JP5938352B2 - イミダゾピリジンsyk阻害剤 - Google Patents
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Description
本明細書において提供されるのは、ある特定のイミダゾピリジン、組成物、ならびにそれらの製造および使用の方法である。
ヒト酵素の最大のファミリーであるタンパク質キナーゼは、500をはるかに上回るタンパク質を包含する。脾臓チロシンキナーゼ(Syk)は、チロシンキナーゼのSykファミリーのメンバーであり、初期B細胞発生、ならびに成熟B細胞の活性化、シグナル伝達および生存の調節因子である。
(項目1)
式Iの化合物:
(式中、
R 1 は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリルおよびチアゾリル(前記フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、チアゾリルはそれぞれ、場合により置換されている)から選択され、前記フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリルおよびチアゾリルはそれぞれ、複素環基またはヘテロアリール基(前記複素環基、ヘテロアリール基はそれぞれ、場合により置換されている)と場合によりさらに縮合しており、
R 2 は置換アリールおよび場合により置換されているヘテロアリールから選択され、
R 3 は水素、低級アルキル、ハロゲン、カルボキシアミドまたはCO 2 Hから選択されるが、但し、R 2 が3−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−2−メチルフェニルである場合R 3 は低級アルキルであり、但し、R 1 が5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルである場合R 3 は低級アルキルである)
および薬学的に許容されるその塩から選択される少なくとも1種の化学的実体であって、但し、さらに式Iの化合物が6−(6−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イルアミノ)−ニコチン酸エチルエステルでも(6−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)−ピリジン−2−イル−アミンでもない化学的実体。
(項目2)
R 1 がフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリルおよびチアゾリルから選択され、前記フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、チアゾリルはそれぞれ、
ヒドロキシ;
−NR b R c (式中、R b は、水素ならびにヒドロキシおよび−OC 1 〜C 4 アルキルから選択される1または2個の基で場合により置換されているC 1 〜C 6 アルキルから選択され、R c は、水素ならびにヒドロキシおよび−OC 1 〜C 4 アルキルから選択される1または2個の基で場合により置換されているC 1 〜C 4 アルキルから独立に選択される);
ヒドロキシ、C 3 〜C 6 シクロアルキル、C 1 〜C 4 アルキル、−C 1 〜C 4 アルキル−OH、−C 1 〜C 4 アルキル−O−C 1 〜C 4 アルキル、−C 1 〜C 4 アルキル−NH 2 、−N(C 1 〜C 4 アルキル)(C 1 〜C 4 アルキル)、−NH(C 1 〜C 4 アルキル)、−C(O)(C 1 〜C 4 アルキル)、−C(O)(C 1 〜C 4 アルキル−OH)および−OC 1 〜C 4 アルキルから選択される1または2個の基で場合により置換されているヘテロシクロアルキル;
ヒドロキシ、C 3 〜C 6 シクロアルキル、C 1 〜C 4 アルキル、−C 1 〜C 4 アルキル−OH、−C 1 〜C 4 アルキル−O−C 1 〜C 4 アルキル、−C 1 〜C 4 アルキル−NH 2
、−N(C 1 〜C 4 アルキル)(C 1 〜C 4 アルキル)、−NH(C 1 〜C 4 アルキル)および−OC 1 〜C 4 アルキルから選択される1または2個の基で場合により置換されている−OC 1 〜C 6 アルキル;ならびに
ヒドロキシ、C 3 〜C 6 シクロアルキル、C 1 〜C 4 アルキル、−C 1 〜C 4 アルキル−OH、−C 1 〜C 4 アルキル−O−C 1 〜C 4 アルキル、−C 1 〜C 4 アルキル−NH 2 、−N(C 1 〜C 4 アルキル)(C 1 〜C 4 アルキル)、−NH(C 1 〜C 4 アルキル)および−OC 1 〜C 4 アルキルから選択される1または2個の基で場合により置換されているC 1 〜C 6 アルキル
から選択される1つまたは複数の基で場合により置換されている、項目1に記載の少なくとも1種の化学的実体。
(項目3)
R 1 が、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリルおよびチアゾリルから選択され、前記ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、チアゾリルはそれぞれ、
ヒドロキシ;
−NR b R c (式中、R b は、水素ならびにヒドロキシおよび−OC 1 〜C 4 アルキルから選択される1または2個の基で場合により置換されているC 1 〜C 6 アルキルから選択され、R c は、水素ならびにヒドロキシおよび−OC 1 〜C 4 アルキルから選択される1または2個の基で場合により置換されているC 1 〜C 4 アルキルから独立に選択される);
ヒドロキシ、−OC 1 〜C 4 アルキル、−C 1 〜C 4 アルキル−OHおよびC 1 〜C 4 アルキルから選択される1または2個の基で場合により置換されているヘテロシクロアルキル;
ヒドロキシ、−OC 1 〜C 4 アルキル、−NH 2 、−N(C 1 〜C 4 アルキル)Hおよび−N(C 1 〜C 4 アルキル)(C 1 〜C 4 アルキル)から選択される1または2個の基で場合により置換されている−OC 1 〜C 6 アルキル;ならびに
ヒドロキシで場合により置換されているC 1 〜C 6 アルキル
から選択される1つまたは複数の基で場合により置換されている、項目2に記載の少なくとも1種の化学的実体。
(項目4)
R 1 が、
3,4−ジメトキシフェニル、
4−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)フェニル、
5,6−ジメトキシピリジン−2−イル、
5−(モルホリン−4−イル)ピリジン−2−イル、
(R)−5−(2−(ヒドロキシメチル)モルホリノ)ピリジン−2−イル、
(S)−5−(2−(ヒドロキシメチル)モルホリノ)ピリジン−2−イル、
6−アミノピリジン−2−イル、
5−(4−ヒドロキシ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル、
5−((2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)ピリジン−2−イル、
5−((2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)ピリジン−2−イル、
5−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−イル、
5−(3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−イル、
5−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)ピリジン−2−イル、
5−(エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル、
5−(4−アセチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル、
5−(4−(2−ヒドロキシアセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル、
5−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル、
ピリミジン−4−イル、
2−メトキシピリミジン−4−イル、
1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル、
1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル、
1−エチル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル、
1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル、
1−(2−ヒドロキシエチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル、
5−(ヒドロキシメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル、
6−(モルホリン−4−イル)ピリダジン−3−イル、および
2−モルホリノチアゾール−4−イルから選択される、項目1に記載の少なくとも1種の化学的実体。
(項目5)
R 1 が、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリルおよびチアゾリル(前記フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、チアゾリルはそれぞれ、場合により置換されている)から選択され、前記フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリルおよびチアゾリルはそれぞれ、複素環基またはヘテロアリール基(前記複素環基、ヘテロアリール基はそれぞれ、場合により置換されている)と縮合している、項目1に記載の少なくとも1種の化学的実体。
(項目6)
R 1 が、場合により置換されているピラゾリルであり、前記ピラゾリルは、複素環基またはヘテロアリール基(前記複素環基またはヘテロアリール基はそれぞれ、場合により置換されている)と縮合している、項目1に記載の少なくとも1種の化学的実体。
(項目7)
R 1 が、
6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−イル、
5−アセチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル、および
5−メタンスルホニル−4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルから選択される、項目1に記載の少なくとも1種の化学的実体。
(項目8)
R 2 が、場合により置換されているヘテロアリール、オキソおよびC 1 〜C 6 アルキルで場合により置換されているジヒドロインドリルならびにオキソで場合により置換されているジヒドロベンゾオキサジニルから選択される、項目1から7のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化学的実体。
(項目9)
R 2 が2,3−ジメチル−2H−インダゾール−6−イル、1H−インダゾリル−6−イル、1−メチル−1H−インダゾール−5−イル、1−メチル−1H−インダゾール−6−イル、3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル、1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン−5−イル、3−アミノ−1H−インダゾール−6−イル、1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル、1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル、3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル、2−ヒドロキシキノキサリン−7−イル、3−アミノキノリン−6−イル、2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル、1H,2H,3H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−2−オン、(3−ヒドロキシエチル)−1H−インドール−6−イル、ベンゾチアゾリル、2−アミノキナゾリン−6−イル、3,3−ジメチルインドリン−2−オン、2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン、4−フルオロ−1H−インダゾール−6−イル、5−フルオロ−1H−インダゾール−6−イル、および3−アミノ−1H−インダゾール−6−イルから選択される、項目8に記載の少なくとも1種の化学的実体。
