1,3]디옥솔란-2-일-페닐)-6-((S)-1-메틸-아제티딘-2-일메톡시)-피리딘:
제조 BB2 의 화합물 (100 ㎎) 및 (S)-1-메틸-2-아제티딘메탄올 (45 ㎎; 시판) 로부터 출발하고, 제조 C2, 단계 C2.i 과 유사하게 진행하고, CC (Combiflash; DCM 에서 DCM/MeOH 9:1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 황색 오일 (29 ㎎; 20 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 327.05 [M+H+]; tR = 0.63 min.
C23.ii. 3-[6-((S)-1-메틸-아제티딘-2-일메톡시)-피리딘-2-일]-벤즈알데히드:
중간체 C23.i (25 ㎎) 로부터 출발하고, 제조 A7, 단계 A7.ii 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 황색 오일 (20 ㎎; 정량적) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 283.04 [M+H+]; tR = 0.61 min.
제조 C24: (R)-2-[6-(3-포르밀-페닐)-피리딘-2-일옥시메틸]-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
C24.i. (R)-2-[6-(3-[1,3]디옥솔란-2-일-페닐)-피리딘-2-일옥시메틸]-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
제조 BB2 의 화합물 (150 ㎎) 및 (R)-1-Boc-2-아제티딘메탄올 (138 ㎎; 시판) 로부터 출발하고, 제조 C2, 단계 C2.i 과 유사하게 진행하고, CC (Combiflash; Hept 에서 Hept/EA 1:1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 황색 오일 (247 ㎎; 90 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 413.05 [M+H+]; tR = 0.97 min.
C24.ii. (R)-2-[6-(3-포르밀-페닐)-피리딘-2-일옥시메틸]-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
중간체 C24.i (60 ㎎) 로부터 출발하고, 제조 A7, 단계 A7.ii 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 무색 오일 (56 ㎎; 정량적) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 369.00 [M+H+]; tR = 0.97 min.
제조 C25: 3-[6-((R)-1-메틸-아제티딘-2-일메톡시)-피리딘-2-일]-벤즈알데히드:
C25.i. 3-[6-((R)-1-아제티딘-2-일메톡시)-피리딘-2-일]-벤즈알데히드 트리플루오로아세테이트:
중간체 C24.i (170 ㎎) 로부터 출발하고, 제조 C13, 단계 C13.ii 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 추가의 정제없이 황색 오일 (171 ㎎; 정량적) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 269.06 [M+H+]; tR = 0.61 min.
C25.ii. 2-((R)-1-아제티딘-2-일메톡시)-6-(3-디메톡시메틸-페닐)-피리딘:
중간체 C25.i (165 ㎎), 트리메틸 오르토포르메이트 (0.63 mL) 및 PTSA (2.46 ㎎) 의 MeOH (5.0 mL) 용액을 50 ℃ 에서 1 일간 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3 및 EA 를 첨가하고, 층을 분리하고, 수성 층을 EA 로 2 회 추출하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 표제 화합물을 황색 오일 (119 ㎎; 88 % 수율; 25 % 순도) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 315.03 [M+H+]; tR = 0.65 min.
C25.iii. 2-(3-디메톡시메틸-페닐)-6-((R)-1-메틸-아제티딘-2-일메톡시)-피리딘:
중간체 C25.ii (110 ㎎) 및 37 % 수성 포름알데히드 (0.089 mL) 로부터 출발하고, 제조 C13, 단계 C13.iii 과 유사하게 진행하고, 분취용 HPLC (방법 2) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 오일 (15 ㎎; 52 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 239.04 [M+H+]; tR = 0.66 min.
C25.iv. 3-[6-((R)-1-메틸-아제티딘-2-일메톡시)-피리딘-2-일]-벤즈알데히드:
중간체 C25.iii (10 ㎎) 으로부터 출발하고, 제조 A7, 단계 A7.ii 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 황색 오일 (9 ㎎; 정량적) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 283.03 [M+H+]; tR = 0.62 min.
제조 C26: rac-3-[6-(1-에틸-피롤리딘-3-일옥시)-피리딘-2-일]-벤즈알데히드:
C26.i. Rac-2-(3-[1,3]디옥솔란-2-일-페닐)-6-(1-에틸-피롤리딘-3-일옥시)-피리딘:
제조 BB2 의 화합물 (332 ㎎) 및 1-에틸-3-피롤리디놀 (0.188 mL; 시판) 로부터 출발하고, 제조 C2, 단계 C2.i 과 유사하게 진행하고, CC (Combiflash; Hept/EA 1:0 에서 0:1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 갈색 오일 (180 ㎎; 39 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 341.05 [M+H+]; tR = 0.66 min.
C26.ii. Rac-3-[6-(1-에틸-피롤리딘-3-일옥시)-피리딘-2-일]-벤즈알데히드:
중간체 C26.i (156 ㎎) 로부터 출발하고, 제조 A7, 단계 A7.ii 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 적색 고체 (116 ㎎; 85 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 297.04 [M+H+]; tR = 0.63 min.
제조 C27: 3-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-피리딘-2-일]-벤즈알데히드:
C27.i. 2-(3-[1,3]디옥솔란-2-일-페닐)-6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-피리딘:
제조 BB2 의 화합물 (200 ㎎) 및 4-히드록시-1-메틸피페리딘 (0.108 mL; 시판) 으로부터 출발하고, 제조 C2, 단계 C2.i 과 유사하게 진행하고, CC (Combiflash; Hept/EA 1:0 에서 0:1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 황색 오일 (106 ㎎; 38 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 341.05 [M+H+]; tR = 0.65 min.
C27.ii. 3-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-피리딘-2-일]-벤즈알데히드:
중간체 C27.i (97 ㎎) 로부터 출발하고, 제조 A7, 단계 A7.ii 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 적색 고체 (80 ㎎; 95 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 297.06 [M+H+]; tR = 0.64 min.
제조 C28: 6-((S)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-[2,4']비피리디닐-2'-카르브알데히드:
C28.i. 2-브로모-6-((S)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-피리딘:
6-브로모피리딘-2-올 (1.5 g; 시판) 및 (R)-(-)-1-메틸-3-피롤리디놀 (1.02 mL; 시판) 로부터 출발하고, 제조 C2, 단계 C2.i 과 유사하게 진행하고, CC (Combiflash; DCM 에서 DCM/MeOH 9:1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 연황색 액체 (1.3 g; 60 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 258.94 [M+H+]; tR = 0.51 min.
C28.ii. 2-((S)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘:
중간체 C28.i (350 ㎎), 비스(피나콜레이토)디보론 (388 ㎎; 시판), 칼륨 아세테이트 (200 ㎎), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (37.4 ㎎) 및 트리시클로헥실포스핀 (45.8 ㎎) 의 디옥산 (5 mL) 혼합물을 N2 로 5 min 간 탈기시키고, 슈렝크 플라스크에서 밀봉시켰다. 생성된 암갈색 현탁액을 100 ℃ 에서 1.5 h 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EA 로 희석시키고, 유리 섬유 필터를 통해 여과하고, 감압하에서 농축시켜, 표제 화합물을 황색 오일 (895 ㎎; 정량적) 로서 수득하였으며, 이것을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
MS3 (ESI, m/z): 305.06 [M+H+]; tR = 0.36 min.
C28.iii. 6-((S)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-[2,4']비피리디닐-2'-카르브알데히드:
중간체 C28.ii (295 ㎎), 4-브로모피리딘-2-카르브알데히드 (73.6 ㎎; 시판), 탄산세슘 (511 ㎎), 염화 구리 (I) (39.6 ㎎), 팔라듐 (II) 아세테이트 (4.44 ㎎) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (22.2 ㎎) 의 디옥산 (3 mL) 혼합물을 N2 로 10 min 간 탈기시키고, 유리병에서 밀봉시켰다. 생성된 현탁액을 100 ℃ 에서 1 h 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EA 로 현탁시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축시켰다. CC (Combiflash; DCM; DCM/MeOH 9/1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 오렌지색 오일 (56 ㎎; 51 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 284.02 [M+H+]; tR = 0.56 min.
제조 C29: 6'-((S)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-[2,2']비피리디닐-6-카르브알데히드:
중간체 C28.ii (295 ㎎) 및 6-브로모-2-피리딘카르복스알데히드 (74.4 ㎎; 시판) 로부터 출발하고, 제조 C28, 단계 C28.iii 과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 갈색 오일 (61 ㎎; 56 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 284.04 [M+H+]; tR = 0.59 min.
제조 C30: 3-[6-((S)-1-메틸-피롤리딘-2-일메톡시)-피리딘-2-일]-벤즈알데히드:
C30.i. 2-(3-[1,3]디옥솔란-2-일-페닐)-6-((S)-1-메틸-피롤리딘-2-일메톡시)-피리딘:
제조 BB2 의 화합물 (200 ㎎) 및 (S)-(-)-1-메틸-2-피롤리딘메탄올 (62.5 ㎎; 시판) 로부터 출발하고, 제조 C2, 단계 C2.i 과 유사하게 진행하고, CC (Combiflash; Hept/EA 1:0 에서 0:1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 황색 오일 (100 ㎎; 60 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 341.06 [M+H+]; tR = 0.65 min.
C30.ii. 3-[6-((S)-1-메틸-피롤리딘-2-일메톡시)-피리딘-2-일]-벤즈알데히드:
중간체 C30.i (96 ㎎) 로부터 출발하고, 제조 A7, 단계 A7.ii 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 황색 고체 (73 ㎎; 87 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 297.05 [M+H+]; tR = 0.64 min.
제조 C31: (2S,4S)-4-[6-(3-포르밀-페닐)-피리딘-2-일옥시]-2-메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
C31.i. (2S,4S)-4-[6-(3-[1,3]디옥솔란-2-일-페닐)-피리딘-2-일옥시]-2-메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
제조 BB2 의 화합물 (120 ㎎) 및 (2S,4R)-4-히드록시-2-메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (109 ㎎; 시판) 로부터 출발하고, 제조 C2, 단계 C2.i 과 유사하게 진행하고, CC (Combiflash; Hept/EA 1:0 에서 0:1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 황색 오일 (242 ㎎; 정량적) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 427.11 [M+H+]; tR = 1.01 min.
C31.ii. (2S,4S)-4-[6-(3-포르밀-페닐)-피리딘-2-일옥시]-2-메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
중간체 C31.i (203 ㎎) 로부터 출발하고, 제조 A7, 단계 A7.ii 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 황색 고체 (217 ㎎; 정량적) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 383.04 [M+H+]; tR = 1.02 min.
제조 C32: (R)-2-[6-(3-포르밀-페닐)-피리딘-2-일옥시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
C32.i. (R)-2-[6-(3-[1,3]디옥솔란-2-일-페닐)-피리딘-2-일옥시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
제조 BB2 의 화합물 (120 ㎎) 및 N-Boc-D-프롤리놀 (110 ㎎; 시판) 로부터 출발하고, 제조 C2, 단계 C2.i 과 유사하게 진행하고, CC (Combiflash; Hept/EA 1:0 에서 0:1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 황색 오일 (200 ㎎; 95 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 427.10 [M+H+]; tR = 1.00 min.
C32.ii. (R)-2-[6-(3-포르밀-페닐)-피리딘-2-일옥시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
중간체 C32.i (183 ㎎) 로부터 출발하고, 제조 A7, 단계 A7.ii 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 무색 오일 (179 ㎎; 정량적) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 383.03 [M+H+]; tR = 1.01 min.
제조 C33: (S)-2-[6-(3-포르밀-페닐)-피리딘-2-일옥시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
C33.i. (S)-2-[6-(3-[1,3]디옥솔란-2-일-페닐)-피리딘-2-일옥시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
제조 BB2 의 화합물 (120 ㎎) 및 N-Boc-L-프롤리놀 (109 ㎎; 시판) 로부터 출발하고, 제조 C2, 단계 C2.i 과 유사하게 진행하고, CC (Combiflash; Hept/EA 1:0 에서 0:1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 황색 오일 (238 ㎎; 정량적) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 427.10 [M+H+]; tR = 1.00 min.
C33.ii. (S)-2-[6-(3-포르밀-페닐)-피리딘-2-일옥시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
중간체 C33.i (201 ㎎) 로부터 출발하고, 제조 A7, 단계 A7.ii 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 무색 오일 (213 ㎎; 정량적) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 383.01 [M+H+]; tR = 1.01 min.
제조 C34: rac-3-[6-(1-이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-피리딘-2-일]-벤즈알데히드:
C34.i. Rac-2-(3-[1,3]디옥솔란-2-일-페닐)-6-(1-이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-피리딘:
제조 BB2 의 화합물 (120 ㎎) 및 1-이소프로필-3-피롤리디놀 (73.8 ㎎; 시판) 로부터 출발하고, 제조 C2, 단계 C2.i 과 유사하게 진행하고, CC (Combiflash; Hept/EA 1:0 에서 0:1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 오일 (72 ㎎; 41 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 355.03 [M+H+]; tR = 0.67 min.
C34.ii. Rac-3-[6-(1-이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-피리딘-2-일]-벤즈알데히드:
중간체 C34.i (71 ㎎) 로부터 출발하고, 제조 A7, 단계 A7.ii 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 회백색 고체 (54 ㎎; 87 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 311.05 [M+H+]; tR = 0.77 min.
제조 C35: (RS)-3-[6-(3-포르밀-페닐)-피리딘-2-일옥시]-(RS)-2-메틸-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
C35.i. (RS)-3-[6-(3-[1,3]디옥솔란-2-일-페닐)-피리딘-2-일옥시]-(RS)-2-메틸-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
제조 BB2 의 화합물 (120 ㎎) 및 tert-부틸 3-히드록시-2-메틸아제티딘-1-카르복실레이트 (105 ㎎; 시판) 로부터 출발하고, 제조 C2, 단계 C2.i 과 유사하게 진행하고, CC (Combiflash; Hept/EA 1:0 에서 0:1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 오일 (56 ㎎; 28 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 413.08 [M+H+]; tR = 1.00 min.
C35.ii. (RS)-3-[6-(3-포르밀-페닐)-피리딘-2-일옥시]-(RS)-2-메틸-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
중간체 C35.i (48 ㎎) 로부터 출발하고, 제조 A7, 단계 A7.ii 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 회백색 고체 (47 ㎎; 정량적) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 369.00 [M+H+]; tR = 0.67 min.
제조 C36: 3-[4-메톡시-6-((S)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-피리딘-2-일]-벤즈알데히드:
C36.i. 6-브로모-4-메톡시-피리딘-2-올:
건조 튜브에 (1,5-시클로옥타디엔)(메톡시)이리듐 (I) 이량체 (18 ㎎) 및 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-디피리딜 (14.3 ㎎) 을 충전하고, N2 를 충전하였다. Hept (2.6 mL) 중의 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (0.232 mL) 및 2-브로모-4-메톡시피리딘 (250 ㎎; 시판) 을 첨가하고, 갈색 용액을 실온에서 1 일간 교반하였다. (1,5-시클로옥타디엔)(메톡시)이리듐 (I) 이량체 (18 ㎎) 및 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-디피리딜 (14.3 ㎎) 을 다시 첨가하고, 혼합물을 50-80 ℃ 에서 3 일간 교반하였다. 혼합물을 THF (10 mL) 로 희석시키고, 옥손 (10 mL H2O 중 모노퍼술페이트 화합물; 899 ㎎) 을 격렬한 교반하에서 15 min 이내에 첨가하였다. 반응 혼합물을 40 % 수성 NaHSO3 (10 mL), 염수 (10 mL) 로 급냉시키고, 수성 혼합물을 EA 로 2 회 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 물로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. CC (Combiflash; Hept/EA 1:0 에서 3:1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 고체 (85 ㎎; 31 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 205.98 [M+H+]; tR = 0.52 min.
C36.ii. 2-브로모-4-메톡시-6-((S)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-피리딘:
중간체 C36.i (60 ㎎) 및 (R)-(-)-1-메틸-3-피롤리디놀 (0.036 mL; 시판) 로부터 출발하고, 제조 C2, 단계 C2.i 과 유사하게 진행하고, CC (Combiflash; DCM 에서 DCM/MeOH 4:1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 오렌지색 오일 (39 ㎎; 46 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 286.94 [M+H+]; tR = 0.57 min.
C36.iii. 3-[4-메톡시-6-((S)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-피리딘-2-일]-벤즈알데히드:
중간체 C36.ii (35 ㎎) 및 3-포르밀페닐보론산 (20 ㎎; 시판) 으로부터 출발하고, 제조 BB1 과 유사하게 진행하되, 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 45 min 간 110 ℃ 에서 조사하여, 표제 화합물을 오렌지색 오일 (35 ㎎; 92 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 313.05 [M+H+]; tR = 0.65 min.
제조 C37: 3-[4-((S)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-피리미딘-2-일]-벤즈알데히드:
C37.i. 2-클로로-4-((S)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-피리미딘:
2-클로로-4-히드록시피리미딘 (70 ㎎; 시판) 및 (R)-(-)-1-메틸-3-피롤리디놀 (0.0628 mL; 시판) 로부터 출발하고, 제조 C2, 단계 C2.i 과 유사하게 진행하고, CC (Combiflash; DCM 에서 DCM/MeOH 9:1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 황색 고체 (80 ㎎; 72 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 214.08 [M+H+]; tR = 0.38 min.
C37.ii. 3-[4-((S)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-피리미딘-2-일]-벤즈알데히드:
중간체 C37.i (80 ㎎), 3-포르밀페닐보론산 (30 ㎎; 시판), Pd(PPh3)4 (22 ㎎) 및 K2CO3 (78 ㎎) 로부터 출발하고, 제조 BB1 과 유사하게 진행하고, CC (Combiflash; DCM 에서 DCM/MeOH 9:1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 황색 오일 (11 ㎎; 10 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 284.02 [M+H+]; tR = 0.56 min.
제조 C38: 6-((S)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-[2,3']비피리디닐-5'-카르브알데히드:
중간체 C28.ii (250 ㎎) 및 5-브로모-3-피리딘카르복스알데히드 (74.5 ㎎; 시판) 로부터 출발하고, 제조 C28, 단계 C28.iii 과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 황색 오일 (62 ㎎; 59 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 284.02 [M+H+]; tR = 0.54 min.
제조 C39: 6'-((S)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-[2,2']비피리디닐-4-카르브알데히드:
중간체 C28.ii (250 ㎎) 및 2-브로모-4-포르밀피리딘 (74 ㎎; 시판) 으로부터 출발하고, 제조 C28, 단계 C28.iii 과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 황색 오일 (55 ㎎; 59 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 284.01 [M+H+]; tR = 0.57 min.
제조 C40: 3-[6-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일메톡시)-피리딘-2-일]-벤즈알데히드:
C40.i. 2-(3-[1,3]디옥솔란-2-일-페닐)-6-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일메톡시)-피리딘:
제조 BB2 의 화합물 (200 ㎎) 및 (R)-(1-메틸-피롤리딘-3-일)-메탄올 (104 ㎎; 시판) 로부터 출발하고, 제조 C2, 단계 C2.i 과 유사하게 진행하고, CC (Combiflash; Hept/EA 1:0 에서 0:1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 오일 (120 ㎎; 43 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 341.04 [M+H+]; tR = 0.63 min.
C40.ii. 3-[6-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일메톡시)-피리딘-2-일]-벤즈알데히드:
중간체 C40.i (110 ㎎) 로부터 출발하고, 제조 A7, 단계 A7.ii 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 무색 오일 (82 ㎎; 85 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 297.02 [M+H+]; tR = 0.62 min.
제조 C41: 3-[6-((S)-1-메틸-피롤리딘-3-일메톡시)-피리딘-2-일]-벤즈알데히드:
C41.i. 2-(3-[1,3]디옥솔란-2-일-페닐)-6-((S)-1-메틸-피롤리딘-3-일메톡시)-피리딘:
제조 BB2 의 화합물 (200 ㎎) 및 (S)-(1-메틸-피롤리딘-3-일)-메탄올 (109 ㎎; 시판) 로부터 출발하고, 제조 C2, 단계 C2.i 과 유사하게 진행하고, CC (Combiflash; Hept/EA 1:0 에서 0:1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 오일 (180 ㎎; 64 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 341.07 [M+H+]; tR = 0.64 min.
C41.ii. 3-[6-((S)-1-메틸-피롤리딘-3-일메톡시)-피리딘-2-일]-벤즈알데히드:
중간체 C41.i (177 ㎎) 로부터 출발하고, 제조 A7, 단계 A7.ii 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 무색 오일 (133 ㎎; 86 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 297.03 [M+H+]; tR = 0.63 min.
제조 C42: rac-3-[6-(1-메틸-피페리딘-3-일옥시)-피리딘-2-일]-벤즈알데히드:
C42.i. Rac-2-(3-[1,3]디옥솔란-2-일-페닐)-6-(1-메틸-피페리딘-3-일옥시)-피리딘:
제조 BB2 의 화합물 (200 ㎎) 및 N-메틸-3-피페리디놀 (0.106 mL; 98 % 순도; 시판) 로부터 출발하고, 제조 C2, 단계 C2.i 과 유사하게 진행하여, CC (Combiflash; Hept/EA 1:0 에서 0:1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 황색 오일 (51 ㎎; 18 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 341.06 [M+H+]; tR = 0.64 min.
C42.ii. Rac-3-[6-(1-메틸-피페리딘-3-일옥시)-피리딘-2-일]-벤즈알데히드:
중간체 C42.i (45 ㎎) 로부터 출발하고, 제조 A7, 단계 A7.ii 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 무색 오일 (33 ㎎; 84 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 297.03 [M+H+]; tR = 0.62 min.
제조 C43: (R)-3-[6-(3-포르밀-페닐)-피리딘-2-일옥시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
C43.i. (R)-3-[6-(3-[1,3]디옥솔란-2-일-페닐)-피리딘-2-일옥시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
제조 BB2 의 화합물 (200 ㎎) 및 (R)-3-히드록시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (188 ㎎; 시판) 로부터 출발하고, 제조 C2, 단계 C2.i 과 유사하게 진행하고, CC (Combiflash; Hept/EA 1:0 에서 0:1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 오일 (408 ㎎; 정량적) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 427.12 [M+H+]; tR = 1.00 min.
