TW202408510A - Ｃｄｋ抑制劑及其磷酸鹽的多晶型、其製備方法、包含其的醫藥組合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本發明提供了一種式（A）化合物（N-（1-（（4-（（3S，5S）-3,5-二甲基呱嗪-1-基）苯基）磺醯基）呱啶-4-基）-4-（（S）-四氫呋喃-3-基）氧基）-5-（三氟甲基）嘧啶-2-胺）的多晶型，以及式（A）化合物磷酸鹽的多晶型，本發明提供的晶型具有較好的化學穩定性、物理穩定性以及較低的吸濕性，受溫度、濕度和光照影響較小，便於儲存及製劑開發。

Description

CDK抑制劑及其磷酸鹽的多晶型、其製備方法、包含其的醫藥組合物及其用途
本發明要求於2022年08月05日提交中國專利局、申請號為CN202210947810.2、發明名稱“一種CDK抑制劑的多晶型”的中國專利申請，2022年08月05日提交中國專利局、申請號為CN202210936709.7、發明名稱“一種CDK抑制劑磷酸鹽的多晶型”的中國專利申請，2023年07月19日提交中國專利局、申請號為CN202310889701.4、發明名稱“一種CDK抑制劑及其磷酸鹽的多晶型”的中國專利申請的優先權，其全部內容通過引用結合在本發明中。
本發明公開了一種CDK抑制劑、其磷酸鹽的多種晶型及其製備方法，以及它們在治療癌症疾病中的應用。
細胞週期是細胞生命活動的基本過程，控制著細胞的生長、增殖和分化。細胞週期蛋白-依賴性激酶(cyclin-dependent kinases，CDKs)是一類重要的細胞酶，與細胞週期蛋白（cyclins）協同，在細胞週期的調控中發揮著重要的作用。細胞週期蛋白B/CDK1、細胞週期蛋白A/CDK2、細胞週期蛋白E/CDK2、細胞週期蛋白D/CDK4、細胞週期蛋白D/CDK6和其他可能的雜二聚體是細胞週期不同階段的重要調節因子（Harper, J. W., Adams, P. D., Cyclin-Dependent Kinases，Chem. Rev. 2001, 101, 2511-2526）。
CDK2作為細胞週期中重要的調控因子，與細胞週期蛋白E或A組成激酶複合物，在驅動細胞週期從G1期進入S期和維持S期的過程中起決定性作用。其機制主要是Cyclin E和CDK2共同作用使視網膜母細胞瘤易感基因(Rb)蛋白磷酸化，Rb蛋白的磷酸化則導致E2F(轉錄因子)的釋放，釋放的E2F結合在一些基因的上游(通常位於啟動子或增強子區)，啟動那些與細胞週期相關基因的轉錄表達，使細胞從G1末期進入S期。已有眾多研究表明，CDK2的異常表達與癌症的發生密切相關，例如CCNE1擴增的卵巢癌、KRAS突變型肺癌、激素依賴型的乳腺癌與前列腺癌等（Tadesse S, Anshabo AT, Portman N, Lim E, Tilley W, Caldon CE, Wang S, Targeting CDK2 in cancer: challenges and opportunities for therapy, Drug Discovery Today, 2020, 25, 406-413）。
隨著細胞週期蛋白依賴性激酶（CDKs）在細胞週期調控中的重要作用被確定，CDK抑制劑已經成為當前抗腫瘤藥物的研究熱點。目前全球已有多個CDK抑制劑批准上市，但多作用於CDK4/6靶點，主要以乳腺癌為適應症，例如輝瑞公司的Palbociclib，諾華公司的Ribociclib以及禮來公司的abemaciclib。包含CDK2的多靶點抑制劑fadraciclib、Roscovitine以及PF-06873600等分子處於不同的臨床階段，目前還沒有CDK2抑制劑獲批上市，因此，繼續開發新型的CDK抑制劑，尤其是針對CDK2靶點有效的抑制劑，具有重大的研究意義。
專利PCT/CN2022/074491中公開了一種針對CDK2/4/6，尤其是CDK2靶點的小分子抑制劑，其結構如式（A）所示，化學名稱為N-（1-（（4-（（3S，5S）-3,5-二甲基呱嗪-1-基）苯基）磺醯基）呱啶-4-基）-4-（（S）-四氫呋喃-3-基）氧基）-5-（三氟甲基）嘧啶-2-胺。該小分子抑制劑相對於CDK 1/7/9激酶，可選擇性抑制CDK 2/4/6激酶，尤其在CDK2激酶的抑制活性上表現出色，其激酶選擇性可達近10倍，甚至幾十倍、百倍以上，該小分子抑制劑有著較好的細胞增殖抑制活性，並且在體內藥效實驗中表現出了較好的腫瘤抑制活性與良好的耐受性，有望開發成臨床藥物。
本發明公開了一種CDK抑制劑的多晶型、CDK抑制劑磷酸鹽及其多晶型、晶型的製備方法，以及它們在治療癌症疾病中的應用。
具體的，本發明第一方面提供了一種式（A）化合物（即N-（1-（（4-（（3S，5S）-3,5-二甲基呱嗪-1-基）苯基）磺醯基）呱啶-4-基）-4-（（S）-四氫呋喃-3-基）氧基）-5-（三氟甲基）嘧啶-2-胺）的晶型I，其中，所述晶型I的X-射線粉末繞射圖譜在2θ值為10.49°、12.10°、17.74°、19.88°、21.66°處有特徵峰，2θ誤差範圍為±0.2°。
在本發明的一些實施方案中，上述晶型I的X-射線粉末繞射圖譜在2θ值為10.03°、10.49°、12.10°、14.28°、14.81°、17.74°、18.28°、19.88°、20.57°、21.66°、23.11°、23.76°、26.29°處有特徵峰，2θ誤差範圍為±0.2°。
在本發明的一些實施方案中，上述晶型I的X-射線粉末繞射圖譜在2θ值為10.03°、10.49°、11.48°、12.10°、13.50°、14.28°、14.81°、16.16°、16.87°、17.74°、18.28°、19.88°、20.57°、21.10°、21.66°、22.13°、22.45°、23.11°、23.76°、24.67°、25.87°、26.29°、30.46°、32.57°處有特徵峰，2θ誤差範圍為±0.2°。
在本發明的一些實施方案中，上述晶型I的X-射線粉末繞射圖譜基本上如圖1所示。
在本發明的一些實施方案中，上述晶型I的DSC譜圖在200　C左右處有一個吸熱特徵峰。
在本發明的一些實施方案中，上述晶型I的TGA-DSC譜圖基本上如圖2所示。
本發明的一些實施方案中，上述式（A）化合物的晶型I的XRPD圖譜繞射峰解析數據基本上如表1所示。
表1 式（A）化合物晶型I的XRPD繞射峰解析數據
編號 2θ角[°] 晶面間距[Å] 峰強度[計數] 相對峰強度[%]
1 10.03 8.82 1213.11 10.05
2 10.49 8.43 4844.56 40.12
3 11.48 7.71 596.37 4.94
4 12.10 7.31 6122.38 50.70
5 13.50 6.56 789.62 6.54
6 14.28 6.20 1672.55 13.85
7 14.81 5.98 1451.39 12.02
8 16.16 5.49 439.71 3.64
9 16.87 5.26 703.18 5.82
10 17.74 5.00 12076.53 100.00
11 18.28 4.85 1175.83 9.74
12 18.71 4.74 341.68 2.83
13 19.88 4.47 2115.60 17.52
14 20.57 4.32 1641.32 13.59
15 21.10 4.21 922.64 7.64
16 21.66 4.10 4091.51 33.88
17 22.13 4.02 1025.82 8.49
18 22.45 3.96 777.51 6.44
