CN114127056A - 制备ridinilazole及其晶型的方法 - Google Patents

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Abstract

描述了制备2,2'‑二(吡啶‑4‑基)‑1H,1'H‑5,5'‑二苯并[d]咪唑(也可称为5,5'二‑[2‑(4‑吡啶基)‑1H‑苯并咪唑])(在本文以INN名称ridinilazole提及)及其药学上可接受的衍生物、盐、水合物、溶剂化物、络合物、生物电子等排体、代谢物或前药的方法。本发明还涉及纯化的ridinilazole的各种组合物、ridinilazole的各种晶型、它们的制备方法以及相关的药物制剂及其用途(包括它们的医疗用途和它们在有效大规模合成ridinilazole中的用途)。

Description

制备ridinilazole及其晶型的方法
1.技术领域
本发明涉及制备2,2'-二(吡啶-4-基)-1H,1'H-5,5'-二苯并[d]咪唑(其也可称为5,5'-二[2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑]、2,2'-二(4-吡啶基)-3H,3'H-5,5'-二苯并咪唑或2-吡啶-4-基-6-(2-吡啶-4-基-3H-苯并咪唑-5-基)-1H-苯并咪唑)(在本文中以INN名称ridinilazole提及)的方法，以及其药学上可接受的衍生物、盐、水合物、溶剂化物、络合物、生物电子等排体、代谢物或前药。本发明还涉及ridinilazole的各种晶型、它们的制备方法以及相关的药物制剂及其用途(包括它们的医疗用途和它们在有效大规模合成ridinilazole中的用途)。
2.背景技术
感染艰难梭菌(Clostridioides difficile)(以前称为艰难梭菌(Clostridiumdifficile))(CDI)会引起艰难梭菌相关疾病(CDAD)。美国每年发生超过450,000例CDI，其中首次复发超过80,000例，死亡约29,000例。最常见的沉淀剂是抗生素的使用。抗生素会引起定植抗性丧失，并可能建立对病原体入侵敏感的持久、物种贫乏的微生物群。口服万古霉素和甲硝唑治疗与高CDI复发率相关，可能是由于对常驻结肠菌群的有害影响。就临床负担和医疗资源利用而言，复发的代价高昂。在一项研究中，约三分之一的复发病例需要再次入院。
肠道-细菌界面的微生物群生物量和组成都可能影响艰难梭菌定植生态位。尽管定植抗性与特定分类群相关，但不同但多样的微生物群群落结构可提供保护。易受CDI影响的群落的一致特征是多样性水平低，代谢功能减弱，拟杆菌门(Bacteroidetes)和厚壁菌门(Firmicutes)成员的相对丰度损失以及变形菌门(Proteobacteria)成员的相对丰度增加。粪便微生物群移植(FMT)使这些特征正常化，并打破CDI复发周期。
总之，这些数据支持CDI药物对本土微生物群影响最小的作用，以降低复发风险。
Ridinilazole(也称为SMT19969，在文献中可被不同地称为2,2'-二(吡啶-4-基)-1H,1'H-5,5'-二苯并[d]咪唑或5,5'-二[2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑])是一种窄谱、难吸收的、有效的艰难梭菌靶向抗菌剂。ridinilazole可由下式表示：
Figure BDA0003470638390000021
在最近的一项2期随机、对照、双盲临床试验中，比较了ridinilazole与万古霉素的疗效，ridinilazole与疾病复发率的显著降低有关(14.3％比34.8％)。与万古霉素相比，ridinilazole显示出对人肠道微生物群的增强的保护(这可能有助于减少2期研究中观察到的CDI复发)。
因此，需要ridinilazole的有效合成。
在药物制造过程中对遗传毒性和潜在遗传毒性杂质(PGI)的控制非常令人关注，可接受的水平不得高于安全性数据所证明的水平。本领域需要可以制备允许有效去除PGI的备选药物的方法。
本发明人现已开发了有效的制备ridinilazole及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、络合物、生物电子等排体、代谢物或前药的方法，其：(a)适合于在GMP条件下大规模合成；和(b)将PGI降低到药物制剂的商业生产可接受的水平。
本发明人现在还发现了ridinilazole的三种不同的晶型(多晶型物)，它们在上述方法中具有特别的效用，并且它们在用于药物用途的ridinilazole的有效大规模合成中(以及更一般地在医疗中)得到应用。
3.现有技术
WO2010/063996描述了各种苯并咪唑，包括ridinilazole，以及它们作为抗菌剂的用途(包括在CDAD的治疗中)。
WO 2011/151621描述了各种苯并咪唑及其作为抗菌剂的用途(包括在CDAD的治疗中)。
WO2007056330、WO2003105846和WO2002060879公开了各种2-氨基苯并咪唑作为抗菌剂。
WO2007148093公开了各种2-氨基苯并噻唑作为抗菌剂。
WO2006076009、WO2004041209和Bowser等人(Bioorg.Med.Chem.Lett.,2007,17,5652-5655)公开了可用作抗感染药物的各种取代的苯并咪唑化合物，所述抗感染药物降低微生物的抗性、毒力或生长。认为这些化合物在体外不表现出固有的抗微生物活性。
US 5,824,698公开了各种二苯并咪唑作为广谱抗生素，公开了对抗革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌(包括葡萄球菌属种(Staphylococcus spp.)和肠球菌属种(Enterococcusspp.))的活性。然而，该文献未公开对抗厌氧孢子形成细菌的活性，尤其未公开对抗任何梭菌属种(Clostridioides spp.)(包括艰难梭菌)的活性。
US 2007/0112048 A1公开了各种二芳基咪唑烷和三芳基咪唑烷以及二芳基脒和三芳基脒作为广谱抗生素，公开了对抗革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌(包括葡萄球菌属种、肠球菌属种和梭菌属种)的活性。然而，该文献未公开本文所述的式(I)的化合物。
Chaudhuri等人(2007)J.Org.Chem.72,1912-1923描述了各种二-2-(吡啶基)-1H-苯并咪唑(包括本文所述的式I的化合物)作为DNA结合剂。该文献未提及潜在的抗菌活性。
Singh等人(2000)Synthesis 10:1380-1390记载了在120℃下于DMF中使用4-吡啶甲醛、FeCl3、O2制备2,2'-二(吡啶-4-基)-1H,1'H-5,5'-二苯并[d]咪唑的缩合反应。
Bhattacharya and Chaudhuri(2007)Chemistry–An Asian Journal 2:648–655记载了在120℃下使用4-吡啶甲醛和硝基苯制备2,2'-二(吡啶-4-基)-1H,1'H-5,5'-二苯并[d]咪唑的缩合反应。
WO2019/068383描述了在氧存在下通过金属离子催化的3,4,3',4'-四氨基联苯与4-吡啶甲醛的偶联，然后加入络合剂来合成ridinilazole。
4.发明内容
根据本发明的第一方面，提供了一种包含化合物混合物的组合物，所述混合物包含ridinilazole和式(II)和(IV)的化合物：
Figure BDA0003470638390000041
其中混合物中杂质E和F的总量小于100ppm。
在优选的实施方案中，ridinilazole以ridinilazole四水合物的晶型(A型)存在，其由包括在(11.02±0.2)°、(16.53±0.2)°和(13.0±0.2)°的2-θ角处的特征峰的粉末X射线衍射图(XRPD)表征。
在本发明的第二方面，提供了一种制备根据本发明的第一方面的组合物的方法，所述方法包括以下步骤：(a)提供包含化合物混合物的粗ridinilazole组合物，所述混合物包含ridinilazole和式(II)和(IV)的化合物：
Figure BDA0003470638390000042
其中混合物中杂质E和F的总量大于100ppm；然后
(b)从混合物中除去杂质E和F，产生纯化的ridinilazole组合物，其中混合物中存在的杂质E和F的总量小于100ppm。
在第三方面，本发明提供了根据本发明的第一方面的组合物，其通过本发明的方法可获得(或制备)。
在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含有效量的本发明的组合物和药学上可接受的赋形剂。
在另一方面，本发明提供了用于治疗或预防的本发明的组合物。
在另一方面，本发明提供了用于治疗或预防CDI或CDAD的本发明的组合物。
在另一方面，本发明提供了本发明的组合物在制备用于医治、治疗或预防CDI或CDAD的药物中的用途。
在另一方面，本发明提供了ridinilazole四水合物的晶型(A型)，其由包括在(11.02±0.2)°、(16.53±0.2)°和(13.0±0.2)°的2-θ角处的特征峰的粉末X射线衍射图表征。
在另一方面，本发明提供了无水ridinilazole的晶型(D型)，其由包括在(12.7±0.2)°、(23.18±0.2)°和(27.82±0.2)°的2-θ角处的特征峰，任选地包括在(12.7±0.2)°、(23.18±0.2)°、(27.82±0.2)°、(19.5±0.2)°和(22.22±0.2)°的2-θ角处的特征峰的粉末X射线衍射图表征。
本发明的其他方面和实施方案在本文所附权利要求中说明。
5.具体实施方式
本文中提及的所有出版物、专利、专利申请和其他参考文献通过全文引用的方式纳入本文用于所有目的，就好像每个单独的出版物、专利或专利申请被具体地和单独地指示为通过引用纳入，并且其内容以全文引用。
5.1定义和一般优选
在本文中使用时，除非另有特别说明，下列术语除了具有本领域中该术语可能具有的任何更宽(或更窄)的含义外，还具有下列含义：
除非上下文另有要求，本文使用的单数应理解为包括复数，反之亦然。关于实体使用的术语“一(a)”或“一个(an)”应理解为是指一个或多个该实体。因此，术语“一(a)”(或“一个(an)”)、“一个或多个”和“至少一个”在本文中可互换使用。
如本文所用，术语“包含(comprise)”或其变体如“包含(comprises)”或“包含(comprising)”应被理解为指示包含任何所列举的整体(例如，特征、元素、特性、性质、方法/工艺步骤或限制)或整体组(例如，特征、元素、特性、性质、方法/工艺步骤或限制)，但不排除任何其他整体或整体组。因此，如本文所用，术语“包含”是包含性的或开放式的，并且不排除额外的、未列举的整体或方法/工艺步骤。
短语“基本上由……组成”在本文中用于要求指定的整体或步骤以及实质上不影响所要求保护的发明的特征或功能的整体或步骤。
如本文所用，术语“由……组成”用于指示所列举的整体(例如，特征、元素、特性、性质、方法/工艺步骤或限制)或整体组(例如，特征、元素、特性、性质、方法/工艺步骤或限制)的单独存在。
本发明的药物组合物可以包含在药物试剂盒、药物包或患者包中。
如本文所用，术语“药物试剂盒”定义了一个或多个单位剂量的药物组合物与给药装置(例如测量装置)和/或递送装置(例如吸入器或注射器)的阵列。单位剂量和/或给药装置可以任选地全部包含在共同的外包装内。单位剂量可以包含在泡罩包装中。药物试剂盒可以任选地进一步包括使用说明书。
如本文所用，术语“药物包”定义了任选地包含在共同的外包装内的一个或多个单位剂量的药物组合物的阵列。单位剂量可以包含在泡罩包装中。药物包可以任选地进一步包括使用说明书。
如本文所用，术语“患者包”定义了开给患者的包，其含有用于整个治疗过程的药物组合物。患者包通常含有一个或多个泡罩包装。患者包具有优于传统处方的优势，在患者包中，药剂师将患者的药物供应与散装供应分开，使得患者总是能够接触到包含在患者包中的包装说明书，而包装说明书通常在患者处方中是缺失的。已证明包含包装说明书可提高患者对医生指示的依从性。
如本文所用，术语ridinilazole用于定义化合物2,2'-二(吡啶-4-基)-1H,1'H-5,5'-二苯并[d]咪唑(其也可称为5,5'-二[2-(4-吡啶基)-1H-苯并咪唑)、2,2'-二(4-吡啶基)-3H,3'H-5,5'-二苯并咪唑或2-吡啶-4-基-6-(2-吡啶-4-基-3H-苯并咪唑-5-基)-1H-苯并咪唑)。该术语还包括如本文所定义的ridinilazole的药学上可接受的衍生物、盐、水合物、溶剂化物、络合物、生物电子等排体、代谢物或前药。