C43.ii. (R)-3-[6-(3-포르밀-페닐)-피리딘-2-일옥시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
중간체 C43.i (384 ㎎) 로부터 출발하고, 제조 A7, 단계 A7.ii 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 황색 오일 (348 ㎎; 정량적) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 383.06 [M+H+]; tR = 1.01 min.
제조 C44: (S)-3-[6-(3-포르밀-페닐)-피리딘-2-일옥시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
C44.i. (S)-3-[6-(3-[1,3]디옥솔란-2-일-페닐)-피리딘-2-일옥시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
제조 BB2 의 화합물 (200 ㎎) 및 (S)-3-히드록시메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (188 ㎎; 시판) 로부터 출발하고, 제조 C2, 단계 C2.i 과 유사하게 진행하고, CC (Combiflash; Hept/EA 1:0 에서 0:1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 오일 (426 ㎎; 정량적) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 427.11 [M+H+]; tR = 1.00 min.
C44.ii. (S)-3-[6-(3-포르밀-페닐)-피리딘-2-일옥시메틸]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
중간체 C44.i (423 ㎎) 로부터 출발하고, 제조 A7, 단계 A7.ii 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 황색 오일 (348 ㎎; 정량적) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 383.04 [M+H+]; tR = 1.00 min.
제조 C45: 6-[6-((S)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-피라진-2-일]-피리딘-2-카르브알데히드:
C45.i. 2-브로모-6-((S)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-피라진:
6-브로모피라진-2-올 (1.5 g; 시판) 및 (R)-(-)-1-메틸-3-피롤리디놀 (1.02 mL; 시판) 로부터 출발하고, 제조 C2, 단계 C2.i 과 유사하게 진행하고, CC (Combiflash; DCM 에서 DCM/MeOH 9:1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 황색 액체 (1.26 g; 57 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 259.95 [M+H+]; tR = 0.44 min.
C45.ii. 2-((S)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피라진:
중간체 C45.i (1.22 g) 로부터 출발하고, 제조 C28, 단계 C28.ii 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 오렌지색 고체 (3.08 g; 정량적) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 306.04 [M+H+]; tR = 0.35 min.
C45.iii. 6-[6-((S)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-피라진-2-일]-피리딘-2-카르브알데히드:
중간체 C45.ii (250 ㎎) 및 6-브로모-2-피리딘카르복스알데히드 (74.2 ㎎; 시판) 로부터 출발하고, 제조 C28, 단계 C28.iii 과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 연한 오렌지색 고체 (49 ㎎; 47 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 285.01 [M+H+]; tR = 0.53 min.
제조 C46: 5-[6-((S)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-피라진-2-일]-피리딘-3-카르브알데히드:
중간체 C45.ii (250 ㎎) 및 4-브로모피리딘-2-카르브알데히드 (73.5 ㎎; 시판) 로부터 출발하고, 제조 C28, 단계 C28.iii 과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 오렌지색 오일 (54 ㎎; 52 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 285.00 [M+H+]; tR = 0.50 min.
제조 C47: 2-[6-((S)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-피라진-2-일]-피리딘-4-카르브알데히드:
중간체 C45.ii (250 ㎎) 및 2-브로모-4-포르밀피리딘 (73.5 ㎎; 시판) 으로부터 출발하고, 제조 C28, 단계 C28.iii 과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 연한 오렌지색 고체 (53 ㎎; 51 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 282.01 [M+H+]; tR = 0.53 min.
제조 C48: 4-[6-((S)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-피라진-2-일]-피리딘-2-카르브알데히드:
중간체 C45.ii (250 ㎎) 및 4-브로모피리딘-2-카르브알데히드 (73.5 ㎎; 시판) 로부터 출발하고, 제조 C28, 단계 C28.iii 과 유사하게 진행하고, CC (Combiflash, DCM 에서 DCM/MeOH 9:1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 오렌지색 오일 (54 ㎎; 52 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 285.00 [M+H+]; tR = 0.50 min.
제조 C49: 3-[5-((S)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-피리다진-3-일]-벤즈알데히드:
C49.i. 3-(3-[1,3]디옥솔란-2-일-페닐)-5-((S)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-피리다진:
제조 BB3 의 화합물 (90 ㎎) 및 (S)-(+)-1-메틸-3-피롤리디놀 (329 ㎎; 시판) 로부터 출발하고, 제조 C14, 단계 C14.i 과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 연한 오렌지색 고체 (142 ㎎; 정량적) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 328.05 [M+H+]; tR = 0.49 min.
C49.ii. 3-[5-((S)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-피리다진-3-일]-벤즈알데히드:
중간체 C49.i (150 ㎎) 로부터 출발하고, 제조 A7, 단계 A7.ii 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 갈색 점착성 오일 (98 ㎎; 84 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 284.19 [M+H+]; tR = 0.47 min.
제조 C50: {2-[2-(3-포르밀-페닐)-피리딘-4-일옥시]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
C50.i. [2-(2-클로로-피리딘-4-일옥시)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
2-클로로-2-클로로-4-히드록시피리딘 (250 ㎎; 시판) 및 N-(tert-부톡시카르보닐)에탄올아민 (0.305 mL; 시판) 으로부터 출발하고, 제조 C2, 단계 C2.i 과 유사하게 진행하고, CC (Combiflash; Hept 에서 Hept/EA 1:2) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 오일 (560 ㎎; 정량적) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 272.98 [M+H+]; tR = 0.78 min.
C50.ii. {2-[2-(3-포르밀-페닐)-피리딘-4-일옥시]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
중간체 C50.i (535 ㎎), 3-포르밀페닐보론산 (309 ㎎; 시판), Pd(PPh3)4 (113 ㎎) 및 2 M 수성 Na2CO3 (0.98 mL) 로부터 출발하고, 제조 BB1 과 유사하게 진행하되, 용매로서 EtOH/물/톨루엔 2:1:1 을 사용하고, CC (Combiflash; Hept 에서 Hept/EA 1:1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 황색 오일 (408 ㎎; 61 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 342.90 [M+H+]; tR = 0.63 min.
제조 C51: (2-{(2-tert-부톡시카르보닐아미노-에틸)-[2-(3'-포르밀-비페닐-3-일옥시)-에틸]-아미노}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
C51.i. (2-{(2-tert-부톡시카르보닐아미노-에틸)-[2-(3'-[1,3]디옥솔란-2-일-비페닐-3-일옥시)-에틸]-아미노}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
중간체 C17.ii 및 디-tert-부틸 (아잔디일비스(에탄-2,1-디일))디카르바메이트 (139 ㎎; 시판) 로부터 출발하고, 제조 C17, 단계 C17.iii 과 유사하게 진행하고, CC (Combiflash; Hept 에서 Hept/EA 1:2) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 오일 (56 ㎎; 21 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 572.15 [M+H+]; tR = 0.82 min.
C51.ii. (2-{(2-tert-부톡시카르보닐아미노-에틸)-[2-(3'-포르밀-비페닐-3-일옥시)-에틸]-아미노}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
중간체 C51.i (100 ㎎) 로부터 출발하고, 제조 A7, 단계 A7.ii 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 무색 오일 (21 ㎎; 46 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 528.14 [M+H+]; tR = 0.81 min.
제조 C52: (2-tert-부톡시카르보닐아미노-에틸)-{2-[6-(3-포르밀-페닐)-피리딘-2-일옥시]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
C52.i. (2-tert-부톡시카르보닐아미노-에틸)-(2-히드록시-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
N-(2-히드록시에틸)에틸렌디아민 (2.06 g; 시판) 및 TEA (13.8 mL) 를 EtOH (30 mL) 및 THF (30 mL) 에 용해시키고, 디-tert-부틸 디카보네이트 (10.8 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 일간 교반하였다. TBME 및 2 M 수성 HCl 을 첨가하고, 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 표제 화합물을 회백색 오일 (6.98 g; 정량적) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 305.01 [M+H+]; tR = 0.73 min.
C52.ii. (2-tert-부톡시카르보닐아미노-에틸)-{2-[6-(3-[1,3]디옥솔란-2-일-페닐)-피리딘-2-일옥시]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
중간체 C52.i (332 ㎎) 및 제조 BB2 의 화합물 (457 ㎎) 로부터 출발하고, 제조 C2, 단계 C2.i 과 유사하게 진행하고, CC (Combiflash; Hept/EA 1:0 에서 0:1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 회백색 고체 (1.1 g; 정량적) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 530.03 [M+H+]; tR = 1.02 min.
C52.iii. (2-tert-부톡시카르보닐아미노-에틸)-{2-[6-(3-포르밀-페닐)-피리딘-2-일옥시]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
중간체 C52.ii (341 ㎎) 로부터 출발하고, 제조 A7, 단계 A7.ii 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 회백색 고체 (295 ㎎; 95 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 486.12 [M+H+]; tR = 1.02 min.
제조 C53: [2-(2'-포르밀-[2,4']비피리디닐-4-일옥시)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
C53.i. [2-(2-클로로-피리딘-4-일옥시)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
2-클로로-4-히드록시피리딘 (200 ㎎; 시판) 및 (Boc-아미노)에탄올아민 (0.263 mL; 시판) 으로부터 출발하고, 제조 C2, 단계 C2.i 과 유사하게 진행하고, CC (Combiflash; Hept 에서 Hept/EA 1:1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 고체 (471 ㎎; 정량적) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 273.01 [M+H+]; tR = 0.79 min.
C53.ii. [2-(2'-포르밀-[2,4']비피리디닐-4-일옥시)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
중간체 C53.i (200 ㎎) 및 제조 BB9 의 화합물 (359 ㎎) 로부터 출발하고, 제조 BB3 과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 황색 오일 (26 ㎎; 10 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 343.99 [M+H+]; tR = 0.71 min.
제조 C54: {2-[6-(2-포르밀-피리딘-4-일)-피라진-2-일옥시]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
C54.i. [2-(6-브로모-피라진-2-일옥시)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
6-브로모피라진-2-올 (250 ㎎, 시판) 및 (Boc-아미노)에탄올아민 (0.243 mL; 시판) 으로부터 출발하고, 제조 C2, 단계 C2.i 과 유사하게 진행하고, CC (Combiflash; Hept 에서 Hept/EA 1:1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 고체 (348 ㎎; 77 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 319.92 [M+H+]; tR = 0.84 min.
C54.ii. {2-[6-(2-포르밀-피리딘-4-일)-피라진-2-일옥시]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
중간체 C54.i (120 ㎎) 및 제조 BB9 의 화합물 (185 ㎎) 로부터 출발하고, 제조 BB1 과 유사하게 진행하고, CC (Combiflash; Hept/EA 1:0 에서 1:2) 로 정제한 후, 표제 화합물을 적색 포움 (68 ㎎; 52 % 수율) 으로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 345.00 [M+H+]; tR = 0.82 min.
제조 C55: [2-(2'-포르밀-[3,4']비피리디닐-5-일옥시)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
C55.i. [2-(5-브로모-피리딘-3-일옥시)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
3-브로모-5-히드록시피리딘 (250 ㎎; 시판) 및 (Boc-아미노)에탄올아민 (0.245 mL; 시판) 으로부터 출발하고, 제조 C2, 단계 C2.i 과 유사하게 진행하고, CC (Combiflash; Hept 에서 Hept/EA 1:1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 고체 (512 ㎎; 정량적) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 316.92 [M+H+]; tR = 0.82 min.
C55.ii. [2-(2'-포르밀-[3,4']비피리디닐-5-일옥시)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
중간체 C55.i (200 ㎎) 및 제조 BB9 의 화합물 (257 ㎎) 로부터 출발하고, 제조 BB1 과 유사하게 진행하고, CC (Combiflash; DCM/MeOH 1:0 에서 19:1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 갈색 오일 (97 ㎎; 45 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 344.02 [M+H+]; tR = 0.74 min.
제조 C56: {2-[4-(3-포르밀-페닐)-피리미딘-2-일옥시]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
C56.i. 2-클로로-4-(3-[1,3]디옥솔란-2-일-페닐)-피리미딘:
3-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐보론산 피나콜 에스테르 (200 ㎎; 시판), 2,4-디클로로피리미딘 (122 ㎎; 시판) 및 Na2CO3 (230 ㎎) 를 디옥산/물 1:1 (3.6 mL) 의 혼합물로 현탁시켰다. Pd(PPh3)4 (83.7 ㎎) 를 첨가하고, 혼합물을 N2 로 탈기시키고, 마이크로웨이브에서 20 min 간 100 ℃ 에서 교반하였다. 혼합물을 EA 와 물 사이에서 분할하고, 수성 층을 EA 로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. CC (Combiflash; Hept/EA 1:0 에서 1:1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 오일 (85 ㎎; 45 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 262.99 [M+H+]; tR = 0.80 min.
C56.ii. 2-[4-(3-[1,3]디옥솔란-2-일-페닐)-피리미딘-2-일옥시]-에틸아민:
중간체 C56.i (70 ㎎) 및 (Boc-아미노)에탄올아민 (0.084 mL; 시판) 의 DMF (1.2 mL) 용액에 NaH (32 ㎎) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 일간 교반하였다. 분취용 HPLC (방법 2) 로 정제한 후, 표제 화합물을 연황색 오일 (49 ㎎; 64 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 288.00 [M+H+]; tR = 0.54 min.
C56.iii. {2-[4-(3-[1,3]디옥솔란-2-일-페닐)-피리미딘-2-일옥시]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
중간체 C56.ii (46 ㎎) 및 TEA (0.056 mL) 를 물/디옥산 1:3.5 (0.9 mL) 에 용해시켰다. 디-tert-부틸 디카보네이트 (42 ㎎) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 일간 교반하였다. EA 를 첨가하고, 혼합물을 물로 세정하였다. 수성 층을 EA 로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 표제 화합물을 황색 오일 (62 ㎎; 정량적) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 388.04 [M+H+]; tR = 0.85 min.
C56.iv. {2-[4-(3-포르밀-페닐)-피리미딘-2-일옥시]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
중간체 C56.iii (60 ㎎) 으로부터 출발하고, 제조 A7, 단계 A7.ii 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 연황색 오일 (53 ㎎; 정량적) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 344.02 [M+H+]; tR = 0.84 min.
제조 C57: {2-[2-(3-포르밀-페닐)-6-메톡시-피리딘-4-일옥시]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
C57.i. 2-브로모-6-메톡시-피리딘-4-올:
2-브로모-6-메톡시-피리딘 (0.163 mL; 시판) 으로부터 출발하고, 제조 C36, 단계 C36.i 과 유사하게 진행하고, CC (Combiflash; Hept 에서 Hept/EA 3:1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 고체 (153 ㎎; 58 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 203.97 [M+H+]; tR = 0.67 min.
C57.ii. [2-(2-브로모-6-메톡시-피리딘-4-일옥시)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
중간체 C57.i (100 ㎎) 및 N-(Boc)-에탄올아민 (0.077 mL; 시판) 으로부터 출발하고, 제조 C2, 단계 C2.i 과 유사하게 진행하고, CC (Combiflash; DCM 에서 DCM/MeOH 4:1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 오일 (144 ㎎; 85 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 346.94 [M+H+]; tR = 0.89 min.
C57.iii. {2-[2-(3-포르밀-페닐)-6-메톡시-피리딘-4-일옥시]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
중간체 C57.ii (70 ㎎) 및 3-포르밀페닐보론산 (33 ㎎; 시판) 으로부터 출발하고, 제조 BB1 과 유사하게 진행하되, 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 45 min 간 110 ℃ 에서 조사하여, 표제 화합물을 황색 포움 (68 ㎎; 91 % 수율) 으로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 373.02 [M+H+]; tR = 0.93 min.
제조 C58: [2-(2'-포르밀-6-메톡시-[2,4']비피리디닐-4-일옥시)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
중간체 C57.ii (70 ㎎) 및 제조 BB9 의 화합물 (99 ㎎; 시판) 로부터 출발하고, 제조 BB1 과 유사하게 진행하되, 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 45 min 간 110 ℃ 에서 조사하여, 표제 화합물을 황색 고체 (35 ㎎; 46 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 374.00 [M+H+]; tR = 0.91 min.
제조 C59: {2-[6-(3-포르밀-페닐)-피리딘-2-일옥시]-에틸}-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
C59.i. {2-[6-(3-[1,3]디옥솔란-2-일-페닐)-피리딘-2-일옥시]-에틸}-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
제조 BB2 의 화합물 (100 ㎎) 및 N-Boc-N-메틸-아미노에탄올 (76 ㎎; 시판) 로부터 출발하고, 제조 C2, 단계 C2.i 과 유사하게 진행하고, CC (Combiflash; Hept 에서 Hept/EA 0:1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 고체 (227 ㎎; 정량적) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 400.99 [M+H+]; tR = 0.97 min.
C59.ii. {2-[6-(3-포르밀-페닐)-피리딘-2-일옥시]-에틸}-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
중간체 C59.i (220 ㎎) 로부터 출발하고, 제조 A7, 단계 A7.ii 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 연황색 오일 (201 ㎎; 정량적) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 357.03 [M+H+]; tR = 0.97 min.
제조 C60: {2-[6-(3-포르밀-페닐)-피라진-2-일옥시]-에틸}-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
C60.i. {2-[6-(3-[1,3]디옥솔란-2-일-페닐)-피라진-2-일옥시]-에틸}-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
제조 BB5 의 화합물 (100 ㎎) 및 N-Boc-N-메틸-아미노에탄올 (76 ㎎; 시판) 로부터 출발하고, 제조 C2, 단계 C2.i 과 유사하게 진행하고, CC (Combiflash; Hept 에서 Hept/EA 0:1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 오일 (123 ㎎; 75 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 401.88 [M+H+]; tR = 0.94 min.
C60.ii. {2-[6-(3-포르밀-페닐)-피라진-2-일옥시]-에틸}-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
중간체 C60.i (110 ㎎) 로부터 출발하고, 제조 A7, 단계 A7.ii 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 연황색 오일 (101 ㎎; 정량적) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 358.02 [M+H+]; tR = 0.93 min.
제조 C61: (2-{6-[2-(포르밀)-피리미딘-4-일]-피리딘-2-일옥시}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
C61.i. (E)-2-스티릴피리미딘-4-올:
신나밀 아미딘 하이드로클로라이드 (9.9 g; 시판) 및 나트륨 3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-올레이트 (20.1 g; 시판) 의 물 (300 mL) 용액을 실온에서 2 일간 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 초기 부피의 1/3 로 농축시키고, 1 N 수성 HCl 에 의해 pH 3 으로 산성화시켰다. 형성된 황색 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고, 물, 에테르로 세정하고, 진공 (오일 펌프) 하에서 건조시켰다. 표제 화합물 (7.87 g; 73 % 수율) 을 연황색 고체로서 수득하였다.
C61.ii. (E)-4-클로로-2-스티릴피리미딘:
중간체 C61.i (7.860 g) 의 옥시염화인 (110 mL) 용액을 100oC 에서 3 h 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압하에서 농축시켰다. 황색 잔류물을 얼음/물에 조심스럽게 붓고, 30 min 간 교반하였다. 황색 오일 침전물을 EA 로 여러번 추출하고, 유기 층을 합하고, 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 냉수, 이어서 Hex 로 세정하고, 오일 펌프상에서 건조시켰다. 표제 화합물을 연황색 고체 (5.882 g; 68 % 수율) 로서 수득하였다.
C61.iii. (E)-4-클로로-2-스티릴피리미딘:
중간체 C61.ii (1.00 g) 의 디옥산 (12.0 mL) 용액에 Pd(PPh3)4 (0.096 g) 를 Ar 하에서 첨가하였다. 5 min 후, 비스(트리-부틸주석) (2.700 g) 을 소량씩 첨가하였다: 먼저 1.34 mL 를 첨가하고, 혼합물을 100oC 에서 2 h 동안 가열한 후, 또다른 1.0 mL 를 적하하였다. 반응 혼합물을 Ar 하에 100o C 에서 36 h 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 상에서 여과하고, EA 로 세정하였다. 용액을 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물에 에테르를 첨가하고, 침전물을 여과하였다. 에테르 여과액을 증발시키고, 잔류물을 분취용 HPLC 로 정제하여, 표제 화합물 (0.242 g; 11 % 수율) 을 산출하였다.
C61.iv. (2-{6-[2-((E)-스티릴)-피리미딘-4-일]-피리딘-2-일옥시}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
유리 마이크로웨이브 반응 용기에, DMF (2 mL) 중의 중간체 C61.iii (64 ㎎) 및 제조 BB10 의 화합물 (52 ㎎) 을 충전하였다. Ar 을 45 min 간 불어넣었다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (12 ㎎) 및 LiCl (무수; 14 ㎎) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 115 ℃ 에서 1 일간 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. DMF 를 증발시키고, DCM 을 첨가하고, 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, DCM 중 10 % MeOH 로 세정하고, 여과액을 감압하에서 농축시켰다. CC (EA/Hex 1/7, 이어서 1/4) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 오일 (34 ㎎; 61 % 수율) 로서 수득하였다.
Figure pct00046
C61.v. (2-{6-[2-(포르밀)-피리미딘-4-일]-피리딘-2-일옥시}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
중간체 C61.iv (35 ㎎) 를 MeOH/DCM-1:1 (6 mL) 에 용해시키고, NaHCO3 (32 ㎎) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃ 로 냉각시켰다. 청색 용액이 생성될 때까지, 오존을 3 min 간 통과시켰다. 이어서, 아르곤을 -78 ℃ 에서 10 min 간 통과시킨 후, Me2S (0.02 mL) 를 -78 ℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 용매를 증발시켰다, DCM 을 첨가하고, NaHCO3 를 여과하고, 용매를 증발시켰다. 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
MS4 (ESI, m/z): 345 [M+H+]; tR = 2.45 min.