19 23.11 3.85 1258.18 10.42
20 23.42 3.78 487.81 4.04
21 23.76 3.75 1146.63 9.49
22 24.67 3.61 524.06 4.34
23 25.87 3.44 619.17 5.13
24 26.29 3.39 1050.32 8.70
25 28.97 3.09 204.17 1.69
26 30.46 2.94 470.46 3.90
27 32.57 2.75 389.18 3.22
28 35.58 2.52 156.95 1.30
29 36.86 2.44 188.27 1.56
30 42.85 2.11 162.82 1.35
本發明第二方面還提供了一種式（A）化合物（即N-（1-（（4-（（3S，5S）-3,5-二甲基呱嗪-1-基）苯基）磺醯基）呱啶-4-基）-4-（（S）-四氫呋喃-3-基）氧基）-5-（三氟甲基）嘧啶-2-胺）的晶型II，所述晶型II的X-射線粉末繞射圖譜在2θ值為8.09°、13.31°、16.59°、19.55°、21.59°、25.01°處有特徵峰，2θ誤差範圍為±0.2°。
在本發明的一些實施方案中，上述晶型II的X-射線粉末繞射圖譜在2θ值為6.13°、8.09°、11.60°、13.31°、14.44°、16.59°、17.13°、18.27°、19.55°、20.93°、21.59°、22.54°、25.01°、26.92°處有特徵峰，2θ誤差範圍為±0.2°。
在本發明的一些實施方案中，上述晶型II的X-射線粉末繞射圖譜在2θ值為6.13°、8.09°、9.94°、11.60°、13.31°、14.44°、16.59°、17.13°、17.71°、18.27°、19.55°、19.98°、20.93°、22.07°、21.59°、22.54°、25.01°、25.35°、25.60°、26.92°、29.34°處有特徵峰，2θ誤差範圍為±0.2°。
在本發明的一些實施方案中，上述晶型II的X-射線粉末繞射圖譜基本上如圖3所示。
在本發明的一些實施方案中，上述晶型II的TGA-DSC譜圖基本上如圖4所示。
本發明的一些實施方案中，上述式（A）化合物的晶型II的XRPD圖譜繞射峰解析數據基本上如表2所示。
表2 式（A）化合物晶型II的XRPD繞射峰解析數據
編號 2θ角[°] 晶面間距[Å] 峰強度[計數] 相對峰強度[%]
1 6.13 14.42 403.75 6.17
2 8.09 10.92 3143.13 48.05
3 9.94 8.90 373.00 5.70
4 11.60 7.63 435.44 6.66
5 13.31 6.65 934.36 14.28
6 14.44 6.14 446.18 6.82
7 16.59 5.34 6110.63 93.41
8 17.13 5.18 648.40 9.91
9 17.71 5.01 464.87 7.11
10 18.27 4.85 973.07 14.87
11 19.02 4.67 406.22 6.21
12 19.55 4.54 6541.93 100.00
13 19.98 4.44 690.61 10.56
14 20.93 4.25 883.96 13.51
15 21.59 4.12 2263.11 34.59
16 22.07 4.03 447.10 6.83
17 22.54 3.94 845.69 12.93
18 24.52 3.63 208.60 3.19
19 25.01 3.56 970.95 14.84
20 25.35 3.51 384.00 5.87
21 25.60 3.48 455.30 6.96
22 26.35 3.39 208.51 3.19
23 26.92 3.31 470.61 7.19
24 29.34 3.04 396.54 6.06
25 30.49 2.93 145.45 2.22
26 31.65 2.83 83.08 1.27
27 32.81 2.73 88.00 1.35
28 35.90 2.49 74.21 1.13
29 36.87 2.44 120.18 1.84
本發明第三方面還提供了一種式（A）化合物（即N-（1-（（4-（（3S，5S）-3,5-二甲基呱嗪-1-基）苯基）磺醯基）呱啶-4-基）-4-（（S）-四氫呋喃-3-基）氧基）-5-（三氟甲基）嘧啶-2-胺）的磷酸鹽，其中式（A）化合物與磷酸的莫耳(mol)比例為1:1， 。
本發明發明人在研究中嘗試了式（A）化合物與多種無機酸或者有機酸成鹽，例如鹽酸、硫酸、磷酸、順丁烯二酸、富馬酸、丁二酸以及對甲苯磺酸等，但僅發現式（A）的磷酸鹽具有較好的結晶度、引濕性、溶解度及穩定性。其他酸有的不能與式（A）化合物成鹽，有的結晶度很差，或者多為無定型，有些可以得到晶型，但晶型易引濕或穩定性不佳。
本發明第四方面還提供了一種式（A）化合物的磷酸鹽的晶型III，所述晶型III的X-射線粉末繞射圖譜在2θ值為5.85°、8.94°、14.86°、16.00°處有特徵峰，2θ誤差範圍為±0.2°。
在本發明的一些實施方案中，上述晶型III的X-射線粉末繞射圖譜在2θ值為5.85°、8.94°、10.29°、13.21°、14.86°、16.00°、17.01°、17.65°、19.25°處有特徵峰，2θ誤差範圍為±0.2°。
在本發明的一些實施方案中，上述晶型III的X-射線粉末繞射圖譜在2θ值為3.43°、5.85°、8.94°、10.29°、11.69°、12.30°、13.21°、14.86°、16.00°、17.01°、17.65°、19.25°、19.83°、20.71°、21.82°、22.28°、23.86°處有特徵峰，2θ誤差範圍為±0.2°。
在本發明的一些實施方案中，上述晶型III的X-射線粉末繞射圖譜基本上如圖8所示。
在本發明的一些實施方案中，上述晶型III的TGA-DSC譜圖基本上如圖9所示。
在本發明的一些實施方案中，上述晶型III的XRPD圖譜繞射峰解析數據基本上如表3所示。
表3 式（A）化合物磷酸鹽晶型III的XRPD繞射峰解析數據
編號 2θ角[°] 晶面間距[Å] 峰強度[計數] 相對峰強度[%]
1 3.43 25.76 155.96 8.78
2 5.85 15.10 1775.39 100.00
3 8.94 9.89 1097.40 61.81
4 10.29 8.60 374.22 21.08
5 11.69 7.57 265.97 14.98
6 12.30 7.20 245.69 13.84
7 13.21 6.70 414.83 23.37
8 14.86 5.96 851.64 47.97
9 16.00 5.54 486.47 27.40
10 17.01 5.21 424.56 23.91
11 17.65 5.02 397.94 22.41
12 19.25 4.61 356.06 20.06
13 19.83 4.48 213.01 12.00
14 20.71 4.29 173.10 9.75
15 21.82 4.07 157.27 8.86
16 22.28 3.99 201.99 11.38
17 23.86 3.73 149.34 8.41
18 25.88 3.44 62.46 3.52
19 28.22 3.16 43.90 2.47
20 29.64 3.01 47.00 2.65