当应用于ridinilazole时，术语药学上可接受的衍生物定义了通过本发明的母体化合物的化学衍生化而获得(或可获得)的化合物。因此，药学上可接受的衍生物适合于给予至哺乳动物组织或与哺乳动物组织接触使用，而没有不适当的毒性、刺激性或过敏反应(即与合理的益处/风险比相称)。优选的衍生物是通过本发明的母体化合物的烷基化、酯化或酰化获得的(或可获得的)那些。衍生物本身可以是有活性的，或者直至在体内处理才可具有活性。在后一种情况下，本发明的衍生物作为前药。特别优选的前药是酯衍生物，其在一个或多个游离羟基处酯化并通过体内水解活化。其他优选的前药是共价键合的化合物，其在体内共价键断裂后释放式(I)的活性母体药物。
本发明的药学上可接受的衍生物保留了母体化合物的一些或全部活性。在某些情况下，可通过衍生化提高活性。衍生化还可以增强化合物的其他生物活性，例如生物利用度。
当应用于ridinilazole时，术语药学上可接受的盐定义了游离碱化合物的任何无毒的有机或无机酸加成盐，其适合于与哺乳动物组织接触使用而没有不适当的毒性、刺激性、过敏反应，并且其与合理的益处/风险比相称。合适的药学上可接受的盐是本领域熟知的。实例是无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸)、有机羧酸(例如乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、二羟基马来酸、苯甲酸、苯乙酸、4-氨基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、邻氨基苯甲酸、肉桂酸、水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸和扁桃酸)和有机磺酸(例如甲磺酸和对甲苯磺酸)的盐。本发明的化合物可以通过与合适的碱(例如碱金属氢氧化物、甲醇盐、乙醇盐或叔丁醇盐，或烷基锂，例如选自NaOH、NaOMe、KOH、KOtBu、LiOH和BuLi)反应而转化成(单或二)盐，并且也可以通过这种方式制备ridinilazole的药学上可接受的盐。
这些盐和游离碱化合物可以以水合或基本无水的形式存在。还考虑了本发明化合物的晶型，并且通常本发明化合物的酸加成盐是可溶于水和各种亲水性有机溶剂的结晶材料，并且与它们的游离碱形式相比，表现出更高的熔点和增加的溶解度。例如，ridinilazole的钠盐在甲醇中充分溶解以使甲醇溶液通过活性炭。
当应用于ridinilazole时，术语药学上可接受的溶剂化物定义了特定化合物的任何药学上可接受的溶剂化物形式，其保留了此类化合物的生物有效性。溶剂化物的实例包括与水(水合物)、短链醇(包括异丙醇、乙醇和甲醇)、二甲基亚砜、乙酸乙酯、乙酸、乙醇胺、丙酮、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAc)、吡咯烷酮(例如N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP))、四氢呋喃(THF)和醚(例如叔丁基甲基醚(TBME))组合的本发明化合物。
还包括溶剂化物混合物的可混溶制剂，例如本发明的化合物与丙酮和乙醇混合物的组合。在一个优选的实施方案中，溶剂化物包括本发明的化合物与约20％乙醇和约80％丙酮的组合。因此，结构式包括具有所示结构的化合物，包括水合形式和非水合形式。
当应用于ridinilazole时，术语药学上可接受的前药定义了任何药学上可接受的化合物，其可以在生理条件下或通过溶剂分解在体内转化为ridinilazole、转化为此类化合物的药学上可接受的盐或转化为具有至少一些特定化合物的抗菌活性(例如显示出抗艰难梭菌活性)的化合物。
当应用于ridinilazole时，术语药学上可接受的代谢物定义了通过ridinilazole或其盐在体内的代谢而产生的药理学活性产物。
本发明的化合物的前药和活性代谢物可以使用本领域已知的常规技术确定(参见，例如，Bertolini等人,J.Med.Chem.,1997,40,2011-2016)。
当应用于ridinilazole时，术语药学上可接受的络合物定义了其中本发明的化合物形成组分部分的化合物或组合物。因此，本发明的络合物包括其中本发明的化合物与另一个或多个部分物理缔合(例如通过共价键或非共价键)的衍生物。因此，该术语包括本发明化合物的多聚体形式。此类多聚体可以通过将本发明化合物的多个复制体彼此紧密连接或放置(例如通过支架或载体部分)而产生。该术语还包括环糊精络合物。
术语生物电子等排体(或简称为电子等排体)是用于定义药物类似物的技术术语，其中一个或多个原子(或原子组)已被替换原子(或原子组)取代，所述替换原子(或原子组)具有与它们所替换的原子相似的空间和/或电子特征。氢原子或羟基被氟原子取代是常用的生物电子等排置换。sila取代(C/Si交换)是一种相对较新的产生电子等排体的技术。这种方法包括用硅替换化合物中的一个或多个特定碳原子(有关综述，请参见文章Tacke andZilch in Endeavour,New Series,1986,10,191-197)。sila取代的电子等排体(硅电子等排体)可表现出改善的药理学性质，并且可例如更好地耐受、具有更长的半衰期或表现出增加的效力(参见例如文章Englebienne in Med.Chem.,2005,1(3),215-226)。同样，将原子用其同位素之一替换，例如用氘替换氢，也可导致改善的药物性质，例如导致更长的半衰期(参见例如Kushner et al(1999)Can J Physiol Pharmacol.77(2):79-88)。在其最广泛的方面，本发明涵盖本发明化合物的所有生物电子等排体(且具体地，所有硅生物电子等排体)。
在其最广泛的方面，本发明涵盖本文所述化合物的所有互变异构体形式、旋光异构体、外消旋形式和非对映异构体。本领域技术人员将理解，由于本发明化合物中存在不对称取代的碳原子，这些化合物可以以旋光形式和外消旋形式制备。如果手性中心或另一种形式的同分异构中心存在于本发明的化合物中，则此类异构体的所有形式，包括对映异构体和非对映异构体，都旨在涵盖在本文中。含有手性中心(或多个手性中心)的本发明化合物可用作外消旋混合物、富含对映异构体的混合物，或者可使用众所周知的技术分离外消旋混合物，以及可单独使用单独的对映异构体。因此，对本发明化合物的提及包括作为非对映异构体混合物、作为单独的非对映异构体、作为对映异构体混合物以及以单独的对映异构体形式的产物。
因此，本发明涵盖本发明化合物的所有旋光异构体及其外消旋形式，除非另有说明(例如通过使用楔形结构式)，本文所示的化合物旨在涵盖如此描述的化合物的所有可能的旋光异构体。在化合物的立体化学形式对药物效用很重要的情况下，本发明考虑使用分离的优对映体(eutomer)。
如本文所用，当应用于3,3’-二氨基联苯胺(DAB)以产生ridinilazole和式(II)的中间副产物时，术语缩合反应表示其中两种或多种反应物产生单一主产物并伴随形成小分子(例如水、氨、乙醇、乙酸或硫化氢)的反应。因此，它在本文被用作广义的技术术语。
缩写“XRPD”代表X射线粉末衍射(或在上下文允许的情况下，X射线粉末衍射图)。
如本文所用，术语“室温”(RT)指15至25℃的温度。
关于XRPD衍射图的术语“基本上根据”是指允许峰位置和峰的相对强度的可变性。确定X射线衍射图的基本特性的能力在本领域普通技术人员的能力范围内。例如，2-θ值的典型精度在±0.2°2-θ的范围内。因此，通常出现在14.9°2-θ处的衍射峰在标准条件下的大多数X射线衍射仪上可出现在14.7°和15.1°2-θ之间。此外，可变性还可源于所用的特定仪器，以及样品的结晶度、方向、样品制备和其他因素。XRPD测量通常在RT下进行，例如在20℃的温度下，还优选在40％的相对湿度下进行。
如本文所用，术语ridinilazole的“A型”是指ridinilazole四水合物的晶型，其由包括在(11.02±0.2)°、(16.53±0.2)°和(13.0±0.2)°的2-θ角处的特征峰的粉末X射线衍射图表征。
如本文所用，术语ridinilazole的“N型”是指ridinilazole四水合物的晶型，其由包括在(10.82±0.2)°、(13.35±0.2)°和(19.15±0.2)°的2-θ角处的特征峰，任选地包括在(10.82±0.2)°、(13.35±0.2)°、(19.15±0.2)°、(8.15±0.2)°和(21.74±0.2)°的2-θ角处的特征峰的粉末X射线衍射图表征。
如本文所用，术语ridinilazole的“D型”是指无水ridinilazole的晶型，其由包括在(12.7±0.2)°、(23.18±0.2)°和(27.82±0.2)°的2-θ角处的特征峰，任选地包括在(12.7±0.2)°、(23.18±0.2)°、(27.82±0.2)°、(19.5±0.2)°和(22.22±0.2)°的2-θ角处的特征峰的粉末X射线衍射图表征。
本领域的普通技术人员将理解，可以利用取决于所采用的测量条件的测量误差来获得XRPD图。特别是，众所周知，XRPD图中的强度可取决于所采用的测量条件而波动。相对强度也可取决于实验条件而异，因此相对强度不应被视为决定性的。此外，常规XRPD图的衍射角测量误差通常约为5％或更小，当考虑所述衍射角时，应考虑这种测量误差程度。应当理解，本文所述的各种晶型不限于产生与附图中描绘的X射线衍射图完全相同的X射线衍射图的晶型。相反，提供基本上根据(如上文所定义)图中所示的那些的X射线衍射图的ridinilazole的晶型落入本发明的范围内。
如本文所用，关于ridinilazole的特定晶型(多晶型物)的术语“基本上纯的”用于定义包括小于10重量％、优选小于5重量％、更优选小于3重量％、最优选小于1重量％的ridinilazole的任何其他物理形式的一种。
如本文所用，术语“杂质E”定义了式(II)的化合物：
Figure BDA0003470638390000111
如本文所用，术语“杂质F”定义了式(IV)的化合物：
Figure BDA0003470638390000112
5.2亚氨酸酯-DAB缩合合成粗ridinilazole
本发明人已经确定可以通过对3,3’-二氨基联苯胺(DAB)进行缩合反应以产生所述ridinilazole，来方便地合成粗ridinilazole组合物。在优选的实施方案中，缩合反应包括使DAB与亚氨酸酯反应(其在本文中可称为“亚氨酸酯-DAB缩合”)。亚氨酸酯优选为式(V)的异烟酰亚氨酸甲酯：
Figure BDA0003470638390000113
在优选的实施方案中，缩合反应包括：
(a)将甲醇钠加入到4-氰基吡啶中，产生式(V)的化合物；然后
(b)使步骤(a)的式(V)的化合物与所述DAB反应。
亚氨酸酯-DAB缩合反应可包括两个化学步骤：
步骤1a：将4-氰基吡啶与甲醇在甲醇钠催化下反应生成异烟酰亚氨酸甲酯；和
步骤1b：将3,3'-二氨基联苯胺(DAB)与异烟酰亚氨酸甲酯偶联，形成粗ridinilazole。
缩合反应(步骤1b)可在10℃至160℃的温度下进行。反应可在溶剂的回流温度下在常压下进行(例如，在DMF的情况下为152℃至154℃)。反应可以在不干扰反应的任何合适的溶剂中进行。合适的溶剂包括甲醇(如下所示的示例性反应方案1中)。其他包括N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基乙酰胺(DMAc)。
因此，亚氨酸酯-DAB缩合可包括：
(a)将甲醇钠加入到于甲醇中的4-氰基吡啶中，产生式(V)的化合物；然后
(b)将步骤(a)的式(V)的化合物加入到DAB和乙酸于甲醇中的混合物中；或
(c)将DAB和乙酸于甲醇中的混合物加入到步骤(a)的式(V)的化合物中。
Figure BDA0003470638390000121
在步骤1a中，通过使用不同的醇盐/醇的组合，可以产生其他的亚氨酸酯并将其用于缩合反应。例如，可以使用乙醇钠/乙醇代替甲醇钠/甲醇，而其他阳离子(优选碱金属，例如锂或钾)可以代替钠。
在步骤1b中，乙酸的量优选<3.5当量，例如2.5-3.0当量。可以使用其他酸(如TFA酸)代替乙酸。