제조 C62: 3-[5-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-피리다진-3-일]-벤즈알데히드:
C62.i. 3-(3-[1,3]디옥솔란-2-일-페닐)-5-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-피리다진:
제조 BB3 의 화합물 (97 ㎎) 및 (R)-(-)-1-메틸-3-피롤리디놀 (322 ㎎; 시판) 로부터 출발하고, 제조 C14, 단계 C14.i 과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 적색 오일 (199 ㎎; 정량적) 로서 수득하였다.
MS1 (ESI, m/z): 328.10 [M+H+]; tR = 0.49 min.
C62.ii. 3-[5-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-피리다진-3-일]-벤즈알데히드:
중간체 C62.i (150 ㎎) 로부터 출발하고, 제조 A7, 단계 A7.ii 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 연갈색 점착성 오일 (107 ㎎; 92 % 수율) 로서 수득하였다.
MS1 (ESI, m/z): 284.19 [M+H+]; tR = 0.48 min.
제조 C63: 3-[6-메톡시-4-((S)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-피리딘-2-일]-벤즈알데히드:
C63.i. 2-브로모-6-메톡시-4-((S)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-피리딘:
중간체 C57.i (220 ㎎) 및 (R)-(-)-1-메틸-3-피롤리디놀 (0.13 mL; 시판) 로부터 출발하고, 제조 C2, 단계 C2.i 과 유사하게 진행하고, CC (Combiflash; DCM 에서 DCM/MeOH 9:1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 황색 오일 (217 ㎎; 70 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 288.91 [M+H+]; tR = 0.53 min.
C63.ii. 3-[6-메톡시-4-((S)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-피리딘-2-일]-벤즈알데히드:
중간체 C63.i (40 ㎎) 및 3-포르밀페닐보론산 (22 ㎎; 시판) 으로부터 출발하고, 제조 BB1 과 유사하게 진행하되, 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 45 min 간 110 ℃ 에서 조사하여, 표제 화합물을 오렌지색 오일 (34 ㎎; 78 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 313.02 [M+H+]; tR = 0.63 min.
제조 C64: 3-[6-((R)-1-메틸-피롤리딘-2-일메톡시)-피리딘-2-일]-벤즈알데히드:
C64.i. 2-(3-[1,3]디옥솔란-2-일-페닐)-6-((R)-1-메틸-피롤리딘-2-일메톡시)-피리딘:
제조 BB2 의 화합물 (200 ㎎) 및 (R)-1-메틸-2-피롤리딘메탄올 (95 ㎎; 시판) 로부터 출발하고, 제조 C2, 단계 C2.i 과 유사하게 진행하고, CC (Combiflash; DCM 에서 DCM/MeOH 19:1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 연황색 오일 (241 ㎎; 86 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 341.05 [M+H+]; tR = 0.65 min.
C64.ii. 3-[6-((R)-1-메틸-피롤리딘-2-일메톡시)-피리딘-2-일]-벤즈알데히드:
중간체 C64.i (180 ㎎) 로부터 출발하고, 제조 A7, 단계 A7.ii 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 연황색 오일 (180 ㎎; 96 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 297.02 [M+H+]; tR = 0.64 min.
제조 C65: rac-(2S*,3S*)-3-[6-(3-포르밀-페닐)-피리딘-2-일옥시]-2-메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
C65.i. Rac-(2S*,3R*)-3-히드록시-2-메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
트랜스-2-메틸피롤리딘-3-올 HCl (400 ㎎; 시판) 로부터 출발하고, 제조 C56, 단계 C56.iii 과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 연황색 오일 (552 ㎎; 99 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 202.15 [M+H+]; tR = 0.64 min.
C65.ii. Rac-(2S*,3S*)-3-[6-(3-[1,3]디옥솔란-2-일-페닐)-피리딘-2-일옥시]-2-메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
제조 BB2 의 화합물 (200 ㎎) 및 중간체 C65.i (182 ㎎) 로부터 출발하고, 제조 C2, 단계 C2.i 과 유사하게 진행하고, CC (Combiflash; Hept 에서 Hept/EA 1:4) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 오일 (371 ㎎; 정량적) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 427.10 [M+H+]; tR = 1.00 min.
C65.iii. Rac-(2S*,3S*)-3-[6-(3-포르밀-페닐)-피리딘-2-일옥시]-2-메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
중간체 C65.ii (350 ㎎) 로부터 출발하고, 제조 A7, 단계 A7.ii 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 연황색 오일 (247 ㎎; 정량적) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 383.04 [M+H+]; tR = 1.01 min.
제조 C66: rac-(3S*,4R*)-3-[6-(3-포르밀-페닐)-피리딘-2-일옥시]-4-메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
C66.i. Rac-(3R*,4R*)-3-히드록시-4-메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
시스-4-메틸피롤리딘-3-올 하이드로클로라이드 (400 ㎎; 시판) 로부터 출발하고, 제조 C56, 단계 C56.iii 과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 연황색 오일 (561 ㎎; 정량적) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 202.14 [M+H+]; tR = 0.65 min.
C66.ii. Rac-(3S*,4R*)-3-[6-(3-[1,3]디옥솔란-2-일-페닐)-피리딘-2-일옥시]-4-메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
제조 BB2 의 화합물 (200 ㎎) 및 중간체 C66.i (200 ㎎) 로부터 출발하고, 제조 C2, 단계 C2.i 과 유사하게 진행하고, CC (Combiflash; Hept 에서 Hept/EA 1:4) 로 정제한 후, 표제 화합물을 황색 오일 (327 ㎎; 93 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 427.11 [M+H+]; tR = 1.01 min.
C66.iii. Rac-(3S*,4R*)-3-[6-(3-포르밀-페닐)-피리딘-2-일옥시]-4-메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
중간체 C66.ii (300 ㎎) 로부터 출발하고, 제조 A7, 단계 A7.ii 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 오렌지색 오일 (261 ㎎; 정량적) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 383.03 [M+H+]; tR = 1.02 min.
제조 C67: 3-[5-(1-메틸-아제티딘-3-일옥시)-피리다진-3-일]-벤즈알데히드:
C67.i. 3-(3-[1,3]디옥솔란-2-일-페닐)-5-(1-메틸-아제티딘-3-일옥시)-피리다진:
제조 BB3 의 화합물 (108 ㎎) 및 1-메틸-아제티딘-3-올 (269 ㎎; 시판) 로부터 출발하고, 제조 C14, 단계 C14.i 과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 오렌지색 점착성 오일 (166 ㎎; 정량적) 로서 수득하였다.
MS1 (ESI, m/z): 314.08 [M+H+]; tR = 0.49 min.
C67.ii. 3-[5-(1-메틸-아제티딘-3-일옥시)-피리다진-3-일]-벤즈알데히드:
중간체 C67.i (129 ㎎) 로부터 출발하고, 제조 A7, 단계 A7.ii 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 연갈색 점착성 오일 (117 ㎎; 정량적) 로서 수득하였다.
MS1 (ESI, m/z): 270.19 [M+H+]; tR = 0.46 min.
제조 C68: 3-[6-((3S,5S)-1,5-디메틸-피롤리딘-3-일옥시)-피리딘-2-일]-벤즈알데히드:
C68.i. (2S,4S)-4-(6-브로모-피리딘-2-일옥시)-2-메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
6-브로모피리딘-2-올 (150 ㎎) 및 (2S,4R)-4-히드록시-2-메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (165 ㎎; 시판) 로부터 출발하고, 제조 C2, 단계 C2.i 과 유사하게 진행하고, CC (Combiflash; Hept 에서 Hept/EA 1:4) 로 정제한 후, 표제 화합물을 황색 오일 (238 ㎎; 81 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 356.89 [M+H+]; tR = 0.98 min.
C68.ii. 2-브로모-6-((3S,5S)-5-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-피리딘:
중간체 C68.i (210 ㎎) 로부터 출발하고, 제조 C13, 단계 C13.ii 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 추가의 정제없이 황색 오일 (146 ㎎; 97 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 259.90 [M+H+]; tR = 0.55 min.
C68.iii. 2-브로모-6-((3S,5S)-1,5-디메틸-피롤리딘-3-일옥시)-피리딘:
중간체 C68.ii (130 ㎎) 및 37 % 수성 포름알데히드 (0.513 mL) 로부터 출발하고, 제조 C13, 단계 C13.iii 과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 황색 오일 (123 ㎎; 90 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 270.93 [M+H+]; tR = 0.55 min.
C68.iv. 3-[6-((3S,5S)-1,5-디메틸-피롤리딘-3-일옥시)-피리딘-2-일]-벤즈알데히드:
중간체 C68.iii (115 ㎎) 및 3-포르밀페닐보론산 (68 ㎎; 시판) 으로부터 출발하고, 제조 BB1 과 유사하게 진행하되, 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 45 min 간 110 ℃ 에서 조사하여, 표제 화합물을 갈색 오일 (121 ㎎; 96 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 297.05 [M+H+]; tR = 0.65 min.
제조 C69: rac-3-[6-((2S*,3S*)-1,2-디메틸-피롤리딘-3-일옥시)-피리딘-2-일]-벤즈알데히드:
C69.i. Rac-(2S*,3S*)-3-(6-브로모-피리딘-2-일옥시)-2-메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
6-브로모피리딘-2-올 (150 ㎎) 및 중간체 C65.i (165 ㎎; 시판) 로부터 출발하고, 제조 C2, 단계 C2.i 과 유사하게 진행하고, CC (Combiflash; DCM 에서 DCM/MeOH 9:1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 황색 오일 (165 ㎎; 56 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 356.89 [M+H+]; tR = 0.97 min.
C69.ii. Rac-2-브로모-6-((2S*,3S*)-2-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-피리딘:
중간체 C69.i (150 ㎎) 로부터 출발하고, 제조 C13, 단계 C13.ii 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 추가의 정제없이 황색 오일 (101 ㎎; 94 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 258.90 [M+H+]; tR = 0.56 min.
C69.iii. Rac-2-브로모-6-((2S*,3S*)-1,2-디메틸-피롤리딘-3-일옥시)-피리딘:
중간체 C69.ii (90 ㎎) 및 37 % 수성 포름알데히드 (0.355 mL) 로부터 출발하고, 제조 C13, 단계 C13.iii 과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 황색 오일 (70 ㎎; 74 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 270.93 [M+H+]; tR = 0.56 min.
C69.iv. Rac-3-[6-((2S*,3S*)-1,2-디메틸-피롤리딘-3-일옥시)-피리딘-2-일]-벤즈알데히드:
중간체 C69.iii (64 ㎎) 및 3-포르밀페닐보론산 (38 ㎎; 시판) 으로부터 출발하고, 제조 BB1 과 유사하게 진행하되, 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 45 min 간 110 ℃ 에서 조사하여, 표제 화합물을 갈색 오일 (69 ㎎; 99 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 297.03 [M+H+]; tR = 0.65 min.
제조 C70: rac-3-[6-((3S*,4R*)-1,4-디메틸-피롤리딘-3-일옥시)-피리딘-2-일]-벤즈알데히드:
C70.i. Rac-(3S*,4R*)-3-(6-브로모-피리딘-2-일옥시)-4-메틸-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
6-브로모피리딘-2-올 (150 ㎎) 및 중간체 C66.i (165 ㎎; 시판) 로부터 출발하고, 제조 C2, 단계 C2.i 과 유사하게 진행하고, CC (Combiflash; DCM 에서 DCM/MeOH 9:1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 황색 오일 (139 ㎎; 48 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 356.89 [M+H+]; tR = 0.98 min.
C70.ii. Rac-2-브로모-6-((3S*,4R*)-4-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-피리딘:
중간체 C70.i (120 ㎎) 로부터 출발하고, 제조 C13, 단계 C13.ii 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 추가의 정제없이 황색 오일 (81 ㎎; 94 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 258.92 [M+H+]; tR = 0.56 min.
C70.iii. Rac-2-브로모-6-((3S*,4R*)-1,4-디메틸-피롤리딘-3-일옥시)-피리딘:
중간체 C70.ii (70 ㎎) 및 37 % 수성 포름알데히드 (0.276 mL) 로부터 출발하고, 제조 C13, 단계 C13.iii 과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 황색 오일 (71 ㎎; 96 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 270.93 [M+H+]; tR = 0.58 min.
C70.iv. Rac-3-[6-((3S*,4R*)-1,4-디메틸-피롤리딘-3-일옥시)-피리딘-2-일]-벤즈알데히드:
중간체 C70.iii (63 ㎎) 및 3-포르밀페닐보론산 (37 ㎎; 시판) 으로부터 출발하고, 제조 BB1 과 유사하게 진행하되, 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 45 min 간 110 ℃ 에서 조사하여, 표제 화합물을 갈색 오일 (54 ㎎; 78 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 297.05 [M+H+]; tR = 0.66 min.
제조 C71: (RS)-3-[6-((RS)-1,2-디메틸-아제티딘-3-일옥시)-피리딘-2-일]-벤즈알데히드:
C71.i. (RS)-2-((RS)-1,2-디메틸-아제티딘-3-일옥시)-6-(3-[1,3]디옥솔란-2-일-페닐)-피리딘:
LiAlH4 (47.4 ㎎) 의 THF (0.5 mL) 현탁액에 중간체 C35.i (100 ㎎) 의 THF (0.8 mL) 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 65 ℃ 에서 1 h 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 (0.25 mL), 2 M 수성 NaOH (0.250 mL) 및 물 (0.750 mL) 을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여과액을 감압하에서 농축시켜, 표제 화합물을 연황색 오일 (54 ㎎; 85 % 수율) 로서 산출하였다.
MS3 (ESI, m/z): 327.02 [M+H+]; tR = 0.64 min.
C71.ii. (RS)-3-[6-((RS)-1,2-디메틸-아제티딘-3-일옥시)-피리딘-2-일]-벤즈알데히드:
중간체 C71.i (47 ㎎) 로부터 출발하고, 제조 A7, 단계 A7.ii 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 연황색 오일 (34 ㎎; 84 % 수율) 로서 수득하였다.
MS1 (ESI, m/z): 283.02 [M+H+]; tR = 0.63 min.
제조 C72: 6-[6-(1-메틸-아제티딘-3-일옥시)-피라진-2-일]-피리딘-2-카르브알데히드:
C72.i. 2-클로로-6-(6-[1,3]디옥솔란-2-일-피리딘-2-일)-피라진:
2-브로모-6-클로로피라진 (100 ㎎) 및 제조 BB11 의 화합물 (113 ㎎) 의 디옥산 (1.2 mL) 혼합물에, K2CO3 (143 ㎎) 의 물 (0.4 mL) 용액을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 N2 로 10 min 간 탈기시키고, 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐 (0) (23.7 ㎎) 및 PCy3 (17.4 ㎎) 를 첨가하고, 반응 플라스크를 밀봉시키고, 85 ℃ 에서 1 일간 가열하였다. 물 및 EA 를 첨가하고, 층을 분리하고, 수성 층을 EA 로 2 회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. CC (Combiflash; Hept 에서 Hept/EA 1:1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 황색 오일 (29 ㎎, 21 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 263.97 [M+H+]; tR = 0.79 min.
C72.ii. 2-(6-[1,3]디옥솔란-2-일-피리딘-2-일)-6-(1-메틸-아제티딘-3-일옥시)-피라진:
중간체 C72.i (25 ㎎) 및 1-메틸-아제티딘-3-올 (65 ㎎; 시판) 로부터 출발하고, 제조 C14, 단계 C14.i 과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 황색 오일 (28 ㎎; 94 % 수율) 로서 수득하였다.
MS1 (ESI, m/z): 315.01 [M+H+]; tR = 0.51 min.
C72.iii. 6-[6-(1-메틸-아제티딘-3-일옥시)-피라진-2-일]-피리딘-2-카르브알데히드:
중간체 C72.ii (23 ㎎) 로부터 출발하고, 제조 A7, 단계 A7.ii 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 연황색 고체 (17 ㎎; 86 % 수율) 로서 수득하였다.
MS1 (ESI, m/z): 271.00 [M+H+]; tR = 0.51 min.
제조 C73: tert-부틸 (R)-3-((6-(3-포르밀페닐)피리다진-4-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트:
C73.i. (R)-3-[6-(3-[1,3]디옥솔란-2-일-페닐)-피리다진-4-일옥시]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
제조 BB3 의 화합물 (108 ㎎) 및 (R)-N-Boc-3-피롤리디놀 (360 ㎎; 시판) 로부터 출발하고, 제조 C14, 단계 C14.i 과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 황색 점착성 오일 (463 ㎎; 정량적) 로서 수득하였다.
MS1 (ESI, m/z): 414.19 [M+H+]; tR = 0.84 min.
C73.ii. Tert-부틸 (R)-3-((6-(3-포르밀페닐)피리다진-4-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트:
중간체 C73.i (170 ㎎) 로부터 출발하고, 제조 A7, 단계 A7.ii 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 연황색 고체 (386 ㎎; 정량적) 로서 수득하였다.
MS1 (ESI, m/z): 370.04 [M+H+]; tR = 0.86 min.
제조 C74: (S)-3-[6-(3-포르밀-페닐)-피리다진-4-일옥시]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
C74.i. (S)-3-[6-(3-[1,3]디옥솔란-2-일-페닐)-피리다진-4-일옥시]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
제조 BB3 의 화합물 (108 ㎎) 및 (S)-N-Boc-3-피롤리디놀 (360 ㎎; 시판) 로부터 출발하고, 제조 C14, 단계 C14.i 과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 오렌지색 점착성 오일 (410 ㎎; 정량적) 로서 수득하였다.
MS1 (ESI, m/z): 414.18 [M+H+]; tR = 0.84 min.
C74.i. (S)-3-[6-(3-포르밀-페닐)-피리다진-4-일옥시]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
중간체 C74.i (170 ㎎) 로부터 출발하고, 제조 A7, 단계 A7.ii 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 연황색 점착성 오일 (363 ㎎; 정량적) 로서 수득하였다.
MS1 (ESI, m/z): 370.03 [M+H+]; tR = 0.86 min.
제조 C75: tert-부틸 (S)-2-(((6-(3-포르밀페닐)피리다진-4-일)옥시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트:
C75.i. Tert-부틸 (S)-2-(((6-(3-(1,3-디옥솔란-2-일)페닐)피리다진-4-일)옥시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트:
제조 BB3 의 화합물 (108 ㎎) 및 (S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-아제티딘메탄올 (379 ㎎; 시판) 로부터 출발하고, 제조 C14, 단계 C14.i 과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 오렌지색 점착성 오일 (297 ㎎; 정량적) 로서 수득하였다.
MS1 (ESI, m/z): 414.19 [M+H+]; tR = 0.82 min.
C75.i. Tert-부틸 (S)-2-(((6-(3-포르밀페닐)피리다진-4-일)옥시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트:
중간체 C75.i (170 ㎎) 로부터 출발하고, 제조 A7, 단계 A7.ii 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 황색 점착성 오일 (258 ㎎; 정량적) 로서 수득하였다.
MS1 (ESI, m/z): 370.06 [M+H+]; tR = 0.84 min.
제조 C76: 6'-(1-메틸-아제티딘-3-일옥시)-[2,2']비피리디닐-4-카르브알데히드:
C76.i. 6'-클로로-4-디메톡시메틸-[2,2']비피리디닐:
2-브로모-6-클로로피리딘 (200 ㎎) 및 [4-(디메톡시메틸)피리딘-2-일]보론산 (237 ㎎; 시판) 으로부터 출발하고, 제조 BB1 과 유사하게 진행하되, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 45 min 간 110 ℃ 에서 조사하여, 표제 화합물을 무색 오일 (56 ㎎; 20 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 264.98 [M+H+]; tR = 0.81 min.
C76.ii. 4-디메톡시메틸-6'-(1-메틸-아제티딘-3-일옥시)-[2,2']비피리디닐:
중간체 C76.i (25 ㎎) 및 1-메틸-아제티딘-3-올 (43 ㎎; 시판) 로부터 출발하고, 제조 C14, 단계 C14.i 과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 황색 오일 (29 ㎎; 97 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 316.05 [M+H+]; tR = 0.52 min.
C76.iii. 6'-(1-메틸-아제티딘-3-일옥시)-[2,2']비피리디닐-4-카르브알데히드:
중간체 C76.ii (33 ㎎) 로부터 출발하고, 제조 A7, 단계 A7.ii 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 황색 오일 (25 ㎎; 정량적) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 270.01 [M+H+]; tR = 0.55 min.
제조 C77: 6-(1-메틸-아제티딘-3-일옥시)-[2,4']비피리디닐-2'-카르브알데히드:
C77.i. 6-클로로-[2,4']비피리디닐-2'-카르브알데히드:
2-브로모-6-클로로피리딘 (150 ㎎) 및 제조 BB9 의 화합물 (322 ㎎) 로부터 출발하고, 제조 BB1 과 유사하게 진행하되, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 45 min 간 110 ℃ 에서 조사하여, 표제 화합물을 회백색 고체 (99 ㎎; 58 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 219.03 [M+H+]; tR = 0.78 min.
C77.ii. 6-클로로-2'-[1,3]디옥솔란-2-일-[2,4']비피리디닐:
중간체 C77.i (85 ㎎) 및 에틸렌 글리콜 (0.044 mL; 시판) 로부터 출발하고, 제조 BB11, 단계 BB11.i 과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 오렌지색 오일 (102 ㎎; 정량적) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 262.99 [M+H+]; tR = 0.70 min.
C77.iii. 2'-[1,3]디옥솔란-2-일-6-(1-메틸-아제티딘-3-일옥시)-[2,4']비피리디닐:
1-메틸-아제티딘-3-올 (123 ㎎) 및 중간체 C77.ii (95 ㎎) 로부터 출발하고, 제조 C14, 단계 C14.i 과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 황색 오일 (107 ㎎; 정량적) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 314.03 [M+H+]; tR = 0.48 min.