本發明第五方面還提供了一種式（A）化合物的磷酸鹽的晶型IV，所述晶型IV的X-射線粉末繞射圖譜在2θ值為13.07°、15.66°、16.11°、16.84°、21.89°處有特徵峰，2θ誤差範圍為±0.2°。
在本發明的一些實施方案中，上述晶型IV的X-射線粉末繞射圖譜在2θ值為7.81°、13.07°、15.20°、15.66°、16.11°、16.84°、19.61°、21.89°、22.16°、23.57°有特徵峰，2θ誤差範圍為±0.2°。
在本發明的一些實施方案中，上述晶型IV的X-射線粉末繞射圖譜在2θ值為7.81°、10.97°、13.07°、14.20°、15.20°、15.66°、16.11°、16.84°、19.61°、21.89°、22.16°、22.93°、23.57°、24.70°、25.92°、27.42°、28.61°處有特徵峰，2θ誤差範圍為±0.2°。
在本發明的一些實施方案中，上述晶型IV的X-射線粉末繞射圖譜基本上如圖10所示。
在本發明的一些實施方案中，上述晶型IV的DSC譜圖在229　C左右處有一個吸熱特徵峰。
在本發明的一些實施方案中，上述晶型IV的TGA-DSC譜圖基本上如圖11所示。
在本發明的一些實施方案中，上述晶型IV的XRPD圖譜繞射峰解析數據基本上如表4所示。
表4 式（A）化合物磷酸鹽晶型IV的XRPD繞射峰解析數據
編號 2θ角[°] 晶面間距[Å] 峰強度[計數] 相對峰強度[%]
1 7.81 11.28 113.77 8.37
2 10.97 8.01 119.62 8.80
3 13.07 6.79 543.07 39.94
4 14.20 6.24 361.08 26.56
5 15.20 5.83 623.24 45.84
6 15.66 5.66 1087.27 79.97
7 16.11 5.50 690.94 50.82
8 16.84 5.26 785.12 57.75
9 19.61 4.53 553.23 40.69
10 21.89 4.06 1359.57 100.00
11 22.16 4.01 926.11 68.12
12 22.93 3.87 340.70 25.06
13 23.57 3.77 516.79 38.01
14 24.70 3.60 320.22 23.55
15 25.92 3.43 339.15 24.95
16 27.42 3.25 106.83 7.86
17 28.61 3.15 126.46 9.30
本發明第六方面還提供了一種藥物組合物，其包含本發明第一方面所述的晶型I、本發明第二方面所述的晶型II、本發明第三方面所述的磷酸鹽、本發明第四方面所述的晶型III或本發明第五方面所述的晶型IV，及可藥用的載體。
本發明第七方面還提供了本發明第一方面所述的晶型I、本發明第二方面所述的晶型II、本發明第三方面所述的磷酸鹽、本發明第四方面所述的晶型III、本發明第五方面所述的晶型IV或本發明第六方面所述的藥物組合物在製備用於治療CDK介導的癌症藥物中的用途。
本發明第八方面還提供了本發明第一方面所述的晶型I、本發明第二方面所述的晶型II、本發明第三方面所述的磷酸鹽、本發明第四方面所述的晶型III、本發明第五方面所述的晶型IV或本發明第六方面所述的藥物組合物在治療CDK介導的癌症中的用途。
本發明第九方面還提供了用作藥物或用於治療CDK介導的癌症的本發明第一方面所述的晶型I、本發明第二方面所述的晶型II、本發明第三方面所述的磷酸鹽、本發明第四方面所述的晶型III、本發明第五方面所述的晶型IV或本發明第六方面所述的藥物組合物。
在本發明的一些實施方案中，上述癌症包括卵巢癌、乳腺癌、急性髓細胞白血病(AML)、慢性淋巴細胞白血病（CLL）或小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）。
在本發明的一些實施方案中，上述癌症為乳腺癌。
本發明第十方面還提供了本發明第一方面所述的晶型I的製備方法，包括以下步驟： （a）將化合物A溶於第一溶劑中，得到溶液； （b）向步驟（a）的所述溶液中加入第二溶劑，攪拌一定時間； （c）析出固體後，過濾，收集，乾燥固體。
在本發明的一些實施方案中，上述製備方法中第一溶劑選自丙酮、甲醇、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙腈以及二氯甲烷中的至少一種。
在本發明的一些實施方案中，上述製備方法中第二溶劑選自水、正庚烷、正己烷中的至少一種。
在本發明的一些實施方案中，上述製備方法中，攪拌的一定時間為1-3小時，較佳為2小時。 [技術效果]
本發明中的晶型具有較好的化學穩定性、物理穩定性以及較低的吸濕性，受溫度、濕度和光照影響較小，便於儲存及製劑開發。
下面通過實施例對本發明進行詳細描述，但並不意味著對本發明任何不利限制。本發明的化合物可以通過本領域技術人員所熟知的多種合成方法來製備，包括下面列舉的具體實施方式、其與其他化學合成方法的結合所形成的實施方式以及本領域技術上人員所熟知的等同替換方式，較佳的實施方式包括但不限於本發明的實施例。對本領域的技術人員而言，在不脫離本發明精神和範圍的情況下針對本發明具體實施方式進行各種變化和改進將是顯而易見的。
定義和說明
除非另有說明，本文所用的下列術語和短語旨在具有下列含義。一個特定的術語或短語在沒有特別定義的情況下不應該被認為是不確定的或不清楚的，而應該按照普通的含義去理解。
術語“可藥用的載體”是指本領域通常可接受的用於將生物活性藥劑遞送給動物、特別是哺乳動物的介質，根據給藥方式和劑型的性質包括例如佐劑、賦形劑或賦形物，例如稀釋劑、防腐劑、填充劑、流動調節劑、崩解劑、潤濕劑、乳化劑、助懸劑、甜味劑、調味劑、芳香劑、抗菌劑、抗真菌劑、潤滑劑和分散劑。藥學上可接受的載體在本領域普通技術人員的眼界範圍內根據大量因素配製。其包括但不限於：配製的活性藥劑的類型和性質，要將含有該藥劑的組合物給藥的物件，組合物的預期給藥途徑，和目標治療適應症。藥學上可接受的載體包括含水介質和非水介質這兩者以及多種固體和半固體劑型。除了活性藥劑以外，這樣的載體包括許多不同的成分和添加劑，因多種原因(例如穩定活性藥劑、粘合劑等)在處方中包括的這樣的另外的成分對於本領域普通技術人員是眾所周知的。
本領域公知，X-射線粉末繞射圖譜根據測量條件的微小變化，而具有一種或多種測量誤差，本發明公開或要求保護的結晶、晶體或晶型的結構可能根據試驗條件、純度、設備和本領域技術人員已知的其它常幾變數在合理誤差範圍內表現出類似但不完全相同的分析特性。例如，粉末X-射線粉末繞射中的繞射角(2θ)通常產生±0.20°的範圍內的誤差，所以，本發明不僅包括粉末X-射線粉末繞射中的繞射角完全一致的結晶，還包括在±0.20°的誤差範圍內繞射角一致的結晶。本發明的化合物A的結晶形式並不僅限於具有與附圖中所示的X-射線粉末繞射圖譜相同的X 射線粉末繞射圖譜的晶體，具有基本上與附圖中所示相同的X-射線粉末繞射圖譜的任何晶體均屬於本發明範圍內。
文中出現的“與附圖中所示X-射線粉末繞射圖譜基本上相同的X-射線粉末繞射圖譜。應瞭解，在該上下文中使用的術語“基本上相同”亦意指示X-射線粉末繞射圖譜的2θ角度值可因伴隨這些測量的固有實驗變化而具有輕微變化，兩者為同一晶體形式。
應當理解用不同類型設備或用不同的測試條件可能給出稍微不同的DSC圖譜和吸熱轉變溫度讀數。DSC數據可以反應物質形態的變化，強烈的吸熱峰可以表示物質發生了脫水或脫溶劑，或者發生了轉晶、或者發生了熔融等；當反映熔融狀態時，對應的溫度即通常理解為物質的熔點。該數值將受化合物純度、樣品重量、加熱速度、粒徑和測試設備的校驗和維修的影響。本領域技術人員可以理解，物質由固態轉化為液體狀態時的溫度通常為一個溫度範圍，而非固定點值，因此無論以onset值或peak值或其他合理數值均可以表徵吸熱峰對應的溫度或物質的熔點。晶型的最大吸熱轉變溫度可以在上述公開的具體數值±5.0℃的範圍內，較佳±2.0℃的範圍內。
