PT92437B

PT92437B - Processo de preparacao de derivados da quinazolinona, dos seus intermediarios e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT92437B
Application number: PT92437A
Authority: PT
Inventors: Lawrence Ivan Kruse; William John Coates
Original assignee: Smith Kline French Lab
Priority date: 1988-11-30
Filing date: 1989-11-29
Publication date: 1995-08-09
Also published as: EP0371731B1; JPH02193983A; EP0371731A2; AU4541689A; CA2003690A1; DE68914793D1; DK602589A; ZA899101B; GB8827988D0; AU630638B2; US5147875A; DE68914793T2; EP0371731A3; DK602589D0; PT92437A; ATE104665T1

Description

Processo de preparação de derivados da quinazo1inona, dos seus intermediários e de composições farmacêuticas que os contêm para que

SMITH KLINE & FRENCH LABORATORIES LIMITED, pretende obter privilégio de invenção em Portugal

RESUMO presente invento refere-se ao processo de preparação de compostos de fórmula (l):

o

e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, onde R^ é um alquilo C^_g, alcenilo ^£-6’ ^c‘^c'^oa'9^u* ' ° ^3-5 alquilo C^^, fenil(alquilo C^^ou alquilo substituído por 1 a 6 grupos fluoro;

R² é hidrogénio, alquilo C ,, alquiltio C ,, alcoxi C < , ni34 3 4 _ ¹ ~^b tro ou -NR R ; e R e R sao, independentemente um do outro hidrogénio ou alquilo C opciona1mente substituído por hidroxi com a condição de o átomo de carbono adjacente ao átomo de azoto não ser substituído por hidroxi; com a condição de R^ não ser metilo ou etilo quando R for hidrogénio.

processo compreende:

167

CT/rarp/119 S 3

Ciclizar um composto de fórmula (2)

(2) e em seguida quando necessário:

2

- converter um grupo R num grupo R ;

- formar opcίona1mente um seu sal farmaceuticamente acei tãve1 .

invento refere-se ainda ao processo de preparação de intermediários e de composições farmacêuticas.

0 16 7

CT/mrp/11983

- 3 MEMÓRIA DESCRITIVA presente invento refere-se a derivados da quinazolinona. Este invento refere-se ainda aos processos para a sua preparação, ao seu uso como agentes terapêuticos e a composições farmacêuticas que os contêm. Os compostos deste invento são inibidores duma fosfodiestera se GMP cfclica insensível ã calmodulina e têm utilidade para combater situações em que se pensa que tal inibição seja benéfica. Eles são broncodi 1 atadores e têm por isso utilidade no combate a doenças obstrutivas do pulmão reversíveis e crónicas tais como asma e bronquite. Além disso eles são vasodi 1 atadores e por isso são úteis no combate ã angina, hipertensão e insuficiência cardíaca congestiva.

pedido de Patente Japonesa N? 52-51378 apresenta compostos de fórmula geral (A):

(A) onde R é um grupo alquilo, estirilo, alcoxi inferior, nitro, halo ou fenilo substituído, e X e x\ que podem ser iguais ou diferentes, são hidrogénio, halo, nitro ou alquilo inferior. Estes compostos são considerados de valor como produtos farmacêuticos, tais como agentes bactericidas e miticidas ou como intermediários na sua síntese. A 2-(2-etoxifeni 1) quinazo 1 ina - 4(3H)-ona é especificamente revelada.

ral (ES) :

A Patente US 3169129 apresenta compostos de fórmula ge70167

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onde R¹ representa hidrogénio ou um substituinte, tal como halogéneo, hidroxi, alquilo ou alcoxi e R é hidrogénio ou alquilo Estes compostos são descritos como tendo propriedades fluorescentes úteis. Apesar da 2-(2-metoxifeni I)quinazo1ina-4(3H)-ona ser especificamente revelada, não é sugerida actividade farmacológica.