亚氨酸酯-DAB缩合反应的精确条件的操作范围很广，所有这些操作都在本发明的范围内。在实施本发明时对技术人员有帮助的资源包括Vogel的《实用有机化学第5册》，第五版，B.S.Furniss et al,Pearson Education Limited,1988，其中讨论了一般的实用程序。此外，在Comprehensive Heterocyclic Chemistry,Vol.1(Eds:AR Katritzky,CWRees),Pergamon Press,Oxford,1984和Comprehensive Heterocyclic Chemistry II:AReview of the Literature 1982-1995The Structure,Reactions,10Synthesis和Usesof Heterocyclic Compounds,Alan R.Katritzky(Editor),Charles W.Rees(Editor),E.F.V.Scriven(Editor),Pergamon Pr,June 1996中讨论了合成方法。对技术人员有帮助的其他一般资源包括March的Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,andStructure,Wiley-Interscience；第5版(January 15,2001)。
优选的亚氨酸酯-DAB反应示意性显示如下：
亚氨酸酯-DAB反应方案1
Figure BDA0003470638390000131
在上面显示的示例性反应方案1中，缩合反应以DAB浆液于甲醇中开始，并且使用约四分之三的亚氨酸酯进料，反应混合物在短时间内变成溶液，然后粗ridinilazole产物从溶液中析出(并且可以作为湿滤饼回收)。
本发明人已经发现该结晶方法的动力学是反复无常的，并且尤其取决于随机成核事件。不希望受任何理论的束缚，认为杂质E和F被夹带在ridinilazole晶体内(和/或其无定形区域内)。例如，认为在沉淀过程中，一些未反应的杂质E被截留在产物晶体中，并且不能进一步与亚氨酸酯反应(尽管亚氨酸酯可能大量过量存在)。
因此，回收的粗ridinilazole产物包含杂质E和F的混合物以及ridinilazole的无水晶型D，其由基本上根据图3的XRPD图表征。
5.3粗ridinilazole中的杂质E、F
在第5.2节(上文)所述的粗ridinilazole的合成中，DAB与亚氨酸酯的反应需要两当量的亚氨酸酯才能完成反应。本发明人已经发现，当DAB仅与一当量的亚氨酸酯反应时，形成中间杂质--式(II)的化合物(本文也称为“杂质E”)，如下所示：
Figure BDA0003470638390000141
本发明人还发现，单氨基联苯胺(MAB，其在本文中可称为式(III)的化合物)作为杂质存在于DAB的市售来源中。发现MAB还与亚氨酸酯反应形成第二种(工艺)杂质，其为式(IV)的化合物(本文也称为“杂质F”)，如下所示：
Figure BDA0003470638390000142
因此，如上所述产生的粗ridinilazole产物包含化合物混合物，所述混合物包含ridinilazole和式(II)和(IV)的化合物(分别为杂质E和F)：
Figure BDA0003470638390000143
本发明人已经惊奇地发现，尽管使用了高毒性的DAB并且产生了杂质E和F(式(II)和(IV)的化合物都是潜在的遗传毒性杂质(PGI))，但是通过确保杂质E和F的总量小于100ppm，可以实现适于在药物组合物的制剂中使用的ridinilazole的有效大规模GMP合成，所述药物组合物用于以治疗人类CDI和CDAD的水平给药，如下文更详细地描述。
因此，本发明提供了一种包含化合物混合物的组合物，所述混合物包含ridinilazole和式(II)和(IV)的化合物：
Figure BDA0003470638390000151
其中混合物中杂质E和F的总量小于100ppm。
在优选的实施方案中，ridinilazole以ridinilazole四水合物的晶型(A型)存在，其由包括在(11.02±0.2)°、(16.53±0.2)°和(13.0±0.2)°的2-θ角处的特征峰的粉末X射线衍射图(XRPD)表征。
5.4通过HPLC-MS测定杂质E和F
材料
水，超高质量(如MilliQ)或等价物
甲酸，MS为99％
甲磺酸(MSA)，99％特纯
甲醇，HPLC级
杂质E
杂质F
仪器
平衡：最低5位平衡
系统参数
HPLC/MS系统：Agilent LC1200，MSD 61508
柱:ACE 3 C18，100x4.6mm，Cat#ACE-111-1046
流动相A：0.1％v/v甲酸于DI-水中
流动相B:0.1％v/v甲酸于甲醇中
稀释剂:98:2:2 v/v/v(水:MeOH:甲磺酸)
注射体积：2μL
检测：MSD/SIM
杂质E的m/z 302.1
杂质F的m/z 287.1
柱温：45℃
流速：1.0mL/min
自动进样器T；5℃
洗针液：稀释剂
梯度
时间 ％A ％B
0 98 2
2 98 2
4 70 30
7 45 55
10 5 95
12 5 95
后运行：3分钟
MSD参数
Figure BDA0003470638390000161
MSD信号设置
离子源 API-ES正极
碎裂电压 70
增益 1.0
5.00min时杂质E m/z 302.1的SIM离子
5.00min时杂质F m/z 287.1的SIM离子
注射器程序
功能 参数
Draw 样品的默认体积
洗涤 在冲洗口冲洗涤针头10sec
注射 注射
等待 等待10min
阀门 将阀门切换到“旁路”
等待 等待0.5min
阀门 将阀门切换到“主通道”
阀门 将阀门切换到“旁路”
等待 等待1min
阀门 将阀门切换到“主通道”
溶液的制备
Figure BDA0003470638390000171
Figure BDA0003470638390000181
注射顺序
溶液 注射数量
空白溶液 至少2
工作标准溶液 1
样品溶液 1
成分：
SMT 19969杂质E：保留时间约6.1分钟
SMT 19969杂质F：保留时间约6.6分钟
系统适用性
工作标准溶液中各杂质峰的信噪比必须>10。
RT窗口为上面列出的各成分的预期RT的±1分钟以内。
5.5杂质E和F从粗ridinilazole中的去除
通过参考所指出的用于治疗人患者的CDI或CDAD的各种剂量方案，本发明人已经确定，上述方法的粗ridinilazole产物有利地被进一步纯化到使得混合物中存在的式(II)和(IV)的化合物(即分别为杂质E和F)的总量小于100ppm的程度。
可采用任何合适的纯化方法或方法组合，条件是其产生纯化的ridinilazole组合物，其中混合物中存在的杂质E和F的总量小于100ppm。
因此，本发明提供了一种制备包含化合物混合物的组合物的方法，所述混合物包含ridinilazole和杂质E和F，其中混合物中杂质E和F的总量小于100ppm，并且其中所述方法包括以下步骤：
(a)提供包含化合物混合物的粗ridinilazole组合物，所述混合物包含ridinilazole和式(II)和(IV)的化合物：
Figure BDA0003470638390000191
其中混合物中杂质E和F的总量大于100ppm；然后
(b)从混合物中除去杂质E和F，得到纯化的ridinilazole组合物，其中混合物中存在的杂质E和F的总量小于100ppm。
应理解，本文所述的纯化方法还可用于除去或降低其他杂质(例如存在于起始材料、反应物和工艺试剂(如DAB和MAB)中的那些)以及可能产生的其他工艺杂质的浓度。
用作除去步骤(b)的优选纯化方法，其可以单独使用或以任何组合使用，在下面更详细地描述：
5.5.1用亚氨酸酯处理粗ridinilazole以清除杂质E
第5.2节(上文)中所述的亚氨酸酯-DAB缩合反应的粗ridinilazole产物可用亚氨酸酯溶液处理，以与杂质E反应，从而将其从混合物中清除。
例如，使用0.7当量的4-氰基吡啶、0.5当量的甲醇钠和7.2体积的甲醇制备亚氨酸酯溶液，并在环境温度下搅拌2小时。
向溶液中加入5.5当量的乙酸，并加热至40℃持续30min。将通过第5.2节(上文)所述的亚氨酸酯-DAB缩合反应产生的粗ridinilazole溶于9.8体积的甲醇和4当量的甲醇钠中。在40℃下，在5小时内向亚氨酸酯溶液中加入ridinilazole溶液，并搅拌10小时。在1小时内将混合物冷却至环境温度，并搅拌1小时。过滤浆液并用甲醇(2x4.5体积)洗涤。
将湿滤饼在环境温度下在12体积的甲醇中再浆化2小时。过滤浆液并用甲醇(2x4.5体积)洗涤。湿滤饼在40℃下干燥，回收率为86％。
下表总结了LCMS结果，并显示亚氨酸酯处理可有效显著降低杂质E。
操作 杂质E
粗ridinilazole 1895ppm
处理后 58ppm
通过亚氨酸酯清除步骤引入的任何亚氨酸酯相关杂质都可以通过碳处理很容易地去除(例如，如下文第5.5.6节所述)。例如，亚氨酸酯再处理的产物可以在使用NaOMe处理后溶解于MeOH中，用碳处理的溶液中，以去除亚氨酸酯相关杂质，通过添加HOAc沉淀出杂质E-清除的ridinilazole产物。
5.5.2再沉淀
这些夹带的杂质E和F的水平可通过溶解粗ridinilazole(从而释放夹带的杂质E和F)，然后再沉淀ridinilazole来降低。这种再沉淀可以通过形成盐溶液(优选碱金属盐溶液，例如在甲醇中)，然后再沉淀ridinilazole(例如通过中和，例如通过加入乙酸)方便地进行。
合适的碱金属盐包括钠盐、钾盐和锂盐。
优选将粗ridinilazole与甲醇钠溶于甲醇中，然后用乙酸沉淀。
另一种优选的方法是DMSO/乙酸再沉淀/再浆化(如下文更详细描述)。
该再沉淀步骤也可在亚氨酸酯处理(如上文第5.5.1节所述)后使用。
使用NaOMe/HOAc的示例性再沉淀方法
如第5.2节(上文)所述，通过亚氨酸酯-DAB缩合反应产生的粗ridinilazole的湿滤饼按本文所述进行了分析，发现含有杂质E(17576ppm)和杂质F(901ppm)。
NaOMe/HOAc沉淀(基于200g DAB)可按以下方式进行。
1)将湿滤饼加入反应器。
2)将甲醇加入同一反应器(21.5体积)。
3)将浆液温度稳定在20-25℃。
4)在至少30分钟的时间内加入30％NaOH/MeOH(4.0当量)溶液，并将温度保持在20-30℃。
5)在20-25℃下搅动混合物至少30min，或直至所有固体溶解。
6)向反应器中加入水(临界加入量，0.9体积)，并搅拌至少30min。
7)加入冰醋酸，在至少2h内将pH调节至5-7，同时保持温度在20-25℃之间。
8)搅动浆液至少6h。
9)过滤浆液。
10)用甲醇(18.0体积)洗涤滤饼，并在40℃下真空干燥至少24h。
该程序产生了ridinilazole的无水晶型D，其由基本上根据图3的XRPD图表征。它还将杂质E和F的水平分别降至4195和303ppm。
在上述示例性再沉淀方法中，用4当量的甲醇钠处理粗ridinilazole并将其溶解于甲醇中。由于ridinilazole有两个酸性质子，理论上只需要两当量的甲醇钠。在上述示例中，使用2当量NaOMe，而不是4当量，产生了更好的杂质E和F的清除效率。因此，通过使用化学计量量的成盐剂(本文为甲醇钠)可以提高通过再沉淀步骤对杂质E和F水平的降低。
在上述示例性再沉淀方法中，通过添加将pH调节至6-7所需的乙酸量(而不是添加固定量)，可进一步改善杂质E和F水平的降低。
使用DMSO/HOAc的示例性再沉淀方法
如第5.2节(上文)所述，通过亚氨酸酯-DAB缩合反应产生的粗ridinilazole的湿滤饼按本文所述进行了分析，发现含有杂质E(17576ppm)和杂质F(901ppm)。
在50mL DMSO中将5g该粗ridinilazole组合物的样品浆化，并使用25.43g HOAc将混合物的pH从11.7调节至6.9。将混合物加热至100℃，然后冷却至室温。
该程序产生了ridinilazole的无水晶型D，其由基本上根据图3的XRPD图表征。它还将杂质E和F的水平分别降至248和81ppm。
5.5.3重结晶
在重结晶程序中，其中ridinilazole从含有溶解的杂质E和F的溶液中结晶出来，可以利用ridinilazole与杂质E和F的不同溶解度，从而使ridinilazole与溶解的杂质分离。
因此，除去步骤(b)可包括将粗ridinilazole组合物溶解在高沸点非质子溶剂中，然后重结晶ridinilazole的步骤。
在优选的实施方案中，高沸点非质子溶剂是DMSO。
在其他优选的实施方案中，除去步骤(b)还包括溶液的缓慢冷却和/或温度循环。
因此，本发明考虑使用ridinilazole重结晶步骤来降低杂质E和/或F的水平，其中将包含ridinilazole和杂质E和F的混合物的组合物在DMSO中加热，使得ridinilazole进入溶液并随后从溶液中出来。
该方法对杂质E和F的清除效果可通过缓慢冷却和温度循环来改善，本领域技术人员将能够通过参考起始材料(见下文)和存在于ridinilazole混合物中的杂质E和F的水平来容易地优化这些参数。
此类重结晶步骤可在亚氨酸酯处理后使用(如上文第5.5.1节所述)。
替代地(或额外地)，它可在再沉淀步骤后使用(如上文第5.5.2节所述)。例如，它可在亚氨酸酯处理后再进行再沉淀的步骤后使用(参见上文第5.5.1和5.5.2节)。
示例性重结晶过程