本發明還採用熱失重分析(TGA)對晶型發生分解或昇華、蒸發的程度(失去重量)與溫度的關係進行了分析。應當理解同種晶型受樣品純度、粒徑、不同類型設備、不同的測試方法等的影響，所得到的數值存在一定誤差。晶型發生分解或昇華、蒸發時的溫度可以在上述公開的具體數值±3.0℃的範圍內，例如±2.0℃的範圍內。
晶型的“穩定性”包括“化學穩定性”和/或“物理穩定性”。“化學穩定性”是指該晶型在一定溫度、濕度、光照條件下發生降解反應的程度，“化學穩定性”反映了該晶型在儲存條件下的穩定性。“物理穩定性”是指該晶型在某些特定條件下發生固態形式轉化的程度，例如在高溫、高濕、研磨、壓片、脫溶劑、吸附溶劑的條件下，轉化為另外一種晶型，因此“物理穩定性”可以在一定程度上反應晶型在製劑等使用過程中的穩定程度。
本發明的結晶結構可以通過各種方法製備，包括從合適的溶劑中結晶或重結晶、昇華、從熔融體中生長、從另一相固態轉化、從超臨界流體中結晶和射流噴霧等。結晶結構從溶劑混合物中結晶或重結晶的技術，包括溶劑蒸發、降低溶劑混合物的溫度、該分子和/或鹽的過飽和溶劑混合物的引晶、凍乾溶劑混合物、向溶劑混合物中加入反溶劑等。
術語“乾燥”是指將所得固體中的溶劑除去的過程，包括但不限於室溫自然晾乾，高溫烘乾，真空烘乾等方式。
本發明的中間體化合物可以通過本領域技術人員所熟知的多種合成方法來製備，包括下面列舉的具體實施方式、其與其他化學合成方法的結合所形成的實施方式以及本領域技術上人員所熟知的等同替換方式，較佳的實施方式包括但不限於本發明的實施例。
在本發明實施例中，標題化合物的命名是借助Chemdraw通過化合物結構轉化過來的。若化合物名稱與化合物結構存在不一致的情況，可通過綜合相關資訊和反應路線輔助確定；無法通過其他來確認的，以給出的化合物結構式為準。
本發明中部分化合物的製備方法引用了前述類似化合物的製備方法。本領域人員應當知曉，在使用或參照使用其引用的製備方法時，反應物的投料比、反應溶劑、反應溫度等可根據反應物的不同，進行適當的調整。
本發明的化合物可以通過本領域技術人員所熟知的多種合成方法來製備，包括下面列舉的具體實施方式、其與其他化學合成方法的結合所形成的實施方式以及本領域技術上人員所熟知的等同替換方式，較佳的實施方式包括但不限於本發明的實施例。
儀器及分析方法
1、X-射線粉末繞射（XRPD）
固體樣品用X-射線粉末繞射儀（X’Pert PRO）進行分析，取供試品細粉適量，置於樣品架凹槽中，用玻璃片壓制成平整緻密的平面，XRPD測量參數見表5。
表5 XRPD測試參數
儀器 PANalytical 粉末X射線繞射儀，型號：X′Pert PRO MPD
光源 Cu K α射線
掃描角度 3~45°
掃描速度 8°/min
光管電壓/電流 40KV,40mA
發散狹縫 1/8°
2、熱重分析（TGA）
使用TA Instrument的熱重分析儀對固體進行熱重分析。約1-5 mg樣品置於已去皮的鋁制樣品盤中，按照表6中所列參數對樣品進行加熱，使用TRIOS對數據進行分析。
表6 TGA分析方法參數
儀器設備 TGA550
樣品盤 氧化鋁，開口
溫度範圍 室溫至100°C /室溫至400 °C
加熱速率 10°C/min
吹掃氣體 氮氣
流速 平衡室： 10mL/min
樣品室： 200mL/min
3、同步熱分析（TGA-DSC）
使用梅特勒托利多的同步熱分析儀對固體進行熱重-差示掃描量熱連用分析。用小勺取供試品適量置於坩堝中，使鋪布均勻，稱重其重量，按照表7中所列參數對樣品進行加熱，使用STARe對數據進行分析。
表7 TGA-DSC分析方法參數
儀器設備 梅特勒托利多，TGA/DSC1
樣品盤 鋁坩堝
溫度範圍 室溫至400 °C
加熱速率 10 °C/min
吹掃氣體 氮氣
流速 平衡室：20 mL/min
樣品室：50 mL/min
4、動態水分吸脫附分析（DVS）
使用DVS Intrinsic動態水分吸附儀對樣品的吸濕性進行測定。將樣品置於已去皮的樣品籃中，儀器自動稱重，按照表8中的參數對樣品進行分析。
表8 DVS分析方法參數
儀器資訊 動態水分吸附儀，DVS Intrinsic
dm/dt 0.002%
樣品量 20-30mg
乾燥/測試溫度 25℃
循環 0-90%-0
平衡時間 最短10分鐘，最長6小時
數據儲存速率 10min
氣體及流速 200 sccm
後運行流速 0 sccm
步長 10%
方法 取供試品，置樣品盤中，依法檢測。
5、離子色譜分析
儀器：離子色譜儀-電導檢測器； 色譜柱：用陰離子交換色譜柱[分析柱IonpacTM AS11-HC（4mm×250mm），保護柱IonpacTM AG11-HC（4mm×50mm）]； 抑制器：AERS 500 4mm或效能相當的抑制器； 柱溫：30℃； 流速：1.0mL/分鐘； 進樣量：25μL； 檢測池溫度：35℃； 流動相：30mmol/L氫氧化鉀溶液； 執行時間：約20分鐘。
實施例1：式（A）化合物的製備
中間體化合物99的製備
步驟1：在室溫下，將化合物1B-3（508毫克，1.81毫莫耳）溶於二氯甲烷（30毫升）中。隨後，在冰水浴下向其中加入N,N-二異丙基乙胺（702毫克，5.43毫莫耳）和 4溴-苯磺醯氯（508毫克，2.00毫莫耳）。反應液在室溫下攪拌2小時後，加入水（60毫升）淬滅。混合液用二氯甲烷（20毫升×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（30毫升）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到830毫克N-（1-（1-（4-溴苯基）磺醯基）呱啶-4-基）-4-氯-5-（三氟甲基）嘧啶-2-胺 （99-1）。
MS (ESI) M/Z: 499.0 [M+H] +。
步驟2：在密封罐中，將(S)- 3-羥基四氫呋喃（42毫克，0.48毫莫耳）溶於四氫呋喃（2毫升）中。隨後，在冰水浴下向其中加入氫化鈉（21毫克，0.88毫莫耳）。反應15分鐘後，加入化合物99-1 (200毫克，0.40毫莫耳），反應液加熱至100℃反應4小時後，向反應液中加入水（60毫升）淬滅。混合液用二氯甲烷（20毫升×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（30毫升）洗滌，然後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到150毫克（S）-N-（1-（（（4-溴苯基）磺醯基）呱啶-4-基）-4-（（四氫呋喃-3-基）氧基）-5-（三氟甲基）嘧啶-2-胺 （化合物99）。
MS (ESI) M/Z: 551.0 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.4 Hz, 0.6H), 7.92 - 7.83 (m, 2.4H), 7.73 - 7.65 (m, 2H), 5.62 - 5.51 (m, 1H), 3.96 - 3.86 (m, 1H), 3.85 - 3.68 (m, 4H), 3.63 - 3.46 (m, 2H), 2.65 - 2.55 (m, 2H), 2.28 - 2.13 (m, 1H), 2.03 - 1.84 (m, 3H), 1.64 - 1.48 (m, 2H).