De acordo com o presente invento são proporcionados compostos de fórmula (l):

e seus sais farmacêuticamente aceitáveis, onde

R₁ é alquilo alcenilo C₂ ciclo-alquilo alquilo^C1-4> f en i 1 (a 1 qu ί 1 o C^jJou alquilo substituído por 1 a grupos de fluoro;

R₂ é hidrogénio, alquilo C^_^, alquiltio C^_£, alcoxi C^_^, nitro ou -NR^ R²* ; e

4- - .

R^J e R sao, independentemente um do outro, hidrogénio ou alquilo opciona1mente substituídos por hidroxi com a condição de o átomo de carbono adjacente ao átomo de azoto não ser substituído por hidroxi;

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CT/mrp/11983

- 5 - 1 - 2 com a condição de R nao ser metilo ou etilo quando R for hidrogénio.

r1 é adequadamente alquilo ^2-5' P^{or exem}pl°> etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo ou pentilo.

R^ é adequadamente alcenilo C^_^, por exemplo, alilo, butenilo ou pentenilo.

r1 é adequadamente cic1opropi 1 meti1 o ou benzilo.

Exemplos de alquilo C substituídos por 1 a 6 grupos fluoro, incluem -CF^, -CH^CF^ ou -CF^CHFCF^.

Preferencia 1mente R^ é n-propilo.

R e adequadamente hidrogénio ou alquilo C^ & por exemplo metilo ou etilo.

R e adequadamente alquiltio C^_^ ou alcoxi por exemplo, metiltio, etiltio, metoxi ou etóxi.

3 4

R e adequadamente nitro ou -NR R , por exemplo, metilamino, di metilamino ou 2-hidroxieti1amino.

Compostos particulares deste invento são:

2-(2-propoxi feni1)qui nazol i na-4 (3H)-ona ,

7“me ti ltio-2 -(2-propoxi fenil)quinazol ina-4 (3H)-ona, 7~nitro-2-(2-propoxifenil)-4(3H)-quinazol inona, 7^-amino-2-(2-propoxifenil)-4(.3H)-quinazolinona, ou 7-meti1amino-2-(2-propoxifeni1)-4(3H)-quinazolinona ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Este invento abrange e tautoméricas dos compostos todas as formas isoméricas ópticas de fórmula ( 1 ) .

Compostos de fórmula (l) mente aceitáveis com ioes metali nos, por exemplo, sódio e potáss

Compostos de fórmula (l) podem formar sais farmacêutica-

cos , tais	como	0 s	metais	a 1 c a 1
i 0 , ou com	um i	i ão	amónio	•
2 . onde R e	3 4 -NR^R	podem	formar

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CT/mrp/J1983 sais farmaceuticamente aceitáveis com ácidos, tais como os ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico e fosfórico.

De forma a usar um composto de fórmula (l) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para o tratamento de humanos e outros mamíferos, ele é normalmente formulado de acordo com a prática farmacêutica Standard como composição farmacêutica.

Os compostos de fórmula (l) e os seus sais farmacêuticamente aceitáveis podem ser administrados de uma forma Standard para o tratamento das doenças indicadas, por exemplo, oralmente, sub1 ingua1mente, parentericamente, transdermicamente , rectalmente, via inalação ou via administração bucal.

Os compostos de fórmula (l) e os seus sais farmacêuticamente aceitáveis que são activos quando administrados oralmente ou por via de administração bucal, podem ser formulados apropriadamente em formas de dosagem, tais como líquidos, xaropes, comprimidos, cápsulas e pastilhas. Uma formulação líquida oral consistirá geralrnente numa suspensão ou solução do composto ou sal num transportador líquido, por exemplo, etanol, glicerina ou água com um agente colorante ou aromatizante. Quando a composição estã sob a forma de comprimido pode ser utilizado qualquer transportador normalmente usado na preparação de formulações sólidas. Exemplos de tais transportadores incluem o amido, celuloses, lactose, sacarose e estearato de magnésio. Quando a composição está sob a forma de uma cápsula, qualquer processo normal de encapsulação pode ser adequado, por exemplo, usando os transportadores acima mencionados numa cápsula de gelatina dura. Quando a composição estã sob a forma duma cápsula de gelatina mole, qualquer transportador farmacêutico normalmente usado na preparação de dispersões ou suspensões, pode ser considerado, por exemplo, gomas aquosas, celuloses silicatos ou óleos, e são incorporados numa cápsula de gelatina mole.

