CN101780074A - 一种抗肺癌的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种抗肺癌的药物组合物，由四种噻唑烷酮化合物混合组成，其中所述噻唑烷酮化合物分别是5-(4-二甲基胺基苯亚甲基)-2-(邻甲基苯基亚胺基)-1，3-噻唑-4-酮；2-(2-甲氧基苯基亚胺基)-5-(4-二甲基胺基苯亚甲基)-1，3-噻唑-4-酮；2-(3-三氟甲基苯基亚胺基)-5-(4-二甲基胺基苯亚甲基)-1，3-噻唑-4-酮；2-(3-氟苯基亚胺基)-5-(4-二甲基胺基苯亚甲基)-1，3-噻唑-4-酮；其混合比例以摩尔比计为：1∶1∶1∶1。本发明的抗肺癌药物组合物在体外能选择性的杀死人肺癌细胞H460及H460/RT，而对正常的成纤维细胞无明显毒性，并且在耐药性肺癌细胞系中药效明显强于单个的噻唑烷酮化合物，表现出良好的协同抗癌活性，具有较好的临床应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物组合物，尤其涉及一种对耐药性肺癌细胞系具有协同抗癌活性的噻唑烷酮衍生物类药物组合物，属药物化学领域。
背景技术
癌症的发生发展是一个多基因突变的复杂过程，多数肿瘤都涉及4至7个独立的突变位点。作用于单个靶点的高选择性配体药物分子，在治疗多基因疾病时通常很难达到理想的疗效。多组分药物可同时作用于多个靶点，能较好地调控复杂的疾病系统，尤其适用于癌症的治疗。在体外进行多组分抗癌药物的筛选具有重要意义。
目前对化疗药物的研发大多局限于一个靶点，一个药物的模式，即致力于发现作用于单个靶点的高选择性配体药物分子。但是，经过近二十年来对高选择性靶点配体的集中研发，候选新药经临床试验后成功上市的比例不但没有增加，反而下降，这一现象促使我们对现用的药物研发模式提出质疑。单组分的抗癌药物往往会导致耐药性的产生及其难以忍受的毒性。耐药性的产生及剂量引发的毒性是肿瘤治疗失败的两个主要原因。因此，急需研发具有良好疗效、高安全性、选择性诱导肿瘤细胞凋亡且对耐药性癌细胞有效的新型抗癌药。
伴随着分子生物学、基因组学的不断发展，特别是系统生物学的出现，人们提出了多组分药物的概念。多组分药物作为一种给药方案，区别于只包含一个化合物的单靶点药物，其包含多种具有协同药理学作用的化合物，能同时对多个靶点进行干扰，使总效应大于各单效应之和，达到最佳的治疗效果。与单组分抗癌药物相比，多组分抗癌药物在治疗时会产生协同效应，使得总效应大于各单效应之和，具有增强药效的特点；再者，多组分药物还具有降低药物毒性和不易引起耐药性的优势。多组分药物尤其适用于癌症治疗。癌症是一种多基因突变的复杂疾病，癌细胞的致瘤行为不是仅靠一条信号通路来完成的(只有极其罕见的某些癌症的发生才只涉及单个因素的改变)。细胞内多重信号通路的复杂性说明需要对癌细胞进行多重干扰来阻止细胞的致瘤行为。目前众多的临床前和临床证据表明组合的抗癌药物比单个的药物更有效，因此筛选出新型的多组分抗癌药物是极其必要的。
发明内容
针对临床需求，本发明要解决的问题是提供一种具有协同抗耐药性肺癌活性的噻唑烷酮衍生物类药物组合物。
本发明运用抗药性和P糖蛋白超表达的肺癌细胞系作为主要筛选模型，以人肺癌细胞(H460)、耐药性人肺癌细胞(H460/RT)和正常成纤维细胞(NHFB)为参照进行体外筛选，得到了一组对H460/RT细胞系在体内外均具有很好的协同抗癌作用的化合物组合，本发明中命名为M4。