化合物A的製備
步驟1：在氮氣保護條件下，將化合物99 (25 g，45.3毫莫耳)，（2S，6S）-2,6-二甲基呱嗪-1-羧酸叔丁酯(11.6克，45.3毫莫耳)，三(二亞苄基丙酮)二鈀(4.1克，4.53 毫莫耳)，2-二環己基磷-2,4,6-三異丙基聯苯(1.3 克， 9.02 毫莫耳)和碳酸銫(29.4克，90.6 毫莫耳) 溶解於 1,4-二氧六環 (1.25 升)中。反應液加熱至100℃攪拌過夜。將反應液減壓濃縮，並用乙酸乙酯（3×100 毫升）萃取。合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（100毫升）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化得到18.1克叔丁基（2S，6S）-2,6-二甲基-4-（4-（（S）-四氫呋喃-3-基）氧基）-5-（三氟甲基）嘧啶-2-基）氨基）呱啶-1-基）磺醯基）苯基）呱嗪-1-羧酸叔丁酯 (化合物168-1)。
MS (ESI) M/Z: 685.2 [M+H] +。
步驟2：將化合物168-1 (18.1克，26.4毫莫耳)溶解於1,4二氧六環(100毫升)。隨後，向其中加入鹽酸二氧六環溶液（100毫升）。將反應液在室溫下攪拌過夜。將反應液減壓濃縮。所得殘餘物中加入和碳酸氫鈉水溶液（300毫升）洗滌，混合液用乙酸乙酯（200毫升×3次）萃取，合併有機相。有機相用飽和食鹽水（100毫升）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，最後減壓濃縮。所得殘留物經矽膠柱層析純化得到9.2克N-（1-（（4-（（3S，5S）-3,5-二甲基呱嗪-1-基）苯基）磺醯基）呱啶-4-基）-4-（（S）-四氫呋喃-3-基）氧基）-5-（三氟甲基）嘧啶-2-胺 (化合物A)。
MS (ESI) M/Z: 585.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.1 Hz, 0.6H), 7.85 (d, J = 6.9 Hz, 0.4H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.60 - 5.51 (m, 1H), 3.95 - 3.83 (m, 1H), 3.81 - 3.65 (m, 4H), 3.57 - 3.44 (m, 2H), 3.37 - 3.33 (m, 2H), 3.21 - 3.09 (m, 2H), 3.02 - 2.91 (m, 2H), 2.46 - 2.37 (m, 2H), 2.28 - 2.03 (m, 2H), 2.02 - 1.84 (m, 3H), 1.66 - 1.47 (m, 2H), 1.06 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
生物學測試評價
（一）CDK體外酶學實驗
本實驗採用毛細管遷移能力變化實驗（MSA）的方法測試化合物對 CDK1/CDK2/CDK4/CDK6/CDK7/CDK9激酶活性的抑制作用，並得出化合物對 CDK1/CDK2/CDK4/CDK6/CDK7/CDK9激酶活性的半數抑制濃度 IC50。
1.實驗材料
CDK1/CDK2/CDK4/CDK6/CDK7/CDK9購自Carna公司，Carliper底物CTD3/底物18/底物8購自吉爾生化公司，Dinaciclib/ Palbociclib購自Selleckchem公司，DMSO（二甲基亞碸）購自Sigma公司，384孔板購自Corning公司。
2.實驗方法
(1) 配製1×激酶緩衝液（1×Kinase buffer）。
(2) 化合物濃度梯度的配製：受試化合物測試濃度1 μM，10 μM或30 μM為起始濃度，3倍稀釋10個濃度，複孔檢測。在384孔板原始（source）板中稀釋成100倍終濃度的100% DMSO溶液。使用分液器Echo 550向目的板384孔板轉移250 nL 100倍終濃度的化合物。陽性和陰性對照孔加入250 nL DMSO。
(3) 用1×Kinase buffer配製2.5倍終濃度的激酶溶液。
(4) 在化合物孔和陽性對照孔分別加10 μL的2.5倍終濃度的激酶溶液；在陰性對照孔中加10 μL的1×Kinase buffer。
(5) 1000rpm離心30秒，反應板振盪混勻後室溫培養10分鐘。
(6) 用1×Kinase buffer配製25/15倍終濃度的ATP和激酶基質（Kinase substrate）混合溶液。
(7) 加入15 μL的25/15倍終濃度的ATP和底物的混合溶液，起始反應。
(8) 將384孔板1000rpm離心30秒，振盪混勻後室溫培養相應的時間。
(9) 加入30 μL終止檢測液停止激酶反應，1000rpm離心30秒，振盪混勻。
(10) 用Caliper EZ Reader讀取轉化率。
計算公式：
%抑制率（inhibition）=(conversion%_max-conversion%_sample)/(conversion%_max-conversion%_min)×100%
其中：Conversion%_sample是樣品的轉化率讀數；Conversion%_min：陰性對照孔均值，代表沒有酶活孔的轉化率讀數；Conversion%_max：陽性對照孔均值，代表沒有化合物抑制孔的轉化率讀數。
擬合量效曲線
以濃度的log值作為X軸，百分比抑制率為Y軸，採用分析軟體GraphPad Prism 5的log(inhibitor) vs. response -Variable slope擬合量效曲線，從而得出各個化合物對酶活性的IC50（半抑制濃度）值。
計算公式： Y=Bottom + (Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))。
3. 實驗結果
本發明化合物對CDK激酶活性的抑制IC50數據如表9中所展示。其中：IC50＜0.5 nM 的化合物使用AA表示，0.5 nM≤IC50＜2.5 nM的化合物使用AB表示，2.5 nM≤IC50＜10 nM 的化合物使用AC表示，10 nM≤IC50＜50 nM的化合物用B來標識，50 nM≤IC50＜100 nM的化合物用C來標識，100 nM≤IC50＜1000 nM之間的化合物用D來標識，IC50＞1000 nM的化合物用E來標識。
表9：CDK酶學抑制結果