分析了第5.2节(上文)所述的亚氨酸酯-DAB缩合反应的粗ridinilazole产物，发现其含有杂质E(474ppm)和杂质F(65ppm)。将干滤饼(225g)装入反应器中，并加入20体积的DMSO(4950g)和水(112.5g，0.5体积)。在搅拌下将混合物加热至100℃。
然后在2小时内将所得溶液冷却至25℃，并搅拌至少2小时。过滤所得浆液，并用DMSO(990g，4体积)和MTBE(2x666g，2x4体积)洗涤滤饼。将固体在40℃真空下干燥至少24h。
对回收固体的分析表明，重结晶过程使杂质E和F的水平分别降至5ppm和20ppm。
在另一个实验中，将上述程序应用于根据实施例12(下文)产生的组合物，该组合物包含水合ridinilazole A型和杂质E(36ppm)以及杂质F(318ppm)的混合物。对回收固体的分析表明，重结晶过程使杂质E和F的含量分别降至3ppm和159ppm。
在又另一个实验中，将上述程序应用于根据实施例12(如下)产生的组合物，该组合物包含掺杂有杂质E(至2036ppm)且含有杂质F(318ppm)的水合ridinilazole A型混合物。对回收固体的分析表明，重结晶过程使杂质E和F的水平分别降至111ppm和124ppm。
通过缓慢冷却和温度循环可以改善杂质清除。使用根据实施例12(下文)产生的组合物作为起始材料，该组合物包含掺杂有杂质E(至2036ppm)且含有杂质F(318ppm)的水合ridinilazole A型混合物。
在缓慢冷却实验中，将该ridinilazole组合物和DMSO的混合物加热至100℃并保持4小时，然后冷却至环境温度超过8小时。发现杂质E和F分别降至306和89ppm。
在温度循环实验中，将相同的混合物加热至100℃并保持1小时，然后在3小时内冷却至环境温度并保持1小时。然后在3小时内将混合物加热至100℃，冷却循环重复3次，然后在环境温度下保持7小时。发现杂质E和F分别降至117和124ppm。
5.5.4用ridinilazole碱金属盐溶剂交换和/或结晶
可以利用ridinilazole碱金属盐(如钠、锂或钾盐)在各种溶剂中的不同溶解度来去除截留的杂质E和F。例如，可以利用ridinilazole钠盐在各种溶剂中的不同溶解度去除截留的杂质E和F。
因此，本发明考虑使用ridinilazole钠盐溶剂交换步骤来降低杂质E和/或F的水平，其中将包含与杂质E和F在第一溶剂(例如MeOH)中混合的ridinilazole钠盐溶液的组合物与其中ridinilazole钠盐具有较低溶解度的第二溶剂(例如异丙醇(IPA))交换。
例如，将粗ridinilazole与甲醇钠溶于甲醇中后，所有截留的杂质E和F均会释放到溶液中。与IPA的溶剂交换逐渐将ridinilazole钠盐推出溶液，同时将杂质保留在母液中。
当将上述方法应用于根据实施例12(下文)产生的包含水合ridinilazole A型和杂质E和F的混合物的组合物时，对回收固体的分析表明，溶剂交换方法将杂质E和F的水平分别降低了46％和59％。
钠盐在DMSO中的溶解度也很高，而在MTBE中的溶解度不那么高。因此，可以应用结晶方法，由此将钠盐溶解在合适的溶剂(例如甲醇或DMSO)中，然后通过加入盐溶解度较低的溶剂(例如MTBE)诱导结晶。
然后可溶解纯化的ridinilazole盐并沉淀无水ridinilazole(例如，通过添加乙酸，如上文第5.5.2节所述)，以产生纯化的ridinilazole的无水晶型D，其由基本上根据图3的XRPD图表征。
5.5.5用ridinilazole锂盐溶剂交换
还可以利用ridinilazole锂盐在各种溶剂中的不同溶解度来去除截留的杂质E和F。
因此，本发明考虑使用ridinilazole锂盐溶剂交换步骤来降低杂质E和/或F的水平，其中将包含在第一溶剂中与杂质E和F混合的ridinilazole锂盐溶液的组合物与其中ridinilazole锂盐具有较低溶解度的第二溶剂交换。
在20℃下，使用1:2ridinilazole:碱的化学计量，在THF/DMSO中从粗ridinilazole D型和LiOH制备ridinilazole锂盐。衍射图如图19所示，表示为晶体材料。衍射图基线升高可能表明某些无定形含量和/或它可能包含DMSO溶剂化物。
5.5.6碳处理
杂质E和F可通过碳处理从粗ridinilazole组合物中除去。碳处理优选应用于粗ridinilazole混合物的溶液，并且可以包括这种溶液与活性炭的接触。合适的溶液包括碱金属ridinilazole盐溶液，例如钠、钾或锂ridinilazole盐溶液。
用活性炭处理优选还包括通过过滤除去所述活性炭的步骤。替代地或额外地，碳处理可包括溶液通过活性炭滤筒的再循环。
在优选的实施方案中，碳处理之前形成碱金属盐溶液(例如在甲醇中)。对该溶液进行碳处理后，可沉淀出ridinilazole(如通过添加乙酸，如上文第5.5.2节所述)。合适的碱金属盐包括钠盐、钾盐和锂盐。优选将粗ridinilazole与甲醇钠在甲醇中溶解，然后进行碳处理，然后用乙酸沉淀。
可以使用任何合适的溶液和活性炭形式，包括用
Figure BDA0003470638390000251
SX Plus搅拌，并通过活性炭滤筒(例如Zetacarbon R53SPTM滤芯)使溶液再循环。在后一种情况下，可使用对应于0.086Wt的碳负荷并通过过滤器再循环至少2.5小时。
在监测杂质E和F水平的同时，可重复碳处理循环，并持续到水平降至目标水平。
然后可沉淀纯化的ridinilazole(如通过加入乙酸，如上文第5.5.2节所述)，产生纯化的ridinilazole的无水晶型D，其由基本上根据图3的XRPD图表征。
涉及碳处理的示例性方法
根据第一个实施例，提供了一种制备ridinilazole或其药学上可接受的衍生物、盐、水合物、溶剂化物、络合物、生物电子等排体、代谢物或前药的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)对3,3’-二氨基联苯胺(DAB)进行缩合反应以产生所述ridinilazole和式(II)的中间副产物：
Figure BDA0003470638390000261
然后
(b)溶解所述ridinilazole，然后通过用活性炭处理ridinilazole溶液以产生纯化形式的ridinilazole来除去或降低残余的DAB和/或式(II)的中间体的水平。
在该实施例的一些实施方案中，步骤(a)的DAB含有下式的污染性氨基联苯胺化合物(MAB)：
Figure BDA0003470638390000262
污染性MAB可以以～0.5％或更高的含量存在，并且当进行步骤(a)的缩合反应时产生式(IV)的中间副产物：
Figure BDA0003470638390000263
因此，在其中步骤(a)的DAB与式(III)的氨基联苯胺污染物一起存在于缩合反应中的实施方案中：
Figure BDA0003470638390000264
使得缩合反应产生式(IV)的另一种副产物：
Figure BDA0003470638390000271
该方法优选还包括除去或降低式(III)和/或(IV)的化合物的水平。
步骤(b)中用活性炭的处理可包括形成ridinilazole的盐溶液，然后用活性炭处理所述溶液的步骤。合适的盐包括钠盐、钾盐和锂盐。优选的是钠盐。
亚氨酸酯-DAB缩合反应精确条件的操作范围广泛，所有这些操作均在本发明的范围内(如上文第5.2节所述)。
缩合反应可以在10℃至100℃的温度下进行。通常反应可以在常压下在溶剂的回流温度下进行。
反应可以在不干扰反应的任何合适的溶剂中进行。合适的溶剂包括甲醇。
缩合可以包括：
(a)将甲醇钠加入到于甲醇中的4-氰基吡啶中，产生式(V)的亚氨酸酯化合物；然后
(b)将步骤(a)的式(V)的化合物加入到DAB和乙酸于甲醇中的混合物中。
Figure BDA0003470638390000272
在步骤(a)中，通过使用不同的醇盐/醇的组合，可以产生其他的亚氨酸酯并将其用于缩合反应。例如，可以使用乙醇钠/乙醇代替甲醇钠/甲醇，而其他阳离子(优选碱金属)可以代替钠。
在步骤(b)中，可以使用其他酸如TFA酸来代替乙酸。
本发明人惊奇地发现，尽管使用了高毒性的3,3’-二氨基联苯胺(DAB)和具有潜在毒性的式(II)的中间副产物，但通过使用活性炭将前述毒性化合物降低到可接受的水平，可以实现适用于药物组合物制剂的2,2’-二(吡啶-4-基)-1H,1’H-5,5’-二苯并[d]咪唑的大规模GMP合成
其他示例性实施方案如以下编号段落中所限定：
1.一种制备ridinilazole或其药学上可接受的衍生物、盐、水合物、溶剂化物、络合物、生物电子等排体、代谢物或前药的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)对3,3’-二氨基联苯胺(DAB)进行缩合反应以产生所述ridinilazole和式(II)的中间副产物：
Figure BDA0003470638390000281
然后
(b)溶解所述ridinilazole，然后通过用活性炭处理ridinilazole溶液以产生纯化形式的ridinilazole来除去或降低残余的DAB和/或式(II)的中间体的水平。
2.段落1的方法，其中步骤(a)的DAB与式(III)的氨基联苯胺污染物一起存在于缩合反应中：
Figure BDA0003470638390000282
使得缩合反应产生式(IV)的另一种副产物：
Figure BDA0003470638390000283
并且其中所述方法还包括除去或降低式(III)和/或(IV)的化合物的水平。
3.段落1或段落2的方法，其中步骤(b)中的用活性炭处理还包括形成ridinilazole的盐溶液，例如钠盐、钾盐或锂盐，然后用活性炭处理所述溶液的步骤。
4.段落3的方法，其中ridinilazole的盐溶液是溶解于甲醇中的钠盐。
5.段落4的方法，其中通过用甲醇钠处理形成ridinilazole的钠盐。
6.前述段落中任一项的方法，其中步骤(b)中的用活性炭处理还包括通过过滤除去所述活性炭的步骤。
7.段落1-5中任一项的方法，其中步骤(b)中的用活性炭处理包括溶液通过活性炭滤筒的再循环。
8.前述段落中任一项的方法，其中步骤(b)中的用活性炭处理还包括酸化以产生纯化形式的ridinilazole的步骤。
9.前述段落中任一项的方法，其中步骤(b)中的用活性炭处理包括以下步骤：
(i)例如通过用甲醇钠处理，在甲醇中形成ridinilazole的钠盐；
(ii)用活性炭处理步骤(i)的所得溶液；和
(iii)酸化产生纯化形式的ridinilazole。
10.前述段落中任一项的方法，其中步骤(b)中的用活性炭处理将式(II)的中间副产物的水平降低至<100ppm。
11.段落2-10中任一项的方法，其中步骤(b)中的用活性炭处理将式(IV)的化合物的水平降低至<50ppm。
12.前述段落中任一项的方法，其中在步骤(a)中，所述缩合包括使DAB与式(V)的化合物反应：
Figure BDA0003470638390000291
13.段落12的方法，其中在步骤(a)中，所述缩合包括：
(a)将甲醇钠加入到4-氰基吡啶中，产生式(V)的化合物；然后
(b)将步骤(a)的式(V)的化合物加入DAB中。
14.段落13的方法，其中在步骤(a)中，所述缩合包括：
(a)将甲醇钠加入到于甲醇中的4-氰基吡啶中，产生式(V)的化合物；然后
(b)将步骤(a)的式(V)的化合物加入到DAB和乙酸于甲醇中的混合物中。
(c)将DAB和乙酸于甲醇中的混合物加入到步骤(a)的式(V)的化合物中。
15.前述段落中任一项的方法，还包括通过以下步骤分离ridinilazole的步骤：
(a)将纯化的ridinilazole于甲醇/水中混合，以产生固体；
(b)分离固体；和
(c)干燥固体。
16.段落15的方法，其中在步骤(a)中，甲醇:水的比例为1:2至1:4，例如约1:3。
17.段落15或段落16的方法，其中在步骤(a)中，将纯化的ridinilazole在甲醇/水中搅拌。
18.段落15-17中任一项的方法，其中在步骤(a)中，将纯化的ridinilazole与10-40，例如约20体积的甲醇/水混合。
19.段落15-18中任一项的方法，其中在步骤(b)中通过过滤分离固体。
20.段落15-19中任一项的方法，其中在步骤(c)中，将固体在过滤干燥器中干燥，任选地其中监测水和/或甲醇的水平。
21.前述段落中任一项的方法，其中所述缩合在30-80℃的温度下进行。
22.段落21的方法，其中所述缩合在约60℃的温度下进行。
23.前述段落中任一项的方法，还包括形成所述ridinilazole的药学上可接受的衍生物、盐、水合物、溶剂化物、络合物、生物电子等排体、代谢物或前药的步骤。
24.段落23的方法，还包括形成所述ridinilazole的溶剂化物(例如与DMSO)的步骤。