C77.iv. 6-(1-메틸-아제티딘-3-일옥시)-[2,4']비피리디닐-2'-카르브알데히드:
중간체 C77.iii (103 ㎎) 으로부터 출발하고, 제조 A7, 단계 A7.ii 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 황색 오일 (66 ㎎; 정량적) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 270.01 [M+H+]; tR = 0.53 min.
제조 C78: 4-[6-(1-메틸-아제티딘-3-일옥시)-피라진-2-일]-피리딘-2-카르브알데히드:
C78.i. 4-(6-클로로-피라진-2-일)-피리딘-2-카르브알데히드:
2-브로모-6-클로로피라진 (100 ㎎) 및 제조 BB9 의 화합물 (214 ㎎) 로부터 출발하고, 제조 BB1 과 유사하게 진행하되, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 45 min 간 110 ℃ 에서 조사하여, 표제 화합물을 연황색 고체 (51 ㎎; 45 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 220.01 [M+H+]; tR = 0.72 min.
C78.ii. 2-클로로-6-(2-[1,3]디옥솔란-2-일-피리딘-4-일)-피라진:
중간체 C78.i (48 ㎎) 로부터 출발하고, 제조 BB11, 단계 BB11.i 과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 오렌지색 오일 (49 ㎎; 정량적) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 264.98 [M+H+]; tR = 0.68 min.
C78.iii. 2-(2-[1,3]디옥솔란-2-일-피리딘-4-일)-6-(1-메틸-아제티딘-3-일옥시)-피라진:
1-메틸-아제티딘-3-올 (47 ㎎) 및 중간체 C78.ii (45 ㎎) 로부터 출발하고, 제조 C14, 단계 C14.i 과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 오렌지색 오일 (38 ㎎; 정량적) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 315.01 [M+H+]; tR = 0.46 min.
C78.iv. 4-[6-(1-메틸-아제티딘-3-일옥시)-피라진-2-일]-피리딘-2-카르브알데히드:
중간체 C78.iii (35 ㎎) 으로부터 출발하고, 제조 A7, 단계 A7.ii 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 황색 오일 (27 ㎎; 정량적) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 271.01 [M+H+]; tR = 0.47 min.
제조 C79: 6'-(1-메틸-아제티딘-3-일옥시)-[2,2']비피리디닐-6-카르브알데히드:
C79.i. 6-클로로-6'-[1,3]디옥솔란-2-일-[2,2']비피리디닐:
2-브로모-6-클로로피리딘 (200 ㎎) 및 제조 BB11 의 화합물 (273 ㎎) 로부터 출발하고, 제조 C72, 단계 C72.i 과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 연황색 고체 (119 ㎎, 44 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 262.97 [M+H+]; tR = 0.83 min.
C79.ii. 6'-[1,3]디옥솔란-2-일-6-(1-메틸-아제티딘-3-일옥시)-[2,2']비피리디닐:
중간체 C79.i (105 ㎎) 및 1-메틸-아제티딘-3-올 (181 ㎎; 시판) 로부터 출발하고, 제조 C14, 단계 C14.i 과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 연황색 오일 (27 ㎎; 22 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 314.03 [M+H+]; tR = 0.57 min.
C79.iii. 6'-(1-메틸-아제티딘-3-일옥시)-[2,2']비피리디닐-6-카르브알데히드:
중간체 C79.ii (24 ㎎) 로부터 출발하고, 제조 A7, 단계 A7.ii 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 연황색 오일 (19 ㎎; 92 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 270.00 [M+H+]; tR = 0.58 min.
제조 C80: 2-[6-(1-메틸-아제티딘-3-일옥시)-피라진-2-일]-피리딘-4-카르브알데히드:
C80.i. 2-클로로-6-(4-디메톡시메틸-피리딘-2-일)-피라진:
2-브로모-6-클로로피라진 (200 ㎎; 시판) 및 [4-(디메톡시메틸)피리딘-2-일]보론산 (229 ㎎; 시판) 으로부터 출발하고, 제조 BB1 과 유사하게 진행하되, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 45 min 간 110 ℃ 에서 조사하여, 표제 화합물을 황색 고체 (25 ㎎; 9 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 265.96 [M+H+]; tR = 0.82 min.
C80.ii. 2-(4-디메톡시메틸-피리딘-2-일)-6-(1-메틸-아제티딘-3-일옥시)-피라진:
중간체 C80.i (23 ㎎) 및 1-메틸-아제티딘-3-올 (15 ㎎; 시판) 로부터 출발하고, 제조 C14, 단계 C14.i 과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 갈색 오일 (19 ㎎; 정량적) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 317.07 [M+H+]; tR = 0.53 min.
C80.iii. 2-[6-(1-메틸-아제티딘-3-일옥시)-피라진-2-일]-피리딘-4-카르브알데히드:
중간체 C80.ii (17 ㎎) 로부터 출발하고, 제조 A7, 단계 A7.ii 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 갈색 오일 (14 ㎎; 정량적) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 271.01 [M+H+]; tR = 0.50 min.
제조 C81: 5-[6-(1-메틸-아제티딘-3-일옥시)-피라진-2-일]-피리딘-3-카르브알데히드:
C81.i. 2-클로로-6-(5-디메톡시메틸-피리딘-3-일)-피라진:
2-브로모-6-클로로피라진 (200 ㎎) 및 5-(디메톡시메틸)피리딘-3-보론산 (208 ㎎; 시판) 으로부터 출발하고, 제조 BB1 과 유사하게 진행하되, 반응 혼합물을 마이크로웨이브 오븐에서 45 min 간 110 ℃ 에서 조사하여, 표제 화합물을 황색 고체 (220 ㎎; 83 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 265.96 [M+H+]; tR = 0.71 min.
C81.ii. 2-(5-디메톡시메틸-피리딘-3-일)-6-(1-메틸-아제티딘-3-일옥시)-피라진:
중간체 C81.i (195 ㎎) 및 1-메틸-아제티딘-3-올 (200 ㎎; 시판) 로부터 출발하고, 제조 C14, 단계 C14.i 과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 오렌지색 오일 (238 ㎎; 정량적) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 317.04 [M+H+]; tR = 0.48 min.
C81.iii. 5-[6-(1-메틸-아제티딘-3-일옥시)-피라진-2-일]-피리딘-3-카르브알데히드:
중간체 C81.ii (212 ㎎) 로부터 출발하고, 제조 A7, 단계 A7.ii 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 황색 고체 (157 ㎎; 87 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 271.02 [M+H+]; tR = 0.47 min.
제조 D1: 6-[(S)-5-(2-아미노-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
D1.i. 3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로피온산:
3-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-프로피온알데히드 (8.0 g; WO 2010/041194 에 따라서 제조됨) 의 물 (46 mL) 및 아세톤 (240 mL) 용액을 KMnO4 (9.8 g) 로 처리하고, 추가로 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 나트륨 비술파이트 (9.0 g) 로 처리하고, 추가로 15 min 간 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 휘발물을 감압하에서 제거하였다. 수성 층의 pH 를 5 로 조정하고, 고체를 여과에 의해 수집하였다. 미정제 생성물을 EA 로 용해시키고, 0.1 M NaOH 로 2 회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 EA 로 세정하고, 1 M HCl 에 의해 산성화시키고 (pH 3), 침전물을 여과하여, 4 g 의 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다. 수성 상을 DCM/MeOH 로 3 회 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압하에서 농축시켜, 또다른 670 ㎎ 의 표제 화합물을 무색 고체 (총: 4.67 g; 62 % 수율) 로서 수득하였다.
MS4 (ESI, m/z): 507.9 [M+H+]; tR = 0.58 min.
D1.ii. {2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸}-카르밤산 벤질 에스테르:
중간체 D1.i (1.60 g), 벤질 알코올 (5.39 mL) 및 TEA (3.8 mL) 의 DMF (4.8 mL) 용액을 100 ℃ 로 가열하고, DPPA (1.26 mL) 를 적하하여 처리하고, 추가로 100 ℃ 에서 4 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EA 로 희석시키고, 포화 수성 NH4Cl, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 순차적으로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 건조시켰다. 물을 첨가하고, 공비 혼합물을 감압하에서 제거하였다. 미정제 생성물을 CC (EA/Hept 2:1) 로 정제하여, 회백색 고체 (0.8 g; 37 % 수율) 를 수득하였다.
MS1 (ESI, m/z): 413.4 [M+H+]; tR = 0.78 min.
D1.iii. 6-[(S)-5-(2-아미노-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
중간체 D1.ii (750 ㎎) 의 MeOH (30 mL) 용액을 Pd(OH)2/C (121 ㎎) 상에서 1 h 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축시켜, 회백색 포움 (530 ㎎; 100 % 수율) 을 수득하였다.
MS1 (ESI, m/z): 279.32 [M+H+]; tR = 0.45 min.
본 발명에 따른 화합물의 실시예
실시예 1: 6-[(S)-5-(2-{[3'-(2-아미노-에톡시)-비페닐-3-일메틸]-아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
1.i. {2-[3'-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-비페닐-3-일옥시]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
제조 A1 의 화합물 (21.6 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (18.5 ㎎) 의 DMF/DCM (1:1; 7 mL) 용액을 NaBH(OAc)3 (40 ㎎) 로 처리하고, 추가로 실온에서 1 일간 교반하였다. 잔류물을 포화 수성 NaHCO3 와 EA 사이에서 분할하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC (방법 1) 로 정제하여, 무색 동결 건조물 (22 ㎎; 58 % 수율) 을 수득하였다.
MS1 (ESI, m/z): 604.16 [M+H+]; tR = 0.76 min.
1.ii. 6-[(S)-5-(2-{[3'-(2-아미노-에톡시)-비페닐-3-일메틸]-아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
중간체 1.i (10 ㎎) 의 DCM (0.05 mL) 용액을 TFA (0.05 mL) 로 처리하고, 추가로 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 용액을 농축시켜 건조시키고, 잔류물을 DCM 에 용해시키고, NH4OH 로 처리하였다. 수성 층을 DCM 으로 2 회 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC (방법 1) 로 정제하여, 무색 동결 건조물 (5 ㎎; 66 % 수율) 을 수득하였다.
MS1 (ESI, m/z): 504.06 [M+H+]; tR = 0.54 min.
실시예 2: 6-[(S)-5-(2-{[3'-(2-디메틸아미노-에톡시)-비페닐-3-일메틸]-아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
제조 A2 의 화합물 (40 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (44 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 1, 단계 1.i 과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 회백색 동결 건조물 (9 ㎎; 12 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 532.12 [M+H+]; tR = 0.54 min.
실시예 3: 6-[(S)-5-(2-{[3'-(3-아미노-프로폭시)-비페닐-3-일메틸]-아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
3.i. [3-(3'-[1,3]디옥솔란-2-일-비페닐-3-일옥시)-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
제조 BB1 의 화합물 (100 ㎎), 3-(Boc-아미노)-1-프로판올 (시판; 0.082 mL) 및 PPh3 (162 ㎎) 의 THF (4 mL) 혼합물을 DEAD (톨루엔 중 40 %; 0.18 mL) 를 적하하여 처리하고, 반응 혼합물을 추가로 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 용액을 감압하에서 농축시키고, EA 와 물 사이에서 분할하였다. 수성 층을 EA 로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 CC (Combiflash; Hept-EA 1:0 에서 0:1) 로 정제하여, 무색 오일 (131 ㎎; 79 % 수율) 을 수득하였다.
MS2 (ESI, m/z): 400.04 [M+H+]; tR = 0.92 min.
3.ii. [3-(3'-포르밀-비페닐-3-일옥시)-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
중간체 3.i (120 ㎎) 및 PTSA (1.5 ㎎) 의 아세톤 (1 mL) 용액을 실온에서 1 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 감압하에서 증발시켜, 갈색 오일 (115 ㎎; 100 % 수율) 을 수득하였다.
MS2 (ESI, m/z): 355.93 [M+H+]; tR = 0.91 min.
3.iii. 6-[(S)-5-(2-{[3'-(3-아미노-프로폭시)-비페닐-3-일메틸]-아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
중간체 3.ii (80 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (58 ㎎) 을 실시예 1, 단계 1.i 과 유사하게 반응시켰다. 생성된 미정제 tert-부틸 (S)-(3-((3'-(((2-(2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)옥사졸리딘-5-일)에틸)아미노)메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)카르바메이트 중간체 (124 ㎎) 를 실시예 1, 단계 1.ii 와 유사하게, TFA (0.6 mL) 와 추가로 반응시키고, 정제한 후, 회백색 동결 건조물 (11 ㎎; 10 % 수율) 을 수득하였다.
MS2 (ESI, m/z): 518.08 [M+H+]; tR = 0.46 min.
실시예 4: 6-[(S)-5-(2-{[3'-(2-메틸아미노-에톡시)-비페닐-3-일메틸]-아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
제조 A3 의 화합물 (30 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (22 ㎎) 을 실시예 1, 단계 1.i 과 유사하게 반응시켰다. 생성된 미정제 tert-부틸 (S)-메틸-(2-((3'-(((2-(2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)옥사졸리딘-5-일)에틸)아미노)메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)에틸)카르바메이트 (46 ㎎) 를 실시예 1, 단계 1.ii 와 유사하게, TFA (0.23 mL) 와 추가로 반응시키고, 정제한 후, 회백색 고체 (3 ㎎; 8 % 수율) 를 수득하였다.
MS2 (ESI, m/z): 518.08 [M+H+]; tR = 0.45 min.
실시예 5: 6-[(S)-5-(2-{[3'-(4-아미노-부톡시)-비페닐-3-일메틸]-아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
5.i. Tert-부틸 (S)-(4-((3'-(((2-(2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)옥사졸리딘-5-일)에틸)아미노)메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)부틸)카르바메이트:
제조 A4 의 화합물 (177 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (80 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 1, 단계 1.i 과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 무색 고체 (54 ㎎; 30 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 632.03 [M+H+]; tR = 0.79 min.
5.ii. 6-[(S)-5-(2-{[3'-(4-아미노-부톡시)-비페닐-3-일메틸]-아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
중간체 5.i (45 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 1, 단계 1.ii 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 무색 고체 (22 ㎎; 59 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 532.10 [M+H+]; tR = 0.57 min.
실시예 6: 6-((S)-5-(2-(((3'-(((RS)-1-아미노프로판-2-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메틸)아미노)에틸)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온:
6.i. Tert-부틸 ((RS)-2-((3'-(((2-((S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)옥사졸리딘-5-일)에틸)아미노)메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)프로필)카르바메이트:
제조 A5 의 화합물 (146 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (80 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 1, 단계 1.i 과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 회백색 오일 (102 ㎎; 57 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 618.00 [M+H+]; tR = 0.77 min.
6.ii. 6-((S)-5-(2-(((3'-(((RS)-1-아미노프로판-2-일)옥시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메틸)아미노)에틸)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온:
중간체 6.i (97 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 1, 단계 1.ii 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 무색 고체 (51 ㎎; 63 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 518.09 [M+H+]; tR = 0.56 min.
실시예 7: 6-[(S)-5-(2-{[3'-((1R,3R)-3-아미노-시클로펜틸옥시)-비페닐-3-일메틸]-아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
7.i. Tert-부틸 ((1R,3R)-3-((3'-(((2-((S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)옥사졸리딘-5-일)에틸)아미노)메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)시클로펜틸)카르바메이트:
표제 화합물은, 제조 A6 의 화합물 및 제조 D1 의 화합물로부터 출발하고, 실시예 1, 단계 1.i 과 유사하게 진행하여 제조할 수 있다.
MS3 (ESI, m/z): 644.01 [M+H+]; tR = 0.79 min.
7.ii. 6-[(S)-5-(2-{[3'-((1R,3R)-3-아미노-시클로펜틸옥시)-비페닐-3-일메틸]-아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
표제 화합물은, 중간체 7.i 로부터 출발하고, 실시예 1, 단계 1.ii 와 유사하게 진행하여 제조할 수 있다.
MS3 (ESI, m/z): 544.09 [M+H+]; tR = 0.57 min.
실시예 8: 6-[(S)-5-(2-{3-[6-(2-아미노-에톡시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
8.i. Tert-부틸 (S)-(2-((6-(3-(((2-(2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)옥사졸리딘-5-일)에틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-2-일)옥시)에틸)카르바메이트:
제조 A7 의 화합물 (98 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (80 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 1, 단계 1.i 과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 무색 고체 (39 ㎎; 22 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 604.97 [M+H+]; tR = 0.74 min.
8.ii. 6-[(S)-5-(2-{3-[6-(2-아미노-에톡시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
중간체 8.i. (33 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 1, 단계 1.ii 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 무색 고체 (10 ㎎; 37 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 505.02 [M+H+]; tR = 0.52 min.
실시예 9: 6-[(S)-2-옥소-5-(2-{3-[6-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
제조 A8 의 화합물 (85 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (80 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 1, 단계 1.i 과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 무색 고체 (102 ㎎; 63 % 수율) 로서 수득하였다.
Figure pct00047
실시예 10: 6-[(S)-5-(2-{3-[5-(2-디메틸아미노-에톡시)-피리다진-3-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
제조 A9 의 화합물 (35 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (38 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 1, 단계 1.i 과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 황색 포움 (24 ㎎; 35 % 수율) 으로서 수득하였다.
Figure pct00048
실시예 11: 6-[(S)-5-(2-{3-[5-(2-아미노-에톡시)-피리딘-3-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
11.i. Tert-부틸 (S)-(2-((5-(3-(((2-(2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)옥사졸리딘-5-일)에틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-3-일)옥시)에틸)카르바메이트:
제조 A10 의 화합물 (90 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (38 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 1, 단계 1.i 과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 황색 포움 (53 ㎎; 67 % 수율) 으로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 604.97 [M+H+]; tR = 0.63 min.
11.ii. 6-[(S)-5-(2-{3-[5-(2-아미노-에톡시)-피리딘-3-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
중간체 11.i. (45 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 1, 단계 1.ii 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 무색 고체 (23 ㎎; 61 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 505.06 [M+H+]; tR = 0.46 min.
실시예 12: 6-[(S)-2-옥소-5-(2-{3-[6-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
제조 A11 의 화합물 (30 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (28 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 1, 단계 1.i 과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 베이지색 포움 (19 ㎎; 34 % 수율) 으로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 573.05 [M+H+]; tR = 0.56 min.
실시예 13: 6-[(S)-2-옥소-5-(2-{[3'-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-비페닐-3-일메틸]-아미노}-에틸)-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
제조 A12 의 화합물 (45 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (42 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 1, 단계 1.i 과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 회백색 포움 (23 ㎎; 28 % 수율) 으로서 수득하였다.
Figure pct00049
실시예 14: 6-[(S)-5-(2-{[3'-(1-아미노-시클로프로필메톡시)-비페닐-3-일메틸]-아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
14.i. {1-[3'-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-비페닐-3-일옥시메틸]-시클로프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
제조 A13 의 화합물 (113 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (60 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 1, 단계 1.i 과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 회백색 오일 (42 ㎎; 41 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 630.01 [M+H+]; tR = 0.71 min.
14.ii. 6-[(S)-5-(2-{[3'-(1-아미노-시클로프로필메톡시)-비페닐-3-일메틸]-아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
중간체 14.i (39 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 1, 단계 1.ii 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 무색 고체 (12 ㎎; 38 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 529.99 [M+H+]; tR = 0.56 min.
실시예 15: 6-[(S)-5-(2-{3-[6-(2-아미노-에톡시)-피라진-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
15.i. (2-{6-[3-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-페닐]-피라진-2-일옥시}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
제조 A14 의 화합물 (25 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (21 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 1, 단계 1.i 과 유사하게 진행하고, CC (Combiflash; 구배 DCM 에서 DCM/MeOH 9:1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 포움 (20 ㎎; 45 % 수율) 으로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 606.99 [M+H+]; tR = 0.71 min.
15.ii. 6-[(S)-5-(2-{3-[6-(2-아미노-에톡시)-피라진-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
중간체 15.i (15 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 1, 단계 1.ii 와 유사하게 진행하고, 분취용 HPLC (방법 1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 베이지색 고체 (7 ㎎; 60 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 506.03 [M+H+]; tR = 0.50 min.
실시예 16: 6-[(S)-5-(2-{[6-(2-아미노-에톡시)-[2,4']비피리디닐-2'-일메틸]-아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온 포르메이트:
16.i. 6-[(S)-5-(2-아미노-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
제조 A15 의 화합물 (8 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (7 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 1, 단계 1.i 과 유사하게 진행하고, 분취용 HPLC (방법 2) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 고체 (9 ㎎; 66 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 617.97 [M+H+]; tR = 0.78 min.
16.ii. 6-[(S)-5-(2-{[6-(2-아미노-에톡시)-[2,4']비피리디닐-2'-일메틸]-아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
중간체 16.i (9 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 1, 단계 1.ii 와 유사하게 진행하고, 분취용 HPLC (방법 1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 연황색 포움 (6 ㎎; 74 % 수율) 으로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 506.02 [M+H+]; tR = 0.50 min.
실시예 17: 6-[(S)-5-(2-{3-[6-((R)-2-아미노-프로폭시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
17.i. ((R)-1-메틸-2-{6-[3-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-페닐]-피리딘-2-일옥시}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
제조 A16 의 화합물 (103 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (80 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 1, 단계 1.i 과 유사하게 진행하고, CC (Combiflash; DCM 에서 DCM/MeOH 4:1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 고체 (15 ㎎; 8 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 618.97 [M+H+]; tR = 0.75 min.
17.ii. 6-[(S)-5-(2-{3-[6-((R)-2-아미노-프로폭시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
중간체 17.i (15 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 1, 단계 1.ii 와 유사하게 진행하고, 분취용 HPLC (방법 1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 고체 (3 ㎎; 21 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 519.05 [M+H+]; tR = 0.53 min.
실시예 18: 6-[(S)-5-(2-{3-[6-((S)-2-아미노-프로폭시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
18.i. ((S)-1-메틸-2-{6-[3-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-페닐]-피리딘-2-일옥시}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
제조 A17 의 화합물 (103 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (80 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 1, 단계 1.i 과 유사하게 진행하고, CC (Combiflash; DCM 에서 DCM/MeOH 4:1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 고체 (33 ㎎; 20 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 618.96 [M+H+]; tR = 0.75 min.