As composições parentéricas típicas consistem numa solu70167

CT/mrp/11983 ção ou suspensão do composto ou sal num transportador estéril, aquoso ou não aquoso, contendo opciona1mente um óleo parentericamente aceitável ou um agente de so 1 ubi 1 ização, por exemplo, po1 ieti1eno-g1 ico1 , po1ivini 1pirro 1 idona, 2-pirro 1idona, ciclodextrina, lecitina, óleo de amendoim ou óleo de sésamo.

Uma formulação típica de supositório compreende um composto de fórmula (l) ou um seu sal farmacêuticamente aceitável que é activo quando administrado desta maneira, com um agente lu brificante e/ou de ligação, por exemplo glicóis poliméricos, gelatinas, manteiga de cacau ou outras ceras ou gorduras vegetais de baixo ponto de fusão ou seus análogos sintécticos.

As formulações transdérmlcas típicas compreendem um veículo convencional aquoso ou não aquoso, por exemplo, um creme, pomada loção ou pasta ou são aplicadas na forma de um emplastro, penso ou membrana medicados.

As composições típicas para inalações estão sob a forma duma solução, suspensão ou emulsão, que pode ser administrada na forma de um aerosol, usando um propulsor convencional, tal como o dic1 orodifIuororne ta no ou tric1 orof1uororneta no, ou estão na for ma de um pó para insuflação.

Preferencia 1 mente, a composição encontra-se na forma de uma dosagem unitária, por exemplo um comprimido, cápsula ou dose de aerosol doseada, para que o paciente possa administrar a si próprio uma só dose.

Cada unidade de dosagem para administração oral contém apropriadamente, 0,QQ1 mg/K.g a 30 mg/Kg, de preferência 0,005 mg/Kg a 15 mg/Kg, e cada unidade de dosagem para administração parentérica contém apropriadamente 0,001 mg/Kg a 10 mg/Kg, de um composto de fórmula (l) ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável calculado como base livre.

regime de dosagem diária para administração oral é,

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CT/mrp/11983 apropriadamente, de cerca de 0,001 mg/Kg a 120 mg/Kg, de um composto de fórmula (1) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável calculado como base livre. 0 regime de dosagem diária para administração parentérica é, apropriadamente, de cerca de 0,001 mg/Kg a 40 mg/Kg, por exemplo de cerca de 0,005 mg/Kg a 10 mg/Kg, de um composto de fórmula (l) ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável calculado como base livre. 0 ingrediente activo pode ser administrado como requerido, por exemplo 1 a 8 vezes por dia ou por infusão. As composições do invento são broncodi 1 a ta dores e são úteis nas doenças do pulmão obstrutivas reversíveis e crónicas, por exemplo, asma e bronquite. As composições do presente invento possuem actividade vasodi1 atadora e têm utilidade no tratamento de angina, hipertensão e insuficiência cardíaca congestiva. Tais situações podem ser tratadas por administração oral, sublingual, tópica, rectal, parentérica ou por inalação. Para administração por inalação, as dosagens são controladas por uma válvula, são administradas como requerido e, para um adulto, estão, convenientemente, no intervalo de 0,1 - 5,0 mg, de um composto de fórmula (l) ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável

Os compostos deste invento podem ser co-admίnistrados com outros compostos farmacêuticamente activos, por exemplo em combinação, concorrentemente ou sequencia 1mente. Ror conveniência, os compostos deste invento e outro ou outros compostos activos são formulados numa composição farmacêutica simples. Exemplos de compostos que podem ser incluídos em composiçoes farmacêuticas com os compostos de fórmula (1) são os broncodi 1 ata d ores tais como as aminas simpatomiméticas por exemplo, isoprena 1 ina , isoetarina, salbutamol, fenilefrina e efedrina ou derivados da xantina, por exemplo teofilina e aminofilina, agentes anti-a 1érgίcos , por exemplo cromoglicato de dissódio, antagonistas-H da histamina, vasodi 1 atadores, por exemplo hidralazina, inibidores de enzimas de conversão da angiotensina por exemplo captoprilo, agentes anti-anginais por exemplo nitrato de isosorbido, trinitrato de gl icerilo e tetranitrato de penta-eritrito 1 , agentes anti-arrítmicos por exemplo quinidina, procainamida e lidocaína, antagonistas do cálcio, por exemplo verapamil e nifedipina, diuréticos,