25.前述段落中任一项所述的制备药物组合物的方法，还包括在药学上可接受的赋形剂中配制纯化的ridinilazole的步骤。
26.段落25的方法，还包括将药物制剂构成药物试剂盒、药物包或患者包的步骤。
5.5.7多晶型物转化
在优选的实施方案中，ridinilazole以无水晶型D存在于粗ridinilazole组合物中，其由基本上根据图3的XRPD图表征，并且除去步骤(b)包括从D型到A型的多晶型物转化。
在此类实施方案中，多晶型物转化可包括在含水溶剂中浆化粗ridinilazole组合物，然后在有利于ridinilazole A型结晶的水活性(Aw)和温度下用ridinilazole A型的晶体接种浆液。
用于接种步骤的A型晶种可以采用任何物理形式。因此，它们可以是：(a)微粉化；(b)干粉形式；或(c)浆液形式。
Aw优选≥0.4和/或温度为2-60℃，更优选Aw为0.4-0.5和温度>2℃且<30℃，还更优选Aw为0.4-0.5和温度为RT。
可以使用任何合适的含水溶剂。在优选的实施方案中，溶剂是MeOH/H2O。
例如，通过将粗ridinilazole在含水溶剂中浆化，然后在有利于ridinilazole A型结晶的水活性(Aw)和温度下用ridinilazole A型的晶体(该晶体可以是微粉化、以干粉或以浆液形式添加)接种浆液，将包含杂质E和F的混合物以及ridinilazole的无水晶型D的粗ridinilazole产物(其由基本上根据图3的XRPD图表征，并根据反应方案1(上文)制备)，转化为ridinilazole多晶型物A。
发现上述示例性的D型至A型多晶型物转化程序可将杂质F的水平降低约60％。
示例性的ridinilazole D至A多晶型物转化方法
可按如下方式进行转化：
1)加入D型
2)加入甲醇。
3)加热至60℃，并以300rpm搅拌。
4)保持15min。
5)在30分钟内加水，aw～0.47
6)在2h内冷却至40℃。
7)接种2重量％的A型(或在MeOH/H2O(80/20v/v)中制备的并在加入前将其浆化2.5h的浆液中的2重量％的A型)
8)等待1h。浆液浓稠，流动性受限。
9)在2h内冷却至20℃。
10)在4h内加热至40℃。
11)在10h内冷却至20℃。
12)等待2.5h。浆液浓稠、流动。
13)VF.过滤时间：15秒。
14)用1体积MeOH/H2O(80/20v/v)洗涤反应器3X，每次洗涤3ml。用1体积MeOH/H2O(80/20v/v)，3ml洗涤湿滤饼。
如果多晶型物转化未完成，或生成N型(可能是由于水活性的局部变化)，则可进行再浆化工艺。因此，多晶型转化过程优选在热甲醇再浆化步骤之前进行，该步骤将存在的所有形式(包括N型，如果存在的话)转化为D型。
优选的甲醇再浆化方法如下所示：
·将甲醇(7.4体积)加入到反应器中。
·将湿滤饼形式的粗ridinilazole加入到反应器中。
·将浆液加热至55-60℃至少3h。
·冷却至20-25℃并搅拌至少3h。
·过滤浆液。
·用甲醇(2.8体积)洗涤滤饼，并在真空下干燥。
·在40℃下真空干燥至少24h。
5.6ridinilazole的晶型
如上所述，本发明人已经发现了三种不同的ridinilazole晶型(多晶型物)，它们在上述方法中具有特别的效用，因此它们在用于药物用途的ridinilazole的有效大规模合成中(以及更一般地在药物中)得到应用。
本文描述了ridinilazole四水合物的晶型(A型)，其由包括在(11.02±0.2)°、(16.53±0.2)°和(13.0±0.2)°的2-θ角处的特征峰的粉末X射线衍射图表征。
本文还描述了ridinilazole四水合物的晶型(N型)，其由包括在(10.82±0.2)°、(13.35±0.2)°和(19.15±0.2)°的2-θ角处的特征峰，任选地包括在(10.82±0.2)°、(13.35±0.2)°、(19.15±0.2)°、(8.15±0.2)°和(21.74±0.2)°的2-θ角处的特征峰的粉末X射线衍射图表征。
本文还描述了无水ridinilazole的晶型(D型)，其由包括在(12.7±0.2)°、(23.18±0.2)°和(27.82±0.2)°的2-θ角处的特征峰，任选地包括在(12.7±0.2)°、(23.18±0.2)°、(27.82±0.2)°、(19.5±0.2)°和(22.22±0.2)°的2-θ角处的特征峰的粉末X射线衍射图表征。
本发明的这个方面的其他实施方案和方面在以下编号的段落中限定：
1.一种ridinilazole四水合物的晶型(A型)，其由包括在(11.02±0.2)°、(16.53±0.2)°和(13.0±0.2)°的2-θ角处的特征峰的粉末X射线衍射图表征。
2.段落1的晶型A，其由基本上根据图1的XRPD图表征。
3.段落1或段落2的晶型A，其基本上是纯的。
4.一种组合物，包含至少80％、90％、95％或99％w/w的段落1-3中任一项的晶型A。
5.一种ridinilazole四水合物的晶型(N型)，其由包括在(10.82±0.2)°、(13.35±0.2)°和(19.15±0.2)°的2-θ角处的特征峰，任选地包括在(10.82±0.2)°、(13.35±0.2)°、(19.15±0.2)°、(8.15±0.2)°和(21.74±0.2)°的2-θ角处的特征峰的粉末X射线衍射图表征。
6.段落5的晶型N，其由基本上根据图2的XRPD图表征。
7.段落5或段落6的晶型N，其基本上是纯的。
8.一种组合物，包含至少80％、90％、95％或99％w/w的段落5-7中任一项的晶型N。
9.一种无水ridinilazole的晶型(D型)，其由包括在(12.7±0.2)°、(23.18±0.2)°和(27.82±0.2)°的2-θ角处的特征峰，任选地包括在(12.7±0.2)°、(23.18±0.2)°、(27.82±0.2)°、(19.5±0.2)°和(22.22±0.2)°的2-θ角处的特征峰的粉末X射线衍射图表征。
10.段落9的晶型D，其由基本上根据图3的XRPD图表征。
11.段落9或段落10的晶型D，其基本上是纯的。
12.一种组合物，包含至少80％、90％、95％或99％w/w的段落9-11中任一项的晶型D。
13.前述段落中任一项的晶型或组合物，其中XRPD是用波长为0.15419nm的Cu-Kalpha辐射测量的。
14.段落13的晶型或组合物，其中XRPD是在室温下测量的。
15.一种制备段落1-4中任一项所限定的晶型或组合物的方法，包括以下步骤：(a)提供在含水溶剂中的ridinilazole D型的浆液；和(b)在有利于ridinilazole晶型A结晶的水活性(Aw)和温度下，用ridinilazole A型或N型的晶体接种浆液。
16.段落15的方法，其中Aw≥0.4和/或温度为2-60℃，任选地其中Aw为0.4-0.5和温度>2℃且<30℃，例如其中Aw为0.4-0.5且温度为RT。
17.一种制备段落5-8中任一项所限定的晶型或组合物的方法，包括以下步骤：(a)提供ridinilazole D型于含水溶剂中的浆液；和(b)在有利于ridinilazole N型结晶的水活性(Aw)和温度下，用ridinilazole A型或N型的晶体接种浆液。
18.段落17的方法，其中Aw≥0.5和/或温度为2-60℃，任选地其中Aw>0.5和温度>2℃且<60℃，例如其中Aw>0.55且温度为RT。
19.段落15-18中任一项的方法，其中所述溶剂是MeOH/H2O。
20.一种通过段落15-19中任一项的方法可获得或制备的ridinilazole四水合物的晶型。
21.一种药物组合物，其包含有效量的段落1-14或20中任一项的晶型或组合物以及药学上可接受的赋形剂。
22.用于治疗或预防的段落1-14或20中任一项的晶型或组合物。
23.用于治疗或预防CDI或CDAD的段落1-14或20中任一项的晶型或组合物或段落21的药物组合物。
24.段落1-14或20中任一项的晶型或组合物在制备药物组合物中的用途。
5.7医疗用途
艰难梭菌相关疾病(CDAD)定义了一组与艰难梭菌感染(CDI)相关的症状和疾病。CDAD包括腹泻、腹胀、流感样症状、发热、食欲不振、腹痛、恶心、脱水和肠道炎症(结肠炎)。CDAD最严重的表现为假膜性结肠炎(PMC)，其组织学表现为伴有粘膜斑块的结肠炎，临床表现为严重腹泻、腹部绞痛和全身毒性。本发明的ridinilazole多晶型物/晶型和药物组合物可用于治疗所有形式的CDAD，包括腹泻、腹胀、流感样症状、发烧、食欲减退、腹痛、恶心、脱水、结肠炎和假膜性结肠炎。
5.8剂量学
本发明的药物组合物可以通过口服或肠胃外途径给药，包括静脉内、肌内、腹膜内、皮下、透皮、气道(气雾剂)、直肠、阴道和局部(包括口腔和舌下)给药。
给予的药物组合物的量可根据所用的特定剂量单位、治疗期、所治疗患者的年龄和性别以及所治疗疾病的性质和程度而广泛变化。
一般而言，给予的药物组合物的有效量通常为每天约0.01mg/kg至10000mg/kg。一单位剂量可含有0.05至500mg的ridinilazole，并且可以每天服用一次或多次。
优选的给药途径是口服给药。一般而言，合适的剂量在每天接受者每千克体重0.01至500mg的范围内。
所需剂量优选为每天给药的单剂量。然而，也可采用在一天中的适当时间间隔给予的两个、三个、四个、五个或六个以上亚剂量。这些亚剂量可以单位剂型给药，例如，每单位剂型含有0.001至100mg，优选0.01至10mg，最优选0.5至1.0mg活性成分。
在确定有效量或剂量时，主治医师会考虑许多因素，包括但不限于所用化合物的效力和作用持续时间、待治疗疾病的性质和严重程度以及待治疗患者的性别、年龄、体重、一般健康状况和个人反应能力以及其他相关情况。本领域技术人员将理解，剂量也可以根据Goodman&Goldman的The Pharmacological Basis of Therapeutics,Ninth Edition(1996),Appendix II,pp.1707-1711的指导确定。
本发明的药物组合物的特定剂量的有效性可以通过监测给定剂量对CDI和/或CDAD的进展的影响来确定。
5.9制剂
药物组合物可以包括稳定剂、抗氧化剂、着色剂和稀释剂。选择药学上可接受的载体和添加剂，使得来自药物化合物的副作用最小化，并且化合物的性质不被损害到治疗无效的程度。
口服(胃内)是典型的给药途径。药学上可接受的载体可以是固体剂型，包括片剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂，其可以用包衣和外壳如肠溶衣和本领域熟知的其他物质制备。用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂和酏剂。
当给药时，药物组合物可以处于或接近体温。
用于口服使用的组合物可以根据本领域已知的用于制备药物组合物的任何方法制备，并且此类组合物可以含有一种或多种选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的试剂，以便提供药学上优雅和可口的制剂。片剂含有与无毒的药学上可接受的赋形剂混合的活性成分，其适用于片剂的制造。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠，造粒和崩解剂例如玉米淀粉或海藻酸，粘合剂例如淀粉、明胶或阿拉伯树胶，和润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是未包衣的，或它们可以通过已知技术包衣，例如延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而在更长的时间内提供持续作用。例如，可以使用延时材料例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
口服使用制剂也可以以硬明胶胶囊的形式存在，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或以软明胶胶囊的形式存在，其中活性成分原样存在，或与水或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
可以制备含有活性材料与适于制备水悬浮液的赋形剂的混合物的水悬浮液。此类赋形剂包括悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶；分散剂或湿润剂可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或环氧烷与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，例如十七亚乙基氧十六醇，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯，例如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯的缩合产物，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的偏酯，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯的缩合产物。