18.ii. 6-[(S)-5-(2-{3-[6-((S)-2-아미노-프로폭시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
중간체 18.i (30 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 1, 단계 1.ii 와 유사하게 진행하고, 분취용 HPLC (방법 1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 고체 (37 ㎎; 정량적) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 519.07 [M+H+]; tR = 0.53 min.
실시예 19: 6-[(S)-5-(2-{3-[2-(2-아미노-에톡시)-피리딘-4-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온 포르메이트:
19.i. (2-{4-[3-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-페닐]-피리딘-2-일옥시}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
제조 A18 의 화합물 (112 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (80 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 1, 단계 1.i 과 유사하게 진행하고, CC (Combiflash; DCM 에서 DCM/MeOH 4:1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 고체 (57 ㎎; 33 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 604.98 [M+H+]; tR = 0.68 min.
19.ii. 6-[(S)-5-(2-{3-[2-(2-아미노-에톡시)-피리딘-4-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온 포르메이트:
중간체 19.i (57 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 1, 단계 1.ii 와 유사하게 진행하고, 분취용 HPLC (방법 1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 고체 (28 ㎎; 53 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 505.08 [M+H+]; tR = 0.51 min.
실시예 20: 6-[(S)-5-(2-{3-[6-(5-아미노-펜틸옥시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
20.i. (5-{6-[3-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-페닐]-피리딘-2-일옥시}-펜틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
제조 A19 의 화합물 (158 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (80 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 1, 단계 1.i 과 유사하게 진행하고, CC (Combiflash; DCM 에서 DCM/MeOH 4:1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 회백색 포움 (70 ㎎; 38 % 수율) 으로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 646.96 [M+H+]; tR = 0.79 min.
20.ii. 6-[(S)-5-(2-{3-[6-(5-아미노-펜틸옥시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
중간체 20.i (61 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 1, 단계 1.ii 와 유사하게 진행하고, 분취용 HPLC (방법 2) 로 정제한 후, 표제 화합물을 회백색 고체 (24 ㎎; 46 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 547.08 [M+H+]; tR = 0.57 min.
실시예 21: 6-[(S)-5-(2-{[3'-(2-아미노-에톡시)-5'-메톡시-비페닐-3-일메틸]-아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
21.i. {2-[5-메톡시-3'-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-비페닐-3-일옥시]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
제조 A20 의 화합물 (178 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (80 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 1, 단계 1.i 과 유사하게 진행하고, CC (Combiflash; DCM 에서 DCM/MeOH 4:1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 회백색 포움 (17 ㎎; 10 % 수율) 으로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 633.95 [M+H+]; tR = 0.76 min.
21.ii. 6-[(S)-5-(2-{[3'-(2-아미노-에톡시)-5'-메톡시-비페닐-3-일메틸]-아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
중간체 21.i (15 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 1, 단계 1.ii 와 유사하게 진행하고, 분취용 HPLC (방법 2) 로 정제한 후, 표제 화합물을 회백색 고체 (4 ㎎; 31 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 534.05 [M+H+]; tR = 0.55 min.
실시예 22: 6-[(R)-5-(2-{3-[6-(2-아미노-에톡시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-온:
22.i. (2-{6-[3-({2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-페닐]-피리딘-2-일옥시}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
제조 A7 의 화합물 (116 ㎎) 및 6-[(5R)-5-(2-아미노에틸)-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-2H-1,4-벤조티아진-3(4H)-온 (84 ㎎; WO 2010/041219 에 따라서 제조됨) 으로부터 출발하고, 실시예 1, 단계 1.i 과 유사하게 진행하고, CC (Combiflash; DCM 에서 DCM/MeOH 4:1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 오일 (41 ㎎; 23 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 619.92 [M+H+]; tR = 0.75 min.
22.ii. 6-[(R)-5-(2-{3-[6-(2-아미노-에톡시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-온:
중간체 22.i (35 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 1, 단계 1.ii 와 유사하게 진행하고, 분취용 HPLC (방법 2) 로 정제한 후, 표제 화합물을 회백색 고체 (14 ㎎; 47 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 520.02 [M+H+]; tR = 0.53 min.
실시예 23: 6-[(S)-5-(2-{3-[6-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
제조 A21 의 화합물 (150 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (80 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 1, 단계 1.i 과 유사하게 진행하고, CC (Combiflash; DCM 에서 DCM/MeOH 4:1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 오일 (138 ㎎; 84 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 575.02 [M+H+]; tR = 0.52 min.
실시예 $101: 6-[(S)-5-(2-{[3'-((S)-1-아제티딘-2-일메톡시)-비페닐-3-일메틸]-아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
제조 C1 의 화합물 (80 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (56 ㎎) 의 DMF/DCM (1:4; 2.5 mL) 용액을 NaBH(OAc)3 (125 ㎎) 로 처리하고, 추가로 실온에서 1 일간 교반하였다. 잔류물을 포화 수성 NaHCO3 와 EA 사이에서 분할하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM (0.5 mL) 에 용해시키고, TFA (0.58 mL) 로 처리하고, 추가로 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 용액을 농축시켜 건조시키고, 잔류물을 DCM 에 용해시키고, NH4OH 로 처리하였다. 수성 층을 DCM 으로 2 회 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC (방법 1) 로 정제하여, 무색 고체 (3 ㎎; 8 % 수율) 를 수득하였다.
MS2 (ESI, m/z): 529.95 [M+H+]; tR = 0.45 min
실시예 $102: 6-((S)-2-옥소-5-(2-(((3'-(((S)-피롤리딘-2-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메틸)아미노)에틸)옥사졸리딘-3-일)-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온:
$102.i. Tert-부틸 2-(((3'-(((2-((S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)옥사졸리딘-5-일)에틸)아미노)메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트:
제조 C2 의 화합물 (229 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (100 ㎎) 의 DMF/DCM (1:4; 4.3 mL) 용액을 NaBH(OAc)3 (229 ㎎) 로 처리하고, 추가로 실온에서 1 일간 교반하였다. 잔류물을 DCM (5 mL) 으로 희석시키고, 물 및 염수로 여러번 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시키고, CC (Combiflash; DCM 에서 DCM/MeOH 4:1) 로 정제하여, 무색 고체 (65 ㎎; 28 % 수율) 를 수득하였다.
MS2 (ESI, m/z): 644.02 [M+H+]; tR = 0.76 min.
$102.ii. 6-((S)-2-옥소-5-(2-(((3'-(((S)-피롤리딘-2-일)메톡시)-[1,1'-비페닐]-3-일)메틸)아미노)에틸)옥사졸리딘-3-일)-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3(4H)-온:
중간체 $102.i (60 ㎎) 의 DCM (0.25 mL) 용액을 TFA (0.29 mL) 로 처리하고, 추가로 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 건조시키고, DCM 으로 희석시키고, 포화 NaHCO3 수용액, 물 및 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축시키고, 분취용 HPLC (방법 1) 로 정제하여, 무색 고체 (24 ㎎; 47 % 수율) 를 수득하였다.
MS2 (ESI, m/z): 544.09 [M+H+]; tR = 0.46 min.
실시예 $103: 6-[(S)-2-옥소-5-(2-{[3'-((RS)-피롤리딘-3-일옥시)-비페닐-3-일메틸]-아미노}-에틸)-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
$103.i. Tert-부틸 (RS)-3-((3'-(((2-((S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)옥사졸리딘-5-일)에틸)아미노)메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트:
제조 C3 의 화합물 (176 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (80 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.i 과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 무색 고체 (39 ㎎; 22 % 수율) 로서 수득하였다.
MS2 (ESI, m/z): 630.01 [M+H+]; tR = 0.73 min.
$103.ii. 6-[(S)-2-옥소-5-(2-{[3'-((RS)-피롤리딘-3-일옥시)-비페닐-3-일메틸]-아미노}-에틸)-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
중간체 $103.i. (35 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.ii 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 무색 고체 (13 ㎎; 45 % 수율) 로서 수득하였다.
MS2 (ESI, m/z): 529.95 [M+H+]; tR = 0.47 min.
실시예 $104: 6-[(S)-5-(2-{[3'-((S)-1-메틸-아제티딘-2-일메톡시)-비페닐-3-일메틸]-아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
제조 C4 의 화합물 (35 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (34 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.i 과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 회백색 포움 (65 ㎎; 96 % 수율) 으로서 수득하였다.
Figure pct00050
실시예 $105: 6-[(S)-5-(2-{[3'-(아제티딘-3-일옥시)-비페닐-3-일메틸]-아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
$105.i. Tert-부틸 (S)-3-((3'-(((2-(2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)옥사졸리딘-5-일)에틸)아미노)메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트:
제조 C5 의 화합물 (66 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (52 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.i 과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 무색 오일 (52 ㎎; 45 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 616.00 [M+H+]; tR = 0.78 min.
$105.ii. 6-[(S)-5-(2-{[3'-(아제티딘-3-일옥시)-비페닐-3-일메틸]-아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
중간체 $105.i (48 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.ii 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 무색 고체 (10 ㎎; 25 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 516.09 [M+H+]; tR = 0.53 min.
실시예 $106: 6-[(S)-5-(2-{3-[6-(아제티딘-3-일메톡시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
$106.i. Tert-부틸 (S)-3-(((6-(3-(((2-(2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)옥사졸리딘-5-일)에틸)아미노)메틸)페닐)피리딘-2-일)옥시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트:
제조 C6 의 화합물 (40 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (32 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.i 과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 연황색 오일 (41 ㎎; 60 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 630.97 [M+H+]; tR = 0.77 min.
$106.ii. 6-[(S)-5-(2-{3-[6-(아제티딘-3-일메톡시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
중간체 $106.i (35 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.ii 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 황색 포움 (23 ㎎; 78 % 수율) 으로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 531.06 [M+H+]; tR = 0.53 min.
실시예 $107: 6-[(S)-5-(2-{3-[6-(아제티딘-3-일옥시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
$107.i. 3-{6-[3-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-페닐]-피리딘-2-일옥시}-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
제조 C7 의 화합물 (35 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (29 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.i 과 유사하게 진행하고, CC (Combiflash; 구배 DCM 에서 DCM/MeOH 9:1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 포움 (150 ㎎; 25 % 수율) 으로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 617.97 [M+H+]; tR = 0.78 min.
$107.ii. 6-[(S)-5-(2-{3-[6-(아제티딘-3-일옥시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
중간체 $107.i (12 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.ii 와 유사하게 진행하고, 분취용 HPLC (방법 2) 로 정제한 후, 표제 화합물을 오렌지색 포움 (4 ㎎; 41 % 수율) 으로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 517.06 [M+H+]; tR = 0.53 min.
실시예 $108: 6-[(S)-5-(2-{3-[6-((S)-1-아제티딘-2-일메톡시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온포르메이트:
$108.i. (S)-2-{6-[3-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-페닐]-피리딘-2-일옥시메틸}-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
제조 C8 의 화합물 (163 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (80 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.i 과 유사하게 진행하고, CC (Combiflash; 구배 DCM 에서 DCM/MeOH 4:1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 포움 (115 ㎎; 63 % 수율) 으로서 수득하였다.
MS3(ESI, m/z): 630.94 [M+H+]; tR = 0.77 min.
$108.ii. 6-[(S)-5-(2-{3-[6-((S)-1-아제티딘-2-일메톡시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온 포르메이트:
중간체 $108.i (114 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.ii 와 유사하게 진행하고, 분취용 HPLC (방법 1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 고체 (75 ㎎; 72 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 531.08 [M+H+]; tR = 0.53 min.
실시예 $109: 6-[(S)-5-(2-{3-[6-((RS)-1-모르폴린-2-일메톡시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온 포르메이트:
$109.i. (RS)-2-{6-[3-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-페닐]-피리딘-2-일옥시메틸}-모르폴린-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
제조 C9 의 화합물 (153 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (80 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.i 과 유사하게 진행하고, CC (Combiflash; 구배 DCM 에서 DCM/MeOH 4:1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 고체 (75 ㎎; 39 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 660.92 [M+H+]; tR = 0.76 min.
$109.ii. 6-[(S)-5-(2-{3-[6-((RS)-1-모르폴린-2-일메톡시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온 포르메이트:
중간체 $109.i (73 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.ii 와 유사하게 진행하고, 분취용 HPLC (방법 1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 고체 (46 ㎎; 68 % 수율) 로서 수득하였다.
Figure pct00051
실시예 $110: 6-[(S)-5-(2-{3-[6-((RS)-1-모르폴린-3-일메톡시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온 포르메이트:
$110.i. (R)-3-{6-[3-({2-[(RS)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-페닐]-피리딘-2-일옥시메틸}-모르폴린-4-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
제조 C10 의 화합물 (133 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (80 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.i 과 유사하게 진행하고, CC (Combiflash; 구배 DCM 에서 DCM/MeOH 4:1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 고체 (72 ㎎; 38 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 660.92 [M+H+]; tR = 0.75 min.
$110.ii. 6-[(S)-5-(2-{3-[6-((RS)-1-모르폴린-3-일메톡시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온 포르메이트:
중간체 $110.i (71 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.ii 와 유사하게 진행하고, 분취용 HPLC (방법 1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 고체 (36 ㎎; 56 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 560.94 [M+H+]; tR = 0.53 min.
실시예 $111: 6-[(S)-2-옥소-5-(2-{3-[6-((RS)-피페리딘-3-일옥시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온 포르메이트:
$111.i. (RS)-3-{6-[3-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-페닐]-피리딘-2-일옥시}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
제조 C11 의 화합물 (183 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (80 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.i 과 유사하게 진행하고, CC (Combiflash; 구배 DCM 에서 DCM/MeOH 4:1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 고체 (38 ㎎; 20 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 644.97 [M+H+]; tR = 0.78 min.
$111.ii. 6-[(S)-2-옥소-5-(2-{3-[6-((RS)-피페리딘-3-일옥시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온 포르메이트:
중간체 $111.i (37 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.ii 와 유사하게 진행하고, 분취용 HPLC (방법 1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 고체 (17 ㎎; 50 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 544.99 [M+H+]; tR = 0.54 min.
실시예 $112: (3S*,4S*)-6-[(S)-5-(2-{3-[6-(4-메톡시-피롤리딘-3-일옥시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
$112.i. (3S*,4S*)-3-메톡시-4-{6-[3-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-페닐]-피리딘-2-일옥시}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
이 화합물은, 시스-4-메톡시-3-피롤리디놀 하이드로클로라이드 및 제조 D1 의 화합물로부터 출발하고, 제조 C12 (모두 3 단계) 및 실시예 $102, 단계 $102.i 과 유사하게 연속적으로 진행하여 제조할 수 있다.
$112.ii. (3S*,4S*)-6-[(S)-5-(2-{3-[6-(4-메톡시-피롤리딘-3-일옥시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
이 화합물은, 중간체 $112.i 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.ii 와 유사하게 진행하여 제조할 수 있다.
실시예 $113: 6-[(S)-5-(2-{3-[6-(1-메틸-아제티딘-3-일메톡시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
제조 C13 의 화합물 (35 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (36 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.i 과 유사하게 진행하되, 용매로서 1/1 DCM/MeOH 혼합물을 사용하여, 표제 화합물을 회백색 포움 (32 ㎎; 47 % 수율) 으로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 544.97 [M+H+]; tR = 0.55 min.
실시예 $114: 6-[(S)-5-(2-{3-[5-(아제티딘-3-일옥시)-피리다진-3-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
$114.i. 3-{6-[3-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-페닐]-피리다진-4-일옥시}-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
제조 C14 의 화합물 (64 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (50 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 1, 단계 1.i 과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 무색 고체 (73 ㎎; 65 % 수율) 로서 수득하였다.
MS1 (ESI, m/z): 618.03 [M+H+]; tR = 0.70 min.
$114.ii. 6-[(S)-5-(2-{3-[5-(아제티딘-3-일옥시)-피리다진-3-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
중간체 $114.i (73 ㎎) 의 DCM (3.6 mL) 용액에, 디옥산 (0.29 mL) 중의 4.0 M HCl 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 추가로 실온에서 1.5 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켜 건조시키고, 분취용 HPLC (방법 3) 로 정제하여, 무색 고체 (40 ㎎; 66 % 수율) 를 수득하였다.
MS1 (ESI, m/z): 517.96 [M+H+]; tR = 0.48 min.
실시예 $115: 6-[(S)-2-옥소-5-(2-{3-[4-((R)-피롤리딘-3-일옥시)-피리미딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
$115.i. (R)-3-{2-[3-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-페닐]-피리미딘-4-일옥시}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
제조 C15 의 화합물 (142 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (80 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 1, 단계 1.i 과 유사하게 진행하되, 용매로서 3/1 DCM/MeOH 혼합물을 사용하여, 표제 화합물을 무색 고체 (98 ㎎; 54 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 631.94 [M+H+]; tR = 0.71 min.
$115.ii. 6-[(S)-2-옥소-5-(2-{3-[4-((R)-피롤리딘-3-일옥시)-피리미딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
중간체 $115.i (90 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.ii 와 유사하게 진행하고, 분취용 HPLC (방법 2) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 고체 (30 ㎎; 40 % 수율) 로서 수득하였다.
Figure pct00052
실시예 $116: 6-[(S)-2-옥소-5-(2-{3-[6-((R)-피롤리딘-3-일옥시)-피리미딘-4-일]-벤질아미노}-에틸)-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
$116.i. (R)-3-{6-[3-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-페닐]-피리미딘-4-일옥시}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
제조 C16 의 화합물 (150 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (102 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 1, 단계 1.i 과 유사하게 진행하되, 용매로서 3/1 DCM/MeOH 혼합물을 사용하고, CC (Combiflash; DCM 에서 DCM/MeOH 4:1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 고체 (198 ㎎; 86 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 631.95 [M+H+]; tR = 0.72 min.
$116.ii. 6-[(S)-2-옥소-5-(2-{3-[6-((R)-피롤리딘-3-일옥시)-피리미딘-4-일]-벤질아미노}-에틸)-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
중간체 $116.i (190 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.ii 와 유사하게 진행하고, 분취용 HPLC (방법 2) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 고체 (77 ㎎; 48 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 532.02 [M+H+]; tR = 0.49 min.
실시예 $117: 6-{(S)-5-[2-({3'-[2-((1R*,5S*,6RS)-6-아미노-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-에톡시]-비페닐-3-일메틸}-아미노)-에틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
$117.i. ((1R*,5S*,6RS)-3-{2-[3'-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-비페닐-3-일옥시]-에틸}-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-6-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
제조 C17 의 화합물 (60 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (40 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 1, 단계 1.i 과 유사하게 진행하되, 용매로서 2/1 DCM/MeOH 혼합물을 사용하고, CC (Combiflash; DCM 에서 DCM/MeOH 4:1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 오일 (54 ㎎; 56 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 684.99 [M+H+]; tR = 0.61 min.
$117.ii. 6-{(S)-5-[2-({3'-[2-((1R*,5S*,6RS)-6-아미노-3-아자-비시클로[3.1.0]헥스-3-일)-에톡시]-비페닐-3-일메틸}-아미노)-에틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
중간체 $117.i (49 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.ii 와 유사하게 진행하고, 분취용 HPLC (방법 2) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 고체 (14 ㎎; 33 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 585.05 [M+H+]; tR = 0.48 min.
실시예 $118: 6-[(S)-2-옥소-5-(2-{3-[6-((R)-피롤리딘-3-일옥시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
$118.i. (R)-3-{6-[3-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-페닐]-피리딘-2-일옥시}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
제조 C18 의 화합물 (396 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (94 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.i 과 유사하게 진행하되, 용매로서 1/1 DCM/MeOH 혼합물을 사용하여, 표제 화합물을 연황색 고체 (133 ㎎; 65 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 631.15 [M+H+]; tR = 0.76 min.
$118.ii. 6-[(S)-2-옥소-5-(2-{3-[6-((R)-피롤리딘-3-일옥시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
중간체 $118.i (115 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.ii 와 유사하게 진행하고, 분취용 HPLC (방법 2) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 고체 (42 ㎎; 43 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 531.13 [M+H+]; tR = 0.55 min.
실시예 $119: 6-[(S)-2-옥소-5-(2-{3-[6-((S)-피롤리딘-3-일옥시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
$119.i. (S)-3-{6-[3-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-페닐]-피리딘-2-일옥시}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
제조 C19 의 화합물 (384 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (91 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.i 과 유사하게 진행하되, 용매로서 1/1 DCM/MeOH 혼합물을 사용하여, 표제 화합물을 연황색 고체 (132 ㎎; 67 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 631.13 [M+H+]; tR = 0.76 min.
$119.ii. 6-[(S)-2-옥소-5-(2-{3-[6-((S)-피롤리딘-3-일옥시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
중간체 $119.i (115 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.ii 와 유사하게 진행하고, 분취용 HPLC (방법 2) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 고체 (69 ㎎; 71 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 531.15 [M+H+]; tR = 0.54 min.
실시예 $120: 6-[(S)-5-(2-{3-[6-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
제조 C20 의 화합물 (376 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (97 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.i 과 유사하게 진행하되, 용매로서 1/1 DCM/MeOH 혼합물을 사용하고, 분취용 HPLC (방법 2) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 고체 (26 ㎎; 14 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 545.07 [M+H+]; tR = 0.55 min.
실시예 $121: 6-[(S)-5-(2-{3-[6-((S)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
제조 C21 의 화합물 (382 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (79 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.i 과 유사하게 진행하되, 용매로서 1/1 DCM/MeOH 혼합물을 사용하고, 분취용 HPLC (방법 2) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 고체 (16 ㎎; 11 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 545.06 [M+H+]; tR = 0.55 min.
실시예 $122: 6-[(S)-5-(2-{3-[6-(1-메틸-아제티딘-3-일옥시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
제조 C22 의 화합물 (19 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (21 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.i 과 유사하게 진행하되, 용매로서 1/1 DCM/MeOH 혼합물을 사용하고, 분취용 HPLC (방법 2) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 고체 (6 ㎎; 16 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 531.11 [M+H+]; tR = 0.54 min.