70167

CT/mrp/l1983 tais como ti az idas e compostos afins, por exemplo bendrofluazida, c1orotiazida, c1orota1 idona, hidroc1 orotiazid a , e outros diuréticos por exemplo frusemida e triantereno, e sedativos por exemplo nitrazepam, flurazepam e diazepam.

Num outro aspecto, o presente invento proporciona um processo para a preparação de compostos de fórmula (l) e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, processo que compreende a cicl ização de um camposto de fórmula (2):

(2) ] 5-2 onde R e definido como anteriormente, e R e um grupo R definido como anteriormente ou um seu precursor e depois quando necessário:

2 a conversão de um grupo R num grupo R ;

a formação opcional de um seu sal farmaceuticamente aceitável

Apropriadamente, a cíclizaçao de um composto de fórmula (2) é real izada na presença de uma base tal como o hidróxido de potássio ou hidróxido de sódio aquoso opcional mente com um co-so vente tal como piridina, tetra-hidrofurano, dioxano ou dimetilformamida ã temperatura ambiente ou a temperaturas elevadas, por exemplo, 2 0 - 1 5 0 ° C , preferencialmente ã temperatura de refluxo da mistura reaccional.

Um exemplo de R³ como precursor de um grupo R é quando R^ é um grupo nitro. Tal grupo pode ser convertido num grupo ami no por tratamento com um agente redutor, por exemplo por hidrogenação catalítica.

Um composto de fórmula (l) onde R ê amino pode ser con70 167

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- 10 vertido num grupo alquilamino sob condições de aminação redutiva, por exemplo pela reacção com um aldeído ou cetona adequados tal como o acetaldeído ou acetona na presença de um agente redutor tal como o boro-hidreto de sódio, ou por reacção com um ortoformato adequado tal como o trimeti 1 ortoforma to, seguida pela reacção com um agente redutor tal como o boro-hidreto de sódio.

Um composto de fórmula (2) pode ser preparado pela reacção de um composto de fórmula (3):

Or (3) onde X é halo, e R^ é definido como anteriormente, com um composto de fõ rmula (4) :

(4) onde L é amino ou alcoxi C, , e R^ é definido como anteriormente 1 -4 e depois, quando L é alcoxi > pela reacçao com amoníaco.

Apropriadamente, a reacção dos compostos de fórmulas (3) e (4) é realizada ã temperatura ambiente ou temperaturas elevadas p.e. 20-100°C num solvente tal como acetona, tolueno ou tetra-hidrofurano na presença de uma base, tal como a trietilamina, piridina hidróxido de sódio aquoso ou acetato de sódio aquoso.

Preferencia 1mente, a reacção é realizada ã temperatura ambiente em acetona ou tetra-hidrofurano na presença de uma mistura de ácido acético e acetato de sódio aquoso. Apropriadamente, X é bromo ou cloro.

Um composto de fórmula (3) pode ser preparado pela reacção de um composto de fórmula (5)

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(5) onde (Μ é definido como anteriormente, com um agente de haiogenação apropriado. Agentes de haiogenação apropriados incluem cloreto de tionilo ou tribrometo de fósforo.

Sais de adição de bases farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (l) podem ser preparados por métodos Standard, por exemplo, por reacção de uma solução do composto de fórmula (l) com uma solução da hase.

Sais de adição de ãcido farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (1), onde R é -NR^R podem ser preparados a partir da base correspondente dos compostos de fórmula (1), de maneira convencional. Por exemplo a base pode reagir com um ácido num alcanol C^_^, ou pode ser usada uma resina de permuta iónica. Os sais dos compostos de fórmula (l) podem ser interconvertidos usando resinas de pe r mu ta ión i ca . Os sais não farmacêuticamente aceitáveis são portanto úteis pois podem ser convertidos em sais farmaceuticamente aceitáveis.