本发明所述M4组合即抗肺癌的药物组合物由四种噻唑烷酮化合物混合组成，其特征在于：所述噻唑烷酮化合物分别是5-(4-二甲基胺基苯亚甲基)-2-(邻甲基苯基亚胺基)-1，3-噻唑-4-酮；2-(2-甲氧基苯基亚胺基)-5-(4-二甲基胺基苯亚甲基)-1，3-噻唑-4-酮；2-(3-三氟甲基苯基亚胺基)-5-(4-二甲基胺基苯亚甲基)-1，3-噻唑-4-酮；2-(3-氟苯基亚胺基)-5-(4-二甲基胺基苯亚甲基)-1，3-噻唑-4-酮；其混合比例以摩尔比计为：1∶1∶1∶1。
试验证实：本发明所述M4组合能够选择性地有效杀死对紫杉醇产生抗药性且P糖蛋白过度表达的肺癌细胞，而对人正常的成纤维细胞无严重杀伤作用，未显示有显著毒性。
具体的，本发明所述M4组合在耐药性肺癌细胞系(H460/RT)中表现出良好的协同抗癌活性，结果见表1。M4组合作用于H460/RT细胞系的GI50为0.04±0.009μM，而单个化合物的GI50在0.32-2.63μM之间，是M4组合的8.1到65倍(GI50为50％生长抑制药物所需浓度，GI50越低表明药物的药效越好)，由此可看出，M4组合的药效明显好于单个化合物。
表1.M4组合及单个化合物在H460/RT细胞系中的抗癌活性比较
| 化合物 | GI50(μM) | 单个化合物GI50/M4组合GI50 |
| 5-(4-二甲基胺基苯亚甲基)-2-(邻甲基苯基亚胺基)-1，3-噻唑-4-酮 | 0.32±0.05 | 8.1 |
| 2-(2-甲氧基苯基亚胺基)-5-(4-二甲基氨基苯亚甲基)-1，3-噻唑-4-酮 | 0.40±0.08 | 10.1 |
| 2-(3-三氟甲基苯基亚胺基)-5-(4-二甲基胺基苯亚甲基)-1，3-噻唑-4-酮 | 1.09±0.82 | 27.4 |
| 2-(3-氟苯基亚胺基)-5-(4-二甲基胺基苯亚甲基)-1，3-噻唑-4-酮 | 2.63±1.07 | 66.5 |
| M4组合 | 0.04±0.009 | - |
本发明中M4组合在裸鼠体内表现出良好的协同抗肿瘤活性和安全性。在人H460/RT细胞裸鼠移植瘤模型中，M4组合在裸鼠体内的抑瘤率为57.8％，而组合中等剂量的单个药物的抑瘤率仅为30％，这表明M4组合的抑瘤效果明显好于组合中的单个化合物。
本发明提供的M4组合即抗肺癌的药物组合物，在体外能选择性的杀死人肺癌细胞H460及H460/RT，而对正常的成纤维细胞无明显毒性，最重要的是，本发明在耐药性肺癌细胞系中药效明显强于单个的噻唑烷酮化合物；在人H460/RT细胞裸鼠移植瘤模型中，M4组合的抑瘤效果约为单个化合物的两倍，并且在整个实验过程中没有发现M4组合对受试鼠产生任何毒副作用。药物的耐药性及剂量引发的毒性是导致临床肿瘤化疗失败的主要原因，体内体外试验证明：本发明在耐药性肺癌细胞系中表现出良好的协同抗癌活性；且较安全；再者，本发明为多组分药物，具有不易产生耐药性的特点。因此，本发明为研制开发新型抗肺癌的药物制剂奠定了基础，具有较好的临床应用前景。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但所述发明内容不仅限于此。
实施例1 抗肺癌的噻唑烷酮类组合物的筛选
本发明所用化合物选自本实验室前期合成的噻唑烷酮化合物库(H.Y.Zhong，et al.Design，synthesis，cytoselective toxicity，structure-Activity relationships，and pharmacophore of thiazolidinone derivatives targeting drug-resistant lungcancer cells.J.Med.Chem.2008 51：1242-1251)，按照化合物的构效关系，从库中挑选出相应的化合物，每四个化合物按等摩尔比组合在一起，化合物组合依次命名为M1至M100。