실시예 $123: 6-[(S)-5-(2-{3-[6-((S)-1-메틸-아제티딘-2-일메톡시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
제조 C23 의 화합물 (17 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (16 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.i 과 유사하게 진행하되, 용매로서 1/1 DCM/MeOH 혼합물을 사용하고, 분취용 HPLC (방법 2) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 고체 (14 ㎎; 47 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 545.07 [M+H+]; tR = 0.55 min.
실시예 $124: 6-[(S)-5-(2-{3-[6-((R)-1-아제티딘-2-일메톡시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
$124.i. (R)-2-{6-[3-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-페닐]-피리딘-2-일옥시메틸}-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
제조 C24 의 화합물 (50 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (40 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.i 과 유사하게 진행하되, 용매로서 1/1 DCM/MeOH 혼합물을 사용하여, 표제 화합물을 연한 회백색 포움 (43 ㎎; 50 % 수율) 으로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 631.12 [M+H+]; tR = 0.77 min.
$124.ii. 6-[(S)-5-(2-{3-[6-((R)-1-아제티딘-2-일메톡시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
중간체 $124.i (40 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.ii 와 유사하게 진행하고, 분취용 HPLC (방법 2) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 고체 (21 ㎎; 62 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 531.10 [M+H+]; tR = 0.54 min.
실시예 $125: 6-[(S)-5-(2-{3-[6-((R)-1-메틸-아제티딘-2-일메톡시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
제조 C25 의 화합물 (8 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (8 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.i 과 유사하게 진행하되, 용매로서 1/1 DCM/MeOH 혼합물을 사용하고, 분취용 HPLC (방법 2) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 고체 (6 ㎎; 39 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 545.06 [M+H+]; tR = 0.55 min.
실시예 $126: 6-[(S)-5-(2-{3-[6-((RS)-1-에틸-피롤리딘-3-일옥시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
제조 C26 의 화합물 (85 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (80 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.i 과 유사하게 진행하되, 용매로서 5/3 DCM/MeOH 혼합물을 사용하고, CC (Combiflash; DCM 에서 DCM/MeOH 4:1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 고체 (39 ㎎; 24 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 599.13 [M+H+]; tR = 0.55 min.
실시예 $127: 6-[(S)-5-(2-{3-[6-(1-메틸-피페리딘-4-일옥시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
제조 C27 의 화합물 (69 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (65 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.i 과 유사하게 진행하되, 용매로서 5/3 DCM/MeOH 혼합물을 사용하고, CC (Combiflash; DCM 에서 DCM/MeOH 4:1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 고체 (19 ㎎; 14 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 599.13 [M+H+]; tR = 0.56 min.
실시예 $128: 6-[(S)-5-(2-{[6-((S)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-[2,4']비피리디닐-2'-일메틸]-아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
제조 C28 의 화합물 (48 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (50 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.i 과 유사하게 진행하되, 용매로서 1/1 DCM/MeOH 혼합물을 사용하고, 분취용 HPLC (방법 2) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 고체 (34 ㎎; 37 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 546.13 [M+H+]; tR = 0.52 min.
실시예 $129: 6-[(S)-5-(2-{[6'-((S)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-[2,2']비피리디닐-6-일메틸]-아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
제조 C29 의 화합물 (52 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (54 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.i 과 유사하게 진행하되, 용매로서 1/1 DCM/MeOH 혼합물을 사용하고, 분취용 HPLC (방법 2) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 고체 (34 ㎎; 43 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 546.15 [M+H+]; tR = 0.52 min.
실시예 $130: 6-[(S)-5-(2-{3-[6-((S)-1-메틸-피롤리딘-2-일메톡시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
제조 C30 의 화합물 (69 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (65 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.i 과 유사하게 진행하되, 용매로서 5/3 DCM/MeOH 혼합물을 사용하고, 분취용 HPLC (방법 2) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 고체 (12 ㎎; 9 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 559.16 [M+H+]; tR = 0.55 min.
실시예 $131: 6-[(S)-5-(2-{3-[6-((3S,5S)-5-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
$131.i. (2S,4S)-2-메틸-4-{6-[3-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-페닐]-피리딘-2-일옥시}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
제조 C31 의 화합물 (183 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (80 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.i 과 유사하게 진행하되, 용매로서 5/3 DCM/MeOH 혼합물을 사용하여, 표제 화합물을 무색 고체 (110 ㎎; 59 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 645.15 [M+H+]; tR = 0.80 min.
$131.ii. 6-[(S)-5-(2-{3-[6-((3S,5S)-5-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
중간체 $131.i (106 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.ii 와 유사하게 진행하고, 분취용 HPLC (방법 2) 로 정제한 후, 표제 화합물을 회백색 고체 (23 ㎎; 26 % 수율) 로서 수득하였다.
Figure pct00053
실시예 $132: 6-[(S)-2-옥소-5-(2-{3-[6-((R)-1-피롤리딘-2-일메톡시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
$132.i. (R)-2-{6-[3-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-페닐]-피리딘-2-일옥시메틸}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
제조 C32 의 화합물 (137 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (80 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.i 과 유사하게 진행하되, 용매로서 5/3 DCM/MeOH 혼합물을 사용하여, 표제 화합물을 무색 고체 (60 ㎎; 32 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 645.16 [M+H+]; tR = 0.79 min.
$132.ii. 6-[(S)-2-옥소-5-(2-{3-[6-((R)-1-피롤리딘-2-일메톡시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
중간체 $132.i (53 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.ii 와 유사하게 진행하고, 분취용 HPLC (방법 2) 로 정제한 후, 표제 화합물을 회백색 고체 (25 ㎎; 56 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 545.06 [M+H+]; tR = 0.54 min.
실시예 $133: 6-[(S)-2-옥소-5-(2-{3-[6-((S)-1-피롤리딘-2-일메톡시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
$133.i. (S)-2-{6-[3-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-페닐]-피리딘-2-일옥시메틸}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
제조 C33 의 화합물 (137 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (80 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.i 과 유사하게 진행하되, 용매로서 5/3 DCM/MeOH 혼합물을 사용하여, 표제 화합물을 무색 포움 (42 ㎎; 23 % 수율) 으로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 645.15 [M+H+]; tR = 0.79 min.
$133.ii. 6-[(S)-2-옥소-5-(2-{3-[6-((S)-1-피롤리딘-2-일메톡시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
중간체 $133.i (38 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.ii 와 유사하게 진행하고, 분취용 HPLC (방법 2) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 고체 (22 ㎎; 68 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 545.05 [M+H+]; tR = 0.54 min.
실시예 $134: 6-[(S)-5-(2-{3-[6-((RS)-1-이소프로필-피롤리딘-3-일옥시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
제조 C34 의 화합물 (48 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (43 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.i 과 유사하게 진행하되, 용매로서 5/3 DCM/MeOH 혼합물을 사용하고, CC (Combiflash, 구배: DCM 에서 DCM/MeOH 4:1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 고체 (25 ㎎; 28 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 573.18 [M+H+]; tR = 0.56 min.
실시예 $135: 6-[(S)-5-(2-{3-[6-((2RS,3RS)-2-메틸-아제티딘-3-일옥시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
$135.i. (2RS,3RS)-2-메틸-3-{6-[3-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-페닐]-피리딘-2-일옥시}-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
제조 C35 의 화합물 (46 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (35 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.i 과 유사하게 진행하되, 용매로서 5/3 DCM/MeOH 혼합물을 사용하여, 표제 화합물을 무색 오일 (44 ㎎; 56 % 수율) 로서 수득하였다.
MS1 (ESI, m/z): 631.07 [M+H+]; tR = 0.78 min.
$135.ii. 6-[(S)-5-(2-{3-[6-((2RS,3RS)-2-메틸-아제티딘-3-일옥시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
중간체 $135.i (39 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.ii 와 유사하게 진행하고, 분취용 HPLC (방법 2) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 고체 (7 ㎎; 22 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 531.12 [M+H+]; tR = 0.54 min.
실시예 $136: 6-[(S)-5-(2-{3-[4-메톡시-6-((S)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
제조 C36 의 화합물 (28 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (21 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.i 과 유사하게 진행하되, 용매로서 1/1 DCM/MeOH 혼합물을 사용하고, 분취용 HPLC (방법 2, 이어서 방법 1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 고체 (5 ㎎; 11 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 575.16 [M+H+]; tR = 0.56 min.
실시예 $137: 6-[(S)-5-(2-{3-[4-((S)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-피리미딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
제조 C37 의 화합물 (10 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (7 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.i 과 유사하게 진행하되, 용매로서 1/1 DCM/MeOH 혼합물을 사용하고, 분취용 HPLC (방법 2, 이어서 방법 1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 베이지색 동결 건조물 (2 ㎎; 15 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 546.15 [M+H+]; tR = 0.51 min.
실시예 $138: 6-[(S)-5-(2-{[6-((S)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-[2,3']비피리디닐-5'-일메틸]-아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
제조 C38 의 화합물 (55 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (57 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.i 과 유사하게 진행하되, 용매로서 1/1 DCM/MeOH 혼합물을 사용하고, 분취용 HPLC (방법 2) 로 정제한 후, 표제 화합물을 회백색 고체 (21 ㎎; 20 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 546.12 [M+H+]; tR = 0.49 min.
실시예 $139: 6-[(S)-5-(2-{[6'-((S)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-[2,2']비피리디닐-4-일메틸]-아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
제조 C39 의 화합물 (48 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (50 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.i 과 유사하게 진행하되, 용매로서 1/1 DCM/MeOH 혼합물을 사용하고, 분취용 HPLC (방법 2) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 고체 (34 ㎎; 37 % 수율) 로서 수득하였다.
Figure pct00054
실시예 $140: 6-[(S)-5-(2-{3-[6-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일메톡시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
제조 C40 의 화합물 (77 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (72 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.i 과 유사하게 진행하되, 용매로서 5/3 DCM/MeOH 혼합물을 사용하고, CC (Combiflash; DCM 에서 DCM/MeOH 4:1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 고체 (16 ㎎; 11 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 300.56 [M+H+]; tR = 0.55 min.
실시예 $141: 6-[(S)-5-(2-{3-[6-((S)-1-메틸-피롤리딘-3-일메톡시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
제조 C41 의 화합물 (77 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (72 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.i 과 유사하게 진행하되, 용매로서 5/3 DCM/MeOH 혼합물을 사용하고, CC (Combiflash; DCM 에서 DCM/MeOH 4:1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 고체 (42 ㎎; 29 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 300.71 [M+H+]; tR = 0.54 min.
실시예 $142: 6-[(RS)-5-(2-{3-[6-((S)-1-메틸-피페리딘-3-일옥시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
제조 C42 의 화합물 (31 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (29 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.i 과 유사하게 진행하되, 용매로서 5/3 DCM/MeOH 혼합물을 사용하고, CC (Combiflash; DCM 에서 DCM/MeOH 4:1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 고체 (16 ㎎; 28 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 300.70 [M+H+]; tR = 0.54 min.
실시예 $143: 6-[(S)-2-옥소-5-(2-{3-[6-((R)-1-피롤리딘-3-일메톡시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
$143.i. (R)-3-{6-[3-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-페닐]-피리딘-2-일옥시메틸}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
제조 C43 의 화합물 (110 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (80 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.i 과 유사하게 진행하되, 용매로서 5/3 DCM/MeOH 혼합물을 사용하여, 표제 화합물을 무색 고체 (113 ㎎; 61 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 645.14 [M+H+]; tR = 0.78 min.
$143.ii. 6-[(S)-2-옥소-5-(2-{3-[6-((R)-1-피롤리딘-3-일메톡시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
중간체 $143.i (100 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.ii 와 유사하게 진행하고, 분취용 HPLC (방법 2) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 고체 (36 ㎎; 43 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 545.04 [M+H+]; tR = 0.54 min.
실시예 $144: 6-[(S)-2-옥소-5-(2-{3-[6-((S)-1-피롤리딘-3-일메톡시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
$144.i. (S)-3-{6-[3-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-페닐]-피리딘-2-일옥시메틸}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
제조 C44 의 화합물 (110 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (80 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.i 과 유사하게 진행하되, 용매로서 5/3 DCM/MeOH 혼합물을 사용하여, 표제 화합물을 무색 오일 (124 ㎎; 67 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 645.15 [M+H+]; tR = 0.78 min.
$144.ii. 6-[(S)-2-옥소-5-(2-{3-[6-((S)-1-피롤리딘-3-일메톡시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
중간체 $144.i (100 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.ii 와 유사하게 진행하고, 분취용 HPLC (방법 2) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 고체 (51 ㎎; 61 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 545.03 [M+H+]; tR = 0.54 min.
실시예 $145: 6-{(S)-5-[2-({6-[6-((S)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-피라진-2-일]-피리딘-2-일메틸}-아미노)-에틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
제조 C45 의 화합물 (45 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (46 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.i 과 유사하게 진행하되, 용매로서 1/1 DCM/MeOH 혼합물을 사용하고, 분취용 HPLC (방법 2) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 고체 (46 ㎎; 53 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 547.09 [M+H+]; tR = 0.50 min.
실시예 $146: 6-{(S)-5-[2-({5-[6-((S)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-피라진-2-일]-피리딘-3-일메틸}-아미노)-에틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
제조 C46 의 화합물 (50 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (51 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.i 과 유사하게 진행하되, 용매로서 1/1 DCM/MeOH 혼합물을 사용하고, 분취용 HPLC (방법 2) 로 정제한 후, 표제 화합물을 연황색 고체 (41 ㎎; 43 % 수율) 로서 수득하였다.
Figure pct00055
실시예 $147: 6-{(S)-5-[2-({2-[6-((S)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-피라진-2-일]-피리딘-4-일메틸}-아미노)-에틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
제조 C47 의 화합물 (50 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (51 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.i 과 유사하게 진행하되, 용매로서 1/1 DCM/MeOH 혼합물을 사용하고, 분취용 HPLC (방법 2) 로 정제한 후, 표제 화합물을 연황색 고체 (38 ㎎; 40 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 547.09 [M+H+]; tR = 0.49 min.
실시예 $148: 6-{(S)-5-[2-({4-[6-((S)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-피라진-2-일]-피리딘-2-일메틸}-아미노)-에틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
제조 C48 의 화합물 (48 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (49 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.i 과 유사하게 진행하되, 용매로서 1/1 DCM/MeOH 혼합물을 사용하고, 분취용 HPLC (방법 2) 로 정제한 후, 표제 화합물을 연황색 고체 (28 ㎎; 30 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 547.10 [M+H+]; tR = 0.49 min.
실시예 $149: 6-[(R)-5-(2-{3-[6-(1-메틸-아제티딘-3-일옥시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-온:
제조 C22 의 화합물 (40 ㎎) 및 6-[(5R)-5-(2-아미노에틸)-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-2H-1,4-벤조티아진-3(4H)-온 (44 ㎎; WO 2010/041219 에 따라서 제조됨) 으로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.i 과 유사하게 진행하되, 용매로서 1/1 DCM/MeOH 혼합물을 사용하고, 분취용 HPLC (방법 2) 로 정제한 후, 표제 화합물을 연황색 고체 (19 ㎎; 23 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 546.10 [M+H+]; tR = 0.56 min.
실시예 $150: 6-[(R)-5-(2-{3-[6-((S)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-온:
제조 C21 의 화합물 (40 ㎎) 및 6-[(5R)-5-(2-아미노에틸)-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-2H-1,4-벤조티아진-3(4H)-온 (42 ㎎; WO 2010/041219 에 따라서 제조됨) 으로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.i 과 유사하게 진행하되, 용매로서 1/1 DCM/MeOH 혼합물을 사용하고, 분취용 HPLC (방법 2) 로 정제한 후, 표제 화합물을 연황색 고체 (36 ㎎; 45 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 560.15 [M+H+]; tR = 0.56 min.
실시예 $151: 6-[(R)-5-(2-{3-[6-((S)-1-아제티딘-2-일메톡시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
$151.i. (S)-2-{6-[3-({2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-페닐]-피리딘-2-일옥시메틸}-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
제조 C8 의 화합물 (80 ㎎) 및 6-[(R)-5-(2-아미노-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온 (66 ㎎; WO 2014/170821 에 따라서 제조됨) 으로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.i 과 유사하게 진행하되, 용매로서 1/1 DCM/MeOH 혼합물을 사용하여, 표제 화합물을 황색 오일 (42 ㎎; 47 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 631.15 [M+H+]; tR = 0.77 min.
$151.ii. 6-[(R)-5-(2-{3-[6-((S)-1-아제티딘-2-일메톡시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
중간체 $151.i (35 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.ii 와 유사하게 진행하고, 분취용 HPLC (방법 2) 로 정제한 후, 표제 화합물을 황색 고체 (15 ㎎; 64 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 531.16 [M+H+]; tR = 0.54 min.
실시예 $152: 6-[(R)-5-(2-{3-[6-((S)-1-아제티딘-2-일메톡시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-온:
$152.i. (S)-2-{6-[3-({2-[(R)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-페닐]-피리딘-2-일옥시메틸}-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
제조 C8 의 화합물 (60 ㎎) 및 6-[(5R)-5-(2-아미노에틸)-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-2H-1,4-벤조티아진-3(4H)-온 (42 ㎎; WO 2010/041219 에 따라서 제조됨) 으로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.i 과 유사하게 진행하되, 용매로서 1/1 DCM/MeOH 혼합물을 사용하여, 표제 화합물을 연황색 오일 (32 ㎎; 47 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 645.99 [M+H+]; tR = 0.79 min.
$152.ii. 6-[(R)-5-(2-{3-[6-((S)-1-아제티딘-2-일메톡시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-온:
중간체 $152.i (27 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.ii 와 유사하게 진행하고, 분취용 HPLC (방법 2) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 고체 (17 ㎎; 75 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 546.13 [M+H+]; tR = 0.56 min.
실시예 $153: 6-[(S)-5-(2-{3-[5-((S)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-피리다진-3-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
제조 C49 의 화합물 (98 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (96 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.i 과 유사하게 진행하되, 용매로서 4/1 DCM/MeOH 혼합물을 사용하고, AcOH (0.020 mL) 를 첨가하여, 표제 화합물을 무색 오일 (39 ㎎; 20 % 수율) 로서 수득하였다.
MS1 (ESI, m/z): 545.97 [M+H+]; tR = 0.49 min.
실시예 $154: 6-[(S)-5-(2-{3-[4-(2-아미노-에톡시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
$154.i. (2-{2-[3-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-페닐]-피리딘-4-일옥시}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
제조 C50 의 화합물 (80 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (68 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.i 과 유사하게 진행하되, 용매로서 1/1 DCM/MeOH 혼합물을 사용하여, 표제 화합물을 황색 포움 (53 ㎎; 38 % 수율) 으로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 605.98 [M+H+]; tR = 0.58 min.
$154.ii. 6-[(S)-5-(2-{3-[4-(2-아미노-에톡시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
중간체 $154.i (50 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.ii 와 유사하게 진행하고, 분취용 HPLC (방법 2) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 고체 (25 ㎎; 60 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 505.06 [M+H+]; tR = 0.42 min.
실시예 $155: 6-((S)-5-{2-[(3'-{2-[비스-(2-아미노-에틸)-아미노]-에톡시}-비페닐-3-일메틸)-아미노]-에틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
$155.i. [2-((2-tert-부톡시카르보닐아미노-에틸)-{2-[3'-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-비페닐-3-일옥시]-에틸}-아미노)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
제조 C51 의 화합물 (15 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (8 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.i 과 유사하게 진행하되, 용매로서 2/1 DCM/MeOH 혼합물을 사용하여, 표제 화합물을 회백색 고체 (11 ㎎; 48 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 790.01 [M+H+]; tR = 0.69 min.
$155.ii. 6-((S)-5-{2-[(3'-{2-[비스-(2-아미노-에틸)-아미노]-에톡시}-비페닐-3-일메틸)-아미노]-에틸}-2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
중간체 $155.i (9 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.ii 와 유사하게 진행하고, 분취용 HPLC (방법 2) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 고체 (1 ㎎; 13 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 590.13 [M+H+]; tR = 0.49 min.
실시예 $156: 6-{(S)-5-[2-(3-{6-[2-(2-아미노-에틸아미노)-에톡시]-피리딘-2-일}-벤질아미노)-에틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
$156.i. (2-tert-부톡시카르보닐아미노-에틸)-(2-{6-[3-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-페닐]-피리딘-2-일옥시}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
제조 C52 의 화합물 (138 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (79 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.i 과 유사하게 진행하되, 용매로서 2/1 DCM/MeOH 혼합물을 사용하여, 표제 화합물을 무색 고체 (58 ㎎; 28 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 749.07 [M+H+]; tR = 0.80 min.
$156.ii. 6-{(S)-5-[2-(3-{6-[2-(2-아미노-에틸아미노)-에톡시]-피리딘-2-일}-벤질아미노)-에틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
중간체 $156.i (49 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.ii 와 유사하게 진행하고, 분취용 HPLC (방법 2) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 고체 (23 ㎎; 64 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 548.16 [M+H+]; tR = 0.48 min.
실시예 $157: 6-[(S)-5-(2-{[4-(2-아미노-에톡시)-[2,4']비피리디닐-2'-일메틸]-아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
$157.i. {2-[2'-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-[2,4']비피리디닐-4-일옥시]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
제조 C53 의 화합물 (50 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (41 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.i 과 유사하게 진행하되, 용매로서 1/1 DCM/MeOH 혼합물을 사용하여, 표제 화합물을 베이지색 포움 (38 ㎎; 43 % 수율) 으로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 606.15 [M+H+]; tR = 0.61 min.
$157.ii. 6-[(S)-5-(2-{[4-(2-아미노-에톡시)-[2,4']비피리디닐-2'-일메틸]-아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
중간체 $157.i (35 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.ii 와 유사하게 진행하고, 분취용 HPLC (방법 2) 로 정제한 후, 표제 화합물을 황색 고체 (24 ㎎; 82 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 506.08 [M+H+]; tR = 0.45 min.