(項目10)
R 2 が1H−インダゾリル−6−イル、1−メチル−1H−インダゾール−5−イル、1−メチル−1H−インダゾール−6−イル、3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾ
オキサジン−3−オン−6−イル、1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル、3−アミノキノリン−6−イル、1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル、および2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン−6−イルから選択される、項目9に記載の少なくとも1種の化学的実体。
(項目11)
R 3 が水素およびメチルから選択される、項目1から10のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化学的実体。
(項目12)
R 3 が水素である、項目11に記載の少なくとも1種の化学的実体。
(項目13)
前記式Iの化合物が:
N−(3,4−ジメトキシフェニル)−6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]−5,6−ジメトキシピリジン−2−アミン、
N−[6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]ピリミジン−4−アミン、
N−[6−(1,3−ベンゾチアゾール−5−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]−5,6−ジメトキシピリジン−2−アミン、
7−{8−[(5,6−ジメトキシピリジン−2−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}キノキサリン−2−オール、
6−{8−[(5,6−ジメトキシピリジン−2−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−1H−インダゾール−3−アミン、
N−[6−(3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]−5,6−ジメトキシピリジン−2−アミン、
N−[6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]−1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−アミン、
6−{8−[(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン、
6−{8−[(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}キナゾリン−2−アミン、
1,5−ジメチル−N−[6−(1−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]−1H−ピラゾール−3−アミン、
N−[6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]−5−(モルホリン−4−イル)ピリジン−2−アミン、
N−[6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]−2−メトキシピリミジン−4−アミン、
N−[6−(3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]−1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−アミン、
N−[6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]−1−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン、
1,5−ジメチル−N−[6−(1−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−5−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]−1H−ピラゾール−3−アミン、
2−N−[6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]ピリジン−2,6−ジアミン、
1−(6−{[6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]アミノ}ピリジン−3−イル)−4−メチルピペリジン−4−オール、
2−[(6−{[6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジ
ン−8−イル]アミノ}ピリジン−3−イル)(メチル)アミノ]エタン−1−オール、6−(1H−インダゾール−6−イル)−N−{4H,6H,7H−ピラゾロ[3,2−c][1,4]オキサジン−2−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、2−N−[6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]−5−N−(2−メトキシエチル)−5−N−メチルピリジン−2,5−ジアミン、
N−[6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリダジン−3−アミン;
1−エチル−N−[6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン;
6−(8−{[6−(モルホリン−4−イル)ピリダジン−3−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン;
1−(6−{[6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]アミノ}ピリジン−3−イル)アゼチジン−3−オール;
1−(6−{[6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]アミノ}ピリジン−3−イル)−3−メチルアゼチジン−3−オール;
1−[(6−{[6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]アミノ}ピリジン−3−イル)オキシ]−2−メチルプロパン−2−オール;
[(2S)−4−(6−{[6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]アミノ}ピリジン−3−イル)モルホリン−2−イル]メタノール;
N−[6−(1H−インダゾール−6−イル)−5−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]−5−(モルホリン−4−イル)ピリジン−2−アミン;
[(2R)−4−(6−{[6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]アミノ}ピリジン−3−イル)モルホリン−2−イル]メタノール;
N−[6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]−2−(モルホリン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−アミン;
N−{4H,6H,7H−ピラゾロ[3,2−c][1,4]オキサジン−2−イル}−6−{1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン;
1−メチル−N−(6−{1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)−1H−ピラゾール−3−アミン;
N−(5−メチル−6−{1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)−5−(モルホリン−4−イル)ピリジン−2−アミン;
1,5−ジメチル−N−(6−{1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)−1H−ピラゾール−3−アミン;
1−(2−ヒドロキシエチル)−5−(8−{[5−(モルホリン−4−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−オン;
2−[エチル({6−[(6−{1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)アミノ]ピリジン−3−イル})アミノ]エタン−1−オール;
1−(4−{6−[(6−{1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)アミノ]ピリジン−3−イル}ピペラジン−1−イル)エタン−1−オン;
2−[4−({6−[3−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インドール−6−イル]イ
ミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル}アミノ)フェニル]−2−メチルプロパン−1−オール;
1−{4−[6−({6−[3−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インドール−6−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル}アミノ)ピリジン−3−イル]ピペラジン−1−イル}エタン−1−オン;
2−{5−メチル−3−[(6−{1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}エタン−1−オール;
6−(8−{[5−(ヒドロキシメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン;
6−[8−({5−アセチル−4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン;
2−ヒドロキシ−1−(4−{6−[(6−{1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)アミノ]ピリジン−3−イル}ピペラジン−1−イル)エタン−1−オン;
6−(8−{[1−(2−ヒドロキシエチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン;
{1−メチル−3−[(6−{1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}メタノール;
6−[8−({5−メタンスルホニル−4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン;
N−{5−メタンスルホニル−4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル}−6−{1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン;
6−(8−{[5−(4−アセチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン;
5−(4−エチルピペラジン−1−イル)−N−(6−{1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)ピリジン−2−アミン;
2−(6−(8−(5−モルホリノピリジン−2−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−1H−インドール−3−イル)エタノール;
N−(5−(メトキシメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−(1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン;
N−(5−メチル−6−(1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−アミン;
6−(8−(6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−イルアミノ)−5−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)インドリン−2−オン;
1−(2−(6−(1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イルアミノ)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−イル)エタノン;
6−(8−(5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾー
ル−3−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)インドリン−2−オン;
2−(6−(8−(6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−1H−インドール−3−イル)エタノール;
5−(8−(5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
2−(3−(6−(1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イルアミノ)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)プロパン−2−オール;
N−(6−(3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−アミン;
N−(6−(1H−インダゾール−6−イル)−5−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−アミン;
6−(8−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)インドリン−2−オン;
6−(8−(6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)インドリン−2−オン;N−(6−(1H−インドール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−アミン;
N−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン;
6−(8−(5−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)ピリジン−2−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)インドリン−2−オン;
2−(6−(8−(5−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−1H−インダゾール−3−イル)エタノール;
2−(6−(8−(5−モルホリノピリジン−2−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−1H−インダゾール−3−イル)エタノール;
N−(5−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(1H−インダゾール−6−イル)−5−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン;
N−(5−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(1H−インドール−6−イル)−5−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン;
6−(8−(5−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−5−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)インドリン−2−オン;
2−(6−(8−(5−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−5−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−1H−インドール−3−イル)エタノール;
6−(8−(5−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−5−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−N−メチル−1H−インドール−3−カルボキサミド;
5−メチル−N−(5−モルホリノピリジン−2−イル)−6−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン;
1−メチル−6−(5−メチル−8−(5−モルホリノピリジン−2−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)インドリン−2−オン;
6−(1H−インダゾール−6−イル)−5−メチル−N−(5−(ピペラジン−1−イ
ル)ピリジン−2−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン;
5−(8−(5−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−5−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
N−(5−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−5−メチル−6−(2−メチル−1H−インドール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン;
5−エチル−N−(5−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン;
5−エチル−N−(5−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(1H−インドール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン;
6−(5−エチル−8−(5−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)インドリン−2−オン;
2−(1−メチル−6−(5−メチル−8−(5−モルホリノピリジン−2−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−1H−インドール−3−イル)エタノール;
5−クロロ−N−(5−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(1H−インドール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン;
6−(5−クロロ−8−(5−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)インドリン−2−オン;
5−クロロ−6−(1H−インダゾール−6−イル)−N−(5−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン;
2−(6−(5−クロロ−8−(5−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−1H−インドール−3−イル)エタノール;
2−(6−(5−クロロ−8−(5−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−1−メチル−1H−インドール−3−イル)エタノール;
5−クロロ−N−(5−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン;
6−(5−クロロ−8−(5−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)インドリン−2−オン;
2−(6−(5−クロロ−8−(5−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−1−メチル−1H−インドール−3−イル)エタノール;
2−(6−(5−クロロ−8−(5−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−1H−インドール−3−イル)エタノール;
5−(5−クロロ−8−(5−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
N−(6−(1H−インドール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−アミン;
N−(6−(1H−インドール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)−5−メチルイソオキサゾール−3−アミン;
5−フルオロ−6−(1H−インダゾール−6−イル)−N−(5−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン;
N−(6−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−アミン;
6−(1H−インダゾール−6−イル)−8−(5−モルホリノピリジン−2−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−カルボキサミド;
(6−(1H−インダゾール−6−イル)−8−(5−モルホリノピリジン−2−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−イル)メタノール;
6−(1H−インダゾール−6−イル)−8−(5−モルホリノピリジン−2−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−カルボン酸;および
メチル6−(1H−インダゾール−6−イル)−8−(5−モルホリノピリジン−2−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−カルボキシレートから選択される、項目1に記載の少なくとも1種の化学的実体。
(項目14)
項目1から13のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化学的実体を、担体、アジュバントおよび添加剤から選択される少なくとも1種の薬学的に許容されるビヒクルと一緒に含む医薬組成物。
(項目15)
Syk活性の阻害に応答する疾患を有する患者を治療するための方法であって、前記患者に、有効量の項目1から13のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化学的実体を投与するステップを含む方法。
(項目16)
前記患者がヒトである、項目15に記載の方法。
(項目17)
有効量の前記少なくとも1種の化学的実体が、静脈内、筋肉内および非経口から選択される方法によって投与される、項目15に記載の方法。
(項目18)
有効量の前記少なくとも1種の化学的実体が、経口投与される、項目15に記載の方法。
(項目19)
前記Syk活性の阻害に応答する疾患ががんである、項目15に記載の方法。
(項目20)
前記Syk活性の阻害に応答する疾患がB細胞リンパ腫および白血病である、項目19に記載の方法。
(項目21)
前記Syk活性の阻害に応答する疾患が関節リウマチである、項目15に記載の方法。
(項目22)
前記Syk活性の阻害に応答する疾患がアレルギー性鼻炎である、項目15に記載の方法。
(項目23)
前記Syk活性の阻害に応答する疾患が慢性閉塞性肺疾患(COPD)である、項目15に記載の方法。
(項目24)
前記Syk活性の阻害に応答する疾患が成人呼吸窮迫症候群(ARDS)である、項目15に記載の方法。
(項目25)
前記Syk活性の阻害に応答する疾患がアレルギーにより誘発される炎症性疾患である、項目15に記載の方法。
(項目26)
前記Syk活性の阻害に応答する疾患が多発性硬化症である、項目15に記載の方法
。
(項目27)
前記Syk活性の阻害に応答する疾患が自己免疫疾患である、項目15に記載の方法。
(項目28)
前記Syk活性の阻害に応答する疾患が炎症性疾患である、項目15に記載の方法。
(項目29)
前記Syk活性の阻害に応答する疾患が急性炎症反応である、項目15に記載の方法。
(項目30)
前記Syk活性の阻害に応答する疾患がアレルギー性障害である、項目15に記載の方法。
(項目31)
前記Syk活性の阻害に応答する疾患が多発性嚢胞腎疾患である、項目15に記載の方法。
(項目32)
試料中のSykの存在を決定するための方法であって、前記試料を、項目1から13のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化学的実体と、Syk活性の検出を可能にする条件下で接触させるステップと、前記試料中のSyk活性のレベルを検出するステップと、そこから前記試料中のSykの有無を決定するステップとを含む方法。
(項目33)
B細胞活性を阻害するための方法であって、Sykを発現している細胞を、B細胞活性をインビトロで検出可能に減少させるのに十分な量の、項目1から13のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化学的実体と接触させるステップを含む方法。
(項目34)