化合物 CDK1(nM) CDK2(nM) CDK4(nM) CDK6 (nM) CDK7 (nM) CDK9 (nM)
A AC AA AB AA AC D
結論：本發明的化合物A具有較好的CDK 2/4/6激酶抑制活性，尤其在CDK 2激酶的抑制活性上表現出色；本發明的化合物A相對於CDK 1/7/9激酶，可選擇性抑制CDK 2/4/6激酶，尤其在CDK 2激酶的抑制活性上表現出色，其激酶選擇性可達近10倍，甚至幾十倍、百倍。
（二）HCC1806/ NIH:OVCAR-3 細胞增殖抑制實驗
本實驗採用CellTiter-Glo的方法測試化合物對HCC1806/ NIH:OVCAR-3 細胞增殖的抑制作用，並得出化合物抑制細胞生長半數的濃度IC50 (nM)。
1.實驗材料
HCC1806購自通派(上海)生物科技有限公司； NIH:OVCAR-3 購自美國ATCC細胞庫。
1640 培養基、胎牛血清（FBS）、Penicillin-Streptomycin、GlutaMAX-I Supplement購自 GIBCO。
PF-06873600 購自 Selleck 公司。
CellTiter-Glo 試劑購自 Promega 公司。
2.實驗方法
1）按照每孔 600/1500個細胞的密度將 HCC1806/ NIH:OVCAR-3 細胞接種於 96 孔培養板，每孔 100 μL。
2）第0天（Day 0）：使用 Echo 向培養板細胞中加入 100 nL梯度稀釋的待測化合物，DMSO終濃度為 0.5%，將培養板置於細胞培養箱中培養168小時（37 ℃，5vol％CO2）。空白對照加入每孔 30 nL的 DMSO。
3）第7天（Day 7）：每孔加入 30 μL Cell Titer-Glo 試劑，室溫避光 30 分鐘
4）Envision 酶標儀（PerkinElmer）檢測化學發光信號。
使用GraphPad Prism 6 軟體進行數據分析，得出化合物的IC50 (nM)。
實驗結果和結論：經測試，本發明化合物A對HCC1806/ NIH:OVCAR-3細胞系的細胞增殖IC50 可小於100nM，較參比化合物PF-06873600具有更好的抑制作用。
（三）HCC1806人乳腺癌模型體內藥效實驗
1.實驗材料：
HCC1806購自通派(上海)生物科技有限公司；NIH:OVCAR-3 購自美國ATCC細胞庫。
1640培養基，胎牛血清（FBS），Penicillin-Streptomycin購自GIBCO。PF-06873600購自MCE公司。
2.實驗方法：
收集對數生長期的細胞，右側皮下接種BALB/c裸小鼠建立腫瘤模型。接種當天命名為D0，接種後第四天（D4）當平均腫瘤體積達到150mm3左右時，挑選腫瘤體積適中的入組，每組6隻。分組當天開始灌胃給藥。每週2-3次統計體重數據和腫瘤體積數據，繪製體重和腫瘤生長曲線。腫瘤體積V=1/2×a×b2，其中a、b分別表示腫瘤長徑和短徑。
實驗結果和結論：經測試，施用本發明化合物A的治療組的腫瘤得到了有效的抑制，較參比化合物PF-06873600，本發明化合物具有更好的腫瘤抑制作用，且小鼠體重沒有明顯降低，顯示了各治療方案（10 mg/kg BID、20mg/kg BID、30mg/kg QD）下均可良好耐受。
（四）OVCAR-3人卵巢癌模型體內藥效實驗
1.實驗材料：
OVCAR-3 購自美國ATCC細胞庫。1640 培養基，胎牛血清（FBS），Penicillin-Streptomycin購自 GIBCO。PF-06873600 購自 MCE 公司。
2.實驗方法：
收集對數生長期的細胞，右側皮下接種BALB/c裸小鼠建立腫瘤模型。接種當天命名為D0，接種後27天（D27）當平均腫瘤體積達到180 mm3左右時，挑選腫瘤體積適中的入組，每組6隻。分組當天開始灌胃給藥。連續給藥21天。每週2-3次統計體重數據和腫瘤體積數據，繪製體重和腫瘤生長曲線。腫瘤體積V=1/2×a×b2，其中a、b分別表示腫瘤長徑和短徑。
實驗結果和結論：經測試，施用本發明化合物A的治療組的腫瘤得到了有效的抑制，較參比化合物PF-06873600，本發明化合物具有更好的腫瘤抑制作用，且小鼠體重沒有明顯降低，顯示了各治療方案（5 mg/kg BID、7.5 mg/kg BID、10 mg/kg QD、20mg/kg QD）下均可良好耐受。
實施例2 式（A）化合物的晶型I的製備
方法1：
將約10 mg化合物A室溫下溶於1.0mL丙酮中。然後，在室溫下將4mL純淨水滴加到藥液中。析出固體後，混懸液在室溫條件下攪拌兩小時，然後過濾，收集固體，並在室溫晾乾。
將所得固體，進行XRPD、TGA-DSC測試表徵，該固體為晶型I。
XRPD譜圖如圖1所示。
TGA-DSC譜圖如圖2所示，其在200℃左右有一明顯的吸熱特徵峰。
方法2：
將約10 mg化合物A室溫下溶於1.0mL丙酮中。然後，在室溫下將4mL正庚烷滴加到藥液中。析出固體後，混懸液在室溫條件下攪拌兩小時，然後過濾，收集固體，並在室溫晾乾。所得固體的XRPD譜圖基本如圖1所示。
方法3：
將約10 mg化合物A室溫下溶於2.5mL乙酸乙酯中。然後，在室溫下將10mL正庚烷滴加到藥液中。析出固體後，混懸液在室溫條件下攪拌兩小時，然後過濾，收集固體，並在室溫晾乾。所得固體，的XRPD譜圖基本如圖1所示。
方法4：
將約10 mg化合物A室溫下溶於2mL甲醇中。然後，在室溫下將8mL純淨水滴加到藥液中。析出固體後，混懸液在室溫條件下攪拌兩小時，然後過濾，收集固體，並在室溫晾乾。所得固體的XRPD譜圖基本如圖1所示。
方法5：
將約10 mg化合物A室溫下溶於0.5mL四氫呋喃中。然後，在室溫下將2.0mL正庚烷滴加到藥液中。析出固體後，混懸液在室溫條件下攪拌兩小時，然後過濾，收集固體，並在室溫晾乾。所得固體的XRPD譜圖基本如圖1所示。
方法6：
將約10 mg化合物A室溫下溶於3.0mL乙腈中。然後，在室溫下將15mL純淨水滴加到藥液中。析出固體後，混懸液在室溫條件下攪拌兩小時，然後過濾，收集固體，並在室溫晾乾。所得固體的XRPD譜圖基本如圖1所示。
方法7：
將約10 mg化合物A室溫下溶於0.5mL二氯甲烷中。然後，在室溫下將2.0mL純淨水滴加到藥液中。析出固體後，混懸液在室溫條件下攪拌兩小時，然後過濾，收集固體，並在室溫晾乾。所得固體的XRPD譜圖基本如圖1所示。
實施例3 式（A）化合物的晶型II的製備
將約10 mg化合物A室溫下溶於1mL1,4-二氧六環中，過濾，將濾液置於室溫下通風處揮發，待揮乾後收集固體，並在室溫晾乾。
將所得固體，進行XRPD、TGA-DSC測試表徵，該固體為晶型II。