실시예 $158: 6-{(S)-5-[2-({4-[6-(2-아미노-에톡시)-피라진-2-일]-피리딘-2-일메틸}-아미노)-에틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
$158.i. (2-{6-[2-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-피리딘-4-일]-피라진-2-일옥시}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
제조 C54 의 화합물 (60 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (49 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.i 과 유사하게 진행하되, 용매로서 1/1 DCM/MeOH 혼합물을 사용하여, 표제 화합물을 베이지색 포움 (74 ㎎; 70 % 수율) 으로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 607.14 [M+H+]; tR = 0.67 min.
$158.ii. 6-{(S)-5-[2-({4-[6-(2-아미노-에톡시)-피라진-2-일]-피리딘-2-일메틸}-아미노)-에틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
중간체 $158.i (65 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.ii 와 유사하게 진행하고, 분취용 HPLC (방법 2) 로 정제한 후, 표제 화합물을 황색 고체 (32 ㎎; 59 % 수율) 로서 수득하였다.
Figure pct00056
실시예 $159: 6-[(S)-5-(2-{[5-(2-아미노-에톡시)-[3,4']비피리디닐-2'-일메틸]-아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
$159.i. {2-[2'-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-[3,4']비피리디닐-5-일옥시]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
제조 C55 의 화합물 (80 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (65 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.i 과 유사하게 진행하되, 용매로서 1/1 DCM/MeOH 혼합물을 사용하고, 분취용 HPLC (방법 2) 로 정제한 후, 표제 화합물을 오렌지색 고체 (58 ㎎; 41 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 605.15 [M+H+]; tR = 0.64 min.
$159.ii. 6-[(S)-5-(2-{[5-(2-아미노-에톡시)-[3,4']비피리디닐-2'-일메틸]-아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
중간체 $159.i (51 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.ii 와 유사하게 진행하고, 분취용 HPLC (방법 2) 로 정제한 후, 표제 화합물을 회백색 고체 (23 ㎎; 54 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 506.09 [M+H+]; tR = 0.46 min.
실시예 $160: 6-[(S)-5-(2-{3-[2-(2-아미노-에톡시)-피리미딘-4-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
$160.i. (2-{4-[3-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-페닐]-피리미딘-2-일옥시}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
제조 C56 의 화합물 (50 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (43 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.i 과 유사하게 진행하되, 용매로서 1/1 DCM/MeOH 혼합물을 사용하고, 분취용 HPLC (방법 2) 로 정제한 후, 표제 화합물을 연황색 고체 (45 ㎎; 51 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 606.16 [M+H+]; tR = 0.69 min.
$160.ii. 6-[(S)-5-(2-{3-[2-(2-아미노-에톡시)-피리미딘-4-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
중간체 $160.i (31 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.ii 와 유사하게 진행하고, 분취용 HPLC (방법 2) 로 정제한 후, 표제 화합물을 황색 고체 (31 ㎎; 93 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 506.11 [M+H+]; tR = 0.49 min.
실시예 $161: 6-[(S)-5-(2-{3-[4-(2-아미노-에톡시)-6-메톡시-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
$161.i. (2-{2-메톡시-6-[3-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-페닐]-피리딘-4-일옥시}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
제조 C57 의 화합물 (55 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (35 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.i 과 유사하게 진행하되, 용매로서 1/1 DCM/MeOH 혼합물을 사용하고, CC (Combiflash; DCM 에서 DCM/MeOH 19:1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 베이지색 포움 (29 ㎎; 39 % 수율) 으로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 635.16 [M+H+]; tR = 0.74 min.
$161.ii. 6-[(S)-5-(2-{3-[4-(2-아미노-에톡시)-6-메톡시-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
중간체 $161.i (25 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.ii 와 유사하게 진행하고, 분취용 HPLC (방법 2) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 고체 (20 ㎎; 95 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 535.12 [M+H+]; tR = 0.53 min.
실시예 $162: 6-[(S)-5-(2-{[4-(2-아미노-에톡시)-6-메톡시-[2,4']비피리디닐-2'-일메틸]-아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
$162.i. {2-[6-메톡시-2'-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-[2,4']비피리디닐-4-일옥시]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
제조 C58 의 화합물 (25 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (20 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.i 과 유사하게 진행하되, 용매로서 1/1 DCM/MeOH 혼합물을 사용하고, CC (Combiflash; DCM 에서 DCM/MeOH 19:1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 회백색 포움 (25 ㎎; 59 % 수율) 으로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 636.16 [M+H+]; tR = 0.73 min.
$162.ii. 6-[(S)-5-(2-{[4-(2-아미노-에톡시)-6-메톡시-[2,4']비피리디닐-2'-일메틸]-아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
중간체 $162.i (22 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.ii 와 유사하게 진행하고, 분취용 HPLC (방법 2) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 고체 (13 ㎎; 70 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 536.16 [M+H+]; tR = 0.51 min.
실시예 $163: 6-[(S)-5-(2-{3-[6-(2-메틸아미노-에톡시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
$163.i. 메틸-(2-{6-[3-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-페닐]-피리딘-2-일옥시}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
제조 C59 의 화합물 (70 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (57 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.i 과 유사하게 진행하되, 용매로서 1/1 DCM/MeOH 혼합물을 사용하고, CC (Combiflash; DCM 에서 DCM/MeOH 9:1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 회백색 포움 (67 ㎎; 55 % 수율) 으로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 619.12 [M+H+]; tR = 0.77 min
$163.ii. 6-[(S)-5-(2-{3-[6-(2-메틸아미노-에톡시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
중간체 $163.i (60 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.ii 와 유사하게 진행하고, 분취용 HPLC (방법 2) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 고체 (41 ㎎; 82 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 520.11 [M+H+]; tR = 0.50 min.
실시예 $164: 6-[(S)-5-(2-{3-[6-(2-메틸아미노-에톡시)-피라진-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
$164.i. 메틸-(2-{6-[3-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-페닐]-피라진-2-일옥시}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
제조 C60 의 화합물 (70 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (57 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.i 과 유사하게 진행하되, 용매로서 1/1 DCM/MeOH 혼합물을 사용하고, CC (Combiflash; DCM 에서 DCM/MeOH 9:1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 황색 오일 (69 ㎎; 57 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 620.11 [M+H+]; tR = 0.74 min.
$164.ii. 6-[(S)-5-(2-{3-[6-(2-메틸아미노-에톡시)-피라진-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
중간체 $164.i (60 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.ii 와 유사하게 진행하고, 분취용 HPLC (방법 2) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 고체 (31 ㎎; 62 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 519.10 [M+H+]; tR = 0.53 min.
실시예 $165: 6-{(S)-5-[2-({4-[6-(2-아미노-에톡시)-피리딘-2-일]-피리미딘-2-일메틸}-아미노)-에틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
$165.i. Tert-부틸 (S)-(2-((6-(2-(((2-(2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)옥사졸리딘-5-일)에틸)아미노)메틸)피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)에틸)카르바메이트:
제조 C61 의 화합물 (20 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (16 ㎎) 을 1/1 DMF/DCM 혼합물 (2 mL) 에 용해시켰다. NaBH(OAc)3 (44 ㎎) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하고, 이어서 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EA 에 용해시키고, 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 로 세정하였다. 유기 층을 분리하고, Na2SO4 로 건조시키고, 증발시켰다. CC (EA, 이어서 EA/MeOH 9/1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 고체 (12 ㎎; 34 % 수율) 로서 수득하였다.
Figure pct00057
$165.ii. 6-{(S)-5-[2-({4-[6-(2-아미노-에톡시)-피리딘-2-일]-피리미딘-2-일메틸}-아미노)-에틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
중간체 $165.i (10 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.ii 와 유사하게 진행하고, 분취용 HPLC (방법 2) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 고체 (31 ㎎; 62 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 507.03 [M+H+]; tR = 0.48 min.
실시예 $166: 6-[(S)-5-(2-{3-[5-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-피리다진-3-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
제조 C62 의 화합물 (107 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (105 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.i 과 유사하게 진행하되, 용매로서 4/1 DCM/MeOH 혼합물을 사용하고, AcOH (0.022 mL) 의 존재하에서 반응을 수행하고, CC (DCM 에서 DCM/MeOH/NH4OH 9:1:0.05) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 고체 (41 ㎎; 20 % 수율) 로서 수득하였다.
MS1 (ESI, m/z): 545.79 [M+H+]; tR = 0.48 min.
실시예 $167: 6-[(S)-5-(2-{3-[6-((S)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-온:
제조 C21 의 화합물 (60 ㎎) 및 6-[(S)-5-(2-아미노-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-온 (62 ㎎; WO 2010/041194 에 따라서 제조됨) 으로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.i 과 유사하게 진행하되, 용매로서 2/1 DCM/MeOH 혼합물을 사용하고, 분취용 HPLC (방법 2) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 고체 (3.6 ㎎; 3 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 560.10 [M+H+]; tR = 0.56 min.
실시예 $168: 6-[(S)-5-(2-{3-[6-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-온:
제조 C20 의 화합물 (60 ㎎) 및 6-[(S)-5-(2-아미노-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-온 (62 ㎎; WO 2010/041194 에 따라서 제조됨) 으로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.i 과 유사하게 진행하되, 용매로서 2/1 DCM/MeOH 혼합물을 사용하고, 분취용 HPLC (방법 2) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 고체 (16 ㎎; 14 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 560.11 [M+H+]; tR = 0.55 min.
실시예 $169: 6-[(R)-5-(2-{3-[6-((R)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-온:
제조 C20 의 화합물 (60 ㎎) 및 6-[(5R)-5-(2-아미노에틸)-2-옥소-3-옥사졸리디닐]-2H-1,4-벤조티아진-3(4H)-온 (42 ㎎; WO 2010/041219 에 따라서 제조됨) 으로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.i 과 유사하게 진행하되, 용매로서 2/1 DCM/MeOH 혼합물을 사용하고, 분취용 HPLC (방법 2) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 고체 (3.3 ㎎; 3 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 560.12 [M+H+]; tR = 0.55 min.
실시예 $170: 6-[(S)-5-(2-{3-[6-메톡시-4-((S)-1-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
제조 C63 의 화합물 (30 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (28 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.i 과 유사하게 진행하되, 용매로서 1/1 DCM/MeOH 혼합물을 사용하고, 분취용 HPLC (방법 2) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 고체 (19 ㎎; 34 % 수율) 로서 수득하였다.
Figure pct00058
실시예 $171: 6-[(S)-5-(2-{3-[6-((R)-1-메틸-피롤리딘-2-일메톡시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
제조 C64 의 화합물 (80 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (76 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.i 과 유사하게 진행하되, 용매로서 1/1 DCM/MeOH 혼합물을 사용하고, 분취용 HPLC (방법 2) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 고체 (59 ㎎; 41 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 559.13 [M+H+]; tR = 0.55 min.
실시예 $172: 6-[(S)-5-(2-{3-[6-((2S*,3S*)-2-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
$172.i. Tert-부틸 (2S*,3S*)-2-메틸-3-{6-[3-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-페닐]-피리딘-2-일옥시}-피롤리딘-1-카르복실레이트:
제조 C65 의 화합물 (110 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (59 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.i 과 유사하게 진행하되, 용매로서 1/1 DCM/MeOH 혼합물을 사용하고, CC (Combiflash; DCM 에서 DCM/MeOH 4:1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 황색 오일 (88 ㎎; 68 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 645.13 [M+H+]; tR = 0.79 min.
$172.ii. 6-[(S)-5-(2-{3-[6-((2S*,3S*)-2-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
중간체 $172.i (82 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.ii 와 유사하게 진행하고, 분취용 HPLC (방법 2) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 고체 (21 ㎎; 40 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 545.03 [M+H+]; tR = 0.55 min.
실시예 $173: 6-[(S)-5-(2-{3-[6-((3S*,4R*)-4-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
$173.i. (3R*,4S*)-3-메틸-4-{6-[3-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-페닐]-피리딘-2-일옥시}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
제조 C66 의 화합물 (100 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (74 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.i 과 유사하게 진행하되, 용매로서 1/1 DCM/MeOH 혼합물을 사용하고, CC (Combiflash; DCM 에서 DCM/MeOH 4:1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 황색 오일 (72 ㎎; 44 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 645.13 [M+H+]; tR = 0.80 min.
$173.ii. 6-[(S)-5-(2-{3-[6-((3S*,4R*)-4-메틸-피롤리딘-3-일옥시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
중간체 $173.i (65 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.ii 와 유사하게 진행하고, 분취용 HPLC (방법 2) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 고체 (35 ㎎; 64 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 545.05 [M+H+]; tR = 0.56 min.
실시예 $174: 6-[(S)-5-(2-{3-[5-(1-메틸-아제티딘-3-일옥시)-피리다진-3-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
제조 C67 의 화합물 (111 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (115 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.i 과 유사하게 진행하되, 용매로서 4/1 DCM/MeOH 혼합물을 사용하고, AcOH (0.024 mL) 의 존재하에서 반응을 수행하고, CC (DCM 에서 DCM/MeOH/NH4OH 9:1:0.05) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 고체 (41 ㎎; 19 % 수율) 로서 수득하였다.
MS1 (ESI, m/z): 532.07 [M+H+]; tR = 0.47 min.
실시예 $175: 6-[(S)-5-(2-{3-[6-((3S,5S)-1,5-디메틸-피롤리딘-3-일옥시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
제조 C68 의 화합물 (60 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (59 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.i 과 유사하게 진행하되, 용매로서 1/1 DCM/MeOH 혼합물을 사용하고, 분취용 HPLC (방법 2) 로 정제한 후, 표제 화합물을 연황색 고체 (59 ㎎; 52 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 559.13 [M+H+]; tR = 0.56 min.
실시예 $176: 6-[(S)-5-(2-{3-[6-((2S*,3S*)-1,2-디메틸-피롤리딘-3-일옥시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
제조 C69 의 화합물 (60 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (59 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.i 과 유사하게 진행하되, 용매로서 1/1 DCM/MeOH 혼합물을 사용하고, 분취용 HPLC (방법 2) 로 정제한 후, 표제 화합물을 연황색 고체 (53 ㎎; 47 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 559.13 [M+H+]; tR = 0.55 min.
실시예 $177: 6-[(S)-5-(2-{3-[6-((3S*,4R*)-1,4-디메틸-피롤리딘-3-일옥시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
제조 C70 의 화합물 (45 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (40 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.i 과 유사하게 진행하되, 용매로서 1/1 DCM/MeOH 혼합물을 사용하고, 분취용 HPLC (방법 2) 로 정제한 후, 표제 화합물을 연황색 고체 (31 ㎎; 41 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 559.12 [M+H+]; tR = 0.56 min.
실시예 $178: 6-[(S)-5-(2-{3-[6-((2RS,3RS)-1,2-디메틸-아제티딘-3-일옥시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
제조 C71 의 화합물 (28 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (29 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.i 과 유사하게 진행하되, 용매로서 1/1 DCM/MeOH 혼합물을 사용하고, 분취용 HPLC (방법 2) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 고체 (21 ㎎; 39 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 545.07 [M+H+]; tR = 0.55 min.
실시예 $179: 6-{(S)-5-[2-({6-[6-(1-메틸-아제티딘-3-일옥시)-피라진-2-일]-피리딘-2-일메틸}-아미노)-에틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
제조 C72 의 화합물 (13 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (14 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.i 과 유사하게 진행하되, 용매로서 1/1 DCM/MeOH 혼합물을 사용하고, 분취용 HPLC (방법 2) 로 정제한 후, 표제 화합물을 연황색 고체 (9 ㎎; 35 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 533.13 [M+H+]; tR = 0.48 min.
실시예 $180: 6-[(S)-2-옥소-5-(2-{3-[5-((R)-피롤리딘-3-일옥시)-피리다진-3-일]-벤질아미노}-에틸)-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
$180.i. Tert-부틸 (R)-3-((6-(3-(((2-((S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)옥사졸리딘-5-일)에틸)아미노)메틸)페닐)피리다진-4-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트:
제조 C73 의 화합물 (152 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (115 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.i 과 유사하게 진행하되, 용매로서 4/1 DCM/MeOH 혼합물을 사용하고, AcOH (0.024 mL) 의 존재하에서 반응을 수행하고, CC (DCM 에서 DCM/MeOH/NH4OH 9:1:0.1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 황색 점착성 오일 (200 ㎎; 77 % 수율) 로서 수득하였다.
MS1 (ESI, m/z): 632.07 [M+H+]; tR = 0.69 min.
$180.ii. 6-[(S)-2-옥소-5-(2-{3-[5-((R)-피롤리딘-3-일옥시)-피리다진-3-일]-벤질아미노}-에틸)-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
중간체 $180.i (200 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.ii 와 유사하게 진행하고, 분취용 HPLC (방법 4) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 고체 (35 ㎎; 64 % 수율) 로서 수득하였다.
MS1 (ESI, m/z): 532.08 [M+H+]; tR = 0.48 min.
실시예 $181: 6-[(S)-2-옥소-5-(2-{3-[5-((S)-피롤리딘-3-일옥시)-피리다진-3-일]-벤질아미노}-에틸)-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
$181.i. Tert-부틸 (S)-3-((6-(3-(((2-((S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)옥사졸리딘-5-일)에틸)아미노)메틸)페닐)피리다진-4-일)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트:
제조 C74 의 화합물 (152 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (115 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.i 과 유사하게 진행하되, 용매로서 4/1 DCM/MeOH 혼합물을 사용하고, AcOH (0.024 mL) 의 존재하에서 반응을 수행하고, CC (DCM 에서 DCM/MeOH/NH4OH 9:1:0.05) 로 정제한 후, 표제 화합물을 갈색 점착성 오일 (138 ㎎; 53 % 수율) 로서 수득하였다.
MS1 (ESI, m/z): 632.11 [M+H+]; tR = 0.70 min.
$181.ii. 6-[(S)-2-옥소-5-(2-{3-[5-((S)-피롤리딘-3-일옥시)-피리다진-3-일]-벤질아미노}-에틸)-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
중간체 $181.i (138 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.ii 와 유사하게 진행하고, 분취용 HPLC (방법 4) 로 정제한 후, 표제 화합물을 연갈색 고체 (100 ㎎; 86 % 수율) 로서 수득하였다.
MS1 (ESI, m/z): 532.02 [M+H+]; tR = 0.48 min.
실시예 $182: 6-[(S)-5-(2-{3-[5-((S)-1-아제티딘-2-일메톡시)-피리다진-3-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
$182.i. Tert-부틸 (S)-2-(((6-(3-(((2-((S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)옥사졸리딘-5-일)에틸)아미노)메틸)페닐)피리다진-4-일)옥시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트:
제조 C75 의 화합물 (152 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (115 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.i 과 유사하게 진행하되, 용매로서 4/1 DCM/MeOH 혼합물을 사용하고, AcOH (0.024 mL) 의 존재하에서 반응을 수행하고, CC (DCM 에서 DCM/MeOH/NH4OH 9:1:0.05) 로 정제한 후, 표제 화합물을 갈색 점착성 오일 (125 ㎎; 48 % 수율) 로서 수득하였다.
MS1 (ESI, m/z): 632.13 [M+H+]; tR = 0.69 min.
$182.ii. 6-[(S)-5-(2-{3-[5-((S)-1-아제티딘-2-일메톡시)-피리다진-3-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
중간체 $182.i (125 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.ii 와 유사하게 진행하고, 분취용 HPLC (방법 4) 로 정제한 후, 표제 화합물을 연갈색 고체 (18 ㎎; 17 % 수율) 로서 수득하였다.
MS1 (ESI, m/z): 531.99 [M+H+]; tR = 0.49 min.
실시예 183: 6-[(S)-5-(2-{[3'-((1S,3R)-3-아미노-시클로펜틸옥시)-비페닐-3-일메틸]-아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
$183.i. Tert-부틸 ((1S,3R)-3-((3'-(((2-((S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)옥사졸리딘-5-일)에틸)아미노)메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일)옥시)시클로펜틸)카르바메이트:
제조 A22 의 화합물 (169 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (80 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 1, 단계 1.i 과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 회백색 오일 (107 ㎎; 58 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 644.01 [M+H+]; tR = 0.79 min.
$183.ii. 6-[(S)-5-(2-{[3'-((1S,3R)-3-아미노-시클로펜틸옥시)-비페닐-3-일메틸]-아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
중간체 $183.i (101 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 1, 단계 1.ii 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 무색 고체 (50 ㎎; 59 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 544.09 [M+H+]; tR = 0.57 min.
실시예 $184: (3R*,4S*)-6-[(S)-5-(2-{3-[6-(4-메톡시-피롤리딘-3-일옥시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
$184.i. (3R*,4S*)-3-메톡시-4-{6-[3-({2-[(S)-2-옥소-3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일)-옥사졸리딘-5-일]-에틸아미노}-메틸)-페닐]-피리딘-2-일옥시}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
제조 C12 의 화합물 (60 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (44 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.i 과 유사하게 진행하고, CC (Combiflash; 구배 DCM 에서 DCM/MeOH 9:1) 로 정제한 후, 표제 화합물을 황색 오일 (65 ㎎; 65 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 661.99 [M+H+]; tR = 0.75 min.
$184.ii. (3R*,4S*)-6-[(S)-5-(2-{3-[6-(4-메톡시-피롤리딘-3-일옥시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
중간체 $184.i (112 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.ii 와 유사하게 진행하고, 분취용 HPLC (방법 2) 로 정제한 후, 표제 화합물을 황색 고체 (31 ㎎; 61 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 561.04 [M+H+]; tR = 0.52 min.
실시예 $185: 6-[(S)-5-(2-{[6'-(1-메틸-아제티딘-3-일옥시)-[2,2']비피리디닐-4-일메틸]-아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
제조 C76 의 화합물 (21 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (23 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.i 과 유사하게 진행하되, 용매로서 1/1 DCM/MeOH 혼합물을 사용하고, 분취용 HPLC (방법 2) 로 정제한 후, 표제 화합물을 황색 고체 (11 ㎎; 27 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 532.15 [M+H+]; tR = 0.51 min.