ATP加水分解を阻害するための方法であって、Sykを発現している細胞を、ATP加水分解のレベルをインビトロで検出可能に減少させるのに十分な量の、項目1から13のいずれか一項に記載の少なくとも1種の化学的実体と接触させるステップを含む方法。
(発明の要旨)
式Iの化合物:
R1は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリルおよびチアゾリル(これらはそれぞれ場合により置換されている)から選択され、このフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリルおよびチアゾリルはそれぞれ、複素環基またはヘテロアリール基(これらはそれぞれ場合により置換されている)と場合によりさらに縮合しており、
R2は置換アリールおよび場合により置換されているヘテロアリールから選択され、
R3は水素、低級アルキル、ハロゲン、カルボキシアミドまたはCO2Hから選択されるが、但し、R2が3−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−2−メチルフェニルである場合R3は低級アルキルであり、但し、R1が5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルである場合R3は低級アルキルである)
および薬学的に許容されるその塩から選択される少なくとも1種の化学的実体であって、
但し、さらに式Iの化合物が6−(6−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イルアミノ)−ニコチン酸エチルエステルでも(6−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)−ピリジン−2−イル−アミンでもない化学的実体が提供される。
N−(3,4−ジメトキシフェニル)−6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]−5,6−ジメトキシピリジン−2−アミン、
N−[6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]ピリミジン−4−アミン、
N−[6−(1,3−ベンゾチアゾール−5−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]−5,6−ジメトキシピリジン−2−アミン、
7−{8−[(5,6−ジメトキシピリジン−2−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}キノキサリン−2−オール、
6−{8−[(5,6−ジメトキシピリジン−2−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−1H−インダゾール−3−アミン、
N−[6−(3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]−5,6−ジメトキシピリジン−2−アミン、
N−[6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]−1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−アミン、
6−{8−[(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン、
6−{8−[(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}キナゾリン−2−アミン、
1,5−ジメチル−N−[6−(1−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]−1H−ピラゾール−3−アミン、
N−[6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]−5−(モルホリン−4−イル)ピリジン−2−アミン、
N−[6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]−2−メトキシピリミジン−4−アミン、
N−[6−(3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]−1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−アミン、
N−[6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]−1−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン、
1,5−ジメチル−N−[6−(1−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−5−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]−1H−ピラゾール−3−アミン、
2−N−[6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]ピリジン−2,6−ジアミン、
1−(6−{[6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]アミノ}ピリジン−3−イル)−4−メチルピペリジン−4−オール、
2−[(6−{[6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]アミノ}ピリジン−3−イル)(メチル)アミノ]エタン−1−オール、
6−(1H−インダゾール−6−イル)−N−{4H,6H,7H−ピラゾロ[3,2−c][1,4]オキサジン−2−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
2−N−[6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]−5−N−(2−メトキシエチル)−5−N−メチルピリジン−2,5−ジアミン、
N−[6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリダジン−3−アミン;
1−エチル−N−[6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン;
6−(8−{[6−(モルホリン−4−イル)ピリダジン−3−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン;
1−(6−{[6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]アミノ}ピリジン−3−イル)アゼチジン−3−オール;
1−(6−{[6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]アミノ}ピリジン−3−イル)−3−メチルアゼチジン−3−オール;
1−[(6−{[6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]アミノ}ピリジン−3−イル)オキシ]−2−メチルプロパン−2−オール;
[(2S)−4−(6−{[6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]アミノ}ピリジン−3−イル)モルホリン−2−イル]メタノール;
N−[6−(1H−インダゾール−6−イル)−5−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]−5−(モルホリン−4−イル)ピリジン−2−アミン;
[(2R)−4−(6−{[6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]アミノ}ピリジン−3−イル)モルホリン−2−イル]メタノール;
N−[6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]−2−(モルホリン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−アミン;
N−{4H,6H,7H−ピラゾロ[3,2−c][1,4]オキサジン−2−イル}−6−{1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン;
1−メチル−N−(6−{1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)−1H−ピラゾール−3−アミン;
N−(5−メチル−6−{1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)−5−(モルホリン−4−イル)ピリジン−2−アミン;
1,5−ジメチル−N−(6−{1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)−1H−ピラゾール−3−アミン;
1−(2−ヒドロキシエチル)−5−(8−{[5−(モルホリン−4−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−オン;
2−[エチル({6−[(6−{1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)アミノ]ピリジン−3−イル})アミノ]エタン−1−オール;
1−(4−{6−[(6−{1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)アミノ]ピリジン−3−イル}ピペラジン−1−イル)エタン−1−オン;
2−[4−({6−[3−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インドール−6−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル}アミノ)フェニル]−2−メチルプロパン−1−オール;
1−{4−[6−({6−[3−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インドール−6−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル}アミノ)ピリジン−3−イル]ピペラジン−1−イル}エタン−1−オン;
2−{5−メチル−3−[(6−{1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}エタン−1−オール;
6−(8−{[5−(ヒドロキシメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン;
6−[8−({5−アセチル−4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン;
2−ヒドロキシ−1−(4−{6−[(6−{1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)アミノ]ピリジン−3−イル}ピペラジン−1−イル)エタン−1−オン;
6−(8−{[1−(2−ヒドロキシエチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン;
{1−メチル−3−[(6−{1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}メタノール;
6−[8−({5−メタンスルホニル−4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン;
N−{5−メタンスルホニル−4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル}−6−{1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン;
6−(8−{[5−(4−アセチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン;
5−(4−エチルピペラジン−1−イル)−N−(6−{1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)ピリジン−2−アミン;
2−(6−(8−(5−モルホリノピリジン−2−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−1H−インドール−3−イル)エタノール;
N−(5−(メトキシメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−(1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン;
N−(5−メチル−6−(1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−アミン;
6−(8−(6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−イルアミノ)−5−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)インドリン−2−オン;