Num outro aspecto, o presente invento proporciona um composto de fórmula (l) definido como anteriormente ou 2-(2-metoxifeni1)quinazo1 ina-4 (3H)-ona ou um seu sal farmacêutico para uso como medicamento, em particular, para uso como b r on cod'1 1 a t ado r e/ou vasodi1 atador .

Num outro aspecto, o presente invento proporciona a utilização de um composto de fórmula (1), como definido anteriormente, 2-(2-metoxifeni 1)quinazo1 ina - 4(3H)-ona ou 2-(2-etoxifeni 1 ) quinazo1 ina - 4 (3H)-ona ou um seu sal farmacêutico, na produção dum medicamento possuindo actividade broncodί 1 atadora e/ou vasodila- 1270167

CT/mrp/11983 tado ra .

A 2-(2-metoxifenil)quinazolina-4(3H)-ona e a 2-(2-etoxifeni 1 )quinazo1ina-4(3H)-ona podem formar sais farmaceuticamente aceitáveis, serem formulados como composições farmacêuticas e serem usados como medicamentos como descritos anteriormente para os compostos de fórmula (1).

seguinte método de teste biológico, dados e exemplos servem para ilustrar este invento.

Broncodi 1 atação - In vivo

Cobaias macho da estirpe Dunkin-Hart1ey (5QQ^-ó00g) foram anestesiados com Sagatal (pentobarbita 1 de sõdio) (60 mg/Kg). A resistência respiratória foi medida usando uma modificação da técnica clássica de Konzett-Ross1er (Versuchsanordnung zu Untersuchungen an der Bronchia 1 musku1 atur. Naunyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Path. Pharmak., vol 195: PP 7 1 - 74, (1940). U46619 (9,11-metano-epoxI-PGH^) foi infundido i.v. a uma velocidade de 2,5 nmol/ min, isto produziu um estado estacionário de broncoconstrição (um aumento de aproximadamente 120% na resistência respiratória basal). 0 composto a testar foi administrado por injecção de bolus i.v., e foi registada a subsequente inibição do pico broncoconstrição.

A administração do composto do Exemplo 1 (1Q nmol/Kg) reduziu 34% a broncoconstrição induzida por U46619 · Este resultado demonstra a actividade anti-broncoconstrictora in vivo.

Actividade da fosfodiesterase

A actividade dos compostos do presente invento como inibidores da fQsfodieste rase GMP cíclica insensível ã calmodulina foi medida usando o procedimento descrito no Pedido de Patente Europeia N? 293063. Os compostos dos Exemplos 1 a 5 tinham valores de IC 50 (concentração de inibidor requerida para uma inibi70 167

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-13ção de 50% da actividade enzimática) no intervalo de 0,71 a 5,30 pM. Os compostos do presente invento têm a vantagem de serem selectivos na não inibição da fosfodiesterase AMP cíclica (Tipo

Hl).

Exemplo 1

2-(2-Propoxifeni 1)quinazo1 ina-4(3H)-ona

a) Uma mistura de ácido 2-propoxibenzoico (5 g) em cloreto de tionilo (20 ml) foi aquecida sob refluxo por três horas. 0 cloreto de tionilo foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi azeotropado com tolueno para dar o cloreto de ácido como um óleo amarelo (5,5 g). Uma solução de antranilamida (3,77 g) numa mistura de acetato de sódio aquoso saturado (20 ml) e ácido acético (20 ml), foi adicionada ao óleo amarelo em acetona (4 ml). A solução resultante foi agitada a temperatura ambiente por uma hora para dar um precipitado cas tanho claro, 2-(2-propoxibenzamido) benzamida, 3,78 g. Uma amostra recristalizada em éter tinha um p.f. 149^-15O°C.

b) A 2-(2-propoxibenzamido)benzamida (2,73 g) foi adicionada a uma mistura em refluxo de hidróxido de sódio aquoso 2Normal (55 ml) e piridina (2 ml). A solução resultante foi agitada sob refluxo por 15 minutos e foi depois vertida em gelo (150 m 1 ) e acidificada com acido clorídrico concentrado para dar uma amostra do composto do título, 2,28 g, p.f. 88-89°C. Esta amostra juntamente com outra (0,77 g) preparada similarmente, foram recrista 1 izadas em etanol/.água para dar o composto do título puro, na forma dum sólido branco, 2,57 g, p.f. 89-90°C.