XRPD譜圖如圖3所示。
TGA-DSC譜圖如圖4所示。
引濕性實驗
參照中國藥典中的《藥物引濕性試驗指導原則》，測試晶型I的水分吸附/脫附數據。
圖5為晶型I的DVS曲線圖，圖6為晶型I DVS測試前後的XRPD譜圖。DVS結果表明，晶型I在80% RH時吸濕增重0.14%，在90% RH時吸濕增重0.16%，說明該晶型幾乎無引濕性，測試DVS實驗後剩餘固體的XRPD，其結果表明晶型未發生改變。
穩定性實驗
參照中國藥典中的《原料藥物與製劑穩定性試驗指導原則》，考察晶型I在不同溫度以及濕度下的穩定性。在第0、5天和10天（分別記為D0、D5和D10）使用HPLC測試純度，XRPD測試晶型。晶型I的穩定性實驗前後XRPD對比譜圖如圖7所示。
實驗結果如表10所示，晶型I在高溫、高濕條件下其物理性質穩定，其晶型未發生變化，化學純度未見明顯降低。
表10 晶型I穩定性實驗結果
樣品 實驗條件 樣品純度 XRPD
D0 D5 D10
晶型I 40°C 99.34% 99.39% 99.32% 晶型I
60°C 99.34% 99.32% 99.33% 晶型I
25°C/75%RH 99.34% 99.35% 99.33% 晶型I
25°C/90%RH 99.34% 99.35% 99.30% 晶型I
光照 99.34% 99.35% 99.27% 晶型I
實施例4 式（A）化合物的磷酸鹽的晶型III的製備
室溫下將1g 式（A）化合物加入50ml乙醇中，再加入125μL濃磷酸，體系溶清後迅速析出固體，室溫混懸打漿過夜，過濾，濾餅50°C下真空乾燥，得到N-（1-（（4-（（3S，5S）-3,5-二甲基呱嗪-1-基）苯基）磺醯基）呱啶-4-基）-4-（（S）-四氫呋喃-3-基）氧基）-5-（三氟甲基）嘧啶-2-胺磷酸鹽。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6): δ(ppm) 8.29 (s, 1H), 8.03-7.85 (m, 1H), 7.54-7.52 (m, 2H), 7.11-7.09 (d, J=9.2Hz, 2H), 5.56-5.55 (m, 1H), 3.94-3.86 (m, 1H), 3.80-3.71 (m, 4H), 3.57-3.45 (m, 6H), 3.25-3.22 (m, 2H), 2.50-2.33 (m, 2H), 2.24-2.14 (m, 1H), 1.98-1.91 (m, 3H), 1.58-1.53 (m, 2H), 1.24-1.23 (d, J=6.0Hz, 6H)。
離子色譜實測的PO43-含量為14.9%，接近單磷酸鹽PO43-理論含量（13.9%），結合上面的核磁結果確證為單磷酸鹽的形式，即式（A）化合物與磷酸的莫耳比為1:1。
將所得固體，進行XRPD、TGA-DSC測試表徵，該固體為晶型III。
XRPD譜圖如圖8所示。
TGA-DSC譜圖如圖9所示。
實施例5 式（A）化合物的磷酸鹽的晶型IV的製備
將1g式（A）化合物磷酸鹽晶型III加入高壓反應釜中，氮氣置換三次，在氮氣氛圍下升溫至160°C，保溫半小時後降至室溫，將氮氣排空，得到固體。
將所得固體，進行XRPD、TGA-DSC測試表徵，該固體為晶型IV。
XRPD譜圖如圖10所示。
TGA-DSC譜圖如圖11所示，其DSC譜圖中，在229°C處有一個特徵吸熱峰。
引濕性實驗
參照中國藥典中的《藥物引濕性試驗指導原則》，測試晶型IV的水分吸附/脫附數據。
圖12為晶型IV的DVS曲線圖，DVS結果表明，晶型IV在80% RH時吸濕增重0.398%，在90% RH時吸濕增重0.491%，說明該晶型略有引濕性。
穩定性實驗
參照中國藥典中的《原料藥物與製劑穩定性試驗指導原則》，考察晶型IV在不同溫度以及濕度下的穩定性。在第0、5天和10天使用HPLC測試純度，XRPD測試晶型。晶型IV的穩定性實驗前後XRPD對比譜圖如圖13所示。
實驗結果如表11所示，晶型IV在高溫、高濕條件下其物理、化學性質穩定，其晶型未發生變化，化學純度未見明顯降低。
表11 晶型IV穩定性實驗結果
樣品 實驗條件 樣品純度 XRPD
D0 D5 D10
晶型IV 40°C 99.49% 99.53% 99.52% 晶型IV
60°C 99.49% 99.55% 99.55% 晶型IV
25°C/75%RH 99.49% 99.52% 99.54% 晶型IV
25°C/90%RH 99.49% 99.48% 99.48% 晶型IV
以上所述僅為本發明的較佳實施例，並非用於限定本發明的保護範圍。凡在本發明的精神和原則之內所作的任何修改、等同替換、改進等，均包含在本發明的保護範圍內。
無
圖1為式（A）化合物的晶型I的XRPD（X-射線粉末繞射）譜圖； 圖2為式（A）化合物的晶型I的TGA-DSC（差示掃描量熱-熱重分析）譜圖； 圖3為式（A）化合物的晶型II的XRPD譜圖； 圖4為式（A）化合物的晶型II的TGA-DSC譜圖； 圖5為式（A）化合物的晶型I的DVS（動態氣相吸附）譜圖； 圖6為式（A）化合物的晶型I的DVS實驗前後XRPD對比譜圖； 圖7為式（A）化合物的晶型I的穩定性實驗前後XRPD對比譜圖； 圖8為式（A）化合物的磷酸鹽的晶型III的XRPD譜圖； 圖9為式（A）化合物的磷酸鹽的晶型III的TGA-DSC譜圖； 圖10為式（A）化合物的磷酸鹽的晶型IV的XRPD譜圖； 圖11為式（A）化合物的磷酸鹽的晶型IV的TGA-DSC譜圖； 圖12為式（A）化合物的磷酸鹽的晶型IV的DVS譜圖；以及 圖13為式（A）化合物的磷酸鹽的晶型IV的穩定性實驗前後XRPD對比譜圖。

Claims (30)

  1. 一種式（A）化合物的晶型I，其特徵在於， 所述晶型I的X-射線粉末繞射圖譜在2θ值為10.49°、12.10°、17.74°、19.88°、21.66°處有特徵峰，2θ誤差範圍為±0.2°。
  2. 如請求項1所述的晶型I，其中，所述晶型I的X-射線粉末繞射圖譜在2θ值為10.03°、10.49°、12.10°、14.28°、14.81°、17.74°、18.28°、19.88°、20.57°、21.66°、23.11°、23.76°、26.29°處有特徵峰，2θ誤差範圍為±0.2°。
  3. 如請求項1所述的晶型I，其中，所述晶型I的X-射線粉末繞射圖譜在2θ值為10.03°、10.49°、11.48°、12.10°、13.50°、14.28°、14.81°、16.16°、16.87°、17.74°、18.28°、19.88°、20.57°、21.10°、21.66°、22.13°、22.45°、23.11°、23.76°、24.67°、25.87°、26.29°、30.46°、32.57°處有特徵峰，2θ誤差範圍為±0.2°。