水悬浮液还可以含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙基酯，一种或多种着色剂，一种或多种调味剂，或一种或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。
油悬浮液可以通过将活性成分悬浮在ω-3脂肪酸、植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)中来配制。油悬浮液可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。
可以加入甜味剂，例如上述那些，和调味剂以提供可口的口服制剂。这些组合物可以通过添加抗氧化剂如抗坏血酸来保存。
适于通过加入水制备水悬浮液的可分散粉剂和颗粒剂提供了与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂的实例是上面已经提到的那些。也可以存在额外的赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。
含有ridinilazole的糖浆剂和酏剂可与甜味剂一起配制，例如甘油、山梨糖醇或蔗糖。此类制剂还可以含有缓和剂、防腐剂以及调味剂和着色剂。
本发明的组合物可以任选地补充有额外的试剂，例如粘度增强剂、防腐剂、表面活性剂和渗透增强剂。增粘剂包括例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素或本领域技术人员已知的其他试剂。此类试剂通常以药物组合物重量的约0.01％至约2％的水平使用。
在使用前或使用过程中，任选地使用防腐剂来防止微生物生长。合适的防腐剂包括聚季铵盐-1、苯扎氯铵、硫柳汞、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯乙醇、依地酸二钠、山梨酸或本领域技术人员已知的其他试剂。通常，此类防腐剂以药物组合物重量的约0.001％至约1.0％的水平使用。
本发明组合物的组分的溶解度可以通过组合物中的表面活性剂或其他合适的共溶剂来提高。此类共溶剂包括聚山梨醇酯20、60和80、聚氧乙烯/聚氧丙烯表面活性剂(例如，Pluronic F-68、F-84和P-103)、环糊精或本领域技术人员已知的其他试剂。通常，此类共溶剂以药物组合物重量的约0.01％至约2％的水平使用。
药学上可接受的赋形剂和载体包括所有前述物质等。关于有效制剂和给药程序的上述考虑在本领域中是众所周知的，并且在标准教科书中有所描述。例如，参见Remington:The Science and Practice of Pharmacy,20th Edition(Lippincott,Williams andWilkins),2000；Lieberman et al.,ed.,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.(1980)和Kibbe et al.,ed.,Handbook of Pharmaceutical Excipients(3rd Edition),American Pharmaceutical Association,Washington(1999)。
因此，在本发明化合物与药学上可接受的赋形剂一起配制的实施方案中，可以使用任何合适的赋形剂，包括例如惰性稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂。合适的惰性稀释剂包括碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙以及乳糖，而玉米淀粉和海藻酸是合适的崩解剂。粘合剂可包括淀粉和明胶，而润滑剂(如果存在)通常为硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。药物组合物可以采取任何合适的形式，包括例如片剂、酏剂、胶囊剂、溶液剂、悬浮剂、粉剂、颗粒剂、指甲油、清漆和贴面、皮肤贴片剂和气雾剂。
药物组合物可以采取成套试剂盒的形式，该试剂盒可以包括本发明的组合物以及使用说明书和/或单位剂型中的多种不同组分。
对于口服给药，本发明的药物组合物可以配制成固体或液体制剂，例如胶囊剂、丸剂、片剂、锭剂(troche)、锭剂(lozenge)、熔剂、粉剂、颗粒剂、溶液剂、悬浮剂、分散剂或乳剂(所述溶液剂、悬浮剂、分散剂或乳剂可以是水性的或非水性的)。固体单位剂型可以是胶囊剂，其可以是普通的硬壳或软壳明胶类型，含有例如表面活性剂、润滑剂和惰性填充剂如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉。口服使用片剂可包括药学上可接受的赋形剂，如惰性稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂。合适的惰性稀释剂包括碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙以及乳糖，而玉米淀粉和海藻酸是合适的崩解剂。粘合剂可包括淀粉和明胶，而润滑剂(如果存在)通常为硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。如果需要，片剂可用材料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯包衣，以延缓在胃肠道中的吸收。口服使用胶囊包括硬明胶胶囊和软明胶胶囊，在硬明胶胶囊中本发明的化合物与固体稀释剂混合，在软明胶胶囊中活性成分与水或油如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
合适的水载体包括Ringer溶液和等渗氯化钠。根据本发明的水悬浮液可以包括悬浮剂如纤维素衍生物、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和黄蓍胶，以及润湿剂如卵磷脂。适用于水悬浮液的防腐剂包括对羟基苯甲酸乙酯和对羟基苯甲酸正丙基酯。
本发明的化合物也可以以脂质体制剂的形式存在。
本发明的药物组合物可以用以下成片：常规的片剂基质如乳糖、蔗糖和玉米淀粉与粘合剂如阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶，旨在在给药后帮助片剂分解和溶解的崩解剂如马铃薯淀粉、海藻酸、玉米淀粉和瓜尔豆胶，旨在改善片剂颗粒流动性和防止片剂材料粘附到片剂模具和冲头表面的润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸或硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌，旨在提高片剂的美观品质并使患者更可接受它们的染料、着色剂和调味剂组合。
用于口服液体剂型的合适赋形剂包括稀释剂如水和醇，例如乙醇、苯甲醇和聚乙烯醇，加入或不加入药学上可接受的表面活性剂、悬浮剂或乳化剂。
6.附图说明
图1显示了ridinilazole四水合物A型的代表性x射线粉末衍射图；
图2显示了ridinilazole四水合物N型的代表性x射线粉末衍射图；
图3显示了无水ridinilazole D型的代表性x射线粉末衍射图；
图4显示了ridinilazole于MeOH/H2O中的相图；
图5显示了ridinilazole四水合物N型的不对称单位含量；
图6显示了ridinilazole四水合物N型的氢键图；
图7显示了A型结构的ridinilazole和水分子的ORTEP图；
图8-10显示了ridinilazole A型结构沿每个晶轴的的填充图；
图11显示了D型结构的ridinilazole分子的ORTEP图；
图12-14显示了ridinilazole D型结构沿每个晶轴的的填充图；
图15显示了生成沿ab平面(即沿c轴观察)的二维网络的ridinilazole D型分子之间的氢键；
图16显示了A型(顺式)、N型(反式)和D型(反式)的ridinilazole分子的构象；
图17显示了沿a轴观察的ridinilazole N型(上图)和A型(下图)，以显示水通道。圈出的是含有2个独立水分子的水通道，以及含有4个独立水分子的水通道。
图18显示了～10°2θ和～25°2θ之间的ridinilazole片剂(上迹线)、安慰剂(中迹线)和A型(下迹线)的XRPD叠加图。
图19显示了ridinilazole锂盐的代表性x射线粉末衍射图。
7.实施例
现在将参考具体实施例描述本发明。这些仅仅是示例性的，仅用于说明的目的：它们并不旨在以任何方式限制所要求保护的垄断范围或所描述的发明。
方法
水活性(Aw)
水活性系数和水活性使用UNIFAC活性系数计算器计算(Choy,B.；Reible,D.(1996)UNIFAC Activity Coefficient Calculator(Version 3.0,1996)[Software].University of Sydney,Australia and Louisiana State University,USA)。
X射线粉末衍射(XRPD)
使用配有Cu X射线管和Pixcel检测器系统的Panalytical Xpert Pro衍射仪进行XRPD分析。等温样品在透射模式进行分析并保持在低密度聚乙烯薄膜之间。XRPD程序使用范围3-40°2θ，步长0.013°，计数时间99sec，～22min运行时间。使用HighScore Plus 2.2c软件对XRPD图进行分类。
碳
Figure BDA0003470638390000401
处理：将粗ridinilazole溶于甲醇加30％甲醇钠中，所得溶液用
Figure BDA0003470638390000412
SX Plus(0-0.5重量)处理，并搅拌混合物。然后通过助滤剂过滤除去
Figure BDA0003470638390000413
然后向滤液中加入水，然后加入乙酸，以沉淀纯化的ridinilazole。
实施例1：ridinilazole A型的制备
反应：向反应烧瓶中加入4-氰基吡啶(0.85kg)，并加入MeOH(5.4kg)和NAM-30(NaOMe为30重量％的MeOH溶液；0.5当量；0.15kg)。将所得混合物在60℃下加热10min，然后冷却。在60℃下，在1h内，将该溶液加入到3,3’-二氨基联苯胺(DAB)(0.35kg)和乙酸(0.25kg)的MeOH(1l)混合物中。然后将混合物加热2h。将反应混合物冷却至环境温度过夜。过滤结晶物质，用MeOH(1.4L)洗涤，并在过滤器上吸干。
纯化：进行4次Norit处理。
多晶型物形成：在20体积的1:3WFI水:MeOH中的再浆化提供所需的多晶型物，在真空干燥箱@环境温度和氮气吹扫下干燥6天。
XRPD分析表明，该过程产生了水合的ridinilazole A型(见图1)。反射如下表所示：
Figure BDA0003470638390000411
Figure BDA0003470638390000421
实施例2：ridinilazole N型的制备
从在乙酸甲酯/水(15体积，95.3:4.7％v/v)中进行的结晶展开实验中分离出模式N材料。在乙酸甲酯中将ridinilazole(5.0g)加热至50℃。加入水，并将混合物在50℃下保持1h，然后以0.2℃/min的速度冷却至环境温度。
XRPD分析表明，该过程产生了水合的ridinilazole N型(见图2)。反射如下表所示：
Figure BDA0003470638390000422
Figure BDA0003470638390000431
实施例3：ridinilazole D型的制备
反应：向反应烧瓶中加入4-氰基吡啶(0.85kg)，并加入MeOH(5.4kg)和NaOMe(为30重量％的MeOH溶液；0.5当量；0.15kg)(NAM-30)。将所得混合物在60℃下加热10min，然后冷却。在60℃下，在1h内，将该溶液加入到DAB(0.35kg)和乙酸(0.25kg)的MeOH(1l)混合物中。然后将混合物加热2h。将反应混合物冷却至环境温度过夜。过滤结晶物质，用MeOH(1.4L)洗涤，并在过滤器上吸干。
纯化：进行4次
Figure BDA0003470638390000442