选取三种细胞系(对紫杉醇敏感的肺癌细胞系H460、对紫杉醇有耐药性的肺癌细胞系H460taxR和人正常成纤维细胞NHFB)，采用SRB显色法对化合物组合进行抗癌活性筛选。根据IC50值，最终筛选出对耐药性细胞系H460/RT更敏感，而对NHFB细胞毒性较小的噻唑烷酮类组合物。
上述化合物组合中筛选出的效果较明显的为M4、M6、M20、M25、M26、M65和M68，见表2和表3；其中M4化合物组合的效果最佳。
表2.化合物组合及其组成成分
| 化合物组合 | 各化合物组合中所涉及的单个化合物 |
| M4 | 5-(4-二甲基胺基苯亚甲基)-2-(邻甲基苯基亚胺基)-1，3-噻唑-4-酮2-(2-甲氧基苯基亚胺基)-5-(4-二甲基胺基苯亚甲基)-1，3-噻唑-4-酮2-(3-三氟甲基苯基亚胺基)-5-(4-二甲基胺基苯亚甲基)-1，3-噻唑-4-酮2-(3-氟苯基亚胺基)-5-(4-二甲基胺基苯亚甲基)-1，3-噻唑-4-酮 |
| M6 | 5-(4-二甲基胺基苯亚甲基)-2-(对甲基苯基亚胺基)-1，3-噻唑-4-酮2-(3-三氟甲基苯基亚胺基)-5-(4-二甲基胺基苯亚甲基)-1，3-噻唑-4-酮2-(3-氟苯基亚胺基)-5-(4-二甲基胺基苯亚甲基)-1，3-噻唑-4-酮5-(4-二甲基胺基苯亚甲基)-2-(间甲基苯基亚胺基)-1，3-噻唑-4-酮 |
| M20 | 2-(2-三氟甲基苯基亚胺基)-5-(4-二甲基胺基苯亚甲基)-1，3-噻唑-4-酮5-(4-二甲基胺基苯亚甲基)-2-(4-三氟甲基苯基亚胺基)-1，3-噻唑-4-酮2-(3-甲氧基苯基亚胺基)-5-(4-二甲基胺基苯亚甲基)-1，3-噻唑-4-酮5-(4-二甲基胺基苯亚甲基)-2-(4-甲氧基苯基亚胺基)-1，3-噻唑-4-酮 |
| M25 | 2-(4-甲基苯基亚胺基)-5-(4-羟基-3-甲氧基苯亚甲基)-1，3-噻唑-4-酮5-(4-二甲基胺基苯亚甲基)-2-(对甲基苯基亚胺基)-1，3-噻唑-4-酮2-(对甲基苯基亚胺基)-5-(2-萘亚甲基)-1，3-噻唑-4-酮5-(2，4，5-三甲氧基苯亚甲基)-2-(对甲基苯基亚胺基)-1，3-噻唑-4-酮 |
| 化合物组合 | 各化合物组合中所涉及的单个化合物 |
| M26 | 5-(4-二甲基胺基苯亚甲基)-2-(对甲基苯基亚胺基)-1，3-噻唑-4-酮2-(2-氟苯基亚胺基)-5-(4-二甲基胺基苯亚甲基)-1，3-噻唑-4-酮2-(3-氟苯基亚胺基)-5-(4-二甲基胺基苯亚甲基)-1，3-噻唑-4-酮5-(4-二甲基胺基苯亚甲基)-2-(间甲基苯基亚胺基)-1，3-噻唑-4-酮 |
| M65 | 5-(4-二甲基胺基苯亚甲基)-2-苯基亚胺基-1，3-噻唑-4-酮5-(2-羟基苯亚甲基)-2-(4-氯苯基亚胺基)-1，3-噻唑-4-酮5-(2-羟基苯亚甲基)-2-(3-三氟甲基苯基亚胺基)-1，3-噻唑-4-酮5-(4-二甲基胺基苯亚甲基)-2-(4-甲氧基苯基亚胺基)-1，3-噻唑-4-酮 |
| M68 | 5-(4-二甲基胺基苯亚甲基)-2-(对甲基苯基亚胺基)-1，3-噻唑-4-酮5-(2-羟基苯亚甲基)-2-(4-氯苯基亚胺基)-1，3-噻唑-4-酮5-(4-二甲基胺基苯亚甲基)-2-(4-羟基苯基亚胺基)-1，3-噻唑-4-酮2-(3-氯苯基亚胺基)-5-(4-乙酰胺基苯亚甲基)-1，3-噻唑-4-酮 |