Exemplo 2

7-Metiltio-2-(2-propoxifenil)quinazolina-4(3H)-ona a) Meti 1 mercaρta no foi borbulhado numa solução penta-hidrato de sulfato de cobre (50 g) em ãgua (200 ml) por 30 minutos para formar triometõxído cuproso (l1,70 g) na forma de um precipitado, que foi recolhido e lavado sucessivamente com ãgua,

- 14 70 167

CT/mrp/11933 metanol e éter.

Uma solução de nitríto de sódio (3,70 g) em água (15 ml) foi adicionada com arrefecimento (3“4°C) a uma suspensão agitada de ácido 4-amiηο-2-ηitrobenzóíco (9,11 g) em ãgua (50 ml) e ácido sulfúrico concentrado (10 ml) para se preparar o sal de diazõnio. A solução resultante foi adicionada gota a gota durante 30 minutos a uma lama fria (4°C) de tiometõxido cuproso (11,70 g) em água (20 ml) e a mistura reaccional foi agitada por 1,5 horas ã temperatura ambiente.

A mistura reaccional foi bem extraída com clorofórmio (um total de 650 ml) e os extractos de clorofórmio foram lavados com ácido clorídrico 2Normal (2 x 25 ml), secos (sulfato de magnésio) e evaporados sob pressão reduzida até se obter um resíduo.

resíduo foi dissolvido em hidróxido de sódio aquoso diluído e adicionou-se ácido clorídrico 2Normal para precipitar ãcido 4-metil t i o- 2-n i t robenzó i co (3,71 g) p.f. 172,5°C.

b) Uma solução agitada de ãcido 4-meti 1tio-2 - ηitrobenzóico (4,56g) e cloreto de tionilo (2,77 g) em benzeno (65 ml) foi aquecida sob refluxo por 1,5 horas. Adicionou-se gota a gota amoníaco aquoso (10 ml), ã mistura reaccional agitada e arrefecida (<5⁰C) , que foi então agitada com arrefecimento por 45 minutos. 0 benzeno foi removido sob pressão reduzida e o sólido residual foi lavado com água e recrista 1 izado para dar 4 - meti 1tio-2-nitrobenzami da, (2,35 g), p.f. 176-8°C .

c) Uma mistura agitada de 4-metiltio-2-nitrobenzamida (2,47 g),

di-hidrato de cloreto	d e	estanoso	(13	,13	g)	e etanol	(90	m 1 )	, foi
aquecida sob refluxo	sob	atmosfera	de	azoto	por uma	hora.	A	mi s-
tura reaccional foi adie	i onada a gelo	e	neutralizada	a pH	7	com
uma solução aquosa de	b i	ca rbo nato	de	sód	i 0 a	5 % e a	mistu	r a	re-
sultante foi extraída	com acetato	d e	e t i	1 0 :	metanol	(9:1,	6 x	100

ml). Os extractos combinados foram lavados com salmoura, secos (sulfato de magnésio) e evaporados sob pressão reduzida para dar 2-amino-4-meti 1tiobenzamida (1,84 g), p.f. 172,5 “ 173,5°C.