1−(2−(6−(1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イルアミノ)−6,7−ジヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−5(4H)−イル)エタノン;
6−(8−(5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)インドリン−2−オン;
2−(6−(8−(6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−1H−インドール−3−イル)エタノール;
5−(8−(5−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
2−(3−(6−(1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イルアミノ)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)プロパン−2−オール;
N−(6−(3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−アミン;
N−(6−(1H−インダゾール−6−イル)−5−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−アミン;
6−(8−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)インドリン−2−オン;
6−(8−(6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)インドリン−2−オン;
N−(6−(1H−インドール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)−6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−アミン;
N−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン;
6−(8−(5−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)ピリジン−2−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)インドリン−2−オン;
2−(6−(8−(5−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−1H−インダゾール−3−イル)エタノール;
2−(6−(8−(5−モルホリノピリジン−2−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−1H−インダゾール−3−イル)エタノール;
N−(5−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(1H−インダゾール−6−イル)−5−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン;
N−(5−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(1H−インドール−6−イル)−5−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン;
6−(8−(5−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−5−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)インドリン−2−オン;
2−(6−(8−(5−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−5−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−1H−インドール−3−イル)エタノール;
6−(8−(5−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−5−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−N−メチル−1H−インドール−3−カルボキサミド;
5−メチル−N−(5−モルホリノピリジン−2−イル)−6−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン;
1−メチル−6−(5−メチル−8−(5−モルホリノピリジン−2−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)インドリン−2−オン;
6−(1H−インダゾール−6−イル)−5−メチル−N−(5−(ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン;
5−(8−(5−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)−5−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
N−(5−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−5−メチル−6−(2−メチル−1H−インドール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン;
5−エチル−N−(5−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン;
5−エチル−N−(5−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(1H−インドール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン;
6−(5−エチル−8−(5−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)インドリン−2−オン;
2−(1−メチル−6−(5−メチル−8−(5−モルホリノピリジン−2−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−1H−インドール−3−イル)エタノール;
5−クロロ−N−(5−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(1H−インドール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン;
6−(5−クロロ−8−(5−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)インドリン−2−オン;
5−クロロ−6−(1H−インダゾール−6−イル)−N−(5−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン;
2−(6−(5−クロロ−8−(5−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−1H−インドール−3−イル)エタノール;
2−(6−(5−クロロ−8−(5−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−1−メチル−1H−インドール−3−イル)エタノール;
5−クロロ−N−(5−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)−6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン;
6−(5−クロロ−8−(5−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)インドリン−2−オン;
2−(6−(5−クロロ−8−(5−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−1−メチル−1H−インドール−3−イル)エタノール;
2−(6−(5−クロロ−8−(5−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−1H−インドール−3−イル)エタノール;
5−(5−クロロ−8−(5−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−1−(2−メトキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
N−(6−(1H−インドール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−アミン;
N−(6−(1H−インドール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)−5−メチルイソオキサゾール−3−アミン;
5−フルオロ−6−(1H−インダゾール−6−イル)−N−(5−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン;
N−(6−(1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)−5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−アミン;
6−(1H−インダゾール−6−イル)−8−(5−モルホリノピリジン−2−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−カルボキサミド;
(6−(1H−インダゾール−6−イル)−8−(5−モルホリノピリジン−2−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−イル)メタノール;
6−(1H−インダゾール−6−イル)−8−(5−モルホリノピリジン−2−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−カルボン酸;および
メチル6−(1H−インダゾール−6−イル)−8−(5−モルホリノピリジン−2−イルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−カルボキシレート、ならびに薬学的に許容されるその塩を含むがこれらに限定されない。
定義および一般的パラメーター
本明細書において使用される場合、任意の変数が化学式中に複数回出現するとき、出現したそれぞれにおいてその定義は、出現した他のすべてのその定義とは無関係である。特許における「a」および「the」の通常の意味に従って、例えば「ある1つの(a)」キナーゼまたは「特定の(the)」キナーゼへの言及は、1つまたは複数のキナーゼを含んでいる。
5および6員の炭素環式芳香環、例えば、ベンゼン;
少なくとも1個の環が炭素環式および芳香族である二環式環系、例えば、ナフタレン、インダンおよびテトラリン;ならびに
少なくとも1個の環が炭素環式および芳香族である三環式環系、例えば、フルオレン
を包含する。
N、OおよびSから選択される、1個または複数の(例えば、1から4個まで、またはいくつかの実施形態において、1から3個までの)ヘテロ原子を含有し、残りの環原子は炭素である、5から7員の芳香族単環式環;ならびに
N、OおよびSから選択される、1個または複数の(例えば、1から4個まで、またはいくつかの実施形態において、1から3個までの)ヘテロ原子を含有し、残りの環原子は炭素であり、少なくとも1個のヘテロ原子が芳香環中に存在する、二環式ヘテロシクロアルキル環を包含する。
−C(=O)S−(場合により置換されている(C1〜C6)アルキル)、−C(=O)S−(場合により置換されているアリール)、−C(=O)S−(場合により置換されているヘテロアリール)およびC(=O)S−(場合により置換されているヘテロシクロアルキル)を含む。
から独立に選択される置換基によって置き換えられている、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール(ピリジニル、ピリジジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピロリル、チアゾリルおよびイミダゾリル基を含むがこれらに限定されない)を指し、
ここで、
Raは、場合により置換されているC1〜C6アルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロシクロアルキルおよび場合により置換されているヘテロアリールから選択され、
Rbは、H、場合により置換されているC1〜C6アルキル、場合により置換されているアリールおよび場合により置換されているヘテロアリールから選択され、かつ