处理。
XRPD分析表明，该过程产生了无水ridinilazole D型(见图3)。反射如下表所示：
Figure BDA0003470638390000441
实施例4：ridinilazole D型向A型的转化
如实施例3所述制备ridinilazole D型。如实施例1所述制备ridinilazole A型。通过手工研磨和过筛制备晶种。转化如下进行：
1)加入D型。
2)加入MeOH。
3)加热至60℃，并以300rpm搅拌。
4)保持15min。
5)在30min内加水，aw～0.47
6)在2h内冷却至40℃。
7)接种2重量％的A型(或在MeOH/H2O(80/20v/v)中制备的并在加入前将其浆化2.5h的浆液中的2重量％的A型)
8)等待1h。浆液浓稠，流动性受限。
9)在2h内冷却至20℃。
10)在4h内加热至40℃。
11)在10h内冷却至20℃。
12)等待2.5h。浆液浓稠、流动。
13)VF.过滤时间：15sec。
14)用1体积MeOH/H2O(80/20v/v)洗涤反应器3X，每次洗涤3ml。用1体积MeOH/H2O(80/20v/v)，3ml洗涤湿滤饼。
实施例5：ridinilazole D型向N型的转化
如实施例3所述制备ridinilazole D型。如实施例1所述制备ridinilazole A型。通过手工研磨和过筛制备晶种。大约20分钟后，显微镜图像显示大部分团聚物较小(～20μm)，但仍存在一些较大的团聚物(～80μm)。XRPD分析表明该材料仍由A型组成。
转化以如下表所示的3g规模下进行：
Figure BDA0003470638390000451
Figure BDA0003470638390000461
a质量、体积、重量百分比和温度都是近似的。
bEasyMax设备：100ml玻璃反应器。不锈钢螺距叶片叶轮，3.8cm。冷水冷凝器。
与实施例4中形成的浆液相比，该浆液相对稀薄，并且在整个期间保持流动。未观察到变色(表明存在D型，呈棕色)。
上述数据表明，在接种的浆液加工条件下，ridinilazole N型表现出改善的流变性，这可在更大范围内加速过滤并改善脱液。
实施例6：ridinilazole四水合物N型的晶体结构
使用MEK作为抗溶剂，在5℃下，通过蒸汽扩散从ridinilazole的二氧六环/水(82:18％v/v，Aw～0.83)/DMSO溶液中生长出质量适合全结构测定的ridinilazole N型的单晶，并用单斜晶系和P21/C空间群测定了晶体结构。
ridinilazole四水合物的N型完全溶解。晶体结构为四水合物，每个不对称单位中含有半个ridinilazole分子和两个独立的水分子。图5和6分别显示了所确定的晶体结构的不对称单位含量和氢键模式。
实施例7：ridinilazole四水合物A型的晶体结构
使用氯仿作为抗溶剂，在RT下，通过液体扩散从ridinilazole的NMP/二氧六环的溶液中生长ridinilazole A型的单晶。使用大约尺寸为0.380mm x 0.015mm x 0.010mm的针状晶体样本，在钻石光源的光束线119上进行X射线晶体学分析。
ridinilazole和水分子的原子编号方案在图7中显示为ORTEP图。ridinilazole A型结构的填充图显示在图8至图10中，并沿各晶轴显示。ridinilazole分子间的氢键不能描述，因为N24-H24···N51之间只有一个氢键可以清楚地定位。结构中出现的其他氢键是在水分子、咪唑氢和吡啶氮原子之间形成的。然而，由于水分子及其氢原子的大无序，氢键网络无法完全分解。
实施例8：无水ridinilazole D型的晶体结构
在RT下，使用水作为抗溶剂，通过蒸汽扩散从ridinilazole的乙醇溶液中生长出ridinilazole D型的单晶，并提交用于单晶结构测定。使用大约尺寸为0.3mm x 0.2mm x0.1mm的棱柱形晶体样本进行X射线晶体学分析。
该结构通过常规的自动直接法求解，并通过最小二乘法对所有唯一的测量F2值进行细化。细化中使用的编号方案如图11所示。ridinilazole分子的原子编号方案在图11中显示为ORTEP图。ridinilazole D型结构的填充图显示在图12-14中，并沿各晶轴显示。ridinilazole分子之间的氢键沿ab平面生成二维网络(见图15)。氢键形成于提供氢咪唑氮原子和接受吡啶氮原子之间。通过氢原子和芳香碳的π电子之间较弱的相互作用，网络向第三方向扩展。
实施例9：ridinilazole A型、N型和D型的晶体结构的比较
三种晶体结构之间的主要区别在于，ridinilazole的分子的构象在A型中为顺式，而在N型和D型中为反式(见图16)。
另一个区别在于氢键的排列。A型显示ridinilazole分子之间的氢键，而在N型中，ridinilazole分子仅与水分子相互作用。在A型中，可以看到含有四个独立水分子的较大通道，而在N型中，所有通道都含有两个独立水分子。在D型中，不存在水分子，因此在ridinilazole分子之间只形成氢键(见图17)。
在苯环之间的三种结构中产生的扭转角之间也可以看到主要差异。对于N型和D型，扭转角等于180°，因此ridinilazole分子是平面的(苯环之间的对称中心)，而对于A型，扭转角是43.0和43.3°(两个独立的分子)。这两种结构之间的另一个主要区别是，它们都是ridinilazole的不同互变异构体，在N型中，氢与N11键合，而在D型中，氢与咪唑环的N8键合。由于这些是两种结构中的供氢键基团，因此两种结构之间的填充非常不同。
实施例10：具有A型的ridinilazole片剂剂型
如下所述制备ridinilazole片剂(200mg)：
湿法造粒
在筛选到高剪切造粒机碗中后，将用于湿法造粒的批次量的ridinilazole(A型)、乳糖一水合物、微晶纤维素、羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠、粒内相在80转/分钟(rpm)下进行约1分钟的初始短时间预混合。
继续混合，加入纯化水。在12％重量的添加水和24％重量的添加水的情况下，湿物质通过2000μm筛手动转移以改善水分布，每次返回造粒机碗继续造粒。加入约35％重量的水后，将湿颗粒转移到流化床干燥器中。
干燥
将湿颗粒在流化床干燥器内在约60℃的入口空气温度下进行干燥，直至达到目标检测限(LOD)(初始干混值的+0.5％)。干燥完成后。将干燥后的颗粒通过配有1143μm筛的Comil转移到适当大小的搅拌机中。
最终混合
当完成五个(或六个)干燥颗粒后，将它们合并，并计算出的用于额外颗粒相的乳糖一水合物、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠通过1000微米筛手动转移到含有干燥颗粒的20L料仓中。通过在搅拌机中以30rpm翻滚20L料仓2分钟来进行搅拌。
润滑
将计算出的批次量的硬脂酸镁通过250微米筛手动转移到含有最终混合物的20L料仓中。通过在搅拌机中以30rpm翻滚20L料仓2分钟来进行润滑。
压缩
使用椭圆形工具压缩片剂。在线后压缩中进行除尘和金属检查。
包衣
在盘式包衣机中用
Figure BDA0003470638390000491
II Brown对片芯进行包衣。包衣片剂的目标增重为3至4％。
XRPD分析
对ridinilazole片剂进行了XRPD分析，以确认压片后未发生形态变化。用杵和研钵压碎一片片剂，并通过透射XRPD分析。少量的样品包衣无法与压碎的样品完全分离。
XRPD迹线显示，虽然样品与A型相比有少量峰移，但在～12.5°2θ和从～19-24°2θ存在额外峰。对ridinilazole片剂、ridinilazole A型和安慰剂混合物进行的XRPD分析证实，这些额外峰是由于安慰剂混合物所致(图18)，即额外峰存在于安慰剂混合物中(图18)，也是由于赋形剂所致。
实施例11：制备纯化的ridinilazole的方法
反应：向反应烧瓶中加入4-氰基吡啶(0.85kg)，并加入MeOH(5.4kg)和NaOMe(为30重量％的MeOH溶液；0.5当量)(0.15千克)。将所得混合物在60℃下加热10min，然后冷却。
在60℃下，在1h内，将所得溶液加入DAB(0.35kg)和乙酸(0.25kg)的MeOH(1l)混合物中，加热2h。
将反应混合物冷却至环境温度过夜。然后过滤该物质，用MeOH(1.4L)洗涤，并在过滤器上吸干。
纯化：将粗产物
Figure BDA0003470638390000492
SX Plus(260g)和MeOH(6kg)加入容器中，并加入NaOMe(为30重量％的MeOH溶液(600g))。还可通过活性炭滤筒(例如R53SPTM滤筒)使钠盐溶液再循环实现纯化。
将所得溶液在环境温度下搅拌，用硅藻土过滤，然后用MeOH(2x500ml)洗涤。向混合物中加入水(118g；4当量)，然后加入乙酸(206g)。将所得浆液在环境温度下搅拌两天。过滤悬浮液，用MeOH(1.4L)洗涤，并烘箱(o.n.)干燥。此处理进行4次，以减少式(II)的中间副产物：
Figure BDA0003470638390000501
含量达到<100ppm的水平。
多晶型物形成：在20体积1:3水:MeOH中再浆化，提供纯的ridinilazole。在环境温度和氮气吹扫下，在真空干燥箱中干燥6天，产生固体水合物。
X射线粉末衍射：在Bragg-Brentano构型的Bruker AXS D2PHASER上进行X射线粉末衍射(XRPD)研究。在30kV、10mA下使用Cu阳极；样品台标准旋转；通过Kb过滤器(0.5％Ni)单色化。狭缝：固定发散狭缝1.0mm(＝0.61°)，主轴向Soller狭缝2.5°，次轴向Soller狭缝2.5°。检测器：线性检测器LYNXEYE，带有接收狭缝5°检测器开口。测量条件：扫描范围5-45°2q，样品旋转5rpm，0.5s/步，0.010°/步，3.0mm检测器狭缝。没有对图应用背景校正或平滑。使用Bruker软件去除Cu-Kα2的贡献。
XRPD分析表明，该过程产生水合的ridinilazole A型(见图1)。
等价物
前面的描述详细说明了本发明目前的优选实施方案。考虑到这些描述，本领域的技术人员预期在其实践中会想到的许多修改和变化。这些修改和变化旨在包含在所附的权利要求中。

Claims (82)

1.一种包含化合物混合物的组合物，所述混合物包含ridinilazole和式(II)和(IV)的化合物：
Figure FDA0003470638380000011
其中混合物中杂质E和F的总量小于100ppm。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述ridinilazole是ridinilazole四水合物的晶型(A型)，其由包括在(11.02±0.2)°、(16.53±0.2)°和(13.0±0.2)°的2-θ角处的特征峰的粉末X射线衍射图(XRPD)表征。
3.根据权利要求2所述的组合物，其中所述晶型A由基本上根据图1的XRPD图表征。
4.根据权利要求2或权利要求3所述的组合物，其中所述ridinilazole晶型A基本上是纯的。
5.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述混合物包含至少80％、90％、95％或99％w/w的权利要求2-4中任一项的晶型A。
6.根据权利要求2-5中任一项所述的组合物，其中所述XRPD是用波长为0.15419nm的Cu-Kalpha辐射测量的。
7.根据权利要求6所述的组合物，其中所述XRPD是在室温下测量的。
8.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述混合物中存在的杂质E的量<50ppm。
9.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述混合物中存在的杂质F的量<50ppm。
10.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中：(a)所述混合物中存在的杂质E的量<50ppm；和(b)所述混合物中存在的杂质F的量<50ppm。
11.根据权利要求1-9中任一项所述的组合物，其中所述混合物中存在的杂质E的量或杂质F的量大于50ppm但小于100ppm。
12.一种制备如前述权利要求中任一项所限定的组合物的方法，其包括以下步骤：(a)提供包含化合物混合物的粗ridinilazole组合物，所述混合物包含ridinilazole和式(II)和(IV)的化合物：
Figure FDA0003470638380000021
其中混合物中杂质E和F的总量大于100ppm；然后
(b)从混合物中除去杂质E和F，产生纯化的ridinilazole组合物，其中混合物中存在的杂质E和F的总量小于100ppm。