실시예 $186: 6-[(S)-5-(2-{[6-(1-메틸-아제티딘-3-일옥시)-[2,4']비피리디닐-2'-일메틸]-아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
제조 C77 의 화합물 (60 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (65 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.i 과 유사하게 진행하되, 용매로서 1/1 DCM/MeOH 혼합물을 사용하고, 분취용 HPLC (방법 2) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 고체 (18 ㎎; 15 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 532.15 [M+H+]; tR = 0.52 min.
실시예 $187: 6-{(S)-5-[2-({4-[6-(1-메틸-아제티딘-3-일옥시)-피라진-2-일]-피리딘-2-일메틸}-아미노)-에틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
제조 C78 의 화합물 (24 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (26 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.i 과 유사하게 진행하되, 용매로서 1/1 DCM/MeOH 혼합물을 사용하고, 분취용 HPLC (방법 2) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 고체 (14 ㎎; 30 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 533.15 [M+H+]; tR = 0.48 min.
실시예 $188: 6-[(S)-5-(2-{[6'-(1-메틸-아제티딘-3-일옥시)-[2,2']비피리디닐-6-일메틸]-아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
제조 C79 의 화합물 (16 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (17 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.i 과 유사하게 진행하되, 용매로서 1/1 DCM/MeOH 혼합물을 사용하고, 분취용 HPLC (방법 2) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 고체 (9 ㎎; 29 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 532.13 [M+H+]; tR = 0.52 min.
실시예 $189: 6-{(S)-5-[2-({2-[6-(1-메틸-아제티딘-3-일옥시)-피라진-2-일]-피리딘-4-일메틸}-아미노)-에틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
제조 C80 의 화합물 (11 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (12 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.i 과 유사하게 진행하되, 용매로서 1/1 DCM/MeOH 혼합물을 사용하고, 분취용 HPLC (방법 2) 로 정제한 후, 표제 화합물을 무색 고체 (3 ㎎; 14 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 533.14 [M+H+]; tR = 0.48 min.
실시예 $190: 6-{(S)-5-[2-({5-[6-(1-메틸-아제티딘-3-일옥시)-피라진-2-일]-피리딘-3-일메틸}-아미노)-에틸]-2-옥소-옥사졸리딘-3-일}-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온:
제조 C81 의 화합물 (80 ㎎) 및 제조 D1 의 화합물 (87 ㎎) 로부터 출발하고, 실시예 $102, 단계 $102.i 과 유사하게 진행하되, 용매로서 1/1 DCM/MeOH 혼합물을 사용하고, 분취용 HPLC (방법 2) 로 정제한 후, 표제 화합물을 연황색 고체 (41 ㎎; 26 % 수율) 로서 수득하였다.
MS3 (ESI, m/z): 533.14 [M+H+]; tR = 0.47 min.
본 발명의 화합물의 약리학적 특성
시험관내 분석
박테리아 성장 최소 억제 농도:
실험 방법:
"Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically", Approved standard, 7th ed., Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) Document M7-A7, Wayne, PA, USA (2006) 에 주어진 설명에 따라, 미세희석 방법으로, 양이온-조정된 뮐러-힌톤 브로쓰 (Mueller-Hinton Broth) 중에서 최소 억제 농도 (MIC; ㎎/L) 를 측정하였다.
결과
모든 실시예 화합물을 몇가지 그람 양성 및 그람 음성 박테리아에 대해 시험하였다. 전형적인 항균 시험 결과를 하기 표 1 에 나타낸다 (MIC, ㎎/L). 스타필로코쿠스 아우레우스 (Staphylococcus aureus) A798 은 다중-내성 균주 (메티실린- 및 퀴놀론-내성) 이고, 클레브시엘라 뉴모니아에 (Klebsiella pneumoniae) T6474 는 다중-내성 균주 (페니실린-, 세팔로스포린- 및 특히 퀴놀론-내성) 이며, 이. 콜리 (E. coli) ATCC25922 및 슈도모나스 아에루기노사 (Pseudomonas aeruginosa) ATCC 27853 은 퀴놀론-민감성 균주이다.
표 1
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062

Claims (15)

  1. 화학식 I 의 화합물 또는 이 화합물의 염:
    Figure pct00063

    [식 중,
    n 은 0, 1, 2 또는 3 을 나타내고;
    R1a 는 H 또는 (C1-C3)알킬을 나타내고;
    R2a 및 R2b 는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C3)알킬을 나타내고;
    R3a 및 R3b 는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C3)알킬을 나타내고;
    R4 는 H, (C1-C3)알킬 또는 (C2-C3)알킬-NR4aR4b (식 중, R4a 및 R4b 는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C3)알킬이다) 를 나타내고;
    R5 는 H, (C1-C3)알킬 또는 (C2-C3)알킬-NR5aR5b (식 중, R5a 및 R5b 는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C3)알킬이다) 를 나타내고; 또는
    R2a 및 R2b 는, 이들을 갖는 탄소 원자와 함께, 3 내지 6-원 시클로알킬 고리를 형성하고; 또는
    R4 및 R5 는, 이들을 갖는 질소 원자와 함께, 4 내지 6-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고; 또는
    R4 및 R5 는, 이들을 갖는 질소 원자와 함께, 6 내지 8-원 비시클릭 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 이러한 비시클릭 헤테로시클로알킬 고리는 기 NR6R7 (식 중, R6 및 R7 은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C3)알킬이다) 로 임의로 치환될 수 있으며; 또는
    R4 및 R5 는, 이들을 갖는 질소 원자와 함께, 및 인접한 CR2aR2b 또는 CR3aR3b 는 함께 아미딘기를 형성하고; 또는
    R1a 및 R3a 는, 이들을 갖는 탄소 원자, 및 이들 후자의 두 원자를 연결하는 탄소 원자와 함께, 4 내지 6-원 시클로알킬 고리를 형성하고, 이로써 R2a, R2b 및 R3b 는 각각 H 를 나타내고, n 은 1 을 나타내고; 또는
    R1a 및 R4 는, 이들을 갖는 탄소 및 질소 원자, 및 후자의 두 원자를 연결하는 탄소 원자(들)와 함께, 4 내지 6-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 이로써, R2a, R2b, 임의적인 R3a 및 임의적인 R3b 는 각각 H 를 나타내고, n 은 0 또는 1 을 나타내고, 상기 4 내지 6-원 헤테로시클로알킬 고리는 OCH3 및 CH3 에서 선택되는 치환기를 임의로 함유하고; 또는
    R2a 및 R4 는, 이들을 갖는 탄소 및 질소 원자, 및 후자의 두 원자를 연결하는 임의적인 탄소 원자(들)와 함께, 4 내지 6-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 이로써 R1a, 임의적인 R3a 및 임의적인 R3b 는 각각 H 를 나타내고, R2b 는 H, NH2 또는 OH 를 나타내고, n 은 0, 1 또는 2 를 나타내고;
    U1 은 N 또는 CH 를 나타내고, U2 는 N, CH, C-O(C1-C3)알킬 또는 C-CN 을 나타내고, U3 는 N 또는 CH 를 나타내고, U4 는 N 또는 CH 를 나타내고, U1, U2, U3 및 U4 중 최대 3 개는 동시에 N 을 나타낼 수 있는 것으로 이해되고;
    V1 은 N 또는 CH 를 나타내고, V2 는 N 또는 CH 를 나타내고, V3 는 N 또는 CH 를 나타내고, V4 는 N 또는 CH 를 나타내고, V1, V2, V3 및 V4 중 최대 3 개는 동시에 N 을 나타낼 수 있는 것으로 이해되고;
    X 는 CH 또는 N 을 나타내고;
    Q 는 O 또는 S 를 나타낸다].
  2. 제 1 항에 있어서, 또한 화학식 IA 의 화합물인, 화학식 I 의 화합물 또는 이 화합물의 염:
    Figure pct00064

    [식 중,
    n 은 0, 1, 2 또는 3 을 나타내고;
    R1a 는 H 또는 (C1-C3)알킬을 나타내고;
    R2a 및 R2b 는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C3)알킬을 나타내고;
    R3a 및 R3b 는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C3)알킬을 나타내고;
    R4 는 H, (C1-C3)알킬 또는 (C2-C3)알킬-NR4aR4b (식 중, R4a 및 R4b 는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C3)알킬이다) 를 나타내고;
    R5 는 H, (C1-C3)알킬 또는 (C2-C3)알킬-NR5aR5b (식 중, R5a 및 R5b 는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C3)알킬이다) 를 나타내고; 또는
    R2a 및 R2b 는, 이들을 갖는 탄소 원자와 함께, 3 내지 6-원 시클로알킬 고리를 형성하고; 또는
    R4 및 R5 는, 이들을 갖는 질소 원자와 함께, 4 내지 6-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고; 또는
    R4 및 R5 는, 이들을 갖는 질소 원자와 함께, 6 내지 8-원 비시클릭 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 이러한 비시클릭 헤테로시클로알킬 고리는 기 NR6R7 (식 중, R6 및 R7 은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C3)알킬이다) 로 임의로 치환될 수 있으며; 또는
    R4 및 R5 는, 이들을 갖는 질소 원자와 함께, 및 인접한 CR2aR2b 또는 CR3aR3b 는 함께 아미딘기를 형성하고; 또는
    R1a 및 R3a 는, 이들을 갖는 탄소 원자, 및 이들 후자의 두 원자를 연결하는 탄소 원자와 함께, 4 내지 6-원 시클로알킬 고리를 형성하고, 이로써 R2a, R2b 및 R3b 는 각각 H 를 나타내고, n 은 1 을 나타내고;
    U1 은 N 또는 CH 를 나타내고, U2 는 N, CH, C-O(C1-C3)알킬 또는 C-CN 을 나타내고, U3 는 N 또는 CH 를 나타내고, U4 는 N 또는 CH 를 나타내고, U1, U2, U3 및 U4 중 최대 3 개는 동시에 N 을 나타낼 수 있는 것으로 이해되고;
    V1 은 N 또는 CH 를 나타내고, V2 는 N 또는 CH 를 나타내고, V3 는 N 또는 CH 를 나타내고, V4 는 N 또는 CH 를 나타내고, V1, V2, V3 및 V4 중 최대 3 개는 동시에 N 을 나타낼 수 있는 것으로 이해되고;
    X 는 CH 또는 N 을 나타내고;
    Q 는 O 또는 S 를 나타낸다].
  3. 제 1 항에 있어서, 또한 화학식 IB 의 화합물인, 화학식 I 의 화합물 또는 이 화합물의 염:
    Figure pct00065

    [식 중,
    R1a 및 R4 는, 이들을 갖는 탄소 및 질소 원자, 및 후자의 두 원자를 연결하는 탄소 원자(들)와 함께, 4 내지 6-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 이로써 R2a, R2b, 임의적인 R3a 및 임의적인 R3b 는 각각 H 를 나타내고, n 은 0 또는 1 을 나타내고, 상기 4 내지 6-원 헤테로시클로알킬 고리는 OCH3 및 CH3 에서 선택되는 치환기를 임의로 함유하고; 또는
    R2a 및 R4 는, 이들을 갖는 탄소 및 질소 원자, 및 후자의 두 원자를 연결하는 임의적인 탄소 원자(들)와 함께, 4 내지 6-원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 이로써 R1a, 임의적인 R3a 및 임의적인 R3b 는 각각 H 를 나타내고, R2b 는 H, NH2 또는 OH 를 나타내고, n 은 0, 1 또는 2 를 나타내고;
    R5 는 H, (C1-C3)알킬 또는 (C2-C3)알킬-NR5aR5b (식 중, R5a 및 R5b 는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C3)알킬이다) 를 나타내고;
    U1 은 N 또는 CH 를 나타내고, U2 는 N, CH, C-O(C1-C3)알킬 또는 C-CN 을 나타내고, U3 는 N 또는 CH 를 나타내고, U4 는 N 또는 CH 를 나타내고, U1, U2, U3 및 U4 중 최대 3 개는 동시에 N 을 나타낼 수 있는 것으로 이해되고;
    V1 은 N 또는 CH 를 나타내고, V2 는 N 또는 CH 를 나타내고, V3 는 N 또는 CH 를 나타내고, V4 는 N 또는 CH 를 나타내고, V1, V2, V3 및 V4 중 최대 3 개는 동시에 N 을 나타낼 수 있는 것으로 이해되고;
    X 는 CH 또는 N 을 나타내고;
    Q 는 O 또는 S 를 나타낸다].
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1a 가 H 또는 CH3 를 나타내고;
    R2a 및 R2b 가 서로 독립적으로 H 또는 CH3 를 나타내고;
    R3a 및 R3b 가 서로 독립적으로 H 또는 CH3 를 나타내고;
    R4 가 H, CH3 또는 CH2CH2NH2 를 나타내고;
    R5 가 H, CH3 또는 CH2CH2NH2 를 나타내고;
    n 이 0, 1, 2 또는 3 을 나타내는
    화학식 I 의 화합물 또는 이 화합물의 염.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1a, R2a, R2b, R3a 및 R3b 가 각각 H 를 나타내고;
    R4 및 R5 가, 이들을 갖는 질소 원자와 함께, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리닐 고리를 형성하고;
    n 이 0, 1, 2 또는 3 을 나타내는
    화학식 I 의 화합물 또는 이 화합물의 염.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1a 가 H 또는 CH3 를 나타내고;
    R2a 및 R2b 가 서로 독립적으로 H 또는 CH3 를 나타내고;
    R3a 및 R3b 가 서로 독립적으로 H 또는 CH3 를 나타내고;
    R4 및 R5 가, 이들을 갖는 질소 원자와 함께, 6-아미노-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일기를 형성하고; 또는
    R4 및 R5 가, 이들을 갖는 질소 원자와 함께, 및 인접한 CR2aR2b 또는 CR3aR3b 가 함께 아미딘기를 형성하고; 또는
    R1a 및 R3a 가, 이들을 갖는 탄소 원자, 및 이들 후자의 두 원자를 연결하는 탄소 원자와 함께, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 고리를 형성하고;
    n 이 0, 1, 2 또는 3 을 나타내는
    화학식 I 의 화합물 또는 이 화합물의 염.
  7. 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서,
    R1a 및 R4 가, 이들을 갖는 탄소 및 질소 원자, 및 후자의 두 원자를 연결하는 탄소 원자(들)와 함께, 아제티닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리를 형성하고, 상기 아제티닐, 피롤리디닐 또는 피페리디닐 고리는 OCH3 및 CH3 에서 선택되는 치환기를 임의로 함유하고;
    R2a 및 R2b 가 H 를 나타내고;
    R3a 및 R3b 가 H 를 나타내고;
    R5 가 H 또는 CH3 를 나타내고;
    n 이 0 또는 1 을 나타내는
    화학식 I 의 화합물 또는 이 화합물의 염.
  8. 제 1 항 또는 제 3 항에 있어서,
    R1a 가 H 를 나타내고;
    R2a 및 R4 가, 이들을 갖는 탄소 및 질소 원자, 및 후자의 두 원자를 연결하는 임의적인 탄소 원자(들)와 함께, 아제티디닐, 피롤리디닐 또는 모르폴리닐 고리를 형성하고;
    R2b 가 H, NH2 또는 OH 를 나타내고;
    R3a 및 R3b 가 H 를 나타내고;
    R5 가 H 또는 CH3 를 나타내고;
    n 이 0, 1 또는 2 를 나타내는
    화학식 I 의 화합물 또는 이 화합물의 염.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항에 있어서,
    U1 이 N 또는 CH 를 나타내고;
    U2 가 N, CH, C-OCH3 또는 C-CN 을 나타내고;
    U3 가 N 또는 CH 를 나타내고;
    U4 가 N 또는 CH 를 나타내고;
    U1, U2, U3 및 U4 중 최대 3 개가 동시에 N 을 나타낼 수 있는 것으로 이해되는
    화학식 I 의 화합물 또는 이 화합물의 염.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항에 있어서,
    U1, U2, U3, U4, V1, V2, V3 및 V4 가 각각 CH 를 나타내고; 또는
    U2 가 N 을 나타내고; U1, U3, U4, V1, V2, V3 및 V4 가 각각 CH 를 나타내고; 또는
    U2 가 C-OCH3 를 나타내고; U1, U3, U4, V1, V2, V3 및 V4 가 각각 CH 를 나타내고; 또는
    U3 가 N 을 나타내고; U1, U2, U4, V1, V2, V3 및 V4 가 각각 CH 를 나타내고; 또는
    U4 가 N 을 나타내고; U1, U2, U3, V1, V2, V3 및 V4 가 각각 CH 를 나타내고; 또는
    U2 및 U4 가 N 을 나타내고; U1, U3, V1, V2, V3 및 V4 가 각각 CH 를 나타내고; 또는
    U4 및 V3 가 N 을 나타내고; U1, U2, U3, V1, V2 및 V4 가 각각 CH 를 나타내는
    화학식 I 의 화합물 또는 이 화합물의 염.
  11. 제 1 항에 있어서, 하기에서 선택되는 화학식 I 의 화합물 또는 이 화합물의 염:
    6-[(S)-5-(2-{[3'-(2-아미노-에톡시)-비페닐-3-일메틸]-아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
    6-[(S)-5-(2-{[3'-(2-디메틸아미노-에톡시)-비페닐-3-일메틸]-아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
    6-[(S)-5-(2-{[3'-(3-아미노-프로폭시)-비페닐-3-일메틸]-아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
    6-[(S)-5-(2-{[3'-(2-메틸아미노-에톡시)-비페닐-3-일메틸]-아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
    6-[(S)-5-(2-{[3'-(4-아미노-부톡시)-비페닐-3-일메틸]-아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
    6-[(S)-5-(2-{[3'-(2-아미노-1-메틸-에톡시)-비페닐-3-일메틸]-아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
    6-[(S)-5-(2-{[3'-((1R,3R)-3-아미노-시클로펜틸옥시)-비페닐-3-일메틸]-아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
    6-[(S)-5-(2-{3-[6-(2-아미노-에톡시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
    6-[(S)-2-옥소-5-(2-{3-[6-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
    6-[(S)-5-(2-{3-[5-(2-디메틸아미노-에톡시)-피리다진-3-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
    6-[(S)-5-(2-{3-[5-(2-아미노-에톡시)-피리딘-3-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
    6-[(S)-2-옥소-5-(2-{3-[6-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
    6-[(S)-2-옥소-5-(2-{[3'-(2-피페리딘-1-일-에톡시)-비페닐-3-일메틸]-아미노}-에틸)-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
    6-[(S)-5-(2-{[3'-(1-아미노-시클로프로필메톡시)-비페닐-3-일메틸]-아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
    6-[(S)-5-(2-{3-[6-(2-아미노-에톡시)-피라진-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
    6-[(S)-5-(2-{[6-(2-아미노-에톡시)-[2,4']비피리디닐-2'-일메틸]-아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
    6-[(S)-5-(2-{3-[6-((R)-2-아미노-프로폭시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
    6-[(S)-5-(2-{3-[6-((S)-2-아미노-프로폭시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
    6-[(S)-5-(2-{3-[2-(2-아미노-에톡시)-피리딘-4-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
    6-[(S)-5-(2-{[3'-((S)-1-아제티딘-2-일메톡시)-비페닐-3-일메틸]-아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
    6-[(S)-2-옥소-5-(2-{[3'-((S)-1-피롤리딘-2-일메톡시)-비페닐-3-일메틸]-아미노}-에틸)-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
    6-[(S)-2-옥소-5-(2-{[3'-(피롤리딘-3-일옥시)-비페닐-3-일메틸]-아미노}-에틸)-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
    6-[(S)-5-(2-{[3'-((S)-1-메틸-아제티딘-2-일메톡시)-비페닐-3-일메틸]-아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
    6-[(S)-5-(2-{[3'-(아제티딘-3-일옥시)-비페닐-3-일메틸]-아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
    6-[(S)-5-(2-{3-[6-(아제티딘-3-일메톡시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
    6-[(S)-5-(2-{3-[6-(아제티딘-3-일옥시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
    6-[(S)-5-(2-{3-[6-((S)-1-아제티딘-2-일메톡시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
    6-[(S)-5-(2-{3-[6-(1-모르폴린-2-일메톡시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
    6-[(S)-5-(2-{3-[6-(1-모르폴린-3-일메톡시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
    6-[(S)-2-옥소-5-(2-{3-[6-(피페리딘-3-일옥시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
    6-[(S)-5-(2-{[3'-(2-아미노-에톡시)-5'-메톡시-비페닐-3-일메틸]-아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
    6-[(R)-5-(2-{3-[6-(2-아미노-에톡시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-벤조[1,4]티아진-3-온;
    6-[(S)-5-(2-{3-[6-(5-아미노-펜틸옥시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온;
    6-[(S)-5-(2-{3-[6-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온; 및
    (3S*,4S*)-6-[(S)-5-(2-{3-[6-(4-메톡시-피롤리딘-3-일옥시)-피리딘-2-일]-벤질아미노}-에틸)-2-옥소-옥사졸리딘-3-일]-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-3-온.
  12. 의약으로서의, 제 1 항 내지 제 11 항 중 한 항에 따른 화학식 I 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  13. 유효 성분으로서, 제 1 항 내지 제 11 항 중 한 항에 따른 화학식 I 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 하나 이상의 치료학적 불활성 부형제를 함유하는 약학 조성물.
  14. 제 1 항 내지 제 11 항 중 한 항에 있어서, 세균 감염의 예방 또는 치료를 위한 화학식 I 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  15. 제 14 항에 있어서, 스타필로코쿠스 아우레우스 (Staphylococcus aureus) 박테리아 또는 아시네토박테르 바우만니이 (Acinetobacter baumannii) 박테리아에 의해 매개되는 세균 감염의 예방 또는 치료를 위한 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
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