Rcは、水素および場合により置換されているC1〜C4アルキルから選択されるか、または、
RbおよびRcならびにそれらが結合した窒素は、場合により置換されているヘテロシクロアルキル基を形成し、
ここで、場合により置換されている基はそれぞれ、非置換であるか、またはC1−C4アルキル、C3−C6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−C1−C4アルキル−、ヘテロアリール−C1−C4アルキル−、C1−C4ハロアルキル−、−OC1−C4アルキル、−OC1−C4アルキルフェニル、−C1−C4アルキル−OH、−C1−C4アルキル−O−C1−C4アルキル、−OC1−C4ハロアルキル、ハロ、−OH、−NH2、−C1−C4アルキル−NH2、−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)、−NH(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキルフェニル)、−NH(C1−C4アルキルフェニル)、シアノ、ニトロ、オキソ(ヘテロアリールの置換基として)、−CO2H、−C(O)OC1−C4アルキル、−CON(C1−C4アルキル)(C1−C4アルキル)、−CONH(C1−C4アルキル)、−CONH2、−NHC(O)(C1−C4アルキル)、−NHC(O)(フェニル)、−N(C1−C4アルキル)C(O)(C1−C4アルキル)、−N(C1−C4アルキル)C(O)(フェニル)、−C(O)C1−C4アルキル、−C(O)C1−C4フェニル、−C(O)C1−C4ハロアルキル、−OC(O)C1−C4アルキル、−SO2(C1−C4アルキル)、−SO2(フェニル)、−SO2(C1−C4ハロアルキル)、−SO2NH2、−SO2NH(C1−C4アルキル)、−SO2NH(フェニル)、−NHSO2(C1−C4アルキル)、−NHSO2(フェニル)、および−NHSO2(C1−C4ハロアルキル)から独立に選択される、1個もしくは複数(1、2もしくは3個等)の置換基で独立に置換されている。
a)疾患を予防すること、すなわち、疾患の臨床症状を発生させないこと、
b)疾患を阻害すること、
c)臨床症状の発生を緩徐化もしくは阻止すること、および/または
d)疾患を緩和すること、すなわち、臨床症状の退行を引き起こすこと
を含む、患者における疾患の任意の治療を意味する。
本発明の化合物の名称は、化合物を命名するためのACD/命名ソフトウェア(Advanced Chemistry Development,Inc.、Toronto)を用いて提供する。他の化合物または基は、一般名称または体系的もしくは非体系的名称を用いて命名することができる。本発明の化合物の命名および番号付けを代表的な式Iの化合物:
したがって、典型的な実施形態では、本発明は、Syk阻害剤として機能する化合物を提供する。典型的な実施形態では、本発明は式Iの化合物:
R1は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリルおよびチアゾリル(これらはそれぞれ場合により置換されている)から選択され、このフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリルおよびチアゾリルはそれぞれ、複素環基またはヘテロアリール基(これらはそれぞれ場合により置換されている)と場合によりさらに縮合しており、
R2は置換アリールおよび場合により置換されているヘテロアリールから選択され、
R3は水素、低級アルキル、ハロゲン、カルボキシアミドまたはCO2Hから選択されるが、但し、R2が3−(4−(tert−ブチル)ベンズアミド)−2−メチルフェニルである場合、R3は低級アルキルであり、但し、R1が5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルである場合、R3は低級アルキルである)
および薬学的に許容されるその塩であって、
但し、さらに式Iの化合物が6−(6−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イルアミノ)−ニコチン酸エチルエステルでも(6−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)−ピリジン−2−イル−アミンでもない化合物および薬学的に許容されるその塩に関する。
ヒドロキシ;
−NRbRc(式中、Rbは、水素ならびにヒドロキシおよび−OC1〜C4アルキルから選択される1または2個の基で場合により置換されているC1〜C6アルキルから選択され、Rcは、水素ならびにヒドロキシおよび−OC1〜C4アルキルから選択される1または2個の基で場合により置換されているC1〜C4アルキルから独立に選択される);
ヒドロキシ、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C4アルキル、−C1〜C4アルキル−OH、−C1〜C4アルキル−O−C1〜C4アルキル、−C1〜C4アルキル−NH2、−N(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、−NH(C1〜C4アルキル)、−C(O)(C1〜C4アルキル)、−C(O)(C1〜C4アルキル−OH)および−OC1〜C4アルキルから選択される1または2個の基で場合により置換されているヘテロシクロアルキル;
ヒドロキシ、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C4アルキル、−C1〜C4アルキル−OH、−C1〜C4アルキル−O−C1〜C4アルキル、−C1〜C4アルキル−NH2、−N(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、−NH(C1〜C4アルキル)および−OC1〜C4アルキルから選択される1または2個の基で場合により置換されている−OC1〜C6アルキル;ならびに
ヒドロキシ、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C4アルキル、−C1〜C4アルキル−OH、−C1〜C4アルキル−O−C1〜C4アルキル、−C1〜C4アルキル−NH2、−N(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、−NH(C1〜C4アルキル)および−OC1〜C4アルキルから選択される1または2個の基で場合により置換されているC1〜C6アルキル
から選択される1つまたは複数の基で場合により置換されている。
ヒドロキシ;
−NRbRc(式中、Rbは、水素ならびにヒドロキシおよび−OC1〜C4アルキルから選択される1または2個の基で場合により置換されているC1〜C6アルキルから選択され、Rcは、水素ならびにヒドロキシおよび−OC1〜C4アルキルから選択される1または2個の基で場合により置換されているC1〜C4アルキルから独立に選択される);
ヒドロキシ、−OC1〜C4アルキル、−C1〜C4アルキル−OHおよびC1〜C4アルキルから選択される1または2個の基で場合により置換されているヘテロシクロアルキル;
ヒドロキシ、−OC1〜C4アルキル、−NH2、−N(C1〜C4アルキル)Hおよび−N(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)から選択される1または2個の基で場合により置換されている−OC1〜C6アルキル;ならびに
ヒドロキシで場合により置換されているC1〜C6アルキル
から選択される1つまたは複数の基で場合により置換されている。
本発明の化合物は、本明細書で開示する方法および本明細書での開示から明らかなその慣行的な改変形態ならびに当業界で周知の方法を用いて調製することができる。本明細書の教示に加えて慣用的で周知の合成方法を用いることができる。本明細書において記載されている典型的な化合物、例えば式Iの1つまたは複数で表される構造を有する化合物の合成は、以下の実施例に記載される通り、実現することができる。
コア化合物(A)を新たに合成する場合、化合物のR3成分は一般に、コア合成に適した反応物を選択することによって確立される。所望のR3置換基を提供するための追加的な改変は、以下の実施例で例示するような慣用的手法を用いて導入することができる。
したがって、Syk活性の阻害に応答する疾患を有する患者、例えばヒト等の哺乳動物を治療する方法であって、そのような疾患を有する患者に、有効量の本明細書において記載されている少なくとも1種の化学的実体を投与するステップを含む方法が提供される。
本明細書において記載されている少なくとも1種の化学的実体が患者に与えられる唯一の活性剤である治療方法も提供され、本明細書において記載されている少なくとも1種の化学的実体が、1種または複数の追加の活性剤と組み合わせて患者に与えられる治療方法も含む。
例えば1日当たり体重1キログラムにつきおよそ0.1mgから140mgまでの投薬量レベルが、上に示した状態の治療において有用となり得る(患者1人につき1日当たり0.5mgから7g)。単一剤形を生成するためにビヒクルと組み合わせられ得る活性成分の量は、治療されている宿主および特定の投与モードに応じて変わることになる。投薬単位形態は、概して1mgから500mgまでの活性成分を含有することになる。
DME=ジメチルエーテル
DMEM=ダルベッコ変法イーグル培地
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
Et2O=ジエチルエーテル
g=グラム
h=時間
mg=ミリグラム
min=分
mL=ミリリットル
mmol=ミリモル
mM=ミリモル濃度
ng=ナノグラム
nm=ナノメートル
nM=ナノモル濃度
PBS=リン酸緩衝生理食塩水
μL=マイクロリットル
μM=マイクロモル濃度
(実施例1)
N−{4H,6H,7H−ピラゾロ[3,2−c][1,4]オキサジン−2−イル}−6−{1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン(1)の調製。
下記の化合物は、上述したものと同様の手順を使用して調製した。有機合成分野の当業者であれば、所望の化合物を取得するためには出発材料または反応条件をいつ変えるべきかを認識するであろう。
表1.選択した化合物についてのSyk IC50およびMSデータ
生化学Sykアッセイ
本出願において開示されている化合物を試験するために使用され得る1つの標準的な生化学Sykキナーゼアッセイの汎用手順は、下記の通りである。
ラモス細胞pBLNK(Y96)アッセイ
本出願において開示されている化合物を試験するために使用され得る標準的な細胞Sykキナーゼアッセイの別の汎用手順は、下記の通りである。
B細胞増殖アッセイ
本出願において開示されている化合物を試験するために使用され得る標準的な細胞B細胞増殖アッセイの汎用手順は、下記の通りである。
T細胞増殖アッセイ
本出願において開示されている化合物を試験するために使用され得る標準的なT細胞増殖アッセイの汎用手順は、下記の通りである。
CD69阻害アッセイ
本出願において開示されている化合物を試験するために使用され得るB細胞活性の阻害についての標準的なアッセイの汎用手順は、下記の通りである。
BMMC脱顆粒
本出願において開示されている化合物を試験するために使用され得る骨髄由来マウスマスト細胞(BMMC)脱顆粒についての標準的なアッセイの汎用手順は、下記の通りである。
受身皮膚アナフィラキシー(PCA)
下記は、マスト細胞脱顆粒の誘因となるインビボIgE抗DNP Ab感作およびDNP−BSA抗原、ならびにマウスの耳の炎症部位へのエバンスブルー染色によってモニターされる急性血管透過性を引き起こす免疫調節因子の放出を測定するために使用される標準的なPCAモデルの手順である。
1)0日目に、イソフルオリンで麻酔をかけた動物を、29ゲージインスリンシリンジを使用するIgE抗DNPの皮内注射によって受動感作させる。慣例により、右耳に10μlの抗−DNP IgEの皮内注射を受けさせ、その一方で、左耳にPBSを受けさせる。2)感作の20時間後、生理食塩水中1%エバンスブルー色素溶液200μl中のDNP−BSAの尾静脈注射によって抗原チャレンジを投与する。静脈注射前に尾を温水に浸漬する。3)この抗原チャレンジの30分から2時間前に、薬物を10%EtOH/20%クレモフォール(cremaphor)/70%生理食塩水中、皮下または経口で送達する。4)抗原チャレンジの30〜60分後、CO2吸入によって動物を屠殺し、耳を取り外して、500μlのホルムアミド中、65℃で終夜エバンスブルー色素を抽出する。5)最後の頸椎脱臼の直前に血液を心穿刺によって取得し、血漿を処理して、PK分析を提供する。6)抽出された溶液200μlの吸光度をマイクロタイタープレート中620nmで読み取ることにより、エバンスブルー色素を定量化する。
各動物は、一つの抗DNP IgE感作耳(慣例により右耳)および一つのPBS対照耳(慣例により左耳)を有する。群1〜8は、ビヒクルおよび化合物試験治療群を表し;群9は、非抗原陰性対照を表し;群10は、非感作チャレンジ陰性対照を表し;群11は、非抗原チャレンジの非感作陰性対照群を表す(群9〜11は、バックグラウンドレベルのみの陰性対照を表し、1群当たり最小数の動物しか必要としない。)。