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CT/mrp/11983

d) Uma solução de cloreto de 2-propoxibenzoí1 o (0,76 g) em acetonitrilo (6 ml) foi adicionada gota a gota a uma mistura agitada gelada de 2-amI no-4-metί 1t I obeηzamI da (0,70 g) e trietilamina (0,39 g) em acetonitrilo (6 ml). A mistura reaccional foi agitada ã temperatura ambiente por 17 horas. 0 acetonitrilo foi removido sob pressão reduzida e o sólido residual foi lavado com ãgua e recrista 1 izado em etanol para dar 4-meti 1tio-2 - (2-propoxibenza -

m i do)benzam i da	(0,	^9 g), p.	f . 178	,5 -
(0,40 g, p.f.	1 82	-4°c) foi	p re pa	rada
mães etanolicas	e	recristal	Ização	do
e) Uma solução	ag	i tada de	4 - me t i	1 t ί o
zamida (0,85 g)	e	pi r i d i na	(1 ml)	em

2Normal foi aquecida sob refluxo por 2 horas. A mistura reaccional arrefecida foi acidificada com ácido clorídrico concentrado e a mistura resultante foi extraída com clorofórmio (3 x 25 ml). Os extractos combinados foram lavados com ãgua e depois com salmoura, secos (sulfato de magnésio) e evaporados sob pressão reduzida para dar um sólido que foi recrista 1 izado em etanol para dar o composto do título, 0,6l g, p.f. 156,5 ~ 158,5°C.

Exemp1 o 3

7-Nitro-2-(2-propoxifeníl)-4(3H)-quinazolinona k-nitroantrani 1 a to de metilo (2 , Q g, preparado a partir do ácido i|-ni troantranal ico por tratamento com HC1 seco em metanol refluxante), foi adicionado a uma solução de cloreto de 2-pro poxibenzoilo (2,0 g) e trietilamina (1,0 g) em tetra-hidrofurano seco (5 ml) a 0°C. Depois da agitação ã temperatura ambiente por 60 minutos, foi adicionada ãgua e a mistura foi submetida a partição entre água e diclorometano. A fase orgânica foi separada, seca (sulfato de magnésio) e evaporada para dar um sólido (3,6 g). Este material (1,0 g) foi dissolvido em 50 ml de amoníaco metanólico saturado e a solução foi aquecida num vaso pressurizado a 100°C por 18 horas. A evaporação dos solventes e recris ta 1 ί zação do resíduo em dic1 orornetano-éter de petróleo deu 7-nitro-(2-propoxifeni1)-4 (3H)-quinazo1 inona , 0,9 g, p.f. 133°C.

- 16 7 0 167

CT/mrp/J1983

Exemplo A

7~Amino-2-(2-propoxifeni1)-4(3H)-quinazolinona

Uma solução agitada de 7~nitro-2-(2-propoxifeni 1)-4 ( 3H)-quinazolinona (3,0 g) em metanol seco (A 90 ml), foi tratada seque n c i a 1 men t e sob uma atmosfera de dióxido de carbono com 5% Pd/ /C (1,5 g) e formato de amónio anidro (2,8 g). Após 60 minutos, os sólidos foram removidos por filtração e o filtrado foi evaporado até ã secura. 0 resíduo foi submetido a partição entre ãgua e diclorometano, a camada orgânica foi separada, seca (sulfato de magnésio) e evaporada. 0 resíduo foi recristalizado em éter dietílico - éter de petróleo para dar 7~amino - 2-(2-propoxifeni 1)-A ( 3H )-q u i nazol.inona , 2,7 g, p.f. 185°C.

Exemplo 5

7~Hetilamino-2-(2-propoxí feni1) - 4(3H)-quinazol inona

A 7^-amino-2-(2-propoxífeni1)-4 (3H)-quίnazo 1 inona (0,5 g) foi aquecida sob refluxo em trimetί1 ortoforma to (5 ml) por 22 horas. A mistura reaccional foi evaporada até ã secura, o resíduo dissolvido em tetra-hidrofurano seco e tratado com boro-hidreto de sódio (0,3 g) e peneiros moleculares 4 A por 2 4 horas. A mistufoi submetida a partição entre água e diclorometara reacc1ona no, a camada orgânica foi separada, seca (sulfato de magnésio) e evaporada. 0 resíduo foi recristalizado em d i c 1 o r orne t a no - é t e r dietílico para dar 7~meti 1 amino-2-(2-propoxi feni 1)-4(3H)-quinazo1 i nona Q,17 g, p.f. 2 0 4 - 2 0 5 ⁰ C.