  4. 如請求項1至3中任一項所述的晶型I，其中，所述晶型I的X-射線粉末繞射圖譜如圖1所示。
  5. 如請求項1至4中任一項所述的晶型I，其中，所述晶型I的DSC譜圖在200°C處有一個吸熱特徵峰。
  6. 如請求項1至5任一項所述的晶型I，其中，所述晶型I的TGA-DSC譜圖如圖2所示。
  7. 一種式（A）化合物的晶型II，其特徵在於， 所述晶型II的X-射線粉末繞射圖譜在2θ值為8.09°、13.31°、16.59°、19.55°、21.59°、25.01°處有特徵峰，2θ誤差範圍為±0.2°。
  8. 如請求項7所述的晶型II，其中，所述晶型II的X-射線粉末繞射圖譜在2θ值為6.13°、8.09°、11.60°、13.31°、14.44°、16.59°、17.13°、18.27°、19.55°、20.93°、21.59°、22.54°、25.01°、26.92°處有特徵峰，2θ誤差範圍為±0.2°。
  9. 如請求項8所述的晶型II，其中，所述晶型II的X-射線粉末繞射圖譜在2θ值為6.13°、8.09°、9.94°、11.60°、13.31°、14.44°、16.59°、17.13°、17.71°、18.27°、19.55°、19.98°、20.93°、22.07°、21.59°、22.54°、25.01°、25.35°、25.60°、26.92°、29.34°處有特徵峰，2θ誤差範圍為±0.2°。
  10. 如請求項7至9中任一項所述的晶型II，其中，所述晶型II的X-射線粉末繞射圖譜如圖3所示。
  11. 如請求項7至10中任一項所述的晶型II，其中，所述晶型II的TGA-DSC譜圖如圖4所示。
  12. 一種式（A）化合物的磷酸鹽，其特徵在於，所述式（A）化合物與磷酸的莫耳比例為1:1， 。
  13. 一種如請求項12所述的式（A）化合物的磷酸鹽的晶型III，其特徵在於， 所述晶型III的X-射線粉末繞射圖譜在2θ值為5.85°、8.94°、14.86°、16.00°處有特徵峰，2θ誤差範圍為±0.2°。
  14. 如請求項13所述的晶型III，其中，所述晶型III的X-射線粉末繞射圖譜在2θ值為5.85°、8.94°、10.29°、13.21°、14.86°、16.00°、17.01°、17.65°、19.25°處有特徵峰，2θ誤差範圍為±0.2°。
  15. 如請求項13所述的晶型III，其中，所述晶型III的X-射線粉末繞射圖譜在2θ值為3.43°、5.85°、8.94°、10.29°、11.69°、12.30°、13.21°、14.86°、16.00°、17.01°、17.65°、19.25°、19.83°、20.71°、21.82°、22.28°、23.86°處有特徵峰，2θ誤差範圍為±0.2°。
  16. 如請求項13至15中任一項所述的晶型III，其中，所述晶型III的X-射線粉末繞射圖譜如圖8所示。
  17. 如請求項13至16中任一項所述的晶型III，其中，所述晶型III的TGA-DSC譜圖如圖9所示。
  18. 一種如請求項12所述的式（A）化合物的磷酸鹽的晶型IV，其特徵在於， 所述晶型IV的X-射線粉末繞射圖譜在2θ值為13.07°、15.66°、16.11°、16.84°、21.89°處有特徵峰，2θ誤差範圍為±0.2°。
  19. 如請求項18所述的晶型IV，其中，所述晶型IV的X-射線粉末繞射圖譜在2θ值為7.81°、13.07°、15.20°、15.66°、16.11°、16.84°、19.61°、21.89°、22.16°、23.57°有特徵峰，2θ誤差範圍為±0.2°。
  20. 如請求項19所述的晶型IV，其中，所述晶型IV的X-射線粉末繞射圖譜在2θ值為7.81°、10.97°、13.07°、14.20°、15.20°、15.66°、16.11°、16.84°、19.61°、21.89°、22.16°、22.93°、23.57°、24.70°、25.92°、27.42°、28.61°處有特徵峰，2θ誤差範圍為±0.2°。
  21. 如請求項18至20中任一項所述的晶型IV，其中，所述晶型IV的X-射線粉末繞射圖譜如圖10所示。
  22. 如請求項18至21中任一項所述的晶型IV，其中，所述晶型IV的DSC譜圖在229°C處有一個吸熱特徵峰。
  23. 如請求項18至22中任一項所述的晶型IV，其中，所述晶型IV的TGA-DSC譜圖如圖11所示。
  24. 一種藥物組合物，其包含如請求項1至6中任一項所述的晶型I、如請求項7至11中任一項所述的晶型II、如請求項12所述的磷酸鹽、如請求項13至17中任一項所述的晶型III或如請求項18至23中任一項所述的晶型IV；及可藥用的載體。
  25. 一種如請求項1至6中任一項所述的晶型I、如請求項7至11中任一項所述的晶型II、如請求項12所述的磷酸鹽、如請求項13至17中任一項所述的晶型III、如請求項18至23中任一項所述的晶型IV或如請求項24所述的藥物組合物在製備用於治療CDK介導的癌症藥物的用途。
  26. 一種如請求項1至6中任一項所述的晶型I、如請求項7至11中任一項所述的晶型II、如請求項12所述的磷酸鹽、如請求項13至17中任一項所述的晶型III、如請求項18至23中任一項所述的晶型IV或如請求項24所述的藥物組合物在治療CDK介導的癌症的用途。
  27. 如請求項25或26所述的用途，其中，所述癌症包括卵巢癌、乳腺癌、急性髓細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病或小淋巴細胞淋巴瘤。
  28. 一種如請求項1至6中任一項所述的晶型I的製備方法，其包括以下步驟： （a）將化合物A溶於第一溶劑中，得到溶液； （b）向步驟（a）的所述溶液中加入第二溶劑，攪拌；及 （c）析出固體後，過濾，收集，乾燥固體。
  29. 如請求項28所述的製備方法，其中，所述第一溶劑選自丙酮、甲醇、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙腈以及二氯甲烷中的至少一種。
  30. 如請求項28所述的製備方法，其中，所述第二溶劑選自水、正庚烷、正己烷、甲基叔丁基醚中的至少一種。
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