Claims (20)
- 式Iの化合物:
(式中、
R1は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリルおよびチアゾリル(前記フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、チアゾリルはそれぞれ、場合により置換されている)から選択され、前記フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリルおよびチアゾリルはそれぞれ、複素環基またはヘテロアリール基(前記複素環基、ヘテロアリール基はそれぞれ、場合により置換されている)と場合によりさらに縮合しており、
R2は、2,3−ジメチル−2H−インダゾール−6−イル、1H−インダゾリル−6−イル、1−メチル−1H−インダゾール−5−イル、1−メチル−1H−インダゾール−6−イル、3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン−6−イル、1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン−5−イル、3−アミノ−1H−インダゾール−6−イル、1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル、1,3−ベンゾオキサゾール−6−イル、3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル、2−ヒドロキシキノキサリン−7−イル、3−アミノキノリン−6−イル、2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル、1H,2H,3H−ピリド[2,3−b][1,4]オキサジン−2−オン、(3−ヒドロキシエチル)−1H−インドール−6−イル、ベンゾチアゾリル、2−アミノキナゾリン−6−イル、3,3−ジメチルインドリン−2−オン、2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン、4−フルオロ−1H−インダゾール−6−イル、5−フルオロ−1H−インダゾール−6−イル、および3−アミノ−1H−インダゾール−6−イルから選択され、
R3は水素または低級アルキルであるが、但し、R1が5−(モルホリン−4−カルボニル)−ピリジン−2−イルである場合R3は低級アルキルである)
または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、または前記塩の薬学的に許容される溶媒和物であって、
但し、さらに
1−[(6−{[6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]アミノ}ピリジン−3−イル)オキシ]−2−メチルプロパン−2−オールでも、
1−(6−{[6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]アミノ}ピリジン−3−イル)−3−メチルアゼチジン−3−オールでも、
1−(6−{[6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]アミノ}ピリジン−3−イル)アゼチジン−3−オールでも、
1−エチル−N−[6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−アミンでも、
N−[6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]−6−(モルホリン−4−イル)ピリダジン−3−アミンでも、
2−N−[6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]−5−N−(2−メトキシエチル)−5−N−メチルピリジン−2,5−ジアミンでも、
2−[(6−{[6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]アミノ}ピリジン−3−イル)(メチル)アミノ]エタン−1−オールでも、
N−[6−(1H−インダゾール−6−イル)−5−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]−5−(モルホリン−4−イル)ピリジン−2−アミンでもなく、かつ、薬学的に許容されるこれらの塩でもなく、これらの溶媒和物でもなく、これらの塩の薬学的に許容される溶媒和物でもない、
式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、または前記塩の薬学的に許容される溶媒和物。 - R1がフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリルおよびチアゾリルから選択され、前記フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、チアゾリルはそれぞれ、
ヒドロキシ;
−NRbRc(式中、Rbは、水素ならびにヒドロキシおよび−OC1〜C4アルキルから選択される1または2個の基で場合により置換されているC1〜C6アルキルから選択され、Rcは、水素ならびにヒドロキシおよび−OC1〜C4アルキルから選択される1または2個の基で場合により置換されているC1〜C4アルキルから独立に選択される);
ヒドロキシ、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C4アルキル、−C1〜C4アルキル−OH、−C1〜C4アルキル−O−C1〜C4アルキル、−C1〜C4アルキル−NH2、−N(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、−NH(C1〜C4アルキル)、−C(O)(C1〜C4アルキル)、−C(O)(C1〜C4アルキル−OH)および−OC1〜C4アルキルから選択される1または2個の基で場合により置換されているヘテロシクロアルキル;
ヒドロキシ、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C4アルキル、−C1〜C4アルキル−OH、−C1〜C4アルキル−O−C1〜C4アルキル、−C1〜C4アルキル−NH2、−N(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、−NH(C1〜C4アルキル)および−OC1〜C4アルキルから選択される1または2個の基で場合により置換されている−OC1〜C6アルキル;ならびに
ヒドロキシ、C3〜C6シクロアルキル、C1〜C4アルキル、−C1〜C4アルキル−OH、−C1〜C4アルキル−O−C1〜C4アルキル、−C1〜C4アルキル−NH2、−N(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)、−NH(C1〜C4アルキル)および−OC1〜C4アルキルから選択される1または2個の基で場合により置換されているC1〜C6アルキル
から選択される1つまたは複数の基で場合により置換されている、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、または前記塩の薬学的に許容される溶媒和物。 - R1が、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリルおよびチアゾリルから選択され、前記ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、チアゾリルはそれぞれ、
ヒドロキシ;
−NRbRc(式中、Rbは、水素ならびにヒドロキシおよび−OC1〜C4アルキルから選択される1または2個の基で場合により置換されているC1〜C6アルキルから選択され、Rcは、水素ならびにヒドロキシおよび−OC1〜C4アルキルから選択される1または2個の基で場合により置換されているC1〜C4アルキルから独立に選択される);
ヒドロキシ、−OC1〜C4アルキル、−C1〜C4アルキル−OHおよびC1〜C4アルキルから選択される1または2個の基で場合により置換されているヘテロシクロアルキル;
ヒドロキシ、−OC1〜C4アルキル、−NH2、−N(C1〜C4アルキル)Hおよび−N(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)から選択される1または2個の基で場合により置換されている−OC1〜C6アルキル;ならびに
ヒドロキシで場合により置換されているC1〜C6アルキル
から選択される1つまたは複数の基で場合により置換されている、請求項2に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、または前記塩の薬学的に許容される溶媒和物。 - R1が、
3,4−ジメトキシフェニル、
4−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)フェニル、
5,6−ジメトキシピリジン−2−イル、
5−(モルホリン−4−イル)ピリジン−2−イル、
(R)−5−(2−(ヒドロキシメチル)モルホリノ)ピリジン−2−イル、
(S)−5−(2−(ヒドロキシメチル)モルホリノ)ピリジン−2−イル、
6−アミノピリジン−2−イル、
5−(4−ヒドロキシ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリジン−2−イル、
5−((2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)ピリジン−2−イル、
5−((2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)ピリジン−2−イル、
5−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−イル、
5−(3−ヒドロキシ−3−メチルアゼチジン−1−イル)ピリジン−2−イル、
5−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)ピリジン−2−イル、
5−(エチル(2−ヒドロキシエチル)アミノ)ピリジン−2−イル、
5−(4−アセチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル、
5−(4−(2−ヒドロキシアセチル)ピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル、
5−(4−エチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル、
ピリミジン−4−イル、
2−メトキシピリミジン−4−イル、
1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル、
1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル、
1−エチル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル、
1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−イル、
1−(2−ヒドロキシエチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル、
5−(ヒドロキシメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル、
6−(モルホリン−4−イル)ピリダジン−3−イル、および
2−モルホリノチアゾール−4−イルから選択される、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、または前記塩の薬学的に許容される溶媒和物。 - R1が、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリルおよびチアゾリル(前記フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、チアゾリルはそれぞれ、場合により置換されている)から選択され、前記フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリルおよびチアゾリルはそれぞれ、複素環基またはヘテロアリール基(前記複素環基、ヘテロアリール基はそれぞれ、場合により置換されている)と縮合している、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、または前記塩の薬学的に許容される溶媒和物。
- R1が、場合により置換されているピラゾリルであり、前記ピラゾリルは、複素環基またはヘテロアリール基(前記複素環基またはヘテロアリール基はそれぞれ、場合により置換されている)と縮合している、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、または前記塩の薬学的に許容される溶媒和物。