13.根据权利要求12所述的方法，还包括测定步骤(b)的纯化的ridinilazole组合物和任选地步骤(a)的粗ridinilazole组合物中杂质E和F的量的步骤。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述测定步骤包括HPLC-MS。
15.根据权利要求12-14中任一项所述的方法，其中通过对3,3’-二氨基联苯胺(DAB)进行缩合反应以产生所述ridinilazole来提供步骤(a)的粗ridinilazole组合物。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述缩合反应包括使DAB与亚氨酸酯反应。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述亚氨酸酯是式(V)的异烟酰亚氨酸甲酯：
Figure FDA0003470638380000031
18.根据权利要求15-17中任一项所述的方法，其中在步骤(a)中，所述缩合反应包括：
(a)将甲醇钠加入到4-氰基吡啶中，产生式(V)的化合物；然后
(b)使步骤(a)的式(V)的化合物与所述DAB反应。
19.根据权利要求18所述的方法，其中在步骤(a)中，所述缩合包括：
(a)将甲醇钠加入到于甲醇中的4-氰基吡啶中，产生式(V)的化合物；然后
(b)将步骤(a)的式(V)的化合物加入到DAB和乙酸于甲醇中的混合物中；或
(c)将DAB和乙酸于甲醇中的混合物加入到步骤(a)的式(V)的化合物中。
20.根据权利要求15-19中任一项所述的方法，其中所述缩合反应在20-90℃，例如30-80℃，例如约60℃的温度下进行。
21.根据权利要求12-20中任一项所述的方法，其中所述步骤(a)的粗ridinilazole组合物如以下反应方案所述提供：
Figure FDA0003470638380000032
22.根据权利要求16-21中任一项所述的方法，其中当DAB仅与一当量的亚氨酸酯反应时形成式(II)的化合物，如下所示：
Figure FDA0003470638380000041
23.根据权利要求17-22中任一项所述的方法，其中所述式(IV)的化合物通过式(V)的异烟酰亚氨酸甲酯与单氨基联苯胺(MAB)反应形成。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述式(IV)的化合物如以下反应方案所述形成：
Figure FDA0003470638380000042
25.根据权利要求12-24中任一项所述的方法，其中除去步骤(b)产生纯化的ridinilazole组合物，其中所述混合物中存在的杂质E的量<50ppm。
26.根据权利要求12-25中任一项所述的方法，其中除去步骤(b)产生纯化的ridinilazole组合物，其中所述混合物中存在的杂质F的量<50ppm。
27.根据权利要求12-26中任一项所述的方法，其中除去步骤(b)产生纯化的ridinilazole组合物，其中：(a)所述混合物中存在的杂质E的量<50ppm；和(b)所述混合物中存在的杂质F的量<50ppm。
28.根据权利要求12-26中任一项所述的方法，其中除去步骤(b)产生纯化的ridinilazole组合物，其中所述混合物中存在的杂质E的量或杂质F的量大于50ppm但小于100ppm。
29.根据权利要求12-28中任一项所述的方法，其中除去步骤(b)包括用亚氨酸酯溶液处理所述粗ridinilazole组合物，任选地其中所述亚氨酸酯溶液与杂质E和/或杂质F反应以将其从所述混合物中清除。
30.根据权利要求12-29中任一项所述的方法，其中除去步骤(b)包括溶解所述粗ridinilazole组合物，然后再沉淀所述ridinilazole。
31.根据权利要求30所述的方法，其中除去步骤(b)包括形成存在于所述粗ridinilazole组合物中的ridinilazole的溶解金属盐，然后任选地通过中和来沉淀ridinilazole。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述金属盐是碱金属盐，其任选地选自ridinilazole的钠盐、钾盐和锂盐。
33.根据权利要求30-32中任一项所述的方法，其中使用于甲醇中的甲醇钠溶解所述粗ridinilazole组合物，然后用乙酸沉淀所述ridinilazole。
34.根据权利要求12-33中任一项所述的方法，其中除去步骤(b)包括将所述粗ridinilazole组合物溶解在高沸点非质子溶剂中，然后重结晶ridinilazole。
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述高沸点非质子溶剂是DMSO。
36.根据权利要求34或权利要求35所述的方法，其中除去步骤(b)还包括所述溶液的缓慢冷却和/或温度循环。
37.根据权利要求12-36中任一项所述的方法，其中除去步骤(b)包括用ridinilazole碱金属盐，任选地选自ridinilazole的钠盐、钾盐和锂盐进行溶剂交换。
38.根据权利要求12-37中任一项所述的方法，其中所述除去步骤(b)包括碳处理。
39.根据权利要求38所述的方法，其中将所述碳处理应用于所述粗ridinilazole混合物的溶液，任选地应用于碱金属ridinilazole盐溶液，例如应用于钠、钾或锂ridinilazole盐溶液。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述碳处理包括使所述溶液与活性炭接触。
41.根据权利要求40所述的方法，其中所述用活性炭处理还包括通过过滤除去所述活性炭的步骤。
42.根据权利要求38-41中任一项所述的方法，其中所述碳处理包括所述溶液通过活性炭滤筒的再循环。
43.根据权利要求12-42中任一项所述的方法，其中所述ridinilazole以如下形式存在：
(i)无水晶型D，并且所述方法包括从D型到A型的多晶型物转化；或
(ii)ridinilazole四水合物N型的晶型，并且所述方法包括从N型到D型的多晶型物转化；或
(iii)ridinilazole四水合物N型的晶型，并且所述方法包括从N型到D型，然后从D型到A型的多晶型物转化。
44.根据权利要求43所述的方法，其中所述多晶型物转化包括在含水溶剂中浆化所述粗ridinilazole组合物，然后在有利于ridinilazole A型的结晶的水活性(Aw)和温度下用ridinilazole A型的晶体接种所述浆液。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述Aw≥0.4和/或所述温度为2-60℃。
46.根据权利要求45所述的方法，其中所述Aw为0.4-0.5，所述温度>2℃和<30℃。
47.根据权利要求46所述的方法，其中所述Aw为0.4-0.5，所述温度为RT。
48.根据权利要求44-47中任一项所述的方法，其中所述溶剂是MeOH/H2O。
49.根据权利要求44-48中任一项所述的方法，其中所述A型晶种：(a)被微粉化；(b)为干粉形式；或(c)为浆液形式。
50.根据权利要求12-49中任一项所述的方法，其中除去步骤(b)包括：
(i)溶解粗ridinilazole组合物，然后再沉淀如权利要求30-33中任一项所限定的ridinilazole；
(ii)溶解步骤(i)的再沉淀的ridinilazole，然后重结晶如权利要求34-36中任一项所限定的ridinilazole；
(iii)对步骤(ii)的重结晶的ridinilazole进行如权利要求38-42中任一项所限定的碳处理，以产生无水晶型D的ridinilazole，其由基本上根据图3的XRPD图表征；和
(iv)通过如权利要求43-49中任一项所限定的多晶型物转化，将D型ridinilazole转化为A型。
51.通过权利要求12-50中任一项所述的方法可获得(或制备)的如权利要求1-11中任一项所限定的组合物。
52.一种药物组合物，其包含有效量的权利要求1-11中任一项或权利要求51的组合物和药学上可接受的赋形剂。
53.根据权利要求1-11和51-52中任一项所述的组合物，其用于治疗或预防。
54.根据权利要求1-11和51-53中任一项所述的组合物，其用于治疗或预防CDI或CDAD。
55.根据权利要求1-11和51-54中任一项所述的组合物在制备用于医治、治疗或预防CDI或CDAD的药物中的用途。
56.一种ridinilazole四水合物的晶型(A型)，其由包括在(11.02±0.2)°、(16.53±0.2)°和(13.0±0.2)°的2-θ角处的特征峰的粉末X射线衍射图表征。
57.根据权利要求56所述的晶型A，其由基本上根据图1的XRPD图表征。
58.根据权利要求56或权利要求57所述的晶型A，其基本上是纯的。
59.一种组合物，其包含至少80％、90％、95％或99％w/w的权利要求56-58中任一项的晶型A。
60.根据权利要求56-58中任一项所述的晶型A或权利要求59所述的组合物，其为微粉化晶种的形式。
61.根据权利要求56-60中任一项所述的晶型A或组合物，其用于权利要求12-50中任一项的方法中，例如用于如权利要求43-49中任一项所限定的ridinilazole D型至A多晶型物转化步骤中。
62.根据权利要求56-60中任一项所述的晶型A或组合物在制备如权利要求1-11和51-54中任一项所限定的组合物中的用途。
63.一种无水ridinilazole的晶型(D型)，其由包括在(12.7±0.2)°、(23.18±0.2)°和(27.82±0.2)°的2-θ角处的特征峰，任选地包括在(12.7±0.2)°、(23.18±0.2)°、(27.82±0.2)°、(19.5±0.2)°和(22.22±0.2)°的2-θ角处的特征峰的粉末X射线衍射图表征。
64.根据权利要求63所述的晶型D，其由基本上根据图3的XRPD图表征。
65.根据权利要求63或权利要求64所述的晶型D，其基本上是纯的。
66.一种组合物，其包含至少80％、90％、95％或99％w/w的权利要求63-65中任一项的晶型D。
67.根据权利要求63-66中任一项所述的晶型D或组合物，其用于权利要求12-50中任一项的方法中，例如用于如权利要求43-49中任一项所限定的ridinilazole D型至A多晶型物转化步骤中。
68.根据权利要求63-66中任一项所述的晶型D或组合物在制备如权利要求1-11和51-54中任一项所限定的组合物中的用途。
69.根据权利要求63-66中任一项所述的晶型D或组合物作为中间体在制备如权利要求1-11和51-54中任一项所限定的组合物中的用途。
70.一种ridinilazole四水合物的晶型(N型)，其由包括在(10.82±0.2)°、(13.35±0.2)°和(19.15±0.2)°的2-θ角处的特征峰，任选地包括在(10.82±0.2)°、(13.35±0.2)°、(19.15±0.2)°、(8.15±0.2)°和(21.74±0.2)°的2-θ角处的特征峰的粉末X射线衍射图表征。
71.根据权利要求70所述的晶型N，其由基本上根据图2的XRPD图表征。
72.根据权利要求70或权利要求71所述的晶型N，其基本上是纯的。
73.一种组合物，其包含至少80％、90％、95％或99％w/w的权利要求70-72中任一项的晶型N。
74.根据权利要求70-73中任一项所述的晶型N或组合物，其用于权利要求12-50中任一项的方法中，例如用于如权利要求43-49中任一项所限定的ridinilazole多晶型物转化步骤中。
75.根据权利要求70-73中任一项所述的晶型N或组合物在制备如权利要求1-11和51-54中任一项所限定的组合物中的用途。
76.根据权利要求70-73中任一项所述的晶型N或组合物作为中间体在制备如权利要求1-11和51-54中任一项所限定的组合物中的用途。
77.根据权利要求56-76中任一项所述的晶型、组合物或用途，其中所述XRPD是用波长为0.15419nm的Cu-Kalpha辐射测量的。
78.根据权利要求77所述的晶型或组合物，其中所述XRPD是在室温下测量的。
79.一种ridinilazole的碱金属盐。
80.根据权利要求79所述的碱金属盐，其选自ridinilazole的钠盐、锂盐和钾盐。
81.根据权利要求79或权利要求80所述的碱金属盐，其用作制备如权利要求1-11和51-54中任一项所限定的组合物的中间体。
82.根据权利要求79-81中任一项所述的碱金属盐作为中间体在制备如权利要求1-11和51-54中任一项所限定的组合物中的用途。
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