表3.化合物组合分别作用于H460、H460/RT和NHFB细胞的IC50值
实施例2 体内抗癌活性及其安全性检测
选择实施例1筛选得到的效果最佳的M4化合物组合为待实验测试药物组合物。
以BALB/c雌性裸鼠为实验对象，将体外培养的H460/RT细胞通过皮下注射的方法接种到3周龄BALB/c雌性裸鼠右后肢背侧皮下(5×106cell/只)，待瘤块体积长到80mm3，将成瘤裸鼠随机分为11组，见表4，第一组为溶剂(含10％的DMSO和18％的聚氧乙基代蓖麻油水溶液)对照组，第二组到第十一组为治疗组，按表中所列剂量给药，其中紫杉醇组每隔一天给药一次，共给药三次；其余实验组均为每天给药，连续给药11天，监测瘤块体积，治疗后第21天，收集整理数据，分析M4组合及其单组分药物的抑瘤活性。
结果：M4化合物组合的抑瘤率为57.8％，显示M4组合的活性明显好于组合中任意一个单个化合物的活性，具有很好的抑瘤活性、能起到延长受试小鼠生命的作用。同时也提示M4组合中的四种药物在受试裸鼠体内产生了协同的抗癌活性。
表4.噻唑烷酮组合化合物及其单体在裸鼠体内的抗癌活性
Claims (1)
1.一种抗肺癌的药物组合物，由四种噻唑烷酮化合物混合组成，其特征在于：所述噻唑烷酮化合物分别是5-(4-二甲基胺基苯亚甲基)-2-(邻甲基苯基亚胺基)-1，3-噻唑-4-酮；2-(2-甲氧基苯基亚胺基)-5-(4-二甲基胺基苯亚甲基)-1，3-噻唑-4-酮；2-(3-三氟甲基苯基亚胺基)-5-(4-二甲基胺基苯亚甲基)-1，3-噻唑-4-酮；2-(3-氟苯基亚胺基)-5-(4-二甲基胺基苯亚甲基)-1，3-噻唑-4-酮；其混合比例以摩尔比计为：1∶1∶1∶1。
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| CN101381348A (zh) * | 2008-10-17 | 2009-03-11 | 山东大学 | 噻唑烷酮衍生物及其在制备抗肺癌药物中的应用 |
-
2010
- 2010-03-02 CN CN201010115656XA patent/CN101780074B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1649853A (zh) * | 2002-05-03 | 2005-08-03 | 舍林股份公司 | 噻唑烷酮类化合物、其制备方法以及作为药物的应用 |
| CN101381348A (zh) * | 2008-10-17 | 2009-03-11 | 山东大学 | 噻唑烷酮衍生物及其在制备抗肺癌药物中的应用 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 《J. MED. CHEM.》 20081231 Hongyu Zhou et al. Design,Synthesis,Cytoselective Toxicity,Structure-Activity Relationships, and Pharmacophore of Thiazolidinone Derivatives Targeting Drug-Resistant Lung Cancer Cells 1242-1251 1 , 第51期 2 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101780074B (zh) | 2011-11-16 |
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