- R1が、
6,7−ジヒドロ−4H−ピラゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン−2−イル、
5−アセチル−4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル、および
5−メタンスルホニル−4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イルから選択される、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、または前記塩の薬学的に許容される溶媒和物。 - R3が水素およびメチルから選択される、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、または前記塩の薬学的に許容される溶媒和物。
- 以下の
N−(3,4−ジメトキシフェニル)−6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
N−[6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]−5,6−ジメトキシピリジン−2−アミン、
N−[6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]ピリミジン−4−アミン、
N−[6−(1,3−ベンゾチアゾール−5−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]−5,6−ジメトキシピリジン−2−アミン、
7−{8−[(5,6−ジメトキシピリジン−2−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}キノキサリン−2−オール、
6−{8−[(5,6−ジメトキシピリジン−2−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−1H−インダゾール−3−アミン、
N−[6−(3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]−5,6−ジメトキシピリジン−2−アミン、
N−[6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]−1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−アミン、
6−{8−[(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン、
6−{8−[(1−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル}キナゾリン−2−アミン、
1,5−ジメチル−N−[6−(1−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]−1H−ピラゾール−3−アミン、
N−[6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]−5−(モルホリン−4−イル)ピリジン−2−アミン、
N−[6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]−2−メトキシピリミジン−4−アミン、
N−[6−(3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]−1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−3−アミン、
N−[6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]−1−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン、
1,5−ジメチル−N−[6−(1−メチル−1H−1,3−ベンゾジアゾール−5−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]−1H−ピラゾール−3−アミン、
2−N−[6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]ピリジン−2,6−ジアミン、
1−(6−{[6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]アミノ}ピリジン−3−イル)−4−メチルピペリジン−4−オール、
6−(1H−インダゾール−6−イル)−N−{4H,6H,7H−ピラゾロ[3,2−c][1,4]オキサジン−2−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン、
6−(8−{[6−(モルホリン−4−イル)ピリダジン−3−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オン、
[(2S)−4−(6−{[6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]アミノ}ピリジン−3−イル)モルホリン−2−イル]メタノール、
[(2R)−4−(6−{[6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]アミノ}ピリジン−3−イル)モルホリン−2−イル]メタノール;
N−[6−(1H−インダゾール−6−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル]−2−(モルホリン−4−イル)−1,3−チアゾール−4−アミン;
N−{4H,6H,7H−ピラゾロ[3,2−c][1,4]オキサジン−2−イル}−6−{1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン;
1−メチル−N−(6−{1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)−1H−ピラゾール−3−アミン;
N−(5−メチル−6−{1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)−5−(モルホリン−4−イル)ピリジン−2−アミン;
1,5−ジメチル−N−(6−{1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)−1H−ピラゾール−3−アミン;
1−(2−ヒドロキシエチル)−5−(8−{[5−(モルホリン−4−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,3−ベンゾジアゾール−2−オン;
2−[エチル({6−[(6−{1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)アミノ]ピリジン−3−イル})アミノ]エタン−1−オール;
1−(4−{6−[(6−{1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)アミノ]ピリジン−3−イル}ピペラジン−1−イル)エタン−1−オン;
2−[4−({6−[3−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インドール−6−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル}アミノ)フェニル]−2−メチルプロパン−1−オール;
1−{4−[6−({6−[3−(2−ヒドロキシエチル)−1H−インドール−6−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル}アミノ)ピリジン−3−イル]ピペラジン−1−イル}エタン−1−オン;
2−{5−メチル−3−[(6−{1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}エタン−1−オール;
6−(8−{[5−(ヒドロキシメチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン;
6−[8−({5−アセチル−4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン;
2−ヒドロキシ−1−(4−{6−[(6−{1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)アミノ]ピリジン−3−イル}ピペラジン−1−イル)エタン−1−オン;
6−(8−{[1−(2−ヒドロキシエチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン;
{1−メチル−3−[(6−{1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−5−イル}メタノール;
6−[8−({5−メタンスルホニル−4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル}アミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン;
N−{5−メタンスルホニル−4H,5H,6H,7H−ピラゾロ[1,5−a]ピラジン−2−イル}−6−{1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン;
6−(8−{[5−(4−アセチルピペラジン−1−イル)ピリジン−2−イル]アミノ}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−2−オン;および
5−(4−エチルピペラジン−1−イル)−N−(6−{1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル}イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)ピリジン−2−アミンからなる群から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、または前記塩の薬学的に許容される溶媒和物。 - 請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、または前記塩の薬学的に許容される溶媒和物、ならびに担体、アジュバントおよび添加剤から選択される少なくとも1種の薬学的に許容されるビヒクルを含む医薬組成物。
- Syk活性の阻害に応答する疾患を有するヒトを治療するための組成物であって、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、または前記塩の薬学的に許容される溶媒和物を含む組成物。
- 有効量の前記組成物が、前記ヒトに対して、静脈内、筋肉内、非経口または経口投与されることを特徴とする、請求項11に記載の組成物。
- 前記Syk活性の阻害に応答する疾患ががんである、請求項11に記載の組成物。
- 前記Syk活性の阻害に応答する疾患がB細胞リンパ腫または白血病である、請求項13に記載の組成物。
- 前記Syk活性の阻害に応答する疾患が喘息である、請求項11に記載の組成物。
- 前記Syk活性の阻害に応答する疾患が全身性エリテマトーデスである、請求項11に記載の組成物。
- 前記Syk活性の阻害に応答する疾患が、関節リウマチ、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、アレルギーにより誘発される炎症性疾患、多発性硬化症、自己免疫疾患、炎症性疾患、急性炎症反応、アレルギー性障害、または多発性嚢胞腎疾患である、請求項11に記載の組成物。
- 試料中のSykの有無を決定するための組成物であって、前記組成物は、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、または前記塩の薬学的に許容される溶媒和物を含み、前記試料がSyk活性の検出を可能にする条件下で前記組成物と接触することと、前記試料中のSyk活性のレベルが検出されることと、そこから前記試料中のSykの有無が決定されることを特徴とする、組成物。
- B細胞活性を阻害するための組成物であって、Sykを発現している細胞が、B細胞活性をインビトロで検出可能に減少させるのに十分な量の前記組成物と接触することを特徴とする、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、または前記塩の薬学的に許容される溶媒和物を含む組成物。
- B細胞活性を阻害することを必要とするヒトにおいて、B細胞活性を阻害するための組成物であって、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物、または前記塩の薬学的に許容される溶媒和物を含む組成物。
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