Exemplo 6

Composições farmacêuticas para administração oral são pre paradas por combinação de:

% p/p

2-(2-Propoxifenil)quinazol ina-4(3H)-ona

0,5

3,0

7,14

- 17 70167

CT/mrp/]1983

Lecitina de soja em óleo de soja a 2 %	% p/p
90,45	88,2	84,41
Gordura vegetal hidrogenada
e cera de abelha	9,05	8,8	8,45
As formulações são então	introduzidas em cãpsul	las i n d i v i-
duais de gelatina mole
Exemplo 7
Uma composição farmacêutica para	administração	parentéri-
ca é preparada por dissolução do	compos to	do título do	Exemp1 o 4

(0,02 g) em po1ieti1eno-g1íco1 300 (25 ml) com aquecimento. Esta solução é então diluída com água para injecções Ph. Eur. (até 100 ml). A solução é então esterilizada por filtração através de um filtro de membrana 0,22 micron e selada em recipientes estéreis

Claims

REIVINDICAÇÕES

1 - Processo de preparação de um composto de fórmula (1)

70167

CT/mrρ/11983 ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável onde é alquilo C. ,, alcenilo C„ ✓ , cieloalquil C alquilo C l-o Z-b 3 b 1-4 feni 1 (a Iqui 1 o )^ou alquilo substituído por 1 a 6 grupos f1uo ro;

R é hidrogénio, alquilo C^_^, alquiltio C^ alcoxi C^_^, nitro ou - N R^ R*⁴ _{; e}

3 A

R e R sao, independentemente um do outro, hidrogénio ou alqui-

lo C. opciona1mente substituído por hidroxi c om a cond i ção de que o ã tomo de carbono adjacente ao á tomo de azoto não s e- ja substi tuído po r hidroxi; com a cond i ção de que r1 não seja meti 1 o ou etilo quando R^ é h i

d r o g é n i o ;

processo caracterizado por compreender a ciclização de um composto de fórmula (2):
(2)

1 - . 5 - 2 onde R e definido como anteriormente e R e um grupo R definido como anteriormente ou um seu precursor,

- 19 A tF

70167

CT/mrp/11933 e depois quando necessário:

5 2

- a conversão de um grupo R num grupo R ;

- a formação opcional de um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto onde R^ é alquilo C

2-5.

3 - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto onde R^ ê alcenilo

4 - Processo de acordo com qualquer das Reivindicações

2 .

1 a 3, caracterizado por se preparar um composto onde R e hidrogénio ou alquilo C

5 - Processo de acordo com qualquer das Reivindicações

2 .

1 a 3. caracterizado por se preparar um composto onde R e alqui 1 tio C £ ou alcoxi C .

6 - Processo de acordo com qualquer das Reivindicações

2 .

1 a 3, caracterizado por se preparar um composto onde R e nitro· 3 4 ou -NR^R .

7 - Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto que e

2-(2-propoxifenil)quinazolina-4(3H)-ona, '/-meti ltio-2-(2-propoxifeni l)quinazol ina-4(3H)-ona,

7-ni tro-2-(2-propoxifenil)-4(3H)-quinazolinona,

7-amino-2-(2-propoxi feni 1)-4(3H)-quinazol inona, ou 7-met i 1amino-2-(2-propoxifeni l)-4(3H)-quínazol inona ou um seu sal farma cêuticamente aceitavel .

8 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por compreender associar um composto preparado de acordo com as Reivindicações 1 a 7 ou 2-(2-metoxifeni1)qui

- 20 70167

CT/mrp/11983 nazo1 ina-4 (3H)-ona, com um veículo farmaceuticamente aceitável.

9 ~ Processo de preparação de um composto (2) definido como na Reivindicação 1, caracterizado der a reacção de um composto de fórmula (3):

de fó rmu1 a por compreen (3) onde X é halo e R é definido composto de fórmula (4):

como na Reivindicação com um onde L é ção 1, e amino ou depois, alcoxi C, , e R^

1 -4 quando L é alcoxi (4) é definido como na Reivindica > ^a reacçao com amoníaco.

Lisboa,